SINTESIS DE SISTEMAS 2-(2-BROMOBENCIL)-3...

ESTUDIO DE LA CICLACION VIA RADICALES ARILO Y ALQUILOXIAMINILO DE LOS

ETERES DE OXIMA O-(1-FENIL-ETIL) YO-BENCIDRILDE LA (5E)-3-(2-BROMO -

BENCIL)-6-FENIL-5-HEXEN-2-ONA EN LA FORMACION DE N-ALCOXIAMINAS

PRECURSORAS POTENCIALES DE NITROXIDOS

ALEJANDRO GUERRERO CAICEDO

UNIVERSIDAD DEL VALLE FACULTAD DE CIENCIAS NATURALES Y EXACTAS

PROGRAMA ACADÉMICO DE QUÍMICA SANTIAGO DE CALI FEBRERO DE 2011


ETERES DE OXIMA O-(1-FENIL-ETIL) Y O-BENCIDRIL DE LA (5E)-3-(2-BROMO -




Trabajo de Grado presentado como requisito parcial para optar al título de Químico

Directora Luz Marina Jaramillo G, Ph. D.


PROGRAMA ACADÉMICO DE QUÍMICA SANTIAGO DE CALI FEBRERO DE 2011

III


PROGRAMA ACADÉMICO DE QUÍMICA



ETERES DE OXIMA O-(1-FENIL-ETIL) Y O-BENCIDRIL DE LA (5E)-3-(2-BROMO -



PALABRAS CLAVES Nitróxidos

N-Alcoxiaminas Ciclación en Secuencia Vía Radicales

Radicales alquiloxiaminilo

.

SANTIAGO DE CALI FEBRERO DE 2011

IV

ACTA DE SUSTENTACIÓN

V

DEDICATORIA

A mi madre y a Everth, porque siempre han creído en el conocimiento como fuente

del éxito de un ser humano en la sociedad.

A Marabelly y Alvaro, porque me abrieron las puertas de la ciencia.

A la Asociación Escuela de Astronomía de Cali –EAC-, por brindarme la

oportunidad de conocer el universo.

VI

AGRADECIMIENTOS

A mis padres por su apoyo y colaboración, y a mi hermano por su pensamiento

crítico, pero siempre constructivo.

A mis padrinos por ser un ejemplo de vida, a mis primos y demás familiares.

A la Dra. Luz Marina Jaramillo, por transmitirme su conocimiento, y por los retos

planteados en esta investigación. También por su apoyo y sus calidades humanas.

A mis amigos del grupo SIMERQO: Emily, Diana, Luis y Eduin, por los momentos

compartidos, por la compañía y el aliento en los instantes complejos.

Al profesor Alejandro Ortíz, por la lectura y sugerencias realizadas para la mejora

de éste documento.

A Daisyy Cardona por los impulsos iniciales, cuando el tiempo tornaba un poco

oscuro el camino.

A mis compañeros de la Escuela de Astronomía de Cali, por ser la compañía para

mis sueños académicos.

A mis estudiantes, por escucharme, y siempre estar prestos para adquirir el

conocimiento.

A Luis Eduardo y Carlos por la paciencia y la toma oportuna de espectros.

A la Universidad del Valle, y al departamento de Química, por toda la formación

académica recibida.

VII

TABLA DE CONTENIDO

LISTA DE FIGURAS………………………………………………………………… IX

LISTA DE ACRONIMOS Y ABREVIATURAS…………………………………..... XI

RESUMEN……………………………………………………………………………. XIV

1. INTRODUCCIÓN…………………………………………………………….. 1

2. ANTECEDENTES…………………………………………………………… 4

2.1Nitróxidos o radicales nitroxilo………………………………………….. 5

2.1.1 Síntesis…………………………………………………………… 4

2.1.2 Aplicaciones……………………………………………………... 14

2.2 N-Alcoxiaminas: Síntesis.…………………………….………....……… 16

2.3 Radicales centrados en nitrógeno: Radicales Alquiloxiaminilo……. 22

2.4 Síntesis orgánica promovida por microondas………………………… 24

3. FORMULACIÓNDEL PROBLEMA……………………………………..... 27

4. RESULTADOS……………………………………………………………..... 31

4.1 Síntesis de la oxima del acetoacetato de etilo……………………….. 31

4.2 Alquilaciones del acetoacetato de metilo……………………………... 32

4.3 Desalcoxicarbonilaciones………………………………………………. 37

4.4 Síntesis de oximas……………………………………………………… 42

4.5 Síntesis de éteres de oxima: O-Alquilaciones………………………..

4.6 Ensayos de reacciones vía radicales………………………………….

46

59

5. PARTE EXPERIMENTAL……………………………………………………… 69

5.1 Instrumentación………………………………………………………….. 69

5.2 Reactivos y disolventes…………………………………………………. 70

5.3 Trabajo sintético………………………………………………………….. 70

5.3.1 Alquilaciones con terc-butóxido de potasio……….………. 70

5.3.1.1 2-bencil-3-oxobutanoato de metilo (102a)………….................... 70

5.3.1.2 2-(2-bromobencil)-3-oxobutanoato de metilo (102b)…………….

5.3.1.3 2-bencil-2-(2-bromobencil)-3-oxobutanoato de metilo (103a)….

70

72

VIII

5.3.1.42-(2-Bromo-bencil)-2-(4-nitro-bencil)-3-oxo-butanoato de metilo

(103b)………………………………………………………………...

73

5.3.1.5 (E)-2-acetil-2-(2-bromobencil)-5-fenil-4-pentenoato de metilo

(103c)………………………………………………………………...

74

5.3.2 Desalcoxicarbonilaciones vía

microondas………………..

5.3.2.13-bencil-4-(2-bromofenil)-2-butanona (104a)……………………..

75

75

5.3.2.2 4-(2-Bromo-fenil)-3-(4-nitro-bencil)-2-butanona (104b)………… 76

5.3.2.3 (E)-3-(2-bromobencil)-6-fenil-5-hexen-2-ona (104c)………….... 77

5.3.3 Oximas………………………………………………………... 78

5.3.3.1 Oxima de la 3-bencil-4-(2-bromofenil)-2-butanona (106a)…….. 78

5.3.3.2 Oxima de la (5E)-3-(2-bromobencil)-6-fenil-5-hexen-2-ona

(106b)………………………………………………………………...

5.3.4 O-Alquilaciones. Síntesis de éteres de oxima…………….

5.3.4.1 O-(1-fenil-etil)-oxima de la (5E)-3-(2-Bromo-bencil)-6-fenil-5-

hexen- 2-ona (108b)………………………………………………..

5.3.4.2 O-bencidril oxima de la (5E)-3-(2-bromobencil)-6-fenil-5-hexen-

2-ona (108b)…………………………………………………………

78

79

79

81

5.3.5 Ensayo reacción vía radicals……………………………….

5.3.5.1 N-((1R, 2R)-2-cinamil-1-metil-2,3-dihidro-1H-1-indenil)-O-(1-

feniletil) hidroxilamina (124a)………………………………………

5.3.5.2 N-((1R, 2R)-2-cinamil-1-metil-2,3-dihidro-1H-1-indenil)-O-

(bencidril) hidroxilamina (124a)……………………………………

5.3.6 Síntesis del -feniletano…………………………………….

82

82

83

84

6. CONCLUSIONES……………………………………………………………. 85

7. REFERENCIAS……………………………………………………………… 86

8. ANEXOS……………………………………………………………………… 91

IX

LISTA DE FIGURAS

Figura 1. Espectro de IR en pastilla de KBr de 2-Acetil-2-(2-bromo-bencil)-5-

fenil-4-pentenoato de metilo (103c)……………………………………….

34

Figura 2. Espectro de RMN 1H de 2-Acetil-2-(2-bromo-bencil)-5-fenil-4-

pentenoato de metilo (103c) en CDCl3……………………………………

35

Figura 3. Espectro de RMN 13C YDEPT-135 del 2-Acetil-2-(2-bromo-bencil)-5-

fenil-4-pentenoato de metilo (103c) en CDCl3…………………………….

36

Figura 4. Espectro de IR en pastilla de KBr de (E)-3-(2-bromobencil)-6-fenil-5-

hexen-2-ona (104c)…………………………………………………………..

39

Figura 5. Espectro de RMN 1H de (E)-3-(2-bromobencil)-6-fenil-5-hexen-2-ona

(104c) en CDCl3………………………………………………………………

40

Figura 6. Espectro de RMN 13C y DEPT-135 de (E)-3-(2-bromobencil)-6-fenil-5-

hexen-2-ona (104c) en CDCl3………………………………………………

41

Figura 7. Expansión espectro RMN del experimento COSY de (E)-3-(2-

bromobencil)-6-fenil-5-hexen-2-ona (104c)……………………………….

42

Figura 8. Espectro de IR en pastilla de KBr de la Oxima de la (5E)-3-(2-

bromobencil)-6-fenil-5-hexen-2-ona (106b)……………………………….

44

Figura 9. Espectro de RMN 1H de la Oxima de la (5E)-3-(2-bromobencil)-6-fenil-

5-hexen-2-ona (106b) en CD3OD…………………………………………..

45

Figura 10. Espectro de RMN 13C delaOxima de la (5E)-3-(2-bromobencil)-6-fenil-

5-hexen-2-ona (106b) en CD3OD.…………………………………..

47

Figura 11. Espectro de RMN 1H del O-(1-fenil-etil)-oxima de la (5E)-3-(2-Bromo-

bencil)-6-fenil-5-hexen-2-ona (108a) en CDCl3………………………….

49

Figura 12. Espectro de RMN 13C del O-(1-fenil-etil)-oxima de la (5E)-3-(2-Bromo-

bencil)-6-fenil-5-hexen-2-ona (108a) en CDCl3…………………………

61

Figura 13. Expansión espectro RMN del experimento COSY del O-(1-fenil-etil)-

X

oxima de la (5E)-3-(2-Bromo-bencil)-6-fenil-5-hexen-2-ona (108a)……. 62

Figura 14. Espectro RMN del experimento HSQC del O-(1-fenil-etil)-oxima de la

(5E)-3-(2-Bromo-bencil)-6-fenil-5-hexen-2-ona (108a) en CDCl3………

63

Figura 15. Espectro RMN del experimento HMBC del O-(1-fenil-etil)-oxima de la

(5E)-3-(2-Bromo-bencil)-6-fenil-5-hexen-2-ona (108a) en CDCl3………

64

Figura 16. Espectro de IR en pastilla de KBr del O-(1-fenil-etil)-oxima de la (5E)-

3-(2-Bromo-bencil)-6-fenil-5-hexen-2-ona(108a)………………………...

65

Figura 17. Espectro de masas del O-(1-fenil-etil)-oxima de la (5E)-3-(2-Bromo-

bencil)-6-fenil-5-hexen-2-ona (108a)……………………………………….

65

Figura 18. Espectro de RMN 1H del O-(bencidril)-oxima de la (5E)-3-(2-Bromo-

bencil)-6-fenil-5-hexen-2-ona (108b) en CDCl3…………………………

67

Figura 19. Espectro de RMN 1H del O-(bencidril)-oxima de la (5E)-3-(2-Bromo-

bencil)-6-fenil-5-hexen-2-ona (108b) en CDCl3…………………………

68

Figura 20. Espectro de RMN 1H de la N-((1R, 2R)-2-cinamil-1-metil-2,3-dihidro-

1H-1-indenil)-O-(bencidril) hidroxilamina (124b) en CDCl3……………

72

Figura 21. Espectro de RMN 13C de la N-((1R, 2R)-2-cinamil-1-metil-2,3-dihidro-

1H-1-indenil)-O-(bencidril) hidroxilamina (124b) en CDCl3……………

73

Figura 22. Expansión del espectro RMN del experimento COSY la N-((1R, 2R)-2-

cinamil-1-metil-2,3-dihidro-1H-1-indenil)-O-(bencidril) hidroxilamina

(124b)………………………………………………

74

Figura 23. Expansión del espectro RMN del experimento HSQC la N-((1R, 2R)-2-


(124b)………………………………………………

75

Figura 24. Expansión del espectro RMN del experimento HMBC la N-((1R, 2R)-2-


(124b)………………………………………………………………………….

76

Figura 25. Expansión del espectro RMN del experimento HMBC la N-((1R, 2R)-2-

cinamil-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-O-(1-feniletil) hidroxilamina

(124a)…………………………………………………

77

XI

LISTA DE ACRONIMOS Y ABREVIATURAS

AIBN Azobisisobutironitrilo

Cy Ciclohexano

CCD Cromatografía de Capa Delgada

CDCl3-d Cloroformo deuterado

COSY CorrelatedSpectroscopy

d, m, s ,t Señales de doblete, multiplete, singulete

y triplete

DEPT Distortionless Enhancement by Polarization

Transfer

DMF Dimetilformamida

HMBC HeteronuclearMultiple-Bond Connectivity

HSQC Heteronuclear Single-Quantum Correlation

Hz Hertz

IR Infrarrojo

1J Constante de acoplamiento a un enlace

2J Constante de acoplamiento a dos enlaces

XII

3J Constante de acoplamiento a tres enlaces

Jo Constante de acoplamiento orto

mL Mililitros

Mmol Milimoles

MS MassSpectrometry

m/z Relación masa-carga

NOESY Nuclear OverhauserEffectSpectroscopy

Ome Sustituyente metóxi

Py Piridina

p.f. Punto de fusión

Ph Sustituyente fenilo

RMN Resonancia Magnética Nuclear

RPE Resonancia paramagnética electrónica

SIMERQO Síntesis y Mecanismos de Reacción en

Química Orgánica

t.a. Tensión asimétrica

TBTH Hidruro de tri-n-butilestaño

THF Tetrahidrofurano

t.s.

tol

Tensión simétrica

Tolueno

XIII

Δ Desplazamiento químico

NMRP

TEMPO

Nitroxidemediated radical polimerization

2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N-oxilo

XIV

RESUMEN

En este trabajo de investigación se pretendió sintetizar varios compuestos

precursores que exhibieran la función éter de oxima y un grupo o-bromofenilo con

el objeto de someterlos a un proceso de ciclación en secuencia vía radicales, que

generara radicales alquiloxiaminilo para ser atrapados intramolecularmente por un

doble enlace activado con un grupo fenilo y obtener de ese modo sistemas

tricíclicos del tipo indeno fusionados a un anillo pirrolidínico 122, los cuales se

pueden considerar como N-alcoxiaminas, que eventualmente por rompimiento

homolítico del enlace C-O, producirían radicales nitroxilo.

Para esto se planteó modificar la estrategia sintética establecida en nuestro

grupo, con el fin de obtener compuestos que generasen radicales alcoxilo

estables, como el grupo -feniletilo y bencidrilo, lo cual llevó a incluir en la ruta

sintética la reacción de condensación para obtener la oxima y, finalmente la O-

alquilación para obtener los éteres de oxima precursores.

Inicialmente, se planteó obtener la oxima del acetoacetato de metilo, al no

obtener resultados, probablemente por la formación de un compuesto cíclico,

generado por el ataque nucleofílico del grupo hidroxilo sobre el grupo carbonilo del

éster, se decidió cambiar la ruta planeada, incluyendo entonces la eliminación de

éste grupo funcional, a través de una desalcoxicarbonilación.

De esta manera, después de realizar alquilaciones sucesivas al acetoacetato

de metilo con bromuro de 2-bromobencilo, bromuro de cinamilo y bromuro de p-

nitrobencilo, se obtuvieron los cetoestéres 103a, 103b y 103c. Estos compuestos

se colocaron bajo condiciones del novedoso método para desalcoxicarbonilar,

utilizado en nuestro grupo de investigación, el cual se realiza vía microondas y en

fase sólida con ausencia de disolvente, generando así, los compuestos

desalcoxicarbonilados 104a, 104b y 104c. En particular el compuesto 103c

presenta un grupo nitro, porque se planificó ensayar la captura del radical

alquiloxiaminilo en un anillo aromático activado.

Posteriormente se utilizaron varios métodos para la obtención de oximas, de

los cuales el que se aplicó al precursor 104a, fue el que utilizó piridina, obteniendo

así la oxima 106a.

XV

Sequidamente, para obtener los éteres de oxima 108a y 108b se usó el

bromuro de -feniletano sintetizado previamente, y el bromuro de difenilo. Con

respecto a 108a, se encontró la formación de 2 diastereómeros, debido a que las

señales en los espectros de RMN 1H y RMN13C se observaron repetidas.

Finalmente, los precursores obtenidos se sometieron a una mezcla de TBTH,

AIBN y ciclohexano a reflujo, la cual produjo la ciclación intramolecular vía

radicales, obteniendo únicamente los compuestos monociclados 124a y 124b, que

corresponden a la reducción del radical alquiloxiaminilo.

1

1. INTRODUCCIÓN

La polimerización por radicales ha alcanzado un avance importante en los últimos

años, sí se tiene en cuenta la producción en millones de toneladas de polímeros

homo y copolímeros basados en vínilo que se generan al año. Así mismo, esta

metodología sintética se ha utilizado con mucha frecuencia en los laboratorios de

investigación para la síntesis de nuevos materiales poliméricos. Su difusión

vertiginosa es consecuencia de su versatilidad, facilidad sintética y compatibilidad

con una amplia variedad de grupos funcionales, además de su tolerancia al agua y

medio aprótico.

Sin embargo, en la preparación de macromoléculas bien definidas los

procedimientos tradicionales por radicales tienen una desventaja significativa, la

cual se relaciona con la reactividad de la cadena de radicales en propagación y su

disposición a sufrir una serie de reacciones de terminación diferentes como

dimerización o desproporción. Los materiales producidos son entonces poli-

dispersos con control muy limitado sobre el peso molecular y la arquitectura.Así

mismo, no es fácil construir co-polimeros en bloque donde un segmento hecho de

un monómero dado pueda seguirse por uno o más segmentos de otros

monómeros1.

Hasta la década anterior, las polimerizaciones iónicas (aniónicas o catiónicas)

fueron las únicas técnicas “vivientes” utilizadas que controlaban eficientemente la

estructura y arquitectura de polímeros vinílicos. Aunque estas técnicas aseguran

materiales de baja poli-dispersión, peso molecular controlado y terminaciones de

cadena definidas, ellas no son útiles para la polimerización y co-polimerización de

un rango amplio de monómeros funcionalizados. El motivo es que no existe

compatibilidad del extremo de la cadena (anión o catión) en crecimiento del

polímero, con numerosos grupos funcionales y ciertas familias de monómeros.

Con el objetivo de terminar con estas limitaciones los químicos sintéticos de

polímeros, desarrollaron nuevos conceptos de un procedimiento de polimerización

que posea las características de un proceso viviente. Es así como este campo de

investigación ha mostrado un crecimiento importante en años recientes2.

2

Enfocados en esta vía se han dedicado esfuerzos para obtener un mejor

control de los parámetros estructurales en la polimerización por radicales. El

proceso se denomina polimerización controlada por radicales (“controlled radical

polymerization” o CRP) basado en el denominado efecto del radical persistente

“persistent radical effect” o PRE3. El PRE es un principio general que explica el

acoplamiento específico de un radical persistente o “estable” y un radical

transitorio cuando ellos se forman a velocidades iguales.

El término “estable” para un radical libre se utiliza en este campo, tomando

como referencia la definición de Ingold, es decir, radicales libres que pueden

obtenerse en forma pura, además de almacenados y manejados en el laboratorio

con no más precauciones que las normalmente usadas en compuestos orgánicos

convencionales. Las propiedades físicas y químicas fundamentales de los

nitróxidos estables fueron establecidas hace casi cuatro décadas, de esta

manera, varios libros y recapitulaciones resumen, muchas de las contribuciones

realizadas en este campo4.

Una cantidad considerable de nitróxidos interesantes con varios sustituyentes

sobre el grupo nitroxilo se han generado y publicado en numerosos reportes de la

literatura química, mostrando persistencia suficiente o alta estabilidad para el

estudio cuidadoso de sus espectros de resonancia de espín electrónico (ESR) o

resonancia paramagnética electrónica (EPR), como también el estudio de la

cinética y mecanismo de su descomposición.

Recientemente, en el proceso de polimerización viviente controlado por

nitróxidos (NMRP)5, son utilizados compuestos que generan in situ el radical

nitróxilo y el radical transitorio, estos iniciadores se basan en la función N-

alcoxiamina, y particularmente en el rompimiento homolítico del enlace C-O bajo

temperatura (>120 °C). Su utilidad se ha incrementado debido a los resultados

mostrados en el control del peso molecular del polímero, así como en su

arquitectura. El uso de las N-alcoxiaminas estuvo limitado inicialmente por

procesos sintéticos poco eficientes. Sin embargo, varias técnicas se han

desarrollado en la última década mostrando resultados bastante prometedores.

3

Dentro de este contexto, el grupo de investigación en Síntesis y Mecanismos

de Reacción en Química Orgánica SIMERQO, dirigido por la doctora Luz Marina

Jaramillo, ha encaminado sus esfuerzos al desarrollo de una estrategia sintética

que genere N-alcoxiaminas utilizando una etapa clave de ciclación en secuencia

con la intervención de radicales centrados en nitrógeno, utilizando el radical

alquiloxiaminilo, generado y capturado en este mismo grupo de trabajo, para la

obtención de compuestos policíclicos.

Teniendo en cuenta la importancia de la estabilidad del radical transitorio, se

realizó un cambio en la ruta sintética del precursor de la reacción de radicales,

encaminados a obtener un radical bencílico, del cual es conocida su estabilidad.

De igual forma, esto obligó un cambio adicional en la molécula precursora, lo cual

permitió explorar el campo de las Desalcoxicarbonilaciones vía microondas. De

esta manera, se hizo necesario el diseño y desarrollo de una ruta sintética de

varias etapas para su obtención, siendo clave la experiencia acumulada por el

grupo de investigación en este tipo de metodologías sintéticas.

En este documento se muestran los resultados y discusión de este Trabajo

de Grado, que resulto exitoso en cuanto al establecimiento de una ruta sintética

interesante para la obtención de precursores que permitieran explorar y

perfeccionar la reacción vía radicales, en particular la captura del radical

alquiloxiaminilo, que en el caso de los compuestos sintetizados condujo a su

reducción.

4

2. ANTECEDENTES

2.1 NITRÓXIDOS Ó RADICALES NITRÓXILO

El estudio de los compuestos denominados nitróxidos ha tenido un cambio

significativo en los últimos años, porque no sólo en el campo de su obtención se

han desarrollado métodos diversos, sino que las aplicaciones encontradas

también han sido importantes.

Los nitróxidos son radicales N, N-disustituidos también denominados óxidos

de aminilo, radicales aminoxilo o radicales nitroxilo con un electrón desapareado

deslocalizado entre el nitrógeno y el oxígeno que puede representarse con dos

estructuras resonantes Ia y Ib o con una estructura Ic que tiene un enlace de tres

electrones. La unión N-O presenta un orden de enlace de 1.56.

Se conoce un gran número de nitróxidos que no poseen hidrogeno , dentro

de los cuales uno de los más relevantes por sus aplicaciones es 2,2,6,6-

tetrametilpiperidina-N-oxilo mejor conocido como TEMPO (1) y su derivado 4-

hidroxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-N-oxiloTEMPOL (2), otros dos muy reconocidos

son 2,2,5,5-tetrametilpirrolin-N-oxilo (3) y 4,4–dimetiloxazolidin-N-oxilo (4), que se

abrevia como nitróxido doxilo, los cuales son sumamente estables.

5

2.1.1 Síntesis

El primer nitróxido obtenido es la denominada “sal de Fremy” o nitrosodisulfonato

de dipotasio NO(SO3K)2, reportado en la literatura científica en el año de 1845,

pero no fue reconocido como un radical. Se obtuvo por la reacción del bisufalto de

potasio con nitrito de potasio, seguido de una oxidación. El primer nitróxido

orgánico conocido como Forfirexida (6) fue preparado en 19017, partiendo de la

nitroisobutilamidina (5) (Esquema 1).

Esquema 1

El siguiente avance logró en 19207, obteniendo una serie de diarilnitróxidos8 y

10, de nitrosobenceno y reactivos de Grinard con derivados arilo, y finalizando con

una oxidación de la hidroxilamina7 o de la difenilamina 9 (Esquema 2).

6

Esquema 2

Posteriormente en 1957 se preparó el 4-oxo-TEMPO(2,2,6,6-tetrametil-1-

piperidiniloxi) 12 (Esquema 3), siendo este compuesto muy utilizado y mencionado

en décadas posteriores, igualmente se oxidaba una amina secundaria11para

obtener el nitróxido7.

Esquema 3

En las últimas cuatro décadas de investigación química con radicales libres de

la clase nitroxilo o nitróxidos se han preparado incontables compuestos de estas

especies tanto cíclicos como acíclicos. El método más general de obtención de

7

nitróxidos es la oxidación de aminas secundarias con perácidos. Se ha utilizado

acido m-cloroperbenzoico (MCPBA) o una combinación de peróxido de hidrógeno

acidotungstíco, molíbdico o vanádico8. También se ha usado, dimetildioxirano

(DMD) en una mezcla de acetona y diclorometano (DCM) con diversas aminas

secundarias produciendo una variedad de nitróxidos en forma selectiva y con altos

rendimientos9. Varios doxil nitróxidos se prepararon mediante la condensación de

cetonas13con 2-amino-2-metilpropanol catalizada por ácido y separación de agua

formando la correspondiente oxazolidinapara luego oxidarla con MCPBA

generando los 4,4-dimetiloxazolidin-N-oxilo o nitróxidos doxilo14 en

aproximadamente 30% de rendimiento (Esquema 4).

Esquema 4

Otra ruta relacionada para la formación de nitróxidos doxilo, involucra la

oxidación del grupo imino (C=N) de oxazolinas15 con MCPBA a la

correspondiente oxaziridina16, la cual sufrió isomerización a una nitrona catalizada

por sílica gel. La nitrona17 después de reaccionar con reactivos de Grignard o de

litio (RMgX o RLi) y posterior oxidación con aire en la presencia de Cu 2+ generó el

nitróxido doxilo 18 (Esquema 5)10.

8

Esquema 5

Esta ruta muestra que las nitronas son precursores convenientes en la formación

de nitróxidos debido a la reactividad de la función nitrona II por reactivos organo-

metálicos. Es así, como un gran número de nitróxidos reportados, han surgido de

nitronas precursoras11. Por otro lado, esta misma función puede capturar

radicales (spin trapping) produciendo directamente radicales nitróxido

III(Esquema 6).

Esquema 6

Una ruta interesante para la obtención de nitróxidos es la que emplea el

protocolo de Lai12 en la obtención de morfolinonas y piperazinonas (Esquema 7).

Este método involucra el acoplamiento de un amino alcohol 19y una cetona 20en

medio básico para producir el -amino carboxilato de sodio 21que bajo

acidificación y tratamiento oxidativo con ácidom-cloroperbenzoíco formaría el

nitróxido de morfolinona22o nitróxido de morfolina23.

9

Esquema 7

Este protocolo fue ingeniosamente aprovechado para la síntesis de varios

nitróxidos de piperazina y morfolina quirales13. En uno de los ejemplos

presentados la ruta de la diamina resultó exitosa para la introducción de centros

quirales adyacentes al grupo amino impedido. Así, la condensación del -

nitroetilbenceno (25) con formaldehído y feniletilamina (26) óptimamente activa,

produjo la (2-nitro-2-fenil-propil)-(1-feniletil)-amina (27) esperada, en buen

rendimiento, como una mezcla de diastereómeros. La reducción con Raney-Ni

produjo otra mezcla de diastereómeros de 2-fenil-N 1-(1-feniletil)-propan-1,2-

diamina (28), que al someterla a las condiciones de Lai produjo la piperazinona29

en excelente rendimiento (Esquema 8), y cuyos diastereómeros se separaron

fácilmente por cromatografía de columna rápida (CCR).

10

Esquema 8

Este acercamiento se utilizó entonces para preparar el nitróxido espiro quiral32

entre otros. Así, la 1-nitrotetralina (30) se trató con formaldehído y feniletilamina26

ópticamente activa, seguida por reducción Raney-Ni, para generar la diamina

correspondiente, que al someterla a las condiciones de Lai, para el acoplamiento

Bargellini produjo la espiro piperazinona31que luego fue oxidada con MCPBA al

nitróxido 32. (Esquema 9).

Esquema 9

11

Por otro lado, la piperazinona31 fue reducida en el carbonilo con hidruro de

aluminio y litio (LAH)al compuesto33, y en el enlace C-N (entre el nitrógeno y el

grupo feniletilo), con hidrogenación catalítica, luego se hizo tosilación y oxidación

con MCPBA para generar el nitróxido espiro ópticamente puro (+)34 (Esquema

10). En una etapa anterior se había hecho separación de los diastereómeros.

Esquema 10

Siguiendo con esta breve revisión bibliográfica sobre diseño de nuevos

métodos de obtención de nitróxidos vale la pena mencionar una nueva generación

de ellos, pero alicíclicos. Estos no exhiben parecido estructural con el original

TEMPO y relacionados (con sus dos carbonos alfa cuaternarios), porque además

de ser alicíclicos presentan un átomo de hidrógeno en uno de los carbonos alfa.

Los mejores ejemplos de estos novedosos radicales nitroxilo son: el derivado

fosfonato conocido con los nombres terc-butil-1-dietilfosfono-2,2-dimetilpropil

nitróxido o 2,2,5,5-tetrametil-4-dietilfosfono-3-azahexano-3-nitróxido (35) y los

acrónimos DEPN o SG1 y el terc-butil-2-metil-1-fenilpropil nitróxido o 2,2,5-trimetil-

4-fenil-3-azahexano-3-nitroxido (36) con el acrónimo TIPNO los cuales se han

usado en procesos de polimerización viviente vía radicales.

12

El DEPN o SG-1 35 fue introducido para el estudio cinético de la polimerización

controlada por radicales de estireno14. Se partió de terc-butilamina y pivaldehido,

para producir la amina correspondiente, la cual fue tratada con fosfito de dietilo en

caliente generando la amina secundaria 37, la que por oxidación produjo el

nitróxido 35 (Esquema 11).

Esquema 11

A su vez el nitróxido TIPNO 36 hace parte de la generación de los nitróxidos

de areno aciclicos y con un hidrogeno alfa en el carbono adyacente al nitrógeno15.

Para su obtención se desarrolló una estrategia sintética a partir de los

correspondientes compuestos nitro terciarios 38 y aldehídos 39 bajo condiciones

reductivas con Zn generando en una sola etapa, las correspondientes nitronas40.

La adición de una variedad de derivados arilo de Grignard sobre las nitronas,

seguida por tratamiento con sales de Cu (II), a temperatura ambiente, produjo los

nitróxidos 41 (Esquema 12).

13

Esquema 12

Recientemente surgió una ruta alternativa para la obtención de las nitronas

precursoras de los radicales nitroxilo con hidrogeno al nitrógeno16. La

metodología se ilustra en el Esquema 13 para la obtención del nitróxido 1-

adamantil-3-metil-3-fenil-azabutano-1-nitroxido (46). Se partió de la adamantil

amina (42) que por reacción con benzaldehído generó la N-adamantilfenilimina

(43), que bajo oxidación con MCPBA produjo la N-adamantil-fenil-oxaziridina

(44).Esta última, mediante calentamiento prolongado en acetonitrilo se transformó

en la N-adamantil--fenilnitrona (45), la cual bajo tratamiento con cloruro de

isopropil magnesio/trimetilclorosilano y oxidación con acetato de cobre(II), produjo

el nitróxido46.

Esquema 13

14

2.1.2 Aplicaciones

La primera aplicación encontrada para los nitróxidos, radicó en su comportamiento

para pruebas paramagnéticas o marcadores de espín, siendo estas fácilmente

detectables por su sensibilidad a la espectroscopia EPR, permitiendo su utilidad a

una amplia variedad de estudios bioquímicos y técnicos. El término prueba

paramagnética se refiere a una molécula que contiene un nitróxido que no está

enlazado covalentemente a las moléculas del sistema bajo estudio.

El uso de los nitróxidos en sistemas vivientes se haincrementado. Inicialmente

los estudios se hicieron en células y fracciones subcelulares17. Con el desarrollo

de la resonancia paramagnética electrónica de imagen (EPRI) in vivo se puede

detectar el nitróxido,18,19 además se conoce que su forma reducida IV, conocida

como hidroxilamina, se mantiene en equilibrio en el organismo con la forma

radicalaria (Esquema 14). Este equilibrio se desplaza dependiendo del estado del

oxígeno y el carácter redox del medio en la célula y tejidos.

Esquema 14

Adicionalmente se ha encontrado que ciertos nitróxidos pueden reemplazar la

acción de la enzima superóxido dismutasa (SOD), capturando el oxígeno singlete,

y regenerándose nuevamente, cumpliendo así un ciclo catalítico. También se han

15

realizado estudios en los cuales los nitróxidos cumplen con el rol de inhibidores de

la peroxidación de lípidos, proceso causante de daños celulares, y promovido por

radicales libres; interviniendo tanto en la reacción de iniciación como de

propagación. De igual manera se ha verificado el poder del TEMPOL (2), al

aumentar la actividad de la catalasa y, así evitar la oxidación de la proteína

hemohipervalente conocida como MbFeIV17.

Así mismo, estos radicales estables han sido incluidos en células CHO AS52

para evaluar efectos mutagénicos y cancerígenos, encontrando resultados

negativos17. Igualmentelos estudios in vivo de TEMPOL (2) han mostrado los

beneficios que tiene al reducir las Especies Reactivas de Oxígeno

(ROS).Seguidamente, los nitróxidos han evidenciado protección de daños

celulares causados por efectos de la radiación, además estos estudios han

reportado la importancia de la estructura del anillo del nitróxido en los resultados

finales de protección17. Respecto a un enfoque clínico, los radicales nitróxilo

parecen tener la capacidad de retrasar la formación y progresión del cáncer,

además de su utilidad en el tratamiento de tumores, también podrían disminuir los

daños causados por la isquemia aguda y crónica17.

Por otro lado, se ha venido estudiando su uso como agentes de contraste en

resonancia magnética de imagen (MRI) y en la marcación de espín del DNA o

RNA para ganar entendimiento en la estructura y movilidad de estos biopolímeros.

Además han recibido atención considerable como co-oxidantes, antioxidantes,

moléculas sensores dobles, como intercaladores potenciales del DNA20,21.

Finalmente la aplicación más importante que tienen los nitróxidos en la última

década, es su utilidad en el proceso que se denomina polimerización controlada

por radicales (“controlled radical polymerization” o CRP) basado en el denominado

efecto del radical persistente “persistent radical effect” o PRE22. El PRE es un

principio general que explica el acoplamiento específico de un radical

persistente36 y un radical transitorio48 cuando ellos se forman a velocidades

iguales. Se da entonces un aumento del radical persistente con respecto a la

contraparte transitoria lo cual se debe a la auto-terminación del último

conduciendo a una reacción altamente selectiva del transitorio con el radical

16

persistente. Ocurre una reacción de terminación reversible o una reacción de

propagación en cadena reversible, controlando los ciclos de activación-

desactivación. Un equilibrio toma lugar entre el radical macromolecular49 y una

contraparte durmiente50.En el Esquema 15 se observa un proceso de

polimerización de radicales mediada por nitróxidos (NMRP), utilizando la N-

alcoxiamina TIPNO como iniciador.

Esquema 15

2.2 N-ALCOXIAMINAS: Síntesis y Aplicaciones como Iniciadores de

Nitróxidos

Recientemente en NMRP son utilizados compuestos que generan in situ el radical

nitróxilo VI y el radical transitorio VII, estos iniciadores se basan en compuestos

del tipo V que exhiben la función N-alcoxiamina (-N-O-C- ) y particularmente en la

homólisis del enlace C-O (Esquema 16), bajo la acción de temperatura en el

medio de reacción. El uso de estos compuestos ha crecido debido a los resultados

mostrados tanto en el control del peso molecular, como en la arquitectura del

polímero.

17

Esquema 16

El uso de las N-alcoxiaminas estuvo limitado inicialmente por procesos sintéticos

poco eficientes. Sin embargo, varias estrategias para su generación se han

desarrollado y además mostrando resultados que motivan su investigación23.

Recientemente se publicó una recapitulación sobre métodos sintéticos

desarrollados para la obtención de N-alcoxiaminas, los cuales tienen como base

fundamental la captura del radical nitróxido. En esta sección se realizará una

breve descripción de estas metodologías.

Una de ellas utiliza el catalizador de Jacobsen, un complejo de Mn (III) 52

porque las reacciones se realizan en condiciones moderadas y se obtienen altos

rendimientos, sin embargo por su costo se le han realizado modificaciones,

llegándose a sustituir dicho catalizador por Mn(AcO)3. En general, el mecanismo

consiste en un ataque de los electrones del doble enlace del estireno51 sobre el

centro oxo-manganeso para generar un radical bencílico intermediario (no

mostrado), el cual es atrapado por el nitróxido TEMPO (1),y generar la N-

alcoxiamina 53. Finalmente se realiza una reducción con NaBH4 para obtener

54(Esquema 17).

18

Esquema 17

Otro método hace uso de radicales derivados de haluros orgánicos,

basándose en la transferencia de un átomo, seguida de la adición de un radical.

En el Esquema 18 se resumen cuatro tipos de condiciones experimentales para

generar el radical -fenilmetilo (56) obtenido en todos los casos de -bromo

fenilmetano (55), En el caso a) el ion metálico Cu (I) induce la transferencia del

átomo de bromo de 55 generando el radical bencílico 56para ser atrapado por

TEMPO. Por su parte, Braslau y colab.24en b), mediante fotólisis del dímero

dicarbonilciclopentadienilhierro (II), liberó el radical bencílico 56, en c) desplazó el

bromo con hidracina generando el derivado correspondiente que por tratamiento

con óxido de plomo (IV) produjo también el radical 56. El ultimo método d) utilizó

el iniciador hiponitrito de terc-butilo y tris-(trimetilsilil)silano (TTMS) para generar

56 que finalmente ha de recombinarse con TEMPO para generar la N-

alcoxiamina 57.

Esquema 18

19

Por otro lado, la oxidación de enolatos es una vía que se utiliza para la

generación de radicales centrados en carbono, aunque es limitada por los

compuestos que contienen cetonas enolizables y requiere procedimientos

rigurosos de reacción para obtener buenos rendimientos. En el Esquema 19 se

ilustra la metodología de Braslau y colab.25al generar el enolato de 58 (no

mostrado) con LDA que bajo oxidación con cloruro de cobre (II) y en presencia de

TEMPO generó la N-alcoxiamina 59.

Esquema 19

A su vez, en otro trabajo trataron el éster61 con LHMDS para generar el enolato

de litio respectivo, que por oxidación con diacetoxiyodo benceno formaron la N-

alcoxiamina 62 (Esquema 20).

Esquema 20

De igual manera, la abstracción radicalaria de hidrocarburos es otra técnica

para la síntesis de alcoxiaminas, aunque los iniciadores necesitan de altas

temperaturas o catalizadores para activarlos, requiriendo además exceso de los

20

hidrocarburos. En el Esquema 21 se ilustran varios de métodos para generar un

radical bencílico que al combinarse con TEMPO genera las N-acoximania

correspondientes. En el método 1a, se trató 62 con peróxido de di-terc-butilo, pero

debido a la temperatura alta el producto 63 sufrió descomposición térmica. Otra

alternativa empleó el peroxioxalato de di-terc-butilo a temperaturas más bajas pero

fue necesario un exceso de 8 equivalentes de 62. También se ha usado

hidroperóxido de di-terc-butilo y un catalizador de metal de transición (1c). Otro

trabajo (2) logró el rompimiento homolítico del radical con radiación UV, esta

metodología tuvo la ventaja de evitar la descomposición de la N-alcoxiamina 65.

Esquema 21

Por otro lado, se presenta la forma de obtener N-alcoxiaminas de la clase TIPNO,

que involucra la adición directa de dos equivalentes de los radicales a una nitrona

o a un compuesto nitroso. Es así como, se tiene la adición del iniciador térmico

1,1-azobis(ciclohexanocarbonitrilo) al nitroso-terc-octano (66) obteniendo la N-

alcoxiamina 67 (Esquema 22).

21

Esquema 22

También se ha utilizado los radicales derivados de la oxidación de

alquilhidrazina 68 con óxido de plomo (IV) y el compuesto nitroso 66, el producto

69 se aisló con un rendimiento del 70 % (Esquema 23).

Esquema 23

En otro trabajo se sustituyó el plomo por el cobre (Esquema 24) partiendo de 70 y

el nitrosopropano (71), para obtener la N-alcoxiamina 72 con un rendimiento del

68 %. Es importante resaltar que 69 y 72 no son N-alcoxiaminas de la clase

TIPNO, pero en el caso de este último compuesto se puede notar que existe un

hidrógeno al nitrógeno y, el radical transitorio en el momento de generarse el

radical nitróxido es de tipo bencílico muy estable.

22

Esquema 24

Finalmente Braslau y colab.26 en un publicación reciente, además de mostrar

un método diferente diseñado para la síntesis de N-alcoxiaminas, también permite

observar el comportamiento que estos compuestos exhiben como nitróxidos en los

procesos de NMRP. Éste método parte de la adamantilamina (73), generando el

compuesto nitro 74, y aplicando el método de Hawker de obtención de nitróxidos a

partir de nitronas como 75 y su correspondiente nitróxido 76, lo adicional es que

se utilizó un catalizador de manganeso con NaBH4, en presencia de estireno, para

producir la N-alcoxiamina tipo TIPNO 77 (Esquema 25). Marx y colab.27 siguiendo

el método anterior, realizaron cambios estructurales en la N-alcoxiamina tipo

TIPNO, como adicionar grupos funcionales hidroxilo y carboxilo, lo cual permitió

mejorar la solubilidad en ciertos medios de polimerización, y evaluaron en ciertos

casos las N-alcoxiaminas mejoraron su comportamiento en NMRP.

23

Esquema 25

2.3 RADICALES CENTRADOS EN NITRÓGENO: Radicales Alcoxiaminilo

La ciclación de radicales centrados en nitrógeno es, sin duda, la reacción más

estudiada para la formación de nuevos enlaces C-N en este campo. Esta

popularidad se deriva de la valencia del nitrógeno, que permite múltiples

sustituyentes y por lo tanto la modulación del radical con relativa facilidad.

Inicialmente, Newcomb y Esker28 reconocieron en esencia cinco clases de

radicales centrados en nitrógeno, entre los cuales se encuentran los radicales

aminilo neutros VIII que son de naturaleza nucleofílica, los radicales amidiloIX,

radicales aminiloX acomplejados con metales, y amino catiónicos XI que son

electrofílicos, dependiendo del modelo de substitución y agente acomplejante.

También los radicales iminilo XII que se han reconocido como nucleofílicos del

amplio trabajo de Zard y colab.29

24

Además se conocen los radicales alquiloxiaminilo neutros XIII, un ejemplo de

los cuales ha sido estudiado por Jaramillo, Loaiza y colab.30 al generar los

radicales 79 por la adición intramolecular de radicales arilo a la función éter de

oxima (-C=N-OR) de los precursores 78. Para el proceso se utilizó hidruro de tri-

n-butilestaño/AIBN o trietilborano/O2, ocasionando un ciclación 5-exo la cual

predominó sobre la ciclación 6-exo o la reducción simple del radical arilo, por la

radicofilicidad de la función éter de oxima y la favorabilidad cinética de está

ciclación. En ese trabajo los radicales alquiloaximinilo79 neutros se capturaron

sobre un doble enlace activado con grupos electroatractores o fenilo, formando los

sistemas tricíclicos 80 y sugiriendo cierto carácter nucleofílico de los radicales 79

por la naturaleza electrónica del doble enlace (Esquema 26). Este trabajo fue

comentado en una recapitulación de Rowlands, G. J.31 acerca de contribuciones

recientes a la química de radicales.

25

Esquema 26

2.4 SÍNTESIS QUÍMICA INDUCIDA POR RADIACIÓN DE MICROONDAS

Puede decirse que en casi todas las publicaciones sobre reacciones mediadas vía

microondas se reportan tiempos de reacción cortos, altos rendimientos y alta

pureza en los productos. De hecho, un gran número de autores han descrito

reacciones exitosas que no ocurrían por calentamiento convencional e incluso

modificaciones de selectividad (quimio-, regio- y estereoselectividad). El resultado

de la radiación de microondas en síntesis orgánica es la combinación de los

efectos térmicos, la elevación de la capacidad calorífica, el supercalentamiento y

la selectiva absorción de la radiación por las sustancias polares. Tales fenómenos

no son accesibles usualmente por calentamiento clásico.

Las reacciones químicas inducidas por microondas se basan en la eficiencia

del incremento de la temperatura de las entidades moleculares, por los efectos

del “calentamiento dieléctrico”. Este fenómeno es dependiente de la habilidad

específica del material (disolvente o reactivo) para absorber la energía de

microondas y convertirla en calor. La componente eléctrica de un campo

electromagnético causa calentamiento por dos mecanismos principales:

polarización dipolar y conducción iónica.

Al irradiar una muestra con frecuencias de microondas, se da alineación de los

dipolos o iones en dirección al campo eléctrico aplicado (polarización dipolar).

26

Cuando los campos son oscilantes, los dipolos o iones intentan alinearse con el

campo eléctrico alterno y, en este proceso, la energía se pierde en forma de calor

a través de la fricción molecular y la pérdida dieléctrica. La cantidad de calor

generado por este procedimiento es directamente proporcional a la habilidad de la

matriz para alinearse con la frecuencia del campo aplicado.32

2.4.1 Desalcoxicarbonilaciones

Las reacciones de desalcoxicarbonilación de compuestos activados como ésteres

de malonato, β-ceto ésteres, α-ciano ésteres, y ésteres de α-alquil o arilsulfonilo,

se realizan comúnmente por el método de Krapcho y colab.33que utiliza sales de

litio o sodio como bases, y disolventes de alto punto de ebullición, como DMSO o

DMF. Actualmente, la aplicación de este método se ha visto disminuida, ya que

requiere altas temperaturas, que pueden producir descomposición de la muestra, y

largos tiempos de reacción.

Loupy y colab.34desarrollaron el primer método de desalcoxicarbonilación bajo

condiciones de microondas, en el cual el medio de reacción es agua, y el bromuro

de litio es usado en cantidades estequiométricas, mientras que el bromuro de

tetrabutilamonio es catalítico (Esquema 27).

27

Esquema 27

Además, un trabajo reciente presentó la descarboxilación del compuesto cíclico

83,35 donde se fragmenta el anillo de lactona por pérdida de CO2 para producir el

sistema 84, lo interesante de este método es que no utilizó catalizador (Esquema

28).

Esquema 28

Los reportes de desalcoxicarbonilaciones asistidas por microondas son

relativamente escasos, en el presente documento se mostrará un método que se

ha establecido en trabajos de investigación realizados en nuestro grupo de

investigación.

28

3. FORMULACIÓN DEL PROBLEMA

En los últimos años, el grupo de investigación de Síntesis y Mecanismos de

Reacción en Química Orgánica (SIMERQO) dirigido por la Dra. Luz Marina

Jaramillo G., se ha enfocado en la elaboración de rutas sintéticas que permitan la

obtención de sistemas poli-heterocíclicos con nitrógeno a través de un proceso en

secuencia vía radicales. Así, partiendo de éteres de oxima convenientemente

funcionalizados85, se generaron radicales arilo (usando hidruro de tri-n-

butilestaño), los cuales se adicionaron sobre el doble enlace imino de la función

éter de oxima (-C=N-OR), formando radicales alquiloxiaminilo neutros, que fueron

simultáneamente capturados por el doble enlace para generar los sistemas

tricíclicos 86, de la clase indeno, fusionados a un núcleo pirrolidínico (Esquema

29).

Esquema 29

Estos compuestos son ademásN-alcoxiaminas, porque el nitrógeno está

enlazado de manera simple a dos átomos de carbono y a un grupo alquiloxilo. El

estudio acerca de estos compuestos ha generado mucha expectativa debido a su

aplicación en la producción de nitróxidos que son radicales especialmente

estables y utilizados en numerosas aplicaciones, como se discutió en los

Antecedentes.

El rompimiento homolítico del enlace carbono-oxigeno (NO-C) es necesario

para la producción del nitróxido, y esto no sucede tan fácilmente, a menos que

29

ciertos factores estructurales favorezcan dicha ruptura. Un factor principal sería la

naturaleza del radical alquilo que se genera después de la ruptura lo cual podría

estar en correspondencia con la energía de disociación de dicho enlace como lo

menciona Miura y colab.36De los estudios cinéticos de Fischer37,38acerca de los

factores que influencian la homólisis de las trialquilhidroxilaminas, las energías de

activación revelan efectos estéricos tanto en el radical centrado en carbono como

en el nitróxido.

La idea original de este proyecto, consiste en sintetizar ciertas N-alcoxiaminas

estructuralmente semejantes a los compuestos 86 (Esquema 29) pero

convenientemente modificadas.

Como es importante tener en cuenta la estabilidad del radical generado a

partir del grupo R (por rompimiento homolítico del enlace carbono-oxígeno en -

C.O-N en la N-alcoxiamina), porque esto a su vez generaría con facilidad al radical

nitróxido, se pretendió usar en este trabajo el grupo-feniletilo en primer lugar,

teniendo en cuenta que se obtendría un radical muy estable del tipo bencílico y

secundario a la vez. También se tuvo en cuenta el grupo difenilo que daría un

radical excepcionalmente estable, además porque disminuiría el número de

centros quirales de la molécula, lo cual favorece su identificación espectroscópica,

debido a la menor cantidad de estereoisómeros.

Para la obtención de las N-alcoxiaminas deseadas91, se modificó la etapa de

formación de los éteres de oxima del tipo 85 (Esquema 29). Mientras en ese

trabajo simplemente se trató el oxo-éster precursor con la sal hidrocloruro de O-

bencilhidroxilamina, para este trabajo de investigación de grado se formaría en

primera instancia la oxima correspondiente del oxo-éster precursor 87, con la sal

hidrocloruro de hidroxilamina para luego alquilar el oxígeno con bromuro de α-

feniletilo o bromuro de difenilo y, producir 88 (Esquema 30).

30

Esquema 30

De esta manera, como se muestra en el Esquema 30 la etapa de formación

de la N-alcoxiamina es un proceso en secuencia donde ocurren dos ciclaciones 5-

exo, con la participación de radicales arilo 89 y los novedosos radicales

alquiloxiaminilo90 centrados en nitrógeno, los cuales serían atrapados por el doble

enlace olefínico sustituido con un grupo fenilo o carbometoxi.

En el Cap. 4 de Resultados y Discusión se describirán las razones por las

cuales se modificó la ruta sintética (Esquema 31), respecto a la obtención de los

precursores para la reacción de radicales, por lo cual se hizo necesario realizar

una desalcoxicarbonilación produciendo la cetona 92, seguida de formación de la

oxima 93, y posteriormente los correspondientes éteres de oxima 94.

La caracterización de los compuestos intermediarios y productos finales se

llevará a cabo por las técnicas espectroscópicas usuales como IR, RMN mono-

(1H, 13C, DEPT-135) y bidimensional (HSQC, HMBC y COSY) y MS.

31

Esquema 31

32

4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN

En esta sección se describirán los resultados obtenidos en la síntesis de los

precursores requeridos para llevar a cabo los experimentos de ciclación mediada

por radicales. También serán analizados los cambios realizados en la ruta

sintética original, y los resultados obtenidos en los ensayos de la reacción de

radicales.

4.1 Oxima del Acetoacetato de Etilo

En primer lugar, se planteó realizar una ruta modelo para encontrar las

condiciones de reacción tanto para la formación de la oxima del acetoacetato de

metilo, como su correspondiente éter de oxima.

Para obtener la oxima del acetoacetato de etilo (95), se ensayaron dos

protocolos experimentales (Esquema 32),39 de los cuales no se logró aislar

producto alguno.

Esquema 32

Al revisar la literatura sobre la existencia de la oxima de acetoacetato de etilo

no se encontraron reportes, pero si, el trabajo que Cocivera y colab.40 acerca de

un estudio cinético por RMN de flujo, donde al realizar el ataque nucleofílico al

carbonilo del acetoacetato de etilo por parte de la hidroxilamina, se produce un

intermediario carbinolamina96, el cual genera la oxima syn98 en mayor cantidad

que la oxima anti97.La primera se cicla y genera la 3-metilisoxazol-5-ona(99),

situación esperada por el ataque nucleofílico del grupo hidroxilo al carbono

carbonilo cetónico del éster, para formar el anillo estable de 5 miembros(Esquema

33). Esta situación no era conveniente para la ruta sintética planteada y, se

descartó.

33

Esquema 33

Se decidió cambiar la ruta sintética inicialmente planeada, agregando una reacción

de desalcoxicarbonilación, ideada en el hecho de eliminar el grupo éster, el cual

podría ser susceptible a un ataque nucleofílico en el momento de obtener la

oxima. Esta reacción, se realizaría después del proceso de alquilación, que

permite introducir los dos apéndices necesarios en la construcción de los

precursores que se utilizarían en las ciclaciones por radicales.

4.2 Alquilaciones del Acetoacetato de Metilo

Al no lograr obtener las condiciones para generar la oxima de 95, se decidió

iniciar con las monoalquilaciones del acetoacetato de metilo (100), utilizando

cloruro de bencilo y bromuro de 2-bromobencilo(Esquema 34).Con el primer

alquilante se obtuvo muy bajo rendimiento, en parte por la poca reactividad del

cloruro de bencilo debido a que el cloruro no es tan buen grupo saliente, además

de que los Rf del material de partida y el producto 101a eran muy similares,

dificultando el proceso de purificación por cromatografía de columna.

34

Esquema 34

Como se puede observar en el Esquema 34 la reacción fue completamente

selectiva debido a que los compuestos dialquilados no se generaron. Cabe

mencionar que en el espectroRMN1Hdel2-(2-bromobencil)-3-oxobutanoato de

metilo(101b), se observan señales desdobladas, para los dos protones del

metileno lo cual se explicaría por la presencia del átomo bromo que genera

ambientes químicos diferentes. En contraste, para el 2-bencil-3-oxobutanoato de

metilo(101a) se evidencia la multiplicidad esperada H-b (doblete) y H-d (triplete)

(Anexos 1 y 2).

Así mismo, se realizaron las segundas alquilaciones partiendo de los

compuestos monoalquilados obtenidos anteriormente (Esquema 35). Se

obtuvieron entonces los compuestos 2-bencil-2-(2-bromobencil)-3-oxobutanoato

de metilo(103a), 2-(2-Bromo-bencil)-2-(4-nitro-bencil)-3-oxo-butanoato de

metilo(103b) y (E)-2-acetil-2-(2-bromobencil)-5-fenil-4-pentenoato de

metilo(103c)En general, los rendimientos obtenidos corresponden a los

esperados, comparados con otros trabajos realizados en el grupo de investigación.

Vale la pena señalar que el espectro IR del oxo-éster 103c muestra

claramente la presencia de los dos grupos carbonilo con sus bandas de tensión en

1745 cm-1 y 1712 cm-1 para el éster y la cetona respectivamente (Figura 1),

convirtiéndolo en guía o modelo para comprobar los resultados de los pasos

sintéticos siguientes.

35

Esquema 35

Figura 1. Espectro de IR en pastilla de KBr de 2-Acetil-2-(2-bromo-bencil)-5-fenil-

4-pentenoato de metilo (103c).

35

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

4.01 3.002.99 2.05 2.031.02 1.011.000.97

Chloroform-d

7.5

57

.53

7.3

2 7.3

17

.29

7.2

07

.19

7.0

97

.08

7.0

77

.06 6.4

36

.39

6.1

46

.12

6.1

0 6.0

86

.06

3.7

1

3.5

63

.52

3.4

93

.46

2.8

4

2.8

32

.81

2.7

92

.77

2.7

52

.73

2.7

3

2.1

5

3.5 3.0ppm

2.05 2.03

3.5

63

.52

3.4

93

.46

2.8

32

.82 2

.81

2.8

0 2.7

92

.79

2.7

7

6.4 6.3 6.2 6.1ppm

1.011.00

6.4

3

6.3

9

6.1

4 6.1

26

.10

6.0

8

7.55 7.50 7.45 7.40 7.35 7.30 7.25 7.20 7.15 7.10 7.05ppm

4.01 2.97 1.020.97

Chloroform-d

7.5

57

.55

7.5

3

7.3

27

.31

7.2

97

.29

7.2

87

.26 7

.25

7.2

47

.23

7.2

1 7.2

17

.20

7.1

9

7.0

97

.08

7.0

87

.07

7.0

67

.06

7.0

5

H-aH-d

H-eH-f

H-f H-eH-p´

H-p´

H-m´´

H-m´´ H-m´

H-o´

H-p

H-m

H-o

c

bei

m´

p

m o

o´a

f

g

h

i dCO2Me

O

Br

m´´

p´

H-b2

H-b1

H-c2

H-c1

H-c2

H-c1

H-b2

H-b1

Figura 2. Espectro de RMN 1H de 2-Acetil-2-(2-bromo-bencil)-5-fenil-4-pentenoato de metilo (103c) en CDCl3.

36

200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

Chloroform-d

20

4.1

1

17

1.9

9

13

6.9

71

33

.88

13

3.1

41

31

.45

12

8.4

81

26

.22

12

4.0

3

64

.77

52

.41

37

.29

36

.40

27

.87

200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

27

.87

36

.39

37

.28

52

.41

12

4.0

312

6.2

212

7.4

51

28

.49

13

1.4

51

33

.14

13

3.8

9

130 125ppm

13

3.8

9

13

3.1

4

13

1.4

5

12

8.5

01

28

.49

12

7.4

51

27

.30

12

6.2

2

12

4.0

3

C-a

C-a

C-b

C-b

C-c

C-c

C-h

C-gC-i

C-d

C-d

c

bei

m´

p

m o

oá

f

g

h

i dCO2Me

O

Br

m´´

p´

o´í´

135 130 125ppm

13

6.9

7

13

6.2

8 13

3.8

8

13

3.1

4

13

1.4

5

12

8.5

01

28

.48

12

7.4

51

27

.29

12

6.2

21

26

.01

12

4.0

3

C-f

C-m´

C-i Ć-i

C-o´´

C-m´Ć-o´ C-e

C-p C-p´

C-o

C-m

Figura 3. Espectro de RMN 13C YDEPT-135del 2-Acetil-2-(2-bromo-bencil)-5-fenil-4-pentenoato de metilo (103c)en

CDCl3.

37

Por otro lado, el espectro RMN 1H muestra a 3.71 ppm una señal que corresponde

a los protones enlazados al carbono del grupo metoxilo (OCH3) (Figura 2). De

igual forma, el espectro RMN 13C, exhibe el carbono carbonilo de la cetona a 204.1

ppm, y el del éster a 172.0 ppm, así como el carbono del OCH3 a 52.4 ppm (Figura

3).

4.3 Desalcoxicarbonilaciones vía Microondas

Como se mencionó en los antecedentes, el método de Krapcho33 para realizar

desalcoxicarbonilaciones, resulta muy limitado experimentalmente debido tanto a

las altas temperaturas, como a los tiempos prolongados de reacción. Por lo cual

se decidió llevar a cabo esta reacción mediada por la alta energía de la región de

microondas. La muestra de los -cetoesteres correspondientes se homogenizó

con sílica gel, la sal LiCl y dos o tres gotas de DMF para someterla a la radiación

por microondas. Los tiempos de reacción completa alcanzaron máximo los 20

minutos, y las potencias utilizadas oscilaron entre 70 y 200 W, utilizando un

microondas CEM modelo Discover 300 W para síntesis orgánica.

Además, el aislamiento del producto se hizo directamente por CC en sílica gel

eluyendo con hexano/acetato de etilo. De esta forma, se obtuvieron las cetonas 3-

bencil-4-(2-bromofenil)-2-butanona (104a), 4-(2-Bromo-fenil)-3-(4-nitro-bencil)-2-

butanona (104b), y (E)-3-(2-bromobencil)-6-fenil-5-hexen-2-ona(104c) con

rendimientos que oscilaron entre 56 a 71% (Esquema 36). Se implementó un

método más expedito para eliminar los grupos carbometoxi de -cetoesteres en

ausencia de disolvente.

38

Esquema 36

Se continua con el análisis espectroscópico de la ruta c y para ello se

compara aquí el IR de la cetona 104c con el precursor 103c, evidenciando la

pérdida del grupo carbometoxi, dado que solo se observa la banda de tensión del

C=Opara la cetona en 1711 cm-1 (Figura 4).

De la misma forma, en el espectro RMN 1H se nota la desaparición del

singulete observado a campo bajo para el grupo OCH3, además se advierte una

nueva señal para un protón alifático H-d, pero desplazada a campo bajo, debido a

la cercanía del grupo carbonilo de la cetona (Figura 5). Por su parte, en el RMN

13C se evidencia tanto la pérdida de un carbono alifático, como la ausencia del

carbono cuaternario del éster. Adicionalmente el C-d por ser un metino (CH) se

observa en el DEPT-135, mientras que en 103c por ser cuaternario el C-h no se

observaba (Figura 6). A su vez, el carbono C-d al ser un centro quiral, convierte a

los protones H-b y H-c en diastereotópicos y sus ambientes químicos son tan

diferentes, que sus señales aparecen no sólo desdobladas, sino también

independientes, y se han tenido que nombrar como H-b1, H-b2, H-c1 y H-c2, por

simple convención, debido a que no se pueden diferenciar.

39

Figura 4. Espectro de IR en pastilla de KBr de (E)-3-(2-bromobencil)-6-fenil-5-hexen-2-ona (104c).

40

7.5 7.4 7.3 7.2 7.1 7.0ppm

4.34 3.05 1.071.01

7.4

87

.48

7.4

6

7.2

57

.25

7.2

3 7.2

37

.21

7.1

9 7.1

87

.15

7.1

47

.14 7

.12

7.1

27

.12

7.1

27

.11

7.1

07

.09

7.0

27

.02

7.0

07

.00

7.0

06

.99

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

4.34 3.001.121.07 1.041.01 1.000.990.960.95

TMS

7.4

87

.46

7.2

57

.23

7.2

17

.12

7.1

27

.11

7.1

07

.02

7.0

27

.00

7.0

0

6.3

6 6.3

2

6.0

86

.07

6.0

56

.03

6.0

1

3.1

03

.10 3.0

83

.07 3

.00 2.9

62

.94

2.8

32

.81

2.7

92

.78

2.5

02

.49

2.4

72

.32

2.3

11

.96

bei

m´

p

m o

o´a

f

g

d

m´´

p´

o´´i´

H

O

Brc

H-b1H-b2

H-c1H-c2H-d

H-eH-f

H-a

H-eH-f

H-p´

H-p´

H-o

H-m

3.0 2.5ppm

1.12 1.04 1.000.990.97

3.1

0 3.0

83

.07

3.0

6 3.0

02

.96

2.9

4

2.8

32

.81

2.7

92

.78

2.5

22

.50

2.5

02

.49

2.4

72

.47

2.4

5

2.3

42

.34

2.3

22

.31

6.40 6.35 6.30 6.25 6.20 6.15 6.10 6.05 6.00ppm

0.960.95

6.3

6

6.3

2

6.0

8 6.0

7

6.0

5

6.0

36

.01

H-m´

H-o´H-m´´ H-p

Figura 5. Espectro de RMN 1Hde(E)-3-(2-bromobencil)-6-fenil-5-hexen-2-ona(104c)en CDCl3.

41

200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

30

.80

34

.88

37

.60

51

.97

12

6.0

61

26

.551

28

.47

13

1.6

11

32

.47

13

2.9

8

210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

Chloroform-d

21

1.1

1

13

8.7

71

37

.19

13

3.0

21

32

.51

12

8.5

01

26

.10

12

4.4

9 52

.02

37

.63

34

.92

30

.80

133 132 131 130 129 128 127 126ppm

13

2.9

9

13

2.4

7

13

1.6

2

12

8.4

8

12

8.1

7

12

7.4

21

27

.23

12

6.5

5

12

6.0

7

135 130 125ppm

13

8.7

7

13

7.1

9

13

3.0

2

13

2.5

1

13

1.6

3

12

8.5

01

28

.19

12

7.4

41

27

.26

12

6.5

91

26

.10

12

4.4

9

C-a

C-a

C-b

C-bC-c

C-c

C-dC-d

C-dC-d

C-g

C-o´´ C-i´ C-i

C-mĆ-f C-o´

C-m

C-p´ C-pC-m´´

C-e

C-o

bei

m´

p

m o

oá

f

g

d

m´´

p´

o´í´

H

O

Brc

Figura 6. Espectro de RMN 13C y DEPT-135de(E)-3-(2-bromobencil)-6-fenil-5-hexen-2-ona(104c)en CDCl3.

42

Adicionalmente, en el experimento COSY se muestra como H-d tiene un

acoplamiento a 3J tanto con H-c1,2 y Hb1,2, y de igual manera Hb1 con Hb2, y Hc1

con Hc2a2J (Figura 7).

3.2 3.1 3.0 2.9 2.8 2.7 2.6 2.5 2.4ppm

2.3

2.4

2.5

2.6

2.7

2.8

2.9

3.0

3.1

3.2

3.3

pp

m

H-b1H-b2

H-c1H-c2H-d

H-b1

H-b2

H-c1

H-c2

H-d

Figura 7. Expansión espectro RMN del experimento COSYde(E)-3-(2-

bromobencil)-6-fenil-5-hexen-2-ona(104c).

4.4 Síntesis de las Oximas derivadas de las Cetonas 104

Al tener los compuestos desalcoxicarbonilados104, se procedió a obtener sus

correspondientes oximas. Tratándose de cetonas con cierta complejidad

estructural se exploraron métodos en la literatura reciente para la obtención de

oximas.41, 42En primer lugar, se utilizó la isopropilcetona como compuesto

modelo,por tener un grupo alquilo secundario unido al carbonilo, como en los

compuestos 104, utilizando tres condiciones diferentes: a) K2CO3 en H2O/EtOH, b)

NaOH en H2O/EtOH y c) piridina en H2O/EtOH. En todos los casos no se obtuvo

43

un producto solido ni reporte alguno sobre sus propiedades físicas. Se usó

entonces la acetofenona (Esquema 37), porquese contaba con el reporte de las

propiedades físicas de su oxima que era además un sólido. Se ensayaron dos de

las bases antes utilizadas, y al analizar los resultados, se observó que el sistema

acuoso no era muy eficiente, debido a la insolubilidad de la acetona en agua. Sin

embargo al utilizar piridina anhidra en EtOH y bajo reflujo el resultado fue

satisfactorio, debido a que esta base, actúa también como disolvente para ambos

reactivos. Se obtuvo la oxima 105en 58% de rendimiento con p. f. 57.9 -58.6 °C

concordante con el reportado en la literatura química.39

Esquema 37

Por lo anterior se utilizó el método de la piridina con los precursores cetónicos

104 con resultados satisfactorios para la Oxima de la 3-bencil-4-(2-bromofenil)-2-

butanona (104b). En el caso de la Oxima de la (5E)-3-(2-bromobencil)-6-fenil-5-

hexen-2-ona (106a) el rendimiento reportado es de una única reacción ensayada

(Esquema 38).

Para el análisis espectroscópico en este documento, se eligió la oxima106b.El

espectro de IR (Figura 8) muestra la desaparición de la banda del grupo C=O para

la cetona, en cambio apareció una banda ancha a 3221 cm-1característica del

grupo hidroxilo.

En el espectro RMN 1H (Figura 9), se advierte la aparición de una nueva

señal, la cual corresponde al protón del grupo O-H, en este caso se encuentra a

campo alto debido a que el espectro se tomó en metanol deuterado. Debe ocurrir

un enlace de hidrógeno doble: por un lado el que sufre el oxígeno de 106b, con los

44

átomos de deuterio del metanol, por el otro lado, el oxígeno del mismo metanol

hace un enlace de hidrógeno con el protón de 106b. Lo anterior hace que la nube

electrónica de ese H no esté tan desplazada hacia el átomo de oxígeno.

Esquema 38

Figura 8. Espectro de IR en pastilla de KBr de la Oxima de la (5E)-3-(2-

bromobencil)-6-fenil-5-hexen-2-ona (106b).

45

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

4.16 3.26 3.002.161.071.04 1.02 1.01 0.73

Methanol-d4

Methanol-d4

7.5

37

.51

7.3

07

.29 7.2

47

.22

7.1

6 7.1

57

.09

7.0

87

.07

6.4

2 6.3

86

.17 6

.15

6.1

36

.11

6.0

9

3.0

1 2.9

92

.98

2.9

22

.89

2.8

82

.88

2.8

62

.82

2.4

4

2.4

32

.41

2.4

02

.14

1.8

3

3.0 2.5 2.0ppm

3.26 3.002.16 0.73

1.8

3

2.1

4

2.3

62

.38

2.4

02

.41

2.4

32

.44

2.4

62

.48

2.5

02

.52

2.5

42

.84

2.8

62

.88

2.8

92

.92

2.9

52

.98

2.9

93

.01

7.5 7.4 7.3 7.2 7.1 7.0ppm

4.162.09 1.12 1.071.04

7.0

67

.06

7.0

77

.07

7.0

87

.09

7.1

37.1

57

.16

7.2

2

7.2

47

.257

.29

7.3

0

7.5

17

.53

6.4 6.3 6.2 6.1ppm

1.02 1.01

6.0

96

.11

6.1

36

.15

6.1

7

6.3

8

6.4

2

H-a

H-hH-d

H-m´´

H-o

H-m

H-m´H-p

H-o´ H-p´

H-f H-e

H-c2

H-c1

H-b2

H-b1

e

i

g

h

H

N

Brc

b

m´

p

m o

o´a

f

m´´

p´

i´o´ ´

HO

d

Figura 9. Espectro de RMN 1H de la Oxima de la (5E)-3-(2-bromobencil)-6-fenil-5-hexen-2-ona (106b) en CD3OD.

46

De igual forma, en el espectro de RMN 13C (Figura 10) se observa una nueva

señal a 160 ppm, característica del carbono imino (-C=N-) presente, además la

señal observada para el grupo carbonilo de la cetona, no se advierte. Se presume

que solo se aisló un isómero geométrico de la oxima 106b porque en la capa

delgada solo se visualizó una mancha principal y en los espectros de RMN no se

advierte la duplicación de señales para dos diastereómeros.

4.5 O-Alquilaciones: Síntesis de los éteres de oxima 108

Después de obtener la oxima correspondiente 106b, se procedió a realizar la

alquilación en el oxígeno, lo cual llevaría a la obtención del precursor de la

reacción vía radicales. Para encontrar las mejores condiciones se utilizó la oxima

105 de la acetofenona y se evaluaron las condiciones experimentales, finalmente

al observar el espectro IR del crudo, no se observó la banda característica del

grupo hidroxilo y se consideró exitosa la reacción para obtener el éter de oxima

107(Esquema 39).

Esquema 39

Estas condiciones se aplicaron al precursor 106b, con los dos alquilantes

planeados: el bromuro de -feniletilo (sintetizado en este Trabajo de Grado) y el

bromuro de difenilo (Esquema 39), para obtener los compuestosO-(1-fenil-etil)-

oxima de la (5E)-3-(2-Bromo-bencil)-6-fenil-5-hexen-2-ona(108a)y O-bencidril

oxima de la (5E)-3-(2-bromobencil)-6-fenil-5-hexen-2-ona (108b)en rendimientos

aceptables (Esquema 40).

El espectro RMN 1H de 108a (Figura 11) debería resultar muy complejo porque en

principio se tendrían cuatro pares de diastereómeros debido a que la molécula

47

exhibe tres centros estereogénicos: el doble enlace de la función éter de oxima y

dos carbonos quirales C-d y C-h. Sin embargo, del análisis previo de las oximas

no habría contribución por isomería geométrica del grupo imino, se presume que

solo se contaría con los dos centros quirales mencionados dando lugar a una

mezcla de dos pares de diastereómeros. Como consecuencia, sólo se observan

señales repetidas como el doblete correspondiente a H-j (J = 6 Hz), y el singulete

de H-a. En H-f y H-m´´ que son señales las cuales se han evidenciado como

dobletes en los precursores de este compuesto, ahora se presentan como

dobletes ligeramente superpuestos, es decir, que no alcanzaron a ser resueltas

por el equipo.

Esquema 40

48

160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

Methanol-d4

11

.51

36

.93

39

.52

46

.86

12

5.5

91

27

.08

12

8.7

51

29

.45

13

2.9

51

33

.93

13

8.9

41

40

.54

16

0.1

2

140 135 130 125ppm

12

5.5

9

12

7.0

81

28

.06

12

8.4

81

28

.75

12

9.1

41

29

.45

13

2.6

01

32

.95

13

3.9

3

13

8.9

4

14

0.5

4

160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

11

.51

36

.94

39

.52

46

.87

12

7.0

91

29

.15

12

9.4

61

32

.61

13

2.9

61

33

.94

134 133 132 131 130 129 128 127ppm

12

7.0

9

12

8.0

7

12

8.4

91

28

.76

12

9.1

512

9.4

6

13

2.6

1

13

2.9

6

13

3.9

4

C-a

C-d

C-bC-c

C-g

C-m´´

C-fC-m´ C-p

C-m C-p´

C-e C-o´

C-o

C-o´ ´ C-i C-i´

e

i

g

h

H

N

Brc

b

m´

p

m o

o´a

f

m´´

p´

i´o´ ´

HO

d

Figura 10. Espectro de RMN 13C delaOxima de la (5E)-3-(2-bromobencil)-6-fenil-5-hexen-2-ona (106b) en CD3OD.

49

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

20.31 6.02 4.03 3.022.99 2.911.99 1.971.96 1.94

7.5

37

.52

7.3

27

.32

7.3

17

.30

7.3

07

.29

7.2

77

.25

7.1

5

7.0

57

.03

6.4

3 6.4

0

6.3

9 6.3

56

.17

6.1

56

.13

6.1

16

.09

6.0

7

5.2

65

.24

5.2

45

.23

5.2

25

.21

5.2

15

.20

3.0

0 2.9

82

.97

2.9

52

.94 2.9

42

.92

2.8

92

.87

2.8

52

.84

2.8

2

2.5

52

.52

2.4

92

.42

2.4

2

2.4

02

.37

1.9

11

.89

1.5

21

.50

1.4

61

.45

6.0 5.5ppm

1.971.96 1.94

6.4

36

.40

6.3

96

.35

6.1

7 6.1

56

.13

6.1

16

.11

6.0

96

.09

6.0

76

.06

5.2

65

.24

5.2

45

.23

5.2

25

.21

5.2

1

7.6 7.5 7.4 7.3 7.2 7.1 7.0ppm

20.31 2.992.981.99

7.5

47

.53

7.5

27

.51

7.3

47

.33

7.3

2 7.3

27

.31

7.3

0 7.3

07

.29

7.2

87

.28

7.2

7

7.2

67

.25

7.2

2 7.1

57

.15

7.0

7 7.0

5

7.0

3

1.55 1.50 1.45 1.40ppm

3.02 3.01

1.5

2

1.5

0

1.4

6

1.4

5

1.90ppm

2.912.89

1.9

1

1.8

9ei

g

h

H

N

Br

c

b

a

d

f

i´

O

i´ ´

j

o

m

p

H-a

H-j

H-h

H-m

H-eH-f

H-Ar

H-b2

H-dH-b1

H-c2

H-c1

Figura 11. Espectro de RMN 1H del O-(1-fenil-etil)-oxima de la (5E)-3-(2-Bromo-bencil)-6-fenil-5-hexen-2-ona (108a) en

CDCl3.

50

Adicionalmente, en el espectro de RMN 13C (Figura 12), también se observan las

señales dobles para cada carbono. También se observa la aparición de dos

nuevos carbonos alifáticos, pertenecientes al grupo -feniletilo: C-h a campo bajo

(por estar unido a oxígeno) y C-j.

Así mismo, se debe mencionar que la asignación de los protones H-b y H-c,

se hicieron con el experimento COSY (Figura 13), porque este último protón

acopla a 3J con H-e. En este mismo experimento, también se evidencia el acople a

3J entre los protones del grupo -feniletilo, H-h, por demás muy desplazado a

campo bajo, debido a la presencia del átomo de oxígeno, y H-j.

51

160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

Chloroform-d

15

8.1

6

14

4.1

01

43

.98

13

9.3

01

39

.19

13

7.5

5

13

2.7

71

31

.58

13

1.4

61

28

.38

12

8.1

4

12

6.0

61

24

.71

80

.20

45

.56

45

.46

38

.42

35

.99

35

.64

22

.26

13

.17

45 40 35 30 25 20 15ppm

45

.56

45

.46

38

.52

38

.42

35

.99

35

.64

22

.26

22

.24

13

.18

13

.17

130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

13

2.7

71

31

.46

13

1.2

81

28

.42

12

8.1

71

27

.70

12

6.0

61

26

.00

80

.20

45

.55

45

.45

38

.51

38

.41

35

.99

35

.64

22

.27

13

.17133 132 131 130 129 128 127 126

ppm

13

2.7

71

32

.74

13

1.6

61

31

.58

13

1.4

61

31

.28

12

8.4

21

28

.39

12

8.1

71

28

.15

12

7.8

31

27

.80

12

7.7

41

27

.70

12

7.1

41

27

.06

12

6.9

51

26

.94

12

6.0

9 12

6.0

61

26

.00

C-a

C-b C-c

C-jC-d

C-hC-g

C-i

C-i´

C-m

C-o

C-i´ ´

C-fC-e

ei

g

h

H

N

Br

c

b

a

d

f

i´

O

i´ ´

j

o

m

Figura 12. Espectro de RMN 13C del O-(1-fenil-etil)-oxima de la (5E)-3-(2-Bromo-bencil)-6-fenil-5-hexen-2-ona (108a) en

CDCl3.

52

7 6 5 4 3 2ppm

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

4.5

5.0

5.5

6.0

6.5

7.0

7.5

pp

m

H-j

H-j

H-h

H-h

H-eH-f

H-e

H-f

H-m

H-mH-d H-b1,2

H-d H-b1,2

H-c1,2

H-c1,2

Figura 13. Espectro RMN del experimento COSY del O-(1-fenil-etil)-oxima de la

(5E)-3-(2-Bromo-bencil)-6-fenil-5-hexen-2-ona (108a) en CDCl3.

Seguidamente, con el experimento HSQC (Figura 14) se logró asignar todos los

carbonos alifáticos, vinílicos y el carbono C-m, por los acoples a 1J, con respecto a

C-m, el cual ya estaba identificado al observar H-m en el RMN 1H, por ser un

doblete y estar contiguo a un átomo de bromo, desprotegiéndolo y desplazándolo

a campo bajo.

53

7 6 5 4 3 2ppm

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

pp

m

H-a

H-j

H-cH-b H-dH-h

C-m

C-a

C-h

C-c

C-d

C-h

H-m

ei

g

h

H

N

Br

c

b

a

d

f

i´

O

i´ ´

j

o

m

Figura 14. Espectro RMN del experimento HSQC del O-(1-fenil-etil)-oxima de la


De igual forma, el C-i´´ se asignó teniendo en cuenta el experimento HMBC

(Figura 15), donde se puede observar su acoplamiento a 2J y 3J, con H-h y H-j

respectivamente. Además se observa como el carbono imino (C-g), presenta

acoples a 2J y 3J, con H-d y H-b, H-c respectivamente.

54

7 6 5 4 3 2ppm

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

140

150

160

170

pp

m

H-j

H-a

H-hH-eH-f

C-c

C-d

C-h

C-g

C-i´ ´

C-j

H

N

Br

Oa

bd

ce

g

f

h

j

o

m

i

i´ ´

i´

H-d H-b1,2

H-c1,2

Figura 15. Espectro RMN del experimento HMBCdel O-(1-fenil-etil)-oxima de la


.

Otro hecho espectral importante que evidencia la formación del éter de oxima

108a, es la desaparición de la vibración de tensión del grupo hidroxilo en el

espectro de IR (Figura 16).

En el espectro de masas de 108a (Figura 17) bajo la técnica de impacto

electrónico se observa el pico del ión molecular con una unidad de masa adicional,

y el perfil isotópico correspondiente cuando la molécula presenta un átomo de

bromo (m/z) 464/462 [M++1]109. Además el pico base 110 corresponde al catión

generado por la ruptura heterolítica del enlace carbono-oxígeno donde la carga

55

positiva queda sobre el átomo de carbono. De igual manera, la intensidad del pico

cuya m/z equivale a 188, corrobora lo propuesto en el Esquema 41, debido a que

según el patrón de fragmentación dos cationes-radicales contribuyen por dos vías

diferentes 112 y 115.

Figura 16. Espectro de IR en pastilla de KBrdel O-(1-fenil-etil)-oxima de la (5E)-3-

(2-Bromo-bencil)-6-fenil-5-hexen-2-ona (108a).

Figura 17. Espectro de masas del O-(1-fenil-etil)-oxima de la (5E)-3-(2-Bromo-

bencil)-6-fenil-5-hexen-2-ona (108a).

56

Esquema 41

Finalmente el otro éter de oxima 108bobtenido, cumplió con el objetivo de eliminar

el centro quiral, y por lo tanto en los espectros deRMN 1H y RMN 13C se observa

un único compuesto. Así, en el espectro de RMN 1H se encuentra un singulete

para un protón H-h (Figura 18) correspondiente al grupo difenilmetilo. De igual

forma, en el espectro RMN 13C se observa un nuevo carbono alifático C-h (Figura

19). Ambas señales están desplazadas a campo bajo debido a que el carbono

está enlazado directamente a un átomo de oxígeno. Las demás señales fueron

asignadas con los espectros de los experimentos COSY y HSQC (Anexos 14 y

15).

57

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

15.45 2.72 2.682.441.20 0.91 0.91

7.5

37

.53

7.5

17

.33

7.3

27

.31

7.2

97

.26

7.2

67

.24

7.2

0

7.0

67

.05

7.0

3

6.4

0 6.3

6

6.2

26

.13

6.1

16

.09 6.0

76

.05

2.9

82

.97

2.9

62

.95

2.9

42

.88

2.8

62

.54 2.5

02

.49

2.4

1 2.4

02

.36

2.3

5

1.9

6

3.0 2.5 2.0ppm

2.72 2.682.44

2.9

8 2.9

72

.96 2.9

52

.94

2.9

02

.88

2.8

82

.87

2.8

62

.85

2.5

22

.50

2.4

92

.47

2.4

32

.43

2.4

12

.40

2.3

62

.35

1.9

6

6.4 6.3 6.2 6.1ppm

0.91 0.910.88

6.4

0

6.3

6

6.2

2

6.1

3 6.1

16

.09

6.0

96

.07

7.5 7.4 7.3 7.2 7.1 7.0ppm

15.45 3.851.20

7.5

37

.53

7.5

17

.51

7.3

57

.35 7

.33

7.3

37

.32

7.3

17

.29

7.2

87

.27 7.2

67

.26

7.2

47

.24

7.2

27

.10

7.0

97

.09 7

.06

7.0

57

.05

7.0

4

H-a

H-c

H-bH-d

H-e

H-h

H-f

H-m

H-Ar

H

N

Br

Ph

O

Ph

Ph

a

bd

ce

g

f

h

o

m

i´

Figura 18. Espectro de RMN 1H del O-(bencidril)-oxima de la (5E)-3-(2-Bromo-bencil)-6-fenil-5-hexen-2-ona(108b)en

CDCl3.

58

160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

Chloroform-d

13

.58

35

.85

38

.41

45

.50

86

.00

12

4.6

91

26

.11

12

7.2

11

28

.21

12

8.4

11

31

.40

13

1.6

71

32

.74

13

2.7

91

37

.50

13

9.1

514

1.9

91

43

.45

15

8.9

8

140 135 130 125ppm

12

4.6

91

26

.11

12

6.1

41

26

.93

12

6.9

51

27

.21

12

7.7

11

28

.21

12

8.4

1

13

0.0

4

13

1.4

01

31

.67

13

2.7

41

32

.79

13

7.5

0

13

9.1

5

14

1.9

9

14

3.4

5

160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

13

.58

35

.85

38

.41

45

.50

86

.00

12

6.1

01

27

.20

12

8.1

81

28

.39

13

1.4

01

31

.67

13

2.7

2

133 132 131 130 129 128 127 126ppm

12

6.1

0

12

6.9

51

27

.17

12

7.2

01

27

.27

12

7.7

0

12

8.1

11

28

.18

12

8.2

01

28

.39

12

8.5

0

13

0.0

3

13

1.4

0

13

1.6

7

13

2.7

2

C-a

C-cC-b

C-dC-h

C-g

C-mC-f

C-e

H

N

Br

Ph

O

Ph

Ph

a

bd

ce

g

f

h

o

m

i´

Figura 19. Espectro de RMN 1H del O-(bencidril)-oxima de la (5E)-3-(2-Bromo-bencil)-6-fenil-5-hexen-2-ona (108b) en CDCl3.

59

4.6 Ensayos de Reacciones vía Radicales

Los dos precursores obtenidos 108a y 108b fueron sometidos a la adición

intramolecular vía radicales, siguiendo las condiciones de Jaramillo, Loaiza y

colab.31

En el Esquema 42 se presentan los tres rotámeros del radical arilo 116, 117 y

118, el cual fue generado por el radical propagador n-tributilestanilo, producido a

su vez con el iniciador AIBN a 80 °C. Los rotámeros 117 y 118, llevarían

respectivamente, a la formación del compuesto biciclico6-exo 120 y el reducido

121 pero después de una transposición 1,5. Sin embargo, tales productos no se

observaron.

En particular, los resultados obtenidos indican que el rotámero arilo 116 realizó

una ciclación 5-exo, produciendo el radical alquiloxiaminilo119 el cual podría

tomar dos rutas. La primera, ser capturado por el doble enlace conjugado al grupo

fenilo generando el compuesto biciclado 122. La segunda, seria capturar un

átomo de hidrógeno presente en el medio de reacción para producir los

compuestos monociclados 124.Desafortunadamente, este último camino

corresponde a los productos aislados e identificados con los espectros RMN 1H

y 13Cen cada uno de los ensayos realizados.

Cabe mencionar, que en la reacción del precursor 108a, se generó un

compuesto cuyo Rf coincidente con el material de partida, pero no lo es, ni

tampoco corresponde con alguno de los compuestos predichos. Más sorprendente

es que no se observan las señales características del grupo feniletilo, lo que

sugiere un rompimiento homolítico del enlace carbono-oxígeno en la molécula

generada, posiblemente causado por la temperatura utilizada, y la estabilidad del

radical producido. En contraste para el éter de oxima 108b, el compuesto aislado

con el mismo Rf del material de partida, si era el mismo. Esta situación, puede

sugerir la utilidad del trietilborano como propagador, debido a que trabaja a

temperatura ambiente y no genera un ambiente con átomos de hidrógeno.

60

Esquema 42

61

A continuación se describe análisis espectroscópico del compuesto monociclado

N-((1R, 2R)-2-cinamil-1-metil-2,3-dihidro-1H-1-indenil)-O-(1-feniletil) hidroxilamina

(124b). Su espectro RMN 1H (Figura 20) muestra como H-a se desplazó a campo

alto con respecto al precursor108b, esto debido a que C-a, está enlazado a un

carbono sp3 y no al carbono imino sp2, además aparece una nueva señal (ancha)

para el protón H-i del grupo N-H. También se observan los protones vinílicos, de

donde se infiere que no se produjo la captura del radical alquiloxiaminilo por el

doble enlace. El espectro luce relativamente simple si se considera que el anillo

de cinco miembros exhibe dos centros estereogénicos por lo cual se tendría dos

pares de diastereómeros y las señales podrían desdoblarse.

Con respecto al espectro de RMN 13C (Figura 21), cabe resaltar la aparición

del carbono alifático C-gen lugar del carbono imino en el precursor, evidenciando

la monociclación 5-exoy además a campo bajo (70.9 ppm), debido a que está

enlazado a un átomo de nitrógeno. No se visualizan desdoblamientos de las

señales como indicativo de dos diastereómeros.

Con el espectro RMN del experimento COSY, se logró diferenciar entre H-b1

y H-b2,H-c1y H-c1, y H-d, porque los primeros acoplan a3J con H-e (Figura 22).

El espectro RMN de experimento HSQC, permitió asignar los carbonos

vínilicos y alifáticos, y se observa como el nuevo protón H-i no acopla con ningún

carbono (Figura 23). De igual forma, el espectro RMN del experimento HMBC,

evidencia el acoplamiento entre H-a y C-i a 3J (Figura 24).

62

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

16.99 4.351.691.27 1.070.89 0.810.800.700.69

1.3

0

2.2

72

.29

2.3

1

2.3

72

.39

2.5

82.6

12

.62

2.6

32

.65

2.7

52

.78

2.7

92

.80

2.8

02

.84

3.0

83

.10

3.1

23

.14

5.5

9

5.7

5

6.3

16

.33

6.3

46

.35

6.3

76

.47

6.5

1

7.1

17

.14

7.1

67

.16

7.2

27

.237.2

47

.257

.26

7.2

87

.33

7.3

87

.40

7.4

67

.50

6.5 6.0 5.5ppm

0.890.80 0.80 0.70

5.5

9

5.7

5

6.3

06

.31

6.3

36

.34

6.3

56

.37

6.4

76

.51

7.5 7.4 7.3 7.2 7.1ppm

16.99 2.030.930.69

7.1

17

.14

7.1

67

.16

7.2

27.2

37

.247.2

57

.26

7.2

87

.29

7.3

27

.32

7.3

37

.35

7.3

77.3

87

.40

7.4

67

.47

7.4

87

.507.5

27

.54

H-a

H-c1

H-b1

H-c2

H-dH-b2

ii

a

b

dc

e

g

f

h

NH

O

Ph Ph

Ph

H-e

H-h

H-i

H-f

H-Ar

Figura 20. Espectro de RMN 1H de laN-((1R, 2R)-2-cinamil-1-metil-2,3-dihidro-1H-1-indenil)-O-(bencidril) hidroxilamina

(124b) en CDCl3.

63

160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

Chloroform-d

14

8.0

7

14

1.7

61

41

.27

13

7.6

9

13

2.3

9 13

0.7

61

28

.51

12

8.3

01

28

.14

12

7.4

01

27

.33

12

7.2

11

25

.98

12

4.5

61

23

.25

87

.23 70

.92

45

.64

35

.98

33

.98

19

.59

131 130 129 128 127 126 125 124 123ppm

13

0.7

6

13

0.0

51

29

.85

12

8.5

11

28

.30

12

8.2

61

28

.14

12

7.4

01

27

.36

12

7.3

31

27

.21

12

6.9

3

12

5.9

8

12

4.5

6

12

3.2

5

160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

13

0.7

61

28

.511

28

.29

12

8.1

41

27

.39

12

7.2

11

25

.98

12

4.5

61

23

.24 8

7.2

3

45

.63

35

.97

33

.97

19

.59

131 130 129 128 127 126 125 124ppm

13

0.7

6

13

0.0

41

29

.84

12

8.5

11

28

.29

12

8.1

91

28

.14

12

7.3

91

27

.35

12

7.3

21

27

.21

12

6.9

41

26

.43

12

5.9

8

12

4.5

6

ii

a

b

dc

e

g

f

h

NH

O

Ph Ph

Ph

C-aC-d

C-cC-b

C-gC-h

C-i

C-f

C-e

Figura 21. Espectro de RMN 13C de la N-((1R,2R)-2-cinamil-1-metil-2,3-dihidro-1H-1-indenil)-O-(bencidril)hidroxilamina

(124b) en CDCl3.

64

6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5ppm

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

4.5

5.0

5.5

6.0

6.5

pp

m

H-c1H-b1

H-c2

H-dH-b2

H-c1

H-b1

H-c2

H-d

H-b2

H-e

H-e

H-f

H-f

ia

b

dc

e

g

f

h

NH

O

Ph Ph

Ph

Figura 22. Expansión del espectro RMN del experimento COSY la N-((1R, 2R)-2-

cinamil-1-metil-2,3-dihidro-1H-1-indenil)-O-(bencidril) hidroxilamina (124b).

65

6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5ppm

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

100

105

110

115

120

125

130

pp

m

H-a

C-a

H-c1

C-c

C-b

H-c2

H-b1

H-b2 H-d

C-d

H-h

C-h

H-eH-f

C-e

C-f

ia

b

dc

e

g

f

h

NH

O

Ph Ph

Ph

Figura 23. Expansión del espectro RMN del experimento HSQCla N-((1R, 2R)-2-

cinamil-1-metil-2,3-dihidro-1H-1-indenil)-O-(bencidril) hidroxilamina en CDCl3

(124b).

66

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5ppm

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

140

150

160

pp

m

H-a

C-g

H-f

C-c

H-b2

ii

a

b

dc

e

g

f

h

NH

O

Ph Ph

Ph

C-i

Figura 24. Expansión del espectro RMN del experimento HMBCla N-((1R, 2R)-2-

cinamil-1-metil-2,3-dihidro-1H-1-indenil)-O-(bencidril) hidroxilamina (124b) en

CDCl3.

Finalmente se debe mencionar que los espectros de RMN 1H y RMN 13C del

compuesto monociclado N-((1R, 2R)-2-cinamil-1-metil-2,3-dihidro-1H-1-indenil)-O-

(bencidril) hidroxilamina (124a) se encuentran como los Anexos 16 y 17. Aquí se

evidencia de nuevo la presencia del centro quiral del grupo -feniletilo en C-h que

genera señales repetidas en los espectros RMN. En cuanto a su espectro de

masas (Figura 25) se presenta un patrón de fragmentación en el Esquema 43,

donde es interesante observar el catión-radical con (m/z) de 130, el cual

corresponde al fragmento del anillo monocíclico.

67

Figura 25. Espectro de masas de la N-((1R, 2R)-2-cinamil-1-metil-2,3-dihidro-1H-

inden-1-il)-O-(1-feniletil) hidroxilamina (124a).

Esquema 43

68

El fallo de estas ciclaciones para obtener la reacción en secuencia que debiera

conducir al producto de biciclación observado en un trabajo anterior 31, podría

explicarse con base al patrón de sustitución del nitrógeno en los éteres de oxima

108a y 108bque pudo influir en el ET disminuyendo su capacidad aceptora hacia

el radical radical alquiloxiaminilo, entonces la baja población de estos radicales en

el medio de reacción les facilitaba su reducción, y no su captura. Otro factor

adverso a esta ciclación en secuencia podría atribuirse a la eliminación del grupo

carbometoxi, pues su presencia quizás facilita el cierre 5-exo del radical arilo sobre

la función éter de oxima, de esta forma el rotámero del radical alquiloxiaminilo

puede girar libremente, obteniendo una menor probabilidad de encuentro cercano

entre éste y el doble enlace activado. Finalmente, éste último hecho también se

puede presentar por un factor estérico, debido a la presencia de un grupo metilo

en 108a y un grupo fenilo en 108b.

69

5. PARTE EXPERIMENTAL

5.1 Instrumentación

Cromatografía de capa delgada (CCD): Se utilizó sílica gel 60F 254 con

espesor de 0.25 mm para la verificación de la pureza de los productos y el

monitoreo de las reacciones, estableciendo su finalización por desaparición

del material de partida o por estancamiento de la misma. Para el revelado

se usó una lámpara Spectroline serie E con dos longitudes de onda: 254 y

363 nm, solución alcohólica de vainillina o cámara de yodo. La purificación

de los productos se realizó por cromatografía relámpago empleando sílica

gel 230-400 mesh y por cromatografía normal con sílica gel 70-230 mesh.

Espectroscopia infrarroja: Se empleó un espectrofotómetro SHIMADZU

FTIR 8400, tomando los espectros en estado sólido utilizando pastillas de

KBr.

Espectrometría de masas: Para la toma de los espectros de Masas se

recurrió a un espectrómetro SHIMADZU GCMS 2010.

Espectroscopia RMN mono y bidimensional: Para los espectros de

RMN-1H, 13C, DEPT-135y experimentos bidimensionales, se dispuso de un

espectrómetro BRUKER DPX operado a 400 MHz, usando como disolvente

CDCl3y TMS como estándar interno. En todos los casos se utilizó la

escala(ppm) de desplazamiento químico.

Microondas: La síntesis de los compuestos se realizaron con un

microondas CEM modelo Discover 300 W para síntesis orgánica.

70

5.2 Reactivos y disolventes

Los disolventes se secaron según los procedimientos reportados en la literatura.

En particular, el disolvente THF se secó por medio del reflujo con sodio y posterior

destilación después de verificar la ausencia de agua con benzofenona como

indicador. El acetato de etilo y los hexanos utilizados para la separación de los

productos por cromatografía de columna, fueron purificados por destilación

fraccionada. La piridina se secó con KOH a reflujo. Para eliminar el agua de la

acetona se utilizó K2CO3. Los reactivos restantes se adquirieron comercialmente y

fueron utilizados sin previa purificación.

5.3 Trabajo sintético

5.3.1 Alquilaciones con terc-butóxido de potasio

5.3.1.12-bencil-3-oxobutanoato de metilo (102a)

A una suspensión agitada durante 30 minutos de terc-ButOK (1.6 g, 14.5mmol) en

THF anhidro (80 mL) a 25 °C, se adicionó acetoacetato de metilo (100) (1.7 g, 15.1

mmol), la mezcla se agitó durante 30 minutos bajo atmósfera de argón. Se

observó la formación del ión enolato como una turbidez, y seguido se agregó

cloruro de bencilo (5.3 g, 41.6 mmol), presenciando la formación de una sal. La

mezcla se colocó a reflujo durante 16 horas. Una placa CCD evidenció la

formación de un compuesto menos polar que el material de partida. La reacción se

71

detuvo por adición de salmuera, se extrajo con acetato de etilo y las fases

orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4.El crudo se colocó en una columna

cromatográfica con sílica 70-230 MESH (relación 1/50) (4-5% AcOEt/hexanos, 1%

gradiente), obteniendo una aceite amarillo claro101a (1.2 g, 40%).

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz), δ (ppm): 2.20 (s, 3H, COCH3), 3.18 (d, 2H, J = 8 Hz),

3.71 (s, 3H, OCH3), 3.82 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.18 – 7.24 (m, 3H, H-Ar), 7.27 – 7.31

(m, 2H, H-Ar).

5.3.1.22-(2-bromobencil)-3-oxobutanoato de metilo (102b)

Se siguió el procedimiento anterior utilizando terc-ButOK (1220 mg, 20.7 mmol),

THF anhidro (60 mL), 100 (2332 mg, 19.7 mmol), y bromuro de 2-bromobencilo

(5270 mg, 20.7 mmol). El crudo se colocó en una columna cromatográfica con

silica 70-230 MESH (relación 1/50) (1-5% AcOEt/hexanos, 1% gradiente),

obteniendo un aceite incoloro101b (4295 mg, 76%).

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz), δ (ppm): 2.07 (s, 3H, H-a), 3.06-3.17 (m, 2H, H-b),

3.53 (s, 3H, H-c), 3.84 (dd, 1H, H-d, J = 7 Hz y J = 8 Hz), 6.93 (t, 1H, H-p, J = 7

Hz), 7.03 – 7.11 (m, 2H, H-m y H-o), 7.38 (d, 1H, H-m´, J = 8 Hz).RMN 13C (CDCl3,

100 MHz), δ (ppm): 29.7 (CH3, C-a), 34.3 (CH2, C-b), 52.4 (CH3, OCH3), 58.6 (CH,

C-d), 124.4 (Cq, C-i), 127.5(CH, C-m), 128.6 (CH, C-p), 131.6 (CH, C-m´),132.9

(CH, C-o), 137.3 (Cq, C-o´), 169.2 (Cq, C-e), 202.1 (Cq, C-f).IR (KBr) cm-1:3060;

3003 (Ar, ʋC-H), 2952 (Alif, ʋasim), 2845 (Alif, ʋ sim), 1744 ( C=O éster), 1717 (ʋ C=O

cetona), 1471, 1436, 1358, 1217, 1148, 1025(ʋ C-Br), 752.MS: (70 eV) m/z (%) =

72

284 [M+] (1), 243 (2), 205 (23), 225 (2), 183 (2), 169 (1), 90 (9), 77 (15), 59 (9), 43

(100)C12H13BrO3.

5.3.1.3 2-bencil-2-(2-bromobencil)-3-oxobutanoato de metilo(103a)

En un balón de dos bocas se agitó bajo atmósfera de argón durante 30 minutos y

25°Cterc-ButOK (265.8 mg, 2.25mmol) y THF anhidro (5 mL) para obtener una

suspensión. Después se adicionó el cetoéster101a (422.9 mg, 2.05 mmol)

solubilizado en THF (2mL) y se agitó por 30 minutos, seguido por el bromuro de

2-bromobencilo (575.1 mg, 2.25 mmol). La reacción se prolongó durante 12 horas,

se detuvo por adición de salmuera, se extrajo con acetato de etilo y las fases

orgánicas secadas con Na2SO4. El crudo se colocó en una columna

cromatográfica con sílica 230-400 MESH (relación 1/50) (1% éter/hexanos),

obteniendo una aceite amarillo claro 103a (414.9 mg, 54%), el cual al someterlo a

una presión de 50 mbar se convirtió en un sólido ligeramente amarillo de punto de

fusión 52-54 °C.

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz), δ (ppm): 1.98 (s, 3H, H-a), 3.29 – 3.38 (m, 2H, H-b),

3.44 – 3.53 (m, 2H, H-c), 3.67 (s, 3H, H-d), 7.07- 7.12 (m, 3H, H-m´, H-o), 7.21 -

7.28 (m, 5H, H-o´, H-p´, H-m y H-p), 7.56 (d, 1H, H-m´´). RMN 13C (CDCl3, 100

MHz), δ (ppm): 28.9 (CH, C-a), 38.7 (CH, C-c), 40.2 (CH, C-b), 52.2(CH, C-d),

65.7(CH, C-f), 126.1(CH, C-i), 127.0(CH, C-p), 127.3(CH, C-p´), 128.3(CH, C-o),

128.3(CH, C-m), 130.1(CH, C-m´), 131.2(CH, C-o´), 133.1(CH, C-m´), 136.2(CH,

C-m´´), 136.5(CH, C-i´), 172.0(Cq, C-e), 204.7(Cq, C-g).

73

5.3.1.42-(2-Bromo-bencil)-2-(4-nitro-bencil)-3-oxo-butanoato de metilo

(103b)

Siguiendo el procedimiento anterior y trabajando con terc-ButOK (750.0 mg,

6.33mmol), THF anhidro (15 mL), el cetoéster 101b (1731 mg, 6.07 mmol), el

bromuro de p-nitrobencilo (1391 mg, 6.38 mmol). El crudo se recristalizó de éter y

se obtuvo un sólido blanco de temperatura de fusión (105.1 – 106.5) °C,

produciendo 1432.3 mg de 103b para un rendimiento del 56 %.

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz), δ (ppm): 2.03 (s, 3H, H-a), 3.29 (d, 1H, H-c, J=14 Hz),

3.42 – 3.56 (m, 3H, H-b y H-c), 7.13 (t, 1H, H-p´, J = 8 Hz), 7.20 (ddd, 1H, H-o´, J =

8 Hz y J = 2) Hz, 7.26 (m, 3H, H-m, H-m´), 7.58 (ddd, 1H, H-m´´, J = 8 Hz y J = 1

Hz), 8.11 (d, 2H, H-o, J = 9 Hz). RMN 13C (CDCl3, 100 MHz), δ (ppm): 28.8 (CH, C-

a), 39.0 (CH, C-c), 39.3 (CH, C-b), 52.4 (CH, C-d), 65.7 (CH, C-e), 123.3 (CH, C-

o), 126.15 (CH, C-o´´), 127.5 (CH, C-m´), 128.8 (CH, C-p´), 131.0 (CH, C-o´),

131.1 (CH, C-m), 133.3 (CH, C-m´´) 135.6 (CH, C-i´), 144.3 (CH, C-i), 147.1 (CH,

C-p), 171.5 (Cq, C-g), 204.0 (Cq, C-f). IR (KBr) cm-1: 3109; 3067 (Ar, ʋ C-H), 2952,

2932 (Alif, ʋ asim), 2844 (Alif, ʋ sim), 1741 (ʋ C=O éster), 1707 (ʋ C=O cetona), 1559,

1515,1470, 1438, 1342(Ar-NO2, ʋN-O), 1242 (Ar-NO2, ʋtransN-O), 1156, 967 (ʋ C-Br),

745, 526.SM: (70 eV) m/z (%) = 420 [M+] (4), 376 (8), 340 (70), 284 (2), 251 (19),

107 (34), 90 (14), 43 (100). C19H18BrNO5.

74

5.3.1.5 (E)-2-acetil-2-(2-bromobencil)-5-fenil-4-pentenoato de

metilo (103c)

Continuando con el procedimiento de las segundas alquilaciones se hizo

reaccionar terc-ButOK (283.3 mg, 2.4 mmol), THF anhidro (4 mL), el cetoéster

101c (621.6 mg, 2.2 mmol), el bromuro decinamilo (497.4 mg, 2.4 mmol). El crudo

se colocó en una columna cromatográfica con silica70-230 MESH (relación 1/50)

(1-5% éter/hexano, 1% gradiente), obteniendo el compuesto 96c como un aceite

amarillo (492.6 mg, 57%). Igualmente en un procedimiento posterior se observó un

sólido ligeramente amarillo, el cual se recristalizó y correspondió al

compuesto103c, su temperatura de fusión fue de (78.8-79.7) °C; el rendimiento en

éste caso fue del 54%.

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz), δ (ppm): 2.15 (s, 3H, H-a), 2.73 – 2.84 (m, 2H, Hb),

3.46 – 3.56 (m, 2H, H-c), 3.71 (s, 3H, H-d), 6.06 – 6.14 (m, 1H, H-e), 6.41 (d, 1H,

H-f), 7.06 – 7.09 (m, 1H, H-p´),7.19 – 7.24 (m, 3H, ), 7.26 – 7.32 (m, 4H, ), 7.54

(d, 1H, H-m´´, J = 8 Hz).RMN 13C (CDCl3, 100 MHz), δ (ppm): 27.9 (CH3, C-a),

36.4 (CH2, C-b), 37.3 (CH2, C-c), 52.4 (OCH3, C-d), 64.8 (Cq, C-h), 124.0(CH, C-

e), 126.0(Cq, C-o´´), 126.2(CH, C-m´), 127.3(CH, C-m), 127.4(CH, C-o), 128.5(CH,

C-p´), 128.5(CH, C-p), 131.4(CH, C-o´), 133.1(CH, C-m´), 133.9(CH, C-f),

136.3(Cq, C-i´), 137.0(Cq, C-i),172.0 (Cq, ), 204.1 (Cq, C-i).IR (KBr) cm-1: 3061;

3023 (Ar, ʋ C-H), 2950 (Alif, ʋ asim), 2918 (Alif, ʋ sim), 1745 (ʋ C=O éster), 1712 (ʋ C=O

cetona), 1432, 1355, 1275, 1217, 1196, 1180, 1039(ʋ C-Br), 758, 736.SM: (70 eV)

m/z (%) = 401 [M+] (5), 359 (1), 231 (86), 199 (65), 171 (11), 128 (8), 117 (100),

104 (8),91 (39), 77 (5), 43 (53) C21H21BrO3.

75

5.3.2 Desalcoxicarbonilaciones vía microondas

5.3.2.1 3-bencil-4-(2-bromofenil)-2-butanona (104a)

En un tubo de ensayo apto para el equipo de microondas se adicionó el cetoéster

103a (99.4mg, 0.26 mmol) y una cantidad de silica 70-230 MESH necesaria para

cubrirlo completamente. Después se agregó cloruro de litio (52.0mg, 1.2 mmol), se

homogenizó la mezcla y se vertieron 3 gotas de DMF. Finalmente durante 5

minutos en un horno con 70W de potencia y 150 °C. Se observó la desaparición

del material de partida y la formación de un único producto. El crudo se colocó en

una columna cromatográfica con sílica 70-230 MESH (relación 1/40) (1-2%

éter/hexanos, 1% gradiente), obteniendo un líquido amarillo claro 104a (47.9mg,

58%).

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz), δ (ppm): 1.79 (s, 3H, H-a), 2.77 (dd, 1H, H-b1, J = 13

Hz y J = 6 Hz), 2.89(dd, 1H, H-c1, J = 13 Hz y J = 6 Hz), 2.95 – 3.07 (m, 2H, H-c2,

H-b2), 3.33 – 3.41 (m, 1H, H-d), 7.08 – 7.12 (td, 1H, H-m´, J = 8 Hz y J = 2 Hz),

7.16 – 7.25 (m 5H, H-p, H-m,H-o´,H-m´), 7.27 – 7.31 (m, 2H, H-o), 7.56 (d, 1H, H-

m´´, J = 8 Hz). RMN 13C (CDCl3, 100 MHz), δ (ppm): 31.8 (CH3, C-a), 38.2 (CH, C-

b), 38.4 (CH, C-c), 53.8 (CH, C-d), 124.4 (Cq, C-o´´), 126.4 (CH, C-o), 127.5 (CH,

C-m´), 128.2 (CH, C-p´), 128.5 (CH, C-m), 128.9 (CH, C-p), 131.6 (CH, C-o´),

133.0 (CH, C-m´), 138.7 (Cq, C-i´), 139.1(Cq, C-i), 211.8 (Cq, C-e). IR (KBr) cm-1:

3408; 3061 (Ar, ʋ C-H), 2925, 2855 (Alif, ʋ asim),1711 (ʋ C=O cetona), 1601,

1565,1494, 1445, 1359, 1328, 1161, 1107, 1026 (ʋ C-Br), 753, 526.SM: (70 eV) m/z

76

(%) = 317 [M+] (3), 237 (84), 225 (89), 169 (37), 147 (99), 129 (49), 115 (24), 103

(13), 91 (100), 77 (12), 43 (99) C17H17BrO.

5.3.2.2 4-(2-Bromo-fenil)-3-(4-nitro-bencil)-2-butanona (104b)

Al seguir la guía anterior, se tomó el cetoéster 103b (100.0 mg, 0.24mmol), cloruro

de litio (42.5mg, 1.0mmol) y, se colocó 5 minutos en un horno microondas a 200 W

y 150°C. El crudo pasó por una columna cromatográfica con sílica 70-230 MESH

(relación 1:50) (1-6% AcOEt/hexanos, 1 % gradiente) obteniendo el compuesto

104b (48,2 mg, 56 %) como un sólido ligeramente amarillo y, con temperatura

defusión (70.8 – 71.2) °C.

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz), δ (ppm): 1.87 (s, 3H, H-a), 2.78 - 2.89 (m, 2H, H-b),

2.08 (m, 2H, H-c), 3.36 – 3.43 (quinteto, 1H, H-d), 7.13 (td, 1H, H-m´, J = 8 Hz y J

= 2 Hz), 7.17 (dd, 1H, H-o´, J = 8 Hz y J = 2 Hz), 7.25 (td, 1H, H-p´, J = 8 Hz y J =

1 Hz), 7.31 (d, 2H, H-o, J = 9 Hz), 7.58 (d, 1H, H-m´´, J = 8 Hz y J = 1 Hz), 8.13 (d,

2H, H-m, J = 9 Hz). RMN 13C (CDCl3, 100 MHz), δ (ppm): 31.5 (CH3, C-a), 37.2

(CH, C-b), 38.7 (CH, C-c), 53.3 (CH, C-d), 123.7 (CH, C-o), 124.4 (CH, C-i), 127.7

(CH, C-p´), 128.6 (CH, C-m´), 129.8 (CH, C-m), 131.6 (CH, C-o´), 133.2 (CH, C-

m´´), 137.9 (CH, C-o´´), 146.8 (CH, C-i´), 147.1 (CH, C-p), 210.4 (Cq, C-e). IR

(KBr) cm-1: 3400; 3078 (Ar, ʋ C-H), 2930, 2848 (Alif, ʋ asim),1705 (ʋ C=O cetona)

1601, 1507,1470, 1442, 1340, 1328 (Ar-NO2, ʋN-O), 1275 (Ar-NO2, ʋtransN-O), 1161,

1107, 1020 (ʋ C-Br), 753, 526.SM: (70 eV) m/z (%) = 362 [M+] (7), 282 (96), 225

(55), 192 (100), 170 (4), 145 (20), 90 (18), 43 (67). C17H16BrNO3.

77

5.3.2.3 (E)-3-(2-bromobencil)-6-fenil-5-hexen-2-ona (104c)

De igual forma, se colocó el cetoéster 103c (1222 mg, 3.04mmol), cloruro de litio

(541.2 mg, 12.73mmol), utilizando 17.5 minutos en un horno microondas a 200 W

y 150°C. El crudo se pasó en una columna cromatográfica con silica70-230 MESH

(relación 1:50) (1-2% AcOEt/hexanos, 0.5% gradiente) obteniendo el compuesto

104c como un líquido marrón (767.5 mg, 73.6%).

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz), δ (ppm): 2.03 (s, 3H, H-a), 2.34 – 2.41 (m, 1H, H-b1),

2.52 – 2.59 (m, 1H, H-b2), 2.87 (dd, 1H, H-c1, J = 6 Hz y J = 14 Hz), 3.01 – 3.07

(m, 1H, H-c2), 3.15 (ddd, 1H, H-d, J = 6 Hz, J = 8 Hz y J = 14 Hz), 6.08 – 6.15 (m,

1H, H-e), 6.40 (d, 1H, H-f, J = 16 Hz), 7.07 (t, 1H, H-p´, J = 7 Hz), 7.17 – 7.21 (m,

3H, H-o´, H-m´, H-p), 7.25 – 7.32 (m, 4H, H-o, H-m), 7.54 (d, 1H, H-m´´, J = 8

Hz).RMN 13C (CDCl3, 100 MHz), δ (ppm): 30.8 (CH3, C-a), 34.9 (CH2, C-b), 37.6

(CH2, C-c), 52.0 (CH, C-d), 124.5 (Cq, C-i´), 126.12 (CH, C-o), 126.60 (CH, C-e),

127.28 (CH, C-m´), 127.47 (CH, C-p´), 128.22 (CH, C-p), 128.53 (CH, C-m),

131.66 (CH, C-o´), 132.52 (CH, C-f), 133.04 (CH, C-m´´), 137.20 (Cq, C-i), 138.79

(C-H, C-o´´),211.17 (Cq, C-g).IR (KBr) cm-1: 3058; 3026 (Ar, ʋ C-H), 2930 (Alif, ʋ

asim), 2845 (Alif, ʋ sim), 1711 (ʋ C=O cetona), 1441, 1354, 1160, 1039; 966(ʋ C-Br),

745.SM:(70 eV) m/z (%) = 342 [M] (2), 225 (1), 173 (100), 117 (37), 91 (74), 77 (6),

43 (60).C19H19BrO.

78

5.3.3 Oximas

5.3.3.1 Oxima de la 3-bencil-4-(2-bromofenil)-2-butanona (106a)

En un balón de dos bocas de 15 mL, se agitó magnéticamente durante 30

minutos, clorhidrato de hidroxilamina (60.51 mg, 1.48 mmol) y 0.4mL de piridina

anhidra. Posteriormente se solubilizó la 104a (442.1 mg, 0.84 mmol) en 0.2mL de

piridina y 0.1 mL de etanol, se adicionó lentamente, y la mezcla de reacción se

colocó a reflujo durante 5 horas, observando ausencia de material de partida. El

crudo se deja a temperatura ambiente en un extractor para eliminar la piridina.

Finalmente se pasó por una columna cromatográfica con sílica 70-230 MESH

(relación 1:50) (1-10% AcOEt/hexanos, 1% gradiente), obteniendo 86.4 mg de un

aceite ligeramente amarillo y de alta viscosidad, para un rendimiento del 34%.

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz), δ (ppm): 1.75 (s, 3H, H-a), 2.76 – 2.85 (m, 3H), 2.88 -

2.97 (m, 2H), 3.00 - 3.09 (m, 1H), 7.08 – 7.19 (m, 4H, Ar-H), 7.22 – 7.28 (m, 4H,

Ar-H), 7.53 (d, 1H, H-m, J = 8 Hz), 9.34 (s, 1H, H-), 7.15 (t, 1H, H-o´, J = 7 Hz),

7.22 - 7.25 (m, 4H, H-p, H-m´´, H-m), 7.30 (d, 2H, H-f), 7.51 (d, 1H, H-e, J = 8 Hz).

5.3.3.2 Oxima de la (5E)-3-(2-bromobencil)-6-fenil-5-hexen-2-ona (106b)

79

Se utilizó el procedimiento ya descrito, y clorhidrato de hidroxilamina (102.7 mg,

1.48 mmol), 0.8 mL de piridina anhidra, 0.2 mL de etanol, y 104c (442.1 mg, 1.29

mmol). Finalmente se pasó por una columna cromatográfica consílica 70-230

MESH (relación 1:50) (1-14% AcOEt/hexanos, 1% gradiente), obteniendo 328.0

mg de un aceite ligeramente verde y de alta viscosidad, para un rendimiento del

71%.

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz), δ (ppm): 1.83 (s, 3H, H-a), 2.14 (s, 1H,H-h), 2.36 -2.54

(m, 2H, H-b), 2.82 - 3.03 (m, 3H, H-c), 6.09 – 6.17 (m, 1H, H-e), 6.40 (d, 1H, H-f, J

= 16 Hz), 7.05 - 7.09 (m, 1H, H-p´), 7.15 (t, 1H, H-o´, J= 7 Hz), 7.22 - 7.25 (m, 4H,

H-p, H-m´´, H-m), 7.30 (d, 2H, H-o), 7.51 (d, 1H, H-m´´, J = 8 Hz ).RMN 13C

(CDCl3, 100 MHz), δ (ppm): 11.5(CH2, C-a), 30.8 (CH3, C-b), 36.9(CH2, C-c),

46.9(CH, C-d), 125.6(Cq, C-i´), 127.1(CH, C-o), 128.1(CH, C-o´), 128.5(CH, C-e),

128.8(CH, C-p´), 129.1(CH, C-m), 129.5(CH, C-p), 132.6(CH, C-m´), 133.0(CH, C-

f), 133.9(CH, C-m´´), 138.9(Cq, C-i), 140.5(Cq, C-o´´), 160.1 (Cq, Cg). IR (KBr) cm-

1: 3221 (ʋ OH), 3078; 3025 (Ar, ʋ C-H), 2926 (Alif, ʋ asim), 1711, 1596 (ʋ C=N), 1491,

1469, 1441, 1367, 1023(ʋ N-O), 964 (ʋ C-Br), 745. SM: (70 eV) m/z (%) = 357 [M] (7),

267 (1), 188 (100), 171 (16), 149 (12), 117 (35), 91 (28), 77 (4). C19H20BrNO.

5.3.4 O-Alquilaciones. Síntesis de éteres de oxima

5.3.4.1 O-(1-fenil-etil)-oxima de la (5E)-3-(2-Bromo-bencil)-6-fenil-5-

hexen-2-ona (108b)

80

En un balón de dos bocas de 10 mL y bajo atmósfera de argón, se agitó

magnéticamente NaOH(127.7 mg, 0.68 mmol) en 0.4 mL de acetona anhidra,

durante 30 minutos. Posteriormente se agregó la 106b (122.2 mg, 0.34 mmol)

solubilizada en 0.2 mL de acetona anhidra, la mezcla se agitó 30 minutos.

Transcurrido este tiempo se adicionó lentamente el alquilante bromuro de α-

feniletano(69.8 mg, 0.38 mmol). Después de 7 horas a reflujo se observó la

desaparición del material de partida. La mezcla de reacción se llevo a pH neutro

con gotas de ácido acético glacial y se extrajo con éter, las fases orgánicas se

secaron con Na2SO4. El crudo se pasó por una columna cromatográfica con sílica

70-230 MESH (relación 1:60) (1-3% AcOEt/hexanos, 0.5% gradiente), obteniendo

94.7 mg de un líquido ligeramente verde y viscoso, para un rendimiento del 60.0

%.

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz), δ (ppm): 1.45 (d, 3H, H-j, J = 6 Hz), 1.51 (d, 3H, H-j, J

= 6 Hz), 1.89 (s, 3H, H-a), 1.91 (s, 3H, H-a), 2.37- 2.55 (m, 4H, H-c), 2.82 – 3.00

(m, 6H, H-b y H-d), 5.21-5.26 (m, 2H, H-h), 6.06 – 6.17 (m, 2H, H-e), 6.35 - 6.43

(m, 2H, H-f, J = 8 Hz y J = 1 Hz), 7.22 – 7.34 (m, 20H, H-o´, H-o´´), 7.51 - 7.54 (m,

2H, H-m´).RMN 13C (CDCl3, 100 MHz), δ (ppm): 13.2 (CH3, C-a),13.2 (CH3, C-a),

22.2(CH3, C-j), 22.3(CH3, C-j), 35.7 (CH2, C-c), 36.0 (CH2, C-c), 38.4 (CH2, C-b),

38.5 (CH2, C-b), 45.5 (CH, C-d), 45.6 (CH, C-d), 80.2 (q, C-i), 126.1, 127.7, 128.1,

128.4, 131.5, 132.8, 137.6 (Cq, C-i´), 139.2 (Cq, C-o´´), 139.3 (Cq, C-o´´), 144.0

(Cq, C-i´´), 144.1 (Cq, C-i´´), 158.1 (Cq, C-g). IR (KBr) cm-1: 3059; 3027 (Ar, ʋ C-H),

2975, 2926 (Alif, ʋ asim), 1713, 1598 (ʋ C=N), 1493, 1470, 1446, 1367, 1082, 1023 (ʋ

N-O), 964 (ʋ C-Br), 747, 697. SM: (70 eV) m/z (%) = 462 [M] (7), 357 (5), 267 (1), 188

(100), 171 (16), 149 (12), 117 (35), 91 (28), 77 (4). C27H28NBrO.

81

5.3.4.2 O-bencidril oxima de la (5E)-3-(2-bromobencil)-6-fenil-5-hexen-

2-ona (108b)

De igual manera, se tomó 106b (106.2 mg, 0.30 mmol) solubilizada en 0.2 mL de

acetona anhidra,NaOH(22.4 mg, 0.56 mmol)en 0.4 mL de acetona anhidra, pero

en este caso se utilizó bromuro de difenilo(81.0 mg, 0.32 mmol). El crudo se pasó

por una columna cromatográfica con sílica 70-230 MESH (relación 1:60) (1-3%

AcOEt/hexanos, 0.5% gradiente), obteniendo 90.9 mg de un líquido ligeramente

verde y viscoso, para un rendimiento del 58.0 %.

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz), δ (ppm): 1.96 (s, 3H, H-a), 2.35 – 2.52 (m, 2H, H-c),

2.85 – 2.98 (m, 3H, H-b y H-d), 6.07 – 6.13 (m, 1H, H-e), 6.22 (s, 1H, H-h), 6.40

(d, 1H, H-f, J = 16 Hz), 7.04 – 7.10 (m, 4H, H-Ar), 7.22 – 7.35 (m, 15H, H-Ar), 7.52

(d, 1H, H-m,J = 16 Hz).RMN 13C (CDCl3, 100 MHz), δ (ppm): 13.6 (CH3, C-a), 35.9

(CH2, C-c), 38.4 (CH2, C-b), 45.5 (CH, C-d), 86.0 (CH, C-h), 124.7, 126.1, 127.2,

128.2, 128.4, 131.4, 131.7, 132.7(Cq, C-m), 132.8, 137.5 (Cq), 139.2 (Cq), 142.0

(Cq), 143.5 (Cq), 159.0 (Cq, C-g). IR (KBr) cm-1: 3059; 3028 (Ar, C-H), 2923, 2859

(Alif, ʋ asim), 1657, 1598 (ʋ C=N), 1493, 1446, 1367, 1082, 1026 (ʋ N-O), 968 (ʋ C-Br),

746, 698. SM: (70 eV) m/z (%) = 524 [M] (8), 356 (53), 340 (17), 267 (9), 252 (79),

250 (88), 233 (24), 167 (100), 145 (95), 117 (24), 91 (10), 77 (4). C32H30BrNO.

82

5.3.5 Ensayo reacción vía radicales

Estas reacciones fueron desgasificadas con flujo de argón durante 1 hora, previo

al calentamiento. Además, para el proceso de purificación se rotaevaporó el

solvente y, el crudo se solubilizó en acetato de etilo, a esta mezcla se adicionaron

5 mL de KF al 20 %, y se agitó magnéticamente durante 8 horas. Posteriormente

se filtró y se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas se redujeron hasta 5

mL, para repetir el proceso de adición de KF al 20 %. Finalmente después de la

segunda extracción las fases orgánicas se secaron con Na2SO4, obteniendo así, el

crudo para el proceso de columna.

5.3.5.1N-((1R, 2R)-2-cinamil-1-metil-2,3-dihidro-1H-1-indenil)-O-(1-feniletil)

hidroxilamina (124a)

En un balón de dos bocas de 50 mL se adicionaron el AIBN (21.83 mg, 0.13

mmol), el éter de oxima 108a (241.0 mg, 0.52 mg), 26 mL de ciclohexano y TBTH

(187.6 mg, 0.64 mmol).La mezcla de reacción se dejó a reflujo durante 10 horas,

pero a las 6 horas se agregó el 50 % tanto del iniciador, como del propagador.

Finalmente el crudo se puso en una columna cromatográfica con sílica 70-230

MESH, obteniendo 27.5 mg del compuesto 124a, para un rendimiento del 14%.

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz), δ (ppm): 1.25 (s, 3H, H-a), 1.28 (s, 3H, H-a), 1.36 (d,

3H, J = 6 Hz, H-j), 1.43 (d, 3H, J = 6 Hz, H-j), 2.23 – 2.29 (m, 2H), 2.65 – 2.73 (m,

83

6H), 3.07 – 3.13 (m, 2H), 4.70 – 4.77 (m, 2H, H-h), 5.41 (s, 2H, H-i),6.29 – 6.38

(m, 2H, H-e), 6.46 – 6.52 (m, 2H, H-f), 7.19 – 7.41 (m, 27H, H-Ar), 7.47 – 7.49 (m,

1H, H-Ar).RMN 13C (CDCl3, 100 MHz), δ (ppm): 19.5 y 19.7 (CH3, C-a), 21.6 y 22.0

(CH, C-d), 33.8 y 34.3, 35.9 y 35.9, 45.3 y 46.7 (CH, C-j), 70.5 y 70.6 (cq, C-g),

81.4 y 81.6 (CH, C-h), 123.1, 123.3, 1245, 124.5, 126.0, 126.1, 126.3, 126.3,

126.9, 127.2, 127.2, 127.4, 128.2, 128.3, 128.5, 129.9, 130.0, 130.6, 130.7, 137.8

(Cq), 141.1 (Cq), 141.4 (Cq), 143.9 (Cq), 144.3 (Cq),147.7 (Cq), 148.5 (Cq).SM:

(70 eV) m/z (%) = 384 [M] (9), 279 (45), 262 (51), 247 (100), 117 (99), 105 (93), 91

(7), 77 (4). C27H29BrNO.

5.3.5.1 N-((1R, 2R)-2-cinamil-1-metil-2,3-dihidro-1H-1-indenil)-O-

(bencidril) hidroxilamina (124b)

Siguiendo el procedimiento anterior, se utilizó AIBN (21.83 mg, 0.13 mmol), el éter

de oxima 108b (161.7 mg, 0.31 mg), 15.5 mL de ciclohexano y TBTH (111.0 mg,

0.38 mmol). La mezcla de reacción se dejó a reflujo durante 6 horas. Finalmente el

crudo se puso en una columna cromatográfica con sílica 230-400 MESH,

obteniendo 16.2 mg del compuesto124b, para un rendimiento del 12%.

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz), δ (ppm): 1.30 (s, 3H, H-a), 2.27 – 2.39 (m, 1H, H-c1),

2.58 – 2.65 (m, 2H, H-b1 y H-c2), 2.75 – 2.84 (m, 1H, H-d), 3.08 – 3.14 (m, 1H, H-

84

b2), 5.59 (s, 1H, H-i), 5.75 (s, 1H, H-h), 6.30 – 6.37 (m, 1H, H-e), 6.49 (m, 1H, H-f),

7.11 – 7.16 (m, 2H, H-Ar), 7.22 - 7.40 (m, 17H, H-Ar), 7.46 - 7.48 (m, 1H, H-Ar).

RMN 13C (CDCl3, 100 MHz), δ (ppm): 19.6 (CH3, C-a), 34.0 (CH2, C-c), 36.0 (CH2,

C-b), 45.6 (CH, C-d), 70.9 (q, C-g), 87.2 (CH3, C-h), 123.2, 124.6, 126.0, 127.2,

127.4, 128.1, 128.3, 128.5, 130.8 (Cq, C-f), 132.4, 137.7 (Cq), 141.2 (Cq), 141.8

(Cq), 148.1 (q, C-i).SM: (70 eV) m/z (%) = 445 [M] (7), 366 (1), 167 (100), 152 (14),

130 (5), 117 (62), 91 (13), 77 (6). C32H31NO.

5.3.6 Síntesis del α-feniletano

En un balón de dos bocas se adicionó tetracloruro de carbono anhidro (60 mL),

NBS (16.6 g, 93.2 mmol), etilbenceno (9.2 g, 86.6 mmol), peróxido de benzoílo

(233.3 mg) y carbonato de bario (4.5 g), la mezcla se agitó durante 3 horas bajo

atmósfera de argón y 25 °C. Después se empezó a incrementar la temperatura

hasta alcanzar 100 °C y se observó la precipitación de un sólido blanco, entonces

se dejó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtro para eliminar la

succínimida y el líquido se destilo a presión reducida (75 torr) y a 110 °C se obtuvo

el compuesto -feniletano (5.1 g, 31.9%).

85

6. CONCLUSIONES

En esta investigación se logró obtener los éteres de oxima O-(1-fenil-etil)y O-(1-

fenil-etil)-oxima de la (5E)-3-(2-Bromo-bencil)-6-fenil-5-hexen-2-ona (108a) y

(108b) respectivamente, a través de un proceso con alquilaciones sucesivas en el

carbono metilénico del acetoaceto de metilo, posterior desalcoxicarbonilación vía

microondas, seguida de una condensación con hidrocloruro de hidroxilamina, y

finalmente una O-alquilación con bromuro de -feniletano y bromuro de difenilo.

Se estableció que los precursores obtenidos iniciaron un proceso de ciclación

vía radicales bajo TBTH y AIBN, generando un radical arilo, capturado por la

función éter de oxima, a través de una ciclación 5-exo,produciendo el radical

alquiloxiaminilo, el cual fue finalmente reducido, obteniendo los compuestos

monociclados N-((1R, 2R)-2-cinamil-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-O-(1-

feniletil)hidroxilamina(124a)y N-((1R, 2R)-2-cinamil-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-

il)-O(bencidril) hidroxilamina (124b).

Se evidenció la posible ruptura del enlace C-O, porque un subproducto

generado en la reacción de radicales de 108a, no presentó las señales

correspondientes al grupo -feniletilo en su espectro de RMN1H, lo que sugiere

unas condiciones más suaves de reacción, las cuales se podrían encontrar con el

trietilborano como propagador en la reacción de radicales.

Se utilizó un método novedoso para realizar desalcoxicarbonilaciones, con -

cetoésteres de metilo, el cual se lleva a cabo vía microondas, y en ausencia de

solvente, obteniendo rendimientos satisfactorios para los compuestos 104a, 104b

y 104c.

Se realizó una caracterización detallada de todos los productos intermedios

obtenidos en esta investigación, mediante el análisis espectroscópico de las

técnicas de IR, RMN1H y 13C uni- y bidimensional (HSQC, HMBC, COSY) y

Espectrometría de Masas.

86

7. REFERENCIAS

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91

8. ANEXOS

Anexo 1. Espectro de RMN 1H de 2-bencil-3-oxobutanoato de metilo (101b) en CDCl3.

O

O

O

a

f

db

c

ei

m´

p

m

oBr

o´

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0

ppm

3.28 3.002.26

2.111.01

0.96

7.3

9

7.3

7

7.1

17.0

8

7.0

7

7.0

5

7.0

57.0

3

6.9

5

6.9

4

6.9

3

6.9

2 3.8

6

3.8

4

3.8

2

3.5

3

3.1

7

3.1

5

3.1

4

3.1

2

3.1

1

3.0

93.0

8

3.0

6

2.0

7

7.4 7.3 7.2 7.1 7.0 6.9 6.8

ppm

2.26 1.071.01

7.3

9

7.3

7

7.1

17.0

8

7.0

77.0

7

7.0

5

7.0

5

7.0

4

7.0

3

6.9

6

6.9

5

6.9

4

6.9

3

6.9

2

6.9

1

3.90 3.85 3.80

ppm

0.96

3.8

6

3.8

4

3.8

4

3.8

2

3.15 3.10 3.05ppm

2.11

3.1

7

3.1

5

3.1

4

3.1

2

3.1

1

3.0

9

3.0

8

3.0

6

H-a

H-b

H-c

H-d

H-p

H-m´

H-oH-m

92

Anexo 2. Espectro de RMN 13C de 2-bencil-3-oxobutanoato de metilo (101b) en CDCl3.

200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

Chloroform-d

20

2.0

8 16

9.2

4

13

7.2

9

13

2.9

21

31

.62

12

8.5

51

27

.53

12

4.3

8

76

.68

58

.63

52

.41

34

.27

29

.73

200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

30

.05

34

.58

52

.74

58

.93

12

7.8

41

28

.87

13

1.9

31

33

.23

O

O

Od

b

c

ei

m´

p

m

oBr

o´

a

f

C-a

C-bC-c

C-d

C-f

C-e C-o´

C-i

C-o

C-m

C-m´ C-p

93

Anexo 3. Espectro de RMN 1H de 2-bencil-3-oxobutanoato de metilo (101a) en CDCl3.

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

3.14 3.01 2.982.02

2.2

0

3.1

73.1

9

3.7

13

.80

3.8

23

.84

7.1

67

.17

7.1

87

.20

7.2

07

.28

7.2

97

.31

7.3

1

3.8 3.7 3.6 3.5 3.4 3.3 3.2ppm

3.01 2.020.99

3.1

73

.19

3.7

1

3.8

03

.82

3.8

4

7.30 7.25 7.20 7.15ppm

3.142.23

7.1

6

7.1

77

.187.1

87

.18

7.1

97

.20

7.2

07

.21

7.2

27

.22

7.2

37.2

47

.24

7.2

5

7.2

77

.27

7.2

8

7.2

87

.29

7.2

97

.307.3

17

.31

H-a

H-b

H-c

H-d

O

O

Od

b

c

aH-Ar

94

Anexo 4. Espectro de RMN 1H de 2-bencil-2-(2-bromobencil)-3-oxobutanoato de metilo (103a) en CDCl3.

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

5.27 3.033.002.060.95

1.9

8

3.2

93

.33

3.3

43

.38

3.4

83

.49

3.5

3

3.6

7

7.0

77

.09

7.1

07

.11

7.1

27

.21

7.2

57

.25

7.2

67

.28

7.5

57

.57

3.55 3.50 3.45 3.40 3.35 3.30 3.25ppm

2.06 2.04

3.2

9

3.3

33

.34

3.3

8

3.4

4

3.4

83

.49

3.5

3

7.6 7.5 7.4 7.3 7.2 7.1ppm

5.27 2.950.95

7.0

77

.07

7.0

97

.107

.11

7.1

2

7.2

17

.23

7.2

57

.25

7.2

67

.26

7.2

8

7.5

57

.57

H-a

H-bH-c

H-d

H-m´

H-oH-m

H-p

H-p´

H-m´´ e

f

g

CO2Me

O

Brc

b

i

m´

p

m o

o´a

i´

d

m´´

p´

H-o´

95

Anexo 5. Espectro de RMN 13C de 2-bencil-2-(2-bromobencil)-3-oxobutanoato de metilo (103a) en CDCl3.

200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

Chloroform-d

28

.88

38

.68

40

.24

52

.186

5.6

6

12

6.0

91

26

.98

12

7.3

21

28

.31

13

0.1

01

31

.21

13

3.0

81

36

.16

13

6.5

0

17

1.9

6

20

4.7

4

135 130ppm

12

6.0

9

12

6.9

81

27

.32

12

8.3

11

28

.34

13

0.1

0

13

1.2

1

13

3.0

8

13

6.1

61

36

.50

200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

28

.88

38

.70

40

.27

52

.1812

6.9

91

27

.34

12

8.3

31

30

.12

13

3.1

0

134 133 132 131 130 129 128 127 126ppm

12

6.9

9

12

7.3

4

12

8.3

31

28

.44

13

0.1

2

13

1.2

2

13

3.1

0

C-a

C-b C-c

C-d

C-f

C-m´

C-oĆ-m´´

C-m

C-o

C-pĆ-p

C-iC-i´

e

g

CO2Me

O

Brc

b

m´

p

m o

oá

d

m´´

p´

o´í´

iC-o´ ´

96

Anexo 6. Espectro de RMN 1H de 3-bencil-4-(2-bromofenil)-butan-2-ona (104a) en CDCl3.

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

5.32 2.812.28 0.970.950.95

7.5

77

.57

7.5

57

.31 7

.31

7.2

97

.28 7

.18

7.1

67

.16

7.1

27

.11

7.1

07

.08

3.4

13

.39 3.3

73

.35 3

.07

3.0

53

.04

3.0

22

.97

2.9

52

.92

2.9

02

.79

2.7

8

1.7

9

3.4 3.3 3.2 3.1 3.0 2.9 2.8 2.7ppm

2.28 1.06 0.970.95

3.3

93

.39 3

.37

3.3

63

.36

3.3

53

.33

3.0

7

3.0

43

.02

3.0

0 2.9

72

.95

2.9

22

.90

2.8

82

.87

2.7

92

.78

2.7

62

.74

7.6 7.5 7.4 7.3 7.2 7.1ppm

5.322.40 1.090.95

7.5

77

.57

7.5

57

.55

7.3

1 7.3

1

7.2

97

.28

7.2

77

.25

7.2

57

.21

7.2

17

.19

7.1

87

.18

7.1

67

.16

7.1

27

.11 7.1

07

.09

7.0

8

e

c

b

m´

p

m o

o´a

d

m´´

p´

i´

iH

O

Br

o´´

H-a

H-b1

H-c1H-b2H-c2

H-d

H-p´

H-o´H-o

H-p

H-mH-m´

H-m´´

97

Anexo 7. Espectro de RMN 13C de 3-bencil-4-(2-bromofenil)-butan-2-ona (104a) en CDCl3.

210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

21

1.8

5

13

9.1

31

38

.68

13

3.0

41

31

.57

12

8.9

3 12

8.4

91

28

.23

12

7.4

81

26

.42

12

4.4

5

53

.84

38

.45

38

.17

31

.79

135 130 125ppm

13

9.1

31

38

.68

13

3.0

4

13

1.5

7

12

8.9

31

28

.49

12

8.2

31

27

.48

12

6.4

2

12

4.4

5 e

c

b

m´

p

m o

oá

d

m´´

p´

i´

iH

O

Br

o´´

200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

31

.79

38

.18

38

.45

53

.85

12

6.4

21

27

.48

12

8.2

31

28

.49

12

8.9

31

31

.57

13

3.0

4

133 132 131 130 129 128 127 126ppm

12

6.4

2

12

7.4

8

12

8.2

31

28

.49

12

8.9

3

13

1.5

7

13

3.0

4

C-a

C-bC-c

C-d

C-i

C-iĆ-o´´

C-m´ C-oĆ-p

C-mC-p´

C-m´ C-o

C-e

98

Anexo 8. Espectro de RMN 1H de 2-(2-Bromo-bencil)-2-(4-nitro-bencil)-3-oxo-butanoato de metilo (103b)en CDCl3.

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

3.36 3.001.91 1.86 0.990.96

8.1

28

.10

7.6

07

.59

7.5

8

7.2

87

.28

7.2

67

.21

7.1

37

.11

3.6

93

.56

3.5

33

.50

3.4

2

3.3

13

.27

2.0

3

3.5 3.4 3.3ppm

3.07 0.99

3.5

6 3.5

3

3.5

0

3.4

63

.45

3.4

2

3.3

1

3.2

7

7.30 7.25 7.20 7.15 7.10ppm

3.36 0.96 0.95

7.2

8 7.2

8

7.2

6

7.2

47

.24

7.2

17

.21

7.1

97

.19

7.1

57

.15

7.1

3

7.1

17

.11

8.2 8.1 8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5ppm

1.91 0.96

8.1

28

.10

7.6

07

.59

7.5

87

.57

e c

b

m´

m o

o´a

d

m´´

p´

CO2Me

O

Br

O2N

H-a

H-c1H-c2H-b

H-m´´

H-o

H-p´H-o´

H-m H-m´

99

Anexo 9. Espectro de RMN 13C de 2-(2-Bromo-bencil)-2-(4-nitro-bencil)-3-oxo-butanoato de metilo (103b)en CDCl3.

200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

Chloroform-d

20

3.9

7 17

1.5

2

14

7.0

8 14

4.2

9

13

5.6

41

33

.30 1

31

.11

12

8.7

6

12

6.1

51

23

.31

65

.67

52

.43

39

.32

38

.94

28

.77

145 140 135 130 125ppm

14

7.0

8

14

4.2

9

13

5.6

4

13

3.3

0

13

1.1

11

31

.01

12

8.7

6

12

7.5

4

12

6.1

5 12

3.3

1135 130 125 120

ppm

13

3.3

1

13

1.1

11

31

.08

12

8.7

6

12

7.5

5

12

3.3

1

C-e

200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

28

.77

38

.94

39

.33

52

.45

12

3.3

1

12

7.5

51

28

.76

13

1.1

11

33

.31

C-aC-d

C-cC-b

C-m´´

C-m

C-o´

C-p´C-m´

C-o

e c

b

m´

p

m o

o´a

f

g d

m´´

p´

i´

iCO2Me

O

Br

O2N

o´´

C-gC-f

C-pC-i C-i´

100

Anexo 10. Espectro de RMN 1H de 4-(2-Bromo-fenil)-3-(4-nitro-bencil)-butan-2-ona (104b) en CDCl3.

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

3.002.11 2.08 2.051.93 0.990.95 0.91

8.1

48

.12

7.5

97

.57

7.5

7

7.3

27

.30

7.2

87

.18 7.1

87

.17 7.1

37

.13

7.1

1

3.4

3 3.4

1 3.4

03

.38

3.1

43

.12

3.1

13

.09

3.0

83

.08

2.8

92

.87

2.8

22

.78

1.8

7

3.4 3.3 3.2 3.1 3.0 2.9 2.8ppm

2.08 2.050.99

3.4

33

.41

3.4

03

.39

3.3

83

.36 3

.14

3.1

23

.11

3.0

93

.08

3.0

83

.06

2.8

92

.87

2.8

62

.84

2.8

22

.81

2.7

9

7.35 7.30 7.25 7.20 7.15 7.10ppm

2.11 1.040.96 0.91

7.3

2

7.3

0

7.2

8

7.2

77

.27 7

.25

7.2

5

7.2

47

.23 7.1

87

.18

7.1

77

.16

7.1

57

.14

7.1

37

.13

7.1

17

.11

8.2 8.1 8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5ppm

1.93 0.95

8.1

48

.12

7.5

97

.59

7.5

77

.57

e

c

b

m´

p

m o

o´a

d

m´´

p´

i´

iH

O

Br

O2N

o´´

H-a

H-bH-c

H-d

H-m

H-m´´

H-m´H-o´H-p´

H-o

101

Anexo 11. Espectro de RMN 13C de 4-(2-Bromo-fenil)-3-(4-nitro-bencil)-butan-2-ona (104b) en CDCl3.

210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

Chloroform-d

21

0.4

3

14

7.1

41

46

.76

13

7.9

1 13

3.2

3

12

9.8

11

28

.60

12

7.6

51

23

.68

53

.32

38

.71

37

.17

31

.46

145 140 135 130 125ppm

14

7.1

41

46

.76

13

7.9

1

13

3.2

3

13

1.6

0

12

9.8

1

12

8.6

0

12

7.6

5

12

4.4

0 12

3.6

8

200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

31

.46

37

.24

38

.77

53

.39

12

3.7

31

27

.70

12

8.6

61

29

.87

13

3.2

9

135 130 125ppm

12

3.7

3

12

7.7

0

12

8.6

6

12

9.8

7

13

1.6

5

13

3.2

9

e

c

b

m´

p

m o

o´a

d

m´´

p´

i´

iH

O

Br

O2N

o´´

C-a

C-d

C-bC-c

C-e

C-p C-i´ C-i

C-m´´ C-o´C-m C-m´

C-p´

C-o

102

Anexo 12. Espectro de RMN 1H de la Oxima de la 3-bencil-4-(2-bromofenil)-butan-2-ona (106a)en CDCl3.

9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

4.18 2.87 2.600.960.74

Acetone-d69

.34

7.5

47

.52

7.2

8 7.2

77

.26

7.2

67

.24 7.1

97

.17

7.1

47

.12

7.1

07

.10

3.0

9 3.0

7 3.0

62

.972

.95

2.9

32

.81

2.8

02

.78

2.7

6

1.7

5

7.5 7.4 7.3 7.2 7.1ppm

4.18 3.680.96

7.5

47

.52

7.5

2

7.2

87

.27

7.2

6 7.2

67

.25

7.2

47

.24

7.2

37

.22

7.1

97

.17

7.1

4

7.1

27

.11

7.1

07

.10

7.0

8

e

c

b

a

g

d

f

H

N

Br

HO

H-e

H-f

H-Ar

H-c H-b

H-d

H-a

103

Anexo 13. Espectro de RMN 13C de la Oxima de la 3-bencil-4-(2-bromofenil)-butan-2-ona (106a)en

CDCl3.

150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

11

.08

38

.63

46

.98

12

4.2

71

25

.91

12

7.3

61

27

.99

12

8.0

91

29

.04

13

1.5

51

32

.67

13

9.5

71

40

.03

15

6.5

3

39.0 38.5 38.0ppm

38

.58

38

.63

140 135 130 125ppm

12

4.2

7

12

5.9

1

12

7.3

61

27

.99

12

8.0

9

12

9.0

4

13

1.5

5

13

2.6

7

13

9.5

71

40

.03

e

c

b

a

g

d

f

H

N

Br

HO

C-g

104

Anexo 14. Espectro RMN del experimento COSY del O-(1-fenil-etil)-oxima de la (5E)-3-(2-Bromo-bencil)-6-fenil-hex-5-en-

2-ona (108b) en CDCl3.

6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5ppm

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

4.5

5.0

5.5

6.0

6.5

pp

m

H-cH-bH-d

H-bH-d

H-c

H-e

H-e

H-f

H-f

H

N

Br

Ph

O

Ph

Ph

a

bd

ce

g

f

h

o

m

i´

105

Anexo 15. Espectro RMN del experimento HSQC del O-(1-fenil-etil)-oxima de la (5E)-3-(2-Bromo-bencil)-6-fenil-hex-5-en-

2-ona (108b)en CDCl3.

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0ppm

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

pp

m

7.5 7.0 6.5ppm

125

130 pp

m

H-a

H-d H-cH-b

H-e

H-h

H-f

H-m

C-a

C-c

C-b

C-d

C-h

C-e

C-f

C-m

H

N

Br

Ph

O

Ph

Ph

a

bd

ce

g

f

h

o

m

i´

106

Anexo 16. Espectro de RMN 1H N-((1R, 2R)-2-cinamil-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-O-(1-feniletil) hidroxilamina

(124a)en CDCl3.

1.4 1.3ppm

3.26 3.213.07 2.71

1.4

41

.43

1.3

61

.35

1.2

8

1.2

5

3.0 2.5ppm

5.57 1.901.78

3.1

33

.12

3.1

13

.10

3.0

93

.07

2.7

32

.72 2

.71

2.7

02

.65

2.6

32

.59

2.5

72

.55

2.2

9 2.2

7 2.2

62

.25

2.2

3

6.55 6.50 6.45 6.40 6.35 6.30 6.25ppm

1.801.78

6.5

2

6.5

0

6.4

8

6.4

6

6.3

86

.36

6.3

66

.35

6.3

4

6.3

36

.32

6.3

26

.31

6.3

16

.30

6.2

9

7.5 7.4 7.3 7.2ppm

27.170.93

7.4

97

.49

7.4

87

.47

7.4

17

.41

7.3

9

7.3

77

.36

7.3

47

.33

7.3

27

.31

7.3

07

.28

7.2

77

.26 7.2

57

.23 7

.21

7.2

07

.20

7.1

9

H-a

H-jH-b H-cH-d

H-h

H-eH-f

H-Ar

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm

27.17 5.57 3.26 2.711.901.801.78 1.78 1.781.680.93

1.2

51

.28

1.3

51

.43

1.4

4

2.2

12.2

32

.24

2.2

52

.26

2.2

9

2.5

52

.572

.592.6

32

.70

2.7

12

.72

2.7

53

.073.0

93

.10

3.1

13

.12

3.1

33

.14

4.7

04

.72

4.7

34

.75

4.7

7

5.4

1

6.2

96

.30

6.3

16

.32

6.3

36

.36

6.3

86

.466.4

86

.52

7.1

9

7.2

07

.207.2

17

.28

7.3

27

.33

7.3

47

.39

7.4

17

.47

H-i

NH

O

Ph

H

107

Anexo 17. Espectro de RMN 1H N-((1R, 2R)-2-cinamil-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-O-(1-feniletil) hidroxilamina

(124a) en CDCl3.

160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

Chloroform-d

14

8.5

01

47

.73

14

4.2

61

43

.88

14

1.4

11

41

.17

13

7.8

0

13

0.6

41

30

.03

12

8.5

11

26

.29

12

5.9

81

24

.54

12

3.3

21

23

.13

81

.62

81

.42

70

.61

70

.45

46

.72

45

.25

35

.92

34

.32

33

.81

22

.03

21

.65

19

.67

19

.50

131 130 129 128 127 126 125 124 123ppm

13

0.7

21

30

.64

13

0.0

31

29

.86

12

8.5

11

28

.28

12

8.2

4

12

7.3

61

27

.25

12

7.2

01

26

.90

12

6.3

31

26

.29

12

6.1

3 12

5.9

8

12

4.5

41

24

.51

12

3.3

21

23

.13

160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm

13

0.7

21

30

.64

12

8.5

11

26

.29

12

5.9

81

24

.54

12

3.3

21

23

.14

81

.62

81

.42

46

.72

45

.25

35

.92

34

.32

33

.81

22

.03

21

.65

19

.67

19

.50

C-a

C-d

C-bC-c

C-g C-jC-h

C-eC-fC-Ar

NH

O

Ph

H

SINTESIS DE SISTEMAS 2-(2-BROMOBENCIL)-3...

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