Síndrome Hemofagocítico Linfohisticiotosis hemofagocítica · neutropenia
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Síndrome Hemofagocítico-
Linfohisticiotosis hemofagocítica -
Síndrome activación macrofágica
Maria José González MerodioR5 Medicina Interna
Hospital Universitari Sagrat Cor16 de Abril de 2015
Introducción
Primera descripción: 1939 por los pediatras Scott y Robb-Smith
1991 la Sociedad internacional de Histiocitosis Linfohistiocitosis hemofagocítica
Enfermedad grave inmuno-mediada: alteración en la función de las células natural killer (NK) y células T citotóxicas.
Aumento hemofagocitosis a nível organos SRE
Ramos-Casals, M et al, The Lancet, 2013
Incidencia: 1/800000 – 1-10/106
Variabilidad Geográfica (casi 50% de los casos publicados provienen de Japón)
Mayoría estudios: edad pediátrica
Perfil epidemiológico en adultos no está bien definido, una revisión sistemática describe
– una razón hombre: mujer de 8:3
– Edad media, en el momento del diagnóstico, de 50 años.
Ramos-Casals, M et al, The Lancet, 2013 Brito-Zerón R et al, Síndrome Hemofagocítico. Enferm
autoinmunes sistémicas, 2014
Epidemiología
Etiologia, existen 2 formas; Linfohistiocitosis hemofagocítica familiar
Primer año de vida
Defectos : genes vias citolíticas
Enfermedades Infecciosas, neoplásicas, AI AIJ, Enf Kawasaki, LES pediatrico
Zhang M Curr Rheumatol Rep (2014) 16:439
EtiologiaLinfohistiocitosis hemofagocítica adulta
Predisposición genética (mutaciones heterocigóticas 3-4% pobalción)
Trigger: infeccioso, neoplásico, autoinmune (1/3: multifactorial)
Ramos-Casals, M et al, The Lancet, 2013
Etiologia, Forma secundaria (adultos);
> Enfermedades que predisponente + factores externos . Infecciones; Primoinfecciones / reactivaciones.Los tratamientos(R! Muchos están ID per se o por los tratamientos)
Infección vírica crónica más frecuente: VIH (especialmente cd4<200uL). Puede estar relacionada con;
Infecciones oportunistas o no Neoplasias o inicio de ATR altamente activa.
Brito-Zerón R et al, Síndrome Hemofagocítico. Enferm
autoinmunes sistémicas, 2014
Fisiopatologia
Células NK &Linf. T citotóxicos CD8+: Defecto para producir o liberar el contenido
(perforina y granzimas) de los gránulos citotóxicos.
Actividad de Macrófagos/Histiocitos
Infiltración por macrófagos y linfocitos(hígado, bazo, MO, SNC)
Actividad sostenida “Cytokine Storm”
(TNF, IL-1, IL-6, IL-10, IL-12)
Hemofagocitosis incontrolada (hematíes, plaquetas, leucocitos) con disfunción multi-organica
Zhang M, Curr Rheumatol Rep (2014) 16:439 Guía terapéutica Antimicrobiana (Mensa2104)
ClínicaInicio agudo/subagudo (1-4 semanas)
Ramos-Casals, M et al, The Lancet, 201Brito-Zerón R et al, Síndrome Hemofagocítico.
Enfermedades autoinmunes sistémicas, 2014
↑ IL- 1, IL-6 y TNF---> fiebre elevada y persistente
Hemofagocitosis, TNF y IFN- γ –-> citopenias
↑ TNF –-> ↓ actividad de la lipoproteína-lipasa –-> hiperT
Los macrófagos secretan ferritina y activador del plasmi-nógeno que –-> hipofibrinogenemia.
La infiltración linfo-histiocitaria causa Hepato-esplenomegalia y alteraciones de la función hepáticaAfección del SNC (convulsiones, parálisis de nervios craneales, meningismo, disminución del nivel de conciencia)
Guía terapéutica Antimicrobiana (2104)
Fisiopatologia y clínica
Alteraciones analíticas
Hemograma;>>> Citopenias
80% plaquetopenia y anemia 70% Leucopenia con neutropenia Menos % graves
anemia <7g/dL, neutropenia <500, plt <10.000.
Coombs +/ presencia esquistocitos son poco frecuente
Alteración coagulacion
Alteración BQ
Alteración RFA
Inmunología Brito-Zerón R et al, Síndrome Hemofagocítico.
Enfermedades autoinmunes sistémicas, 2014
Alteraciones analíticas
Hemograma
Alteración coagulacion 60% tr asociado a disfunción hepática>50% hipofibrinogenemia <1.5g/L, DD > 10.000ng/mL. 40% CID (M elevada, sbt con plaquetopenia grave)
Alteración BQ80% alt perfil hpt, elevación LDH por destrucción celular 70% elevación de TG >150mg/dLHipoNa… asociado a SIADH.
Alteración de RFA
Inmunología
Brito-Zerón R et al, Síndrome Hemofagocítico.
Enfermedades autoinmunes sistémicas, 2014
Alteraciones analíticas
Hemograma
Alteración coagulacion
Bioquímica;
Alteración de RFA
El más específico es la hiperferritinemia >500ng/mL > 10.000 muy espec de SHF
Elevación de PCR y VSG
Inmunología (no disponible en la mayoría de centros)CD25 y actividad de NK SILR2 (rc soluble de la IL2).
Brito-Zerón R et al, Síndrome Hemofagocítico.
Enfermedades autoinmunes sistémicas, 2014
Criterios diagnósticos (Sociedad de Histiocitosis 2004)
Weitzman S. , Hemathology, (2014)Brito-Zerón R et al, Síndrome Hemofagocítico.
Enfermedades autoinmunes sistémicas 2014
Criterios diagnósticos (S/E ¿?), a mayor número de características presentes,
mayor probabilidad diagnóstica.
Clínica / Analítica / Histopatología
Además…. Características epidemiológicas
Antecedentes familiares de SHF
Historia reciente de infección grave o recurrente por VEB
Fiebre después de viaje al extranjero
Pacientes del sudeste asiático
Brito-Zerón R et al, Síndrome Hemofagocítico.
Enfermedades autoinmunes sistémicas, 2014
Criterios diagnósticos. Estudio Histopatológico.
Hemofagocitosis:
Proceso fisiológico que consiste en la fagocitosis de las células hematopoyéticas por macrófagos activados. No consenso para diferencias patológica vs Fisiológica: > 2-3% de macrófagos muestren signos de HF activa
La hemofagocitosis es el principal marcador de SHF,pero NO es una condición indispensable para el diagnóstico e interpretarlo en el contexto.
Brito-Zerón R et al, Síndrome Hemofagocítico.
Enfermedades autoinmunes sistémicas, 2014
Criterios diagnósticos. Estudio Histopatológico.
Puede No hallarse al inicio o durante (R! Diseritropoyesis)
Si alta sospecha –- > Repetir el estudio. R! Vigilar con otras causas de elevación de HF
Transfusiones sanguineas, Infecciones, Enfermedades AI. Un solo órgano; Ganglios linfáticos, Pulmón, hpt, bazo, Piel
Elección MO: AMO 84% es positivo BMO 64% pero puede descartar neo hematológica subyacente.
Otros órganos del SRE (GL, hpt, bazo, ocasionalmente en piel o fluidos corporales).
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Enfermedades autoinmunes sistémicas, 2014
Diagnótico Diferencial; si es un SHF o si es una presentación grave de enfermedad asociadas (infecciones, AI, neoplasias)
Personas previamente sanas en;
Presentaciones graves de primoinfecciones víricas
o en el inicio de una enfermedad neoplásica o AI.
Pacientes con enfermedad de base conocida
Rebrotes graves de enfermedad AI,
Metástatis rápidamente progresivas (neo)
Infecciones agudas graves o reactivaciones víricas en pacientes ID.
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Diagnóstico Diferencial; si es un SHF o si es una presentación grave de enfermedad asociadas (infecciones, AI, neoplasias)
SHF E. Still Linfoma Sd mono-nucleósido
Sepsis
Fiebre↑Ez hpt,LDH
☼ ☼ ☼ ☼ ☼
Adenopatía,ExantemaHPT-Esplenomegalia
☼ ☼ ☼ ☼ ♯
Ferritina > 500ng/mL ☼ ☼ ♯ ♯ ♯
TG > 265mg/mL ☼ ☼ ♯ ♯ ♯
Hemofagocitosis > 2% ☼ ♯ ♯ ♯ ♯
SNC, pulmón,
Artritis↑leucocitos↑plaquetas
Síntomas BBiopsia
Amigadilitis Microorganismos
Enfermedad del Still del Adulto
• Sindrome febril
• Artralgias o artritis
• Lesiones cutáneas
• Elevación muy importante de RFA• VSG• PCR• Leucocitosis con neutrofilia• Ferritina > 5 veces valor N
• Diagnóstico de exclusión
• No existen guías terapéuticas y la mayoría precisan Glucocorticoides. Brito-Zerón R et al, Síndrome Hemofagocítico.
Tratamiento, enfoque triple y simultáneo
Soporte vital: hiperinflamación, coagulopatía y trombocitopenia que aumentan riesgo de sangrado:
NO se recomienda heparina profiláctica. G-CSF uso controvertido.
Etiología: Estimulo que lo inició y perpetúa, sobretodo infecciones.
Supresión deRespuesta inflamatoria exagerada con IS (inmunosupresores)O proliferación celular descontrolada (neoplasia): citotóxicos.
No hay ECA en adultos para la decisión sobre el tratamiento. Se basa en Experiencia clínica y opinión de expertos.
Brito-Zerón R et al, Síndrome Hemofagocítico.
Enfermedades autoinmunes sistémicas 2014
Tratamiento, enfoque triple y simultáneo, IS
Corticoterpia: independientemente de etiología. Pulsos MP (Sbt AI) vs DXM (si spx de afectación SNC)
Ciclosporina A / Metrotexato / Ciclofosfamida / Etopósido...Inmunoglubilina humana EVRecambios plásmáticos – Sv 80% (AI, neo, infecciones)Biológicos
Anti-TNF (sbt en AR o espondiloartropatía)Anticitocinas
anakinra, antiIL1r / tocilizumab (anti IL6): Still del AdultoDepletores de células B (Rituximab); LES, Sjögren, vasculitis ANCa y rescate en linfoma B VEB+.
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Enfermedades autoinmunes sistémicas, 2014
Pronóstico
Patrón bimodal de Mortalidad (41%), mayor durante
Primeras semanas por FMO progresivo Y fases más tardías por
toxicidad farmacológica,infecciones (neutropenia prolongada)y en ocasiones aparición posterior de neoplasia hematológica agresiva (inicialmente parecía SHF idiopático).
Brito-Zerón R et al, Síndrome Hemofagocítico.
Enfermedades autoinmunes sistémicas, 2014
Pronóstico
Peor pronóstico: Neoplasias (especialmente NK / linfoma células T) Idiopáticos
Mejor pronóstico: Primoinfecciones víricas Enfermedades autoinmunes
Importáncia seguimiento meses seguientesPCR, VSG
Enfermedad Refractaria
Falta de respuesta al tratamiento a las 2-3 semanas
Tto (evidencia muy limitada); CsA tras fracaso de IgevTracolimus tras fracaso CsAEtopósido tras fallo de CsA / IGev
Brito-Zerón R et al, Síndrome Hemofagocítico.
Enfermedades autoinmunes sistémicas, 2014
En España…Registro Nacional GEAS-SEMI de Síndrome Hemofagocítico
88 pacientes (60% M), edad média 49,14 años
Etiologias: AI/Reumatológicas (40%), Infecciones crónicas víricas (18%) y neoplasias (24%)
Presentación: fiebre (91%), hepatoesplenomegalia y adenopatias
Afectación: pulmonar (42%), renal (33%), GI (32%) y SN (18%)
Analítica: anemia grave, trombocitopenia, hiperTG, hiponatrémia, hiperferritinemia
Signos hemofagocitosis: 96% (sobre todo medula ósea)
Brito-Zerón et al, XXXV Congreso SEMI, 2014
Presentación Clínica y Aproximación Diagnóstica
Registro Nacional GEAS-SEMI de Síndrome Hemofagocítico
Factor desencadenante agudo: 50 pacientes (57%) virus en 20 ptes
Tratamientos: corticosteroides (40), etoposido y ciclosporina A (12)
Mortalidad: 50%
Factores Pronósticos Mortalidad: Hb<9 g/dL; Plaq<100000; Neutropenia<1000; infección bacteriana
Mejor supervivencia: adenopatia
Brito-Zerón et al, XXXV Congreso SEMI, 2014
Identificación de Factores Infecciosos Desencadenantes, Manejo Terapéutico y Factores Pronósticos de Mortalidad de 88 Pacientes
Take-home messages
Síndrome poco frecuente, pero cada vez más diagnósticada en adultos,
con elevada mortalidad al afectar un amplio número de órganos y sitemas
Variabilidad Factores etiológicos
Principalmente infecciosas, neoplásicas y autoinmunes.
Variabilidad Presentación, Sospechar
Fiebre elevada, afectación de varios órganos y alteración en el hemograma o en los parámetros bioquímicos, todo ello relacionado con la detección histopatológica de hemofagocitosis.
Take-home messages
Asociación con Enfermedades AutoinmunesEnfermedad vs Actividad
Necesidad validación criteriosReconocimiento precoz
Necesidad mejoría pautas tratamiento
Existe un nivel de evidencia muy bajo en los estudios realizadosen adultos con SHF, especialmente con respecto a los enfoques diagnósticos y terapéuticos.