Síndrome de Ovario Policístico (SOP): Puesta al Día en el...
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Síndrome de Ovario Policístico (SOP): Puesta al Día en el Diagnóstico y Tratamiento
Ricardo Azziz, M.D., M.P.H., M.B.A.Chief Officer of Academic Health & Hospital Affairs
State University of New York (SUNY) System Administration
Research Professor, Health Policy, Management & Behavior
School of Public Health, Univ. at Albany, SUNY
Conflictos de interésConsultante para Kindex Pharmaceuticals; Bayer Pharmaceuticals; Longitude Capital; y Ansh Labs; y board consejero para GlobalPETImaging
OBJETIVOS
• Diagnóstico Diferencial
• Interpretación de Estudios Radiológicos y de Laboratorio
• Manejo Terapéutico Antes y Durante el Embarazo
¿QUIÉN DEBE SER EVALUADO PARA POSIBLE SOP?
• Dos características principales pueden ser
suficientes para identificar PCOS
– Signos y quejas consistentes con
hiperandrogenismo clínico (alopecia, acné
persistente y exceso de crecimiento terminal de
cabello masculino)
–Historial y quejas que sugieren una disfunción
ovulatoria (polimenorea y oligoamorerea)
DIAGNOSIS DIFERENCIAL EN 873 PACIENTES CONSECUTIVOS SIN TRATAMIENTO
EVALUADOS POR EXCESO ANDROGÉNICO
Azziz et al. J Clin Endocrinol Metab 89:453-62, 2004
COMPARANDO LOS FENOTIPOS DEL SOP POR NIH1990, ROTTERDAM 2003, Y AE-PCOS 2006
Phenotypes
Characteristics A B C D
Hirsutism/HA
Ovulatory Dysfunction
Polycystic ovaries
NIH 1990*
Rotterdam 2003*
AE-PCOS 2006*
*Siempre excluyendo desordenes relacionados/similares (17-HP, TSH, Prl)
Rotterdam, 2003
ROTTERDAM 2003 Y AE-PCOS 2006 SON EXPANSIONES DE NIH 1990
NIH 1990
AE-PCOS Soc., 2006
PREVALENCIA DE SOP SEGÚN LOS CRITERIOS NIH 1990: UN
META-ANÁLISIS
Bolzag et al, Hum Reprod 31:2841–2855, 2016
PREVALENCIA DE SOP SEGÚN LOS CRITERIOS AE-PCOS 2006:
UN META-ANÁLISIS
Bolzag et al, Hum Reprod 31:2841–2855, 2016
PREVALENCIA DE SOP SEGÚN LOS CRITERIOS ROTTERDAM
2003: UN META-ANÁLISIS
Bolzag et al, Hum Reprod 31:2841–2855, 2016
EL IMPACTO DEL ORIGEN DE LAS
PACIENTES SOBRE EL FENOTIPO DEL SOP
Ezeh et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98:E1088-96
Pre
vale
nce o
f H
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(%
)
Pre
vale
nce
of
Hyp
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nd
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em
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%)
% N
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pan
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hit
es
Lizneva et al, F&S 106:1510--1520, 2016
En general, en este pequeño análisis, los sujetos de SOP identificados en poblaciones
clínicas tenían un BMI mayor en comparación con las mujeres controles locales, diferencia
en BMI que no era evidente o era menos en las mujeres con SOP detectada en poblaciones
no seleccionadas
BMI EN MUJERES CON SOP IDENTIFICADOS EN POBLACIONES CLÍNICAS (’REFERRAL’) VS. NO SELECCIONADAS (‘UNSELECTED’):
REVISIÓN SISTEMÁTICA Y META-ANÁLISIS
Lizneva et al, F&S 106:1510, 2016
• Phenotype A: 50% in referral vs. 19% in unselected*
• Phenotype B: 13% in referral vs. 25% in unselected*
• Phenotype C: 14% in referral vs. 34% in unselected*
• Phenotype D: 17% in referral vs. 19% in unselected
*Significant difference
FENOTIPOS EN MUJERES CON SOP IDENTIFICADOS EN POBLACIONES CLÍNICAS (’REFERRAL’) VS.
NO SELECCIONADAS (‘UNSELECTED’): REVISIÓN SISTEMÁTICA Y META-ANÁLISIS
EVALUACIÓN DE LA PACIENTE HIPERANDROGÉNICA O HIRSUTA
• HISTORIA: Drogas / irritantes de la piel / menstruación / inicio y progresión / cambio de peso / cambio en la cabeza o tamaño de extremidades / familia
• FÍSICO: Patrón y tipo de cabello / galactorrea / acantosis / rasgos Cushingoides / clitoromegalia o virilización / distribución regional de la obesidad
Yildiz et al, Hum Reprod Update 2010;16:51–64
EVALUACIÓN DEL HIRSUTISMO : EL
‘MODIFIED F-G (mFG) SCORE’
Yildiz et al, Hum Reprod Update 2010;16:51–64
EVALUACIÓN DEL HIRSUTISMO : EL
‘MODIFIED F-G (mFG) SCORE’
DISTRIBUCIÓN DE ‘mFG SCORES’ EN MUJERES
SELECCIONADAS AL AZAR
(350 NEGRAS Y 283 BLANCAS)
DeUgarte et al, J Clin Endocrinol Metab 91:1345–1350, 2006
Cluster analysis indicates that an
mFG score of ≥3 may indicate
abnormal terminal hair growth
El 90% de todos los ciclos caen dentro de las líneas discontinuas superiores e inferiores
Treloar et al. Int J Fertil 12:77, 1967
LONGITUDES MEDIAS DEL CICLO MENSTRUAL A LO LARGO
DE LA VIDA REPRODUCTIVA DE LAS MUJERES DESDE LA
MENARQUÍA (AÑO 0) HASTA LA MENOPAUSIA (AÑO 40)
Los adolescentes
tienen una gran
variabilidad en su
ciclicidad
menstrual
EVALUACIÓN DE LABORATORIO EN LA PACIENTE HIRSUTA O POTENCIALMENTE HIPERANDROGÉNICA
• Prueba hormonal para detectar o confirmar el
hiperandrogenismo:– T Total y libre
– DHEAS y/o A4
– DEBE UTILIZAR UN ENSAYO DE ALTA CALIDAD Y BIEN REFERENCIADO
• Pruebas hormonales para detectar o confirmar la
disfunción ovárica:– P4 día 22-24 del ciclo
– AMH
EVALUACIÓN DE LABORATORIO EN LA PACIENTE HIRSUTA O POTENCIALMENTE HIPERANDROGÉNICA
• Pruebas hormonales para excluir trastornos similares /
imitantes:– TSH, para la disfunción tiroidea en todas las materias
– Prolactina, para hiperprolactinemia en todas las materias
– 17-HP basal, en la fase folicular y en la mañana, para detectar NCAH deficiente
en 21-OH
– Prueba de estimulación aguda de ACTH, para NCAH deficiente en 21-OH, según
lo indicado por los resultados del 17-HP basal
– oGTT para insulina y glucosa, para excluir síndromes de resistencia a la insulina
grave (síndrome de HAIRAN o síndromes de lipodistrofia), si clínicamente
indicado
– Cortisol libre o cortisol urinario 24 horas después de la supresión de DEX durante
la noche, si clínicamente indicado
NIVELES DE 17-HP BASAL EN 308 PACIENTES CON NCAH
NCAH Multicenter Study Group (unpublished)
No.% of NCAH Subjects Basal 17-HP
Level
36 11.7% <2 ng/mL
28 9.0% 2-3 ng/mL
39 12.7% 3-4 ng/mL
91 29.5% 4-10 ng/mL
114 37.0% >10 ng/mL
88.3%
NIVELES BASALES DE 17-HP EN 8 MUJERES NORMO-OVULATORIAS
0
1
2
3
4
5
1-14 16-30
Cycle day
Ba
sa
l 1
7-H
P (
ng
/mL
)
Azziz et al. Fertil Steril 72:915, 1999
NIVELES ANDROGÉNICOS EN EL SOP: SENSIBILIDAD LIMITADA DE LA TESTOSTERONA TOTAL SOLA
• En pacientes con SOP NIH 1990 (clásico), utilizando ensayos sensibles de alta calidad (para TT, FT y DHEAS) >75% demuestran HA
• Alternativamente, en pacientes con SOP NIH 1990 (clásico) si se mide solo la TT (usando un RIA de alta calidad), solo el 33% de los pacientes demuestran HA
• 50% de los estudios del fenotipo de SOP evaluan solo TT, usualmente usando un ensayo de plataforma quimioluminiscente, por lo que se puede esperar que en estos estudios las tasas de detección para HA sean <30%
Huang et al. Fertil Steril 93:1938–41, 2010
Total T Free T DHEAS
% patients
with PCOS
Normal Normal Normal 24.7%
Normal 20.4%
Normal Normal 20.0%
Normal Normal 13.8%
8.7%
Normal 8.5%
Normal Normal 2.2%
Normal 1.7%
Prevalence of specific combinations of androgen
levels in NIH 1990 PCOS
IMÁGENES RADIOLÓGICA EN EL DIAGNÓSTICO DEL SOP
• U/S pélvico, para morfología ovárica, grosor
endometrial y otras patologías pélvicas, en todas
las pacientes
• CT/RM suprarrenal, si clínicamente indicado
• CT/RM hipofisaria, si clínicamente indicado
CRITERIO SONOGRÁFICO PARA LA MORFOLOGÍA POLIQUÍSTICA DE
LOS OVARIOS (PCOM)• Criterio:
– Presencia de 19 o más folículos en cada ovario que mide 2-9 mm de
diámetro, y / o
– Aumento del volumen ovárico (> 10 ml)
• Solo un ovario que se ajuste a esta definición es suficiente
para definir PCOM
• No se aplica a mujeres que toman OCP
• Si hay evidencia de un folículo dominante (> 10 mm) o un
cuerpo lúteo, la exploración debe repetirse
Dewailly et al. Hum Reprod 2011;26:3123–3129
HISTORIA FAMILIAR: PREDICTOR PODEROSO DE SOP
MADRES HERMANAS
No. Total 78 50
SOP 19 (24%) 16 (32%)
Hirsutismo solo 5 (6%) 1 (2%)
Oligomenorrea sola 8 (10%) 6 (12%)
Kahsar-Miller & Azziz. Fertil Steril 2001;75:53-8
DIAGNOSTICANDO SOP EN ADOLECENTES
• No existen criterios establecidos para el diagnóstico de SOP en adolescentes
• El diagnóstico de SOP tiene implicaciones de por vida y las características de SOP pueden estar menos establecidas en adolescentes
• Por lo tanto, el diagnóstico de SOP en adolescentes debe hacerse con gran precaución
• Si el diagnóstico no está claro, el curso más prudente es:
– Manejo expectante con seguimiento regular, pero no demasiado entusiasta
– Reaseguro y educación paciente (y familiar)
– Modificación de estilo
– Tratar síntomas / quejas individuales, si es necesario / deseado
INSULINO-RESISTANCIA
HIPERINSULINEMIA
ESTIMULACIÓN DE LA
CÉLULAS TECA OVÁRICAS
HIPERANDROGENISMO
Anticuerpos anti-
receptor de insulina
Síndromes genéticos
OBESIDAD
Receptor de
insulinaLH
Receptor de IGF-1
ANOMALÍAS POST-RECEPTORAS DE INSULINA
SUPRESIÓN DE SHBG
HEPÁTICO
(-) (+)
(-)
(+)(+) (+)
(+)(+)
DISFUNCIÓN DE TEJIDO GRASO
Azziz et al, Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16057
MECANISMOS MOLECULARES DE RESISTENCIA A LA INSULINA IDENTIFICADOS EN TEJIDO ADIPOSO DE MUJERES CON SOP
PREDICTORES DE EL SCORE mFG EN 749 PACIENTES ADULTAS CON SOP
Landay et al, Fertil Steril 2009;92:643–7
p<0.005 after Bonferroni adjustment for multiple comparisons
SEVERIDAD DE LA DISFUNCIÓN MENSTRUAL COMO PREDICTOR DEL GRADO DE IR EN 494 PACIENTES CON SOP
Modified from Brower et al, J Clin Endocrinol Metab 98: E1967–E1971, 2013
OVARIOS POLIQUÍSTICOS NO PREDICEN EL FENOTIPO METABÓLICO O REPRODUCTIVO EN SOP
Control correlation: 0.19 (–0.32, 0.61)
PCOS correlation: 0.03 (–0.20, 0.25)
Legro et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2571-9
Normal IGT Type 2 DM0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100University of Chicago** 122
Penn State Univ* 144
Mt Sinai* 110
Perc
en
tPREVALENCIA DE INTOLERANCIA A LA
GLUCOSA Y DM TIPO 2 EN SOP
**Ehrmann et al. Diabetes Care 1999; 22:141
*Legro et al. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:165¥Azziz et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:1626
Rezulin Collab Grp¥ 408
TOTAL 784
HIPERANDROGENISMO EN SOP ESTA ASOCIADO CON EL RIESGO DE SÍNDROME METABÓLICO
Shroff et al, Fertil Steril 88:1389-1395, 2007
A B C D
Phenotypes
EVALUACIÓN METABÓLICA EN PACIENTES CON SOP
• Glucosa en ajunas
• Para excluir DM tipo 2 (criterios ADA de 1997)
• Insulina en ayunas
• Para excluir la hiperinsulinemia
• Hgb A1c (o Hgb glicosilada)
• Para excluir DM tipo 2
• Test oral de tolerancia a la glucosa de 2 hr. (OGTT) midiendo
insulina y glucosa (0, 1 y 2 hrs.)
• Para excluir intolerancia a la glucosa y DM tipo 2 (1985 WHO)
• Para excluir hiperinsulinemia
VALOR PREDICTIVO DE LA GLUCOSA BASAL COMPARADO CON EL TEST ORAL DE TOLERANCIA A LA GLUCOSA (OGTT)
Legro et al. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:165-9
110 mg/dL
126 mg/dL
GRADO DE IR ESTIMADO A PARTIR DE LOS NIVELES DE INSULINA PICO DURANTE UN OGTT DE 75 GMS. EN
MUJERES NORMO-GLICÉMICAS CON PCOS
• Depende de la calidad del ensayo de insulina
• Valores de corte generales– Normales
• No-obesa: <60 I/mL
• Obesa: <80 I/mL
– Insulino-resistente:• IR leve: 80-150 I/mL
• IR moderado: 151-300 I/mL
• IR severo:> 300 I/mL
Marin & Azziz. Contempo Ob/Gyn, March, 2005, pp. 66-74
SOP: CREANDO UN PLAN DE TRATAMIENTO
• Rx incluye:
– Modificación del estilo de vida, particularmente en pacientes obesas
– OCP o progestágeno, para protección endometrial y supresión de HA (e hirsutismo y acné)
– Anti-andrógenos, para hirsutismo y alopecia
– Metformina, para disfunción metabólica
– Inducción de ovulación, para la infertilidad
– Cuidados cosmético
• El tratamiento con PCOS generalmente requiere una combinación de terapias, y atención y asesoramiento de por vida
Rate
of
Liv
e B
irth
s
PPCOS I TRIAL:CC VS. CC+MET VS. MET PARA FERTILIDAD
Legro et al. N Engl J Med 2007;356:551-66