Universidade Federal do Maranhão (UFMA) Liga Acadêmica de Genética Médica (LAGeM) Acadêmica: Linajanne Borges Muniz Síndrome de Marfan

“Health Supervision for Children With Marfan Syndrome”

Brad T. Tinkle, Howard M. Saal and the COMMITTEE ON GENETICS Pediatrics 2013;132;e1059; originally published online September 30,

2013; DOI: 10.1542/peds.2013-2063

Definição e Aspectos Genéticos

• “Doença do tecido conjuntivo, cujas principais manifestações fenotípicas envolvem os sistemas esquelético, cardiovascular e ocular.” ¹

• Herança autossômica dominante. • Expressividade variável. • Penetrância completa. • Prevalência: 1/5 000 (10) • Gene FBN-1 (fibrilina-1). • Localização: cromossomo 15q21. • Composto de 65 exons. • Cerca de 1000 mutações (missense = troca de bases = fibrilina defeituosa). • “Gene mutation may be absent in Marfan’s syndrome, and patients with the gene mutation do not necessarily develop the clinical manifestations of Marfan’s syndrome .” (4) • 25% = novas mutações.

Fibrilina

“Proteína da matriz extracelular do TC, componente da malha microfibrilar de tecidos conectivos elásticos e inelásticos, que se apresenta amplamente distribuída por todo o corpo.”

• Na SM, a fibrilina é estrutural e funcionalmente anormal, dependendo do tipo de mutação = enfraquecimento de tecido conectivo.³

Aspectos clínicos

• deformidades do tórax e

• Deformidades do tórax e da coluna (pectus

escavatum/carinatum e escoliose);

• Dolicostenomelia (membros longos, devido à flacidez dos ligamentos = perda na contenção do crescimento dos ossos );

• Aracnodactilia /”dedos de aranha”;

• Estatura elevada.

• Manifestações esqueléticas

• Sinal do dedo polegar/Steinberg;

• Sinal do punho de Walker-Murdoch;

• Pes planus.

• subluxação do cristalino, miopia e descolamento

• Subluxação do cristalino (posicionamento incorreto – ligamento de contenção do cristalino frágil);

• Miopia;

• Descolamento da retina.

• Manifestações oculares

• Pprolapso de

• Prolapso de válvula mitral;

• Dilatação da aorta;

• Aneurisma dissecante de aorta.

• Manifestações cardíacas: MAIORES RISCOS À VIDA!

Diagnóstico

2010 REVISED GHENT NOSOLOGY (7)

1) In the absence of family history

“Devem ser preenchidos critérios maiores em dois sistemas, e um terceiro sistema deve estar envolvido.”

2) In the presence of family history

“Deve-se preencher um critério maior na história familiar e um critério maior em um sistema e o envolvimento de um segundo sistema.”

Sinais maiores (maiores frequência e especificidade): • Subluxação do cristalino;

• Dilatação aorta ascendente; • Dissecção da aorta;

• Ectasia dural.

Diagnóstico molecular

• Sem boas especificidade e/ou sensibilidade.

• Análise de ligação: consulta clínica (marcador dentro do gene FBN1 - estabelecer se o marcador e a característica estão fisicamente ligados).

• Análise mutacional: pesquisas.

“For those suspected to have Marfan syndrome based on clinical grounds after physical, cardiac, and ophthalmic evaluation but who may not meet

full clinical criteria, one can consider FBN1 testing.”

Diagnóstico diferencial

• Síndrome de Weill-Marchesani

• Homocistinúria: manifestações oculares e esqueléticas sugestivas de SM.

“Em todos os casos suspeitos de Síndrome de Marfan, a homocistinúria deve ser excluída através da análise de aminoácidos na urina e sangue.”

• Subluxação do cristalino; • Baixa estatura; • Braquidactilia (dedos largos e

curtos).

Tratamento/Manejo

• Não há cura.

• Prevenir complicações.

• Beta-bloqueadores profiláticos (slow down the dilation of the ascending aorta and prevent progressive dilation of the aorta) (6).

• Cirurgia aórtica profilática (prophylactic aortic root replacement - enxerto): (1) aortic root diameter ≥ 55 mm; (2) positive family history of aortic dissections and aortic root diameter ≥ 50 mm; and (3) aortic root growth ≥ 2 mm/year.

• Tratar problemas oftalmológicos;

• Aconselhamento genético.

• “Regular monitoring is key to the early detection, prevention and treatment of complications.”

• Existe a tendência de que estes indivíduos sejam acompanhados por um grupo multiprofissional devido às alterações presentes em muitos órgãos.

The Marfan Foundation

• Multidisciplinary approach.

Revised Ghent Diagnostic

Criteria for Marfan Syndrome

Growth and development: excessive linear growth of the long bones

Skeletal: bone overgrowth (ribes: pectus). Surgical intervention

(pulmonary and cardiac functions). Scoliosis (close monitoring). Protrusio acetabuli. Joints: ligamentous laxity.

Ocular: myopia. Ectopia lentis. Retinal detachments. Lens dislocation.

Affected people: ophthalmologist familiar with Marfan syndrome at least yearly.

Cardiovascular: dilation of the aorta, aortic valve insufficiency, aortic tear and rupture, mitral valve prolapse, tricuspid valve prolapse.

Follow up by a cardiologist familiar with Marfan syndrome! Contact/competitive sports: RESTRICTED!

• “Optimally, pregnancy should be considered after appropriate counseling from a geneticist or a cardiologist familiar with Marfan syndrome, a genetic counselor, and a perinatologist”

Pulmonary airway: spontaneous pneumothorax, reduced pulmonary reserve, sleep apnea. Breathing against resistance, scuba diving, high-altitude sports

should be avoided.

Referências Bibliográficas • 1. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM) [online]. Baltimore: Johns Hopkins

University; 2001. [cited 2001 Nov 12]. Avaliable from:URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/.

• 2. Marfan’s syndrome: an overview. Yuan S-M, Jing H. Sao Paulo Med J. 2010;128(6):360-6. • 3. Robinson PN, Godfrey M. The molecular genetics of Marfan syndrome and related

microfibrillopathies. J Med Genet. 2000;37(1):9-25. • 4. Fibrillin Mutations. Do they really cause Marfan syndrome? Available from:

http://www.ctds.info/fibrillin.html. Accessed in 2010 (Set 29). • 5. Anomalias oculares e características genéticas na síndrome de Marfan. Sallum, J. M. F. et

al. Arq Bras Oftalmol 2002;65:623-8. • 6. Tahernia AC. Cardiovascular anomalies in Marfan’s syndrome: the role of

echocardiography and beta-blockers. South Med J. 1993;86(3):305-10. • 7. http://www.marfan.org/dx/revised-ghent-nosology. • 8. http://www.marfan.com.br/index.asp. • 9. http://www.marfan.org/about. • 10. Dietz HC, Loeys B, Carta L, Ramirez F. Recent progress towards a molecular

understanding of Marfan syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2005;139C(1):4–9.

• 11. PEDIATRICS Volume 132, Number 4, October 2013. FROM THE AMERICAN ACADEMY OF PEDIATRICS.