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Simulatori melanocitari

di melanoma

Journal Club di Dermatopatologia

S. Leoni Parvex

Bellinzona - 12.03.2015

Temi trattati

I. Concetto di atipia istologica

II. Cause di atipia nei nevi

III. Nevi simulatori di melanoma1. Nevo special site

I. Nevo flessurale

II. Nevo acrale

2. Nevo ricorrente

3. Nevo displastico

IV. Tecniche ausiliarie e conclusioni

I. Atipia istologica

Caratteristiche di benignità

Melanociti in nidi Nidi discontinuiAssenza di atipieMaturazione

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Crescita in elementi singoli Lentigginosa

Crescita in elementi singoli

Pagetoide

Confluenza Atipia citologica

II. Cause di Atipia

� Atipia reattiva

� Atipia displastica

Atipia reattiva

� Trauma• abiti, rasaggio

� UV

� Laser / crioterapia

� Gravidanza

� Melanoma sincrono o recente

� HIV

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Adv Anat Pathol. 2010 Mar;17(2):73-90

Nevo traumatizzato

There was agreement that trauma may render melanocytic nevi highly suspicious and sometime indistinguishable from melanoma.

It was agreed that the frequency and effects of trauma are probably much more common than has been appreciated.

Nevi on exposed sites are subject to repetitive trauma, and that it is often difficult to clearly document trauma to melanocytic nevi.

Trauma-induced alterations

• Parakeratosis , hyperkeratosis, hypergranulosis, • Variation in epidermal thickness (Acanthosis or effacement of the

epidermis)• Irregular and disordered (sometimes confluent ) proliferation of

melanocytes • Fibroplasia• Pagetoid scatter of melanocytes• Reactive anisokaryosis• Occasional dermal mitoses.

III. Nevi simulatori di melanoma

1. Nevo special site

1. Nevo flessurale / milk-line nevus

2. Nevo acrale

2. Nevo ricorrente

3. Nevo displastico

1. Nevo special site

The participants were in agreement that the anatomic location of melanocytic nevi may significantly influence their histology and, importantly, may introduce particular histologic properties that require distinction from melanoma.

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Special sites

• Linea mammaria (milk-line)

– Ascella (40%)

– Capezzolo

– Plica sottomammaria (petto)

– Ombelico (30%)

– Pube – scroto – inguine

– Genitali

Special site (seguito)

• Linea mammaria– Ascella (40%)

– Capezzolo

– Plica sottomammaria (petto)

– Ombelico (30%)

– Pube – scroto – inguine

– Genitali

• Grosse pieghe– Fossa cubitale e fossa poplitea

• Cuoio capelluto e orecchio

• Acrale

Special site

Stimolo meccanico cronico

Istologia atipica

Nevi special site

50% Papular (papillomatous)

Nevus of the perineum

Nevi special site

30% Dysplastic features

30-year-old woman - breast

At dermoscopy, milkine nevi often display a reticular or a parallel pattern at the periphery of the lesion.

At dermoscopy, milkine nevi often display a reticular or a parallel pattern at the periphery of the lesion.

At dermoscopy, milkine nevi often display a reticular or parallel pattern at the periphery.

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Flexural / milk-line nevus

• Nested – dyshesive

• Fibrosis

• Limited pagetoid spread

• Cytologic slight atypiaAtypical nevus of the breast 65-year-old female

Giovane uomo 20 anni, nevo ombelicale Dermal fibrosis

Nested-Dyshesive pattern

Pagetoid spread

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Limited pagetoid spread

Cellular monomorphism

Superficial spreading melanoma with partial regression(Mooi. Melanocyte pathology)

Superficial spreading melanoma with partial regression. Mooi. Melanocyte pathology

pleomorphism

– Età : 20 anni

– Sede : ombelico

– Reperto clinico : nevo benigno

– Istologia: non sospetta

Diagnosi: Nevo flessurale

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Nevo acrale

Acral nevi carry the dichotomous role of being one of the most common sites for both

over- and under-diagnosis of melanoma.

• The frequent and at times striking upward migrationof melanocytes contributes to the former.

• Sampling artifact (inability to evaluate the entire lesion) is the primary contributor to the latter.

.

Pseudo-pagetoiden Durchsetzung des Epithels - Plantaren Nävus

Ragazzo 16 anni, tallone Clinicamente: nevo piano, congenito, con atipie al dermatoscopio

1 mm

Crescita lentigginosa NON confluente Atipie lievi

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Säulenartiges Aufsteigen von Pigment und Melanozyten

.

Masson- Fontana-Färbung

Clue per benignità

DD: Acral lentiginous melanomas

• Age >

• Larger ( > 6 mm)

• Confluent cell growth

• Irregular marked pagetoid spread

• Dermal component fails to mature

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ALM in situ

Confluent lentiginous & marked pagetoid

• Età: 16 anni

• Sede : tallone

• Diametro: 5 mm

• Aspetto clinico: nevo piano, congenito, con

atipie al dermatoscopio

• Istologia : non sospetta

Diagnosi : nevo acrale

2. Nevo ricorrente

Recurrent nevi are often referred to as melanoma simulators,

both dermoscopically and histopathologically.

Pseudomelanoma di Ackerman

• segmental radial lines and reticular lines • structureless zones • pigmentation not extending towards the edge of the scar

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Recurrent nevus

• In our series of cases, the majority of recurrent nevi occurred in females (72%) under the age of 40, with the back being the most common site

• Most of the nevi (64%) recurred within 6 months

• There were 80 cases (23%) in which the primarylesion appeared to be completely excised.

scar

Nevus rests

Epidermal effacement

Crescita a elementi singoliConfluenzaLievi atipie

Melanociti rigenerativi SOLO sopra la cicatrice

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Lentiginous confluent spread Limited pagetoid spread

Recurrent nevus (a) Melanoma with regression (d).

Histologic overlap of Recurrent nevus and Melanoma with late regression.

Donna 20 anni in esiti di shave di un nevo al torace

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• Donna 20 anni

• Esiti di shave di un nevo al torace

• Morfologia compatibile

Diagnosi: nevo ricorrenteNessun resto di nevo

Ragazza 13 anni - petto Pregressa exeresi di nevo alcuni mesi prima

Completely regressed cutaneous malignant melanoma with nodal and visceral metastases.

Recurrent nevi manifest themselves within

weeks to months,

paradoxically, recurrent melanoma usually takes

years to become clinically apparent.

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• Ragazza 13 anni - petto

• Pregressa exeresi di nevo

• Cronologia compatibile (mesi)

• Morfologia compatibile

– Atipie minime e focali

– Atipie limitate all’area della cicatrice

Diagnosi: nevo ricorrente

Uomo 60 anni dorso4 anni prima: exeresi di nevo nella stessa sede Istologia : N. displastico di alto grado (con margine minimo)

Epidermide appiattito / rigenerativo - Fibrosi

Atipie oltre la cicatrice

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Assenza di maturazionePleomorfismo Mitosi

HMB-45

Diagnosi:

Melanoma SSM ricorrente

su Nevo displastico di alto grado / melanoma

in situ

3. Nevo displastico

Entità controversa

� Mancanza di criteri di diagnosi istologica

• Diagnosi «di comodo» per nevi atipici di varia

origine

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Maggiore riproducibilità diagnostica

Entità controversa

� Mancanza di criteri di diagnosi istologica

• Diagnosi «di comodo» per nevi atipici di varia

origine

� Significato clinico non chiaro

• La maggior parte rimane stabile

• Una piccola parte evolve in melanoma

Dysplastic naevi are

morphologically & biologically intermediate

between Common naevi and Melanomas.

Nevo comune Melanoma

Dysplastic naevi are

morphologically & biologically intermediate

between Common naevi and Melanomas.

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Dysplastic naevi are part of a

biological spectrum that shows

progression to melanoma

� photographically documented examples of change

of a pre-existing naevus.

� the finding of histological dysplasia in contiguity to

melanomas

� the most convincing evidence for this association

is a finding, in a few cases that have been studied,

of similar or identical genetic changes in a

melanoma and its associated naevus (Hussein et al)

Evidence that dysplastic naevi may be potential

precursors of melanoma includes:

There was a significant correlation between the

frequency of microsatellite instability and the degree of atypia in dysplastic naevi.

… suggesting that there is a

rational molecular basis for a two grade diagnostic system.

Nevo comune Melanoma

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Why a grading of dysplastic naevi?

If we accept that dysplastic naevi (..) form a continuum of risk of progression to melanoma, an important role is to transmit information to the clinician indicating

How close to in situ melanoma a particular naevus is.

Grading Nevo Displastico

• Implicazione e terapeutica

� Margini

• Implicazione prognostica

� Marker di rischio melanoma

• We do not include recommendations for mildlyatypical dysplastic naevi that (..) are focally presentat the margins.

• We suggest modest re-excision of dysplastic naeviwith moderate atypia that extend to a margin.

• We adhere to the standard recommendation of:

5 mm margins in severely atypical naevi thatinvolve the margin.

My approach to atypical melanocytic lesionsK S Culpepper, S R Granter, P H McKee

Margini di exeresi

Two recent studies, have demonstrated that grade of histological dysplasia correlate with melanoma risk.

In the first study, (McNutt’s group), the incidence of a past history of melanoma was compared between groups of patients with varying grades of dysplasia.

This association varied from 5.7% for mild dysplasia to 8.1% for moderate dysplasia and 19.7% for severe dysplasia.

Entità controversa

� Mancanza di criteri di diagnosi istologica

• Diagnosi «di comodo» per nevi atipici di varia

origine

� Significato clinico non chiaro

• La maggior parte rimane stabile

• Una piccola parte evolve in melanoma

ATYPICAL OR ‘‘DYSPLASTIC’’MELANOCYTIC NEVI

Although no uniformity of opinion emerged from theWorkshop, the majority viewpoint holds that the low-grade dysplasia (..), is a common occurrence in dermatopathologypractice and is unlikely to merit a clinically significant observation regarding relative risk for melanoma.

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The Group reviewed data and conclusions from a Seattle, WA, case-control study, and there was no serious dispute that higher grades of histologic dysplasia could constitute statistically significant risk indicators.

Uomo di 4…..anni …..

ND con displasia basso grado

ND con displasia di alto grado

Displasia alto grado

� Asimmetrico

� Mal delimitato

� Epidermal consumption

� Confluenza (cellule o nidi) > 50% della lesione

� Pagetoide florido o sui bordi

� Lentigginoso > 20% della lesione

� Diametro nucleare > 1,5 x diam. cheratinocita basale

� Presenza di nucleoli

Uomo 60 anni – schienaNevo atipico alla dermatoscopia, in crescitaDiametro 1.5 cm

Atipie generalizzate (non random)

Confluenza > 50% della lesione

Pagetoide florido

Lentigginoso > 20% della lesione

Flogosi dermica a banda

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Nevo displastico con displasia di alto grado/melanoma in situ

Problema del ND con displasia alto grado:

DD con Melanoma in Situ

Melanoma in situ

• Atipie citologiche

� Atipie generalizzate (non random)

� Melanociti epitelioidi con citoplasma polveroso

� Nucleo > 1.5 x nucleo di un cheratinocita

� > 2 mitosi per sezione istologica

• Atipie architetturali

� Confluenza su perlomeno 3 sproni

� Crescita aggressiva (distruzione degli sproni)

� Pagetoide fino in superficie o lateralmente

� Flogosi dermica a banda

� Melanociti atipici nel derma

ND displasia alto grado VERSUS melanoma in situ

?

Melanoma in situ di tipo pagetoide

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(..), if one does not know whether the lesion is melanoma in situ, severe melanocytic dysplasia, or something in-between, the only fair attitude is to admit so ..(..)a pragmatic solution to the problem is the introduction of a terminology that does not overextend the diagnostic limits of morphology, is reproducible, and does not harm the patient.

The MIN concept reflects these requirements.

Diagnosi

• Contesto clinico

� Età

• Aspetto clinico- dermatoscopico

• Morfologia

Qualunque sia la terminologia

Raccomandare ri-exeresi di 5 mm

IV. Tecniche ausiliarie per la

diagnosi di nevi sospetti

1. Immunoistochimica

� MelanA

� HMB-45

� Ki-67

Melan-A

HMB-45 (espresso nella porzione profonda) Ki-67(Mib1) < > 5%

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Tecniche ausiliarie

1. Immunoistochimica

• HMB-45 , Melan-a

• Ki-67

2. FISH

� Sensibilità e specificità

3. Futuro:

� Profilo espressione genica

Sonde standard

Sensitivity : 43%Specificity : 80%

Numero insufficiente (3) di loci cromosomici analizzati nel set della Abbott

Am J Surg Pathol 2013;37:676–684

FISH targeting : 6p25, 11q13, 9p21, 8q34 (myc)

Sensibilità 80%Specificità 95%

….per il momento….

Approccio istopatologico di un nevo atipico 1a tappa: analisi del contesto clinico

• Età (< o > 45 anni) , sede

• Durata ?

• Biopsia precedente ?

• Lesione clinicamene atipica ?

• Sindrome nevo displastico o anamnesi di melanoma ?

• Cause cliniche di attivazione del nevo ?

• Esposizione solare

• Trauma recente

• Gravidanza

• Melanoma attuale

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2a tappa: analisi del contesto istologico

• Potrebbe tattarsi di una lesione benigna con atipie

intrinseche ?

• Nevo di Reed

• Nevo di Spitz

• Ci sono alterazioni morfologiche che potrebbero

spiegare l’atipia ?

• Segni di trauma o di irritazione cronica?

• Segni di terapie precedenti (biopsia, crioterapia, laser)?

In case of doubtful lesion in a young patient

• Prefer descriptive diagnosis.• Be sure that the excision is complete with adequate

margins.

THM

• La diagnosi istologica di nevi atipici deve tener conto

del contesto clinico

� età – sede – evoluzione – antecedenti.

• Essa si basa essenzialmente su un attento studio

morfologico

� per il momento tecniche ausiliarie solo di supporto.

• Davanti a un nevo atipico evocare la possibilità di

nevo irritato, ricorrente o flessurale.

• Qualunque sia la terminologia usata per lesioni

borderline, assicurarsi che la terapia sia adeguata.

Grazie per l’attenzione