Significato clinico di BRCA in ovarian cancer

Sandro Pignata

Department of Urology and Gynecology

National Cancer Institute of Naples

Italy

Carcinoma ovarico

4800 nuovi casi nel 2015 in Italia

3251 decessi nel 2012

80 % III e IV stadi 20 % I e II stadi

Maschi Femmine

Età Età

Rango 0-49 50-69 70+ 0-49 50-69 70+

1° Polmone

(15%) Polmone (30%) Polmone (27%) Mammella (29%) Mammella (23%) Mammella (16%)

2° Sistema nervoso

centrale (9%)

Colon-retto

(10%)

Colon-retto

(10%) Polmone (9%) Polmone (14%) Colon-retto (12%)

3° Colon-retto (8%) Fegato

(8%) Prostata (8%) Colon-retto (7%) Colon-retto (10%)

Polmone

(11%)

4° Leucemie (7%) Pancreas (6%) Fegato

(7%)

Ovaio

(6%)

Pancreas

(7%)

Pancreas

(7%)

5° Stomaco

(6%) Stomaco (6%) Stomaco (6%)

Sistema nervoso

centrale

(6%)

Ovaio

(7%)

Stomaco

(6%)

70000 donne all’anno muoiono di cancro in Italia

ogni anno

Perché questa malattia è così letale?

E’ impossibile la diagnosi precoce (eccetto

che nelle pazienti BRCA mutate)

I numerosi trattamenti disponibili hanno

ritardato la progressione ma non migliorato

la sopravvivenza

I farmaci biologici sono arrivati con ritardo a

causa di una biologia estremamente

complessa

HRD

TGA -The Cancer Genome Atlas Network Research. Nature.

2011;474(7353):609-615.

BRCA mutations :

17% germinal

3% somatic

Ben David Y et al. JCO 2002;20:463-6 by American Society of Clinical Oncology

Survival in BRCA1/2 carriers

0 20 40 60 80

1.0

0.9

0-8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Cum

Su

rviv

al

TIME (months)

Carriers

Non- carriers

Adapted from: Jemal et al. CA Cancer J Clin 2009

Mort

alit

y p

er

100,0

00 w

om

en

1993 1995 1997 2013 2015

Year

20

15

10

5

0

Platinum +

anthracycline Platinum/taxane

therapy Front line

Come è cambiata la storia naturale del

carcinoma ovarico negli ultimi 20 anni

Io ho iniziato

qui

Platinum/taxane

Beva therapy

•OC III stadio nel 1995

•Carbo-paclitaxel

•Recidiva nel1999

•4 linee di chemio

•Deceduta nel 2003

Valore

per le pazienti

Maria 58 anni

La madre Elena 37 anni

La figlia

•OC stadio IV nel 2011

•Carbo-paclitaxel

• Attualmente in recidiva

platino sensibile alla terza

linea di CT

Author | 00 Month Year 12 Set area descriptor | Sub level 1

Studio svedese di popolazione

Malander S, et al. Eur J Cancer 2004;40(3):422‒428.

Invasive epithelial ovarian

cancer patients (N=161)

BRCA mutations: 13/161 (8%)

Serous

65%

BRCA mutations

7.6%

Endometrioid

14%

BRCA mutations

13.0%

Mucinous

10%

BRCA mutations

0%

Clear cell

5%

BRCA mutations

12.5%

Papillary, SSPC

5%

BRCA mutations

14.2%

Unspecified

BRCA mutations

0%

The majority of tumours were serous and

among these, 7.6% had BRCA mutations

30% of women had a

family history of breast

and/or ovarian cancer

Unico dato in Italia viene dal MITO15: 30 % delle pazienti con profilo BRCAness è

mutato

BRCA status and age at diagnosis in sporadic

ovarian cancer: Florida study1

15

0

10

20

30

40

50

60

≤40 years 41-50 years 50-60 years >60 yearsBRCA1 BRCA2 Total BRCA positive

1. Pal T et al. Cancer 2005;104:2807‒16

2. Harvey A et al. AM J Hum Genet 2001;68:700‒10

Canadian study2

18% of women diagnosed 40-50 years had BRCA mutations (4.2% for

women <40years)

Average age of BRCA1 positive cases = 51.2 years

Average age of BRCA2 positive cases = 57.5 years

Pe

rcen

tage o

f p

atie

nts

Author | 00 Month Year 16 Set area descriptor | Sub level 1

• Interim OS analysis (38% maturity): HR=0.94; 95% CI, 0.63–1.39; P=0.75

0

0.6

0.8

0.9

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.7

1.0

3 6 9 12 15 18

Pro

bab

ilit

y o

f

pro

gre

ss

ion

-fre

e s

urv

ival

Time from randomization (months)

Primary analysis

(58% maturity; n=154/265)

PFS HR=0.35

(95% CI, 0.25–0.49)

P<0.00001

Randomized treatment*

Placebo (n=129)

Olaparib 400 mg bd monotherapy (n=136)

Study 19: Olaparib maintenance therapy in platinum-

sensitive relapsed ovarian cancer

Ledermann J et al. N Engl J Med 2012;366:1382–1392

PFS by BRCA mutation status

0

Time from randomization (months)

0

1.0

Pro

po

rtio

n o

f p

ati

en

ts

pro

gre

ssio

n-f

ree

3 6 9 12 15

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

• 82% reduction in risk of disease progression or death with olaparib

Olaparib BRCAm

Placebo BRCAm

Number at risk

Olaparib BRCAm

Placebo BRCAm

74 59 33 14 4 0

62 35 13 2 0 0

BRCAm (n=136)

Olaparib Placebo

Events: total pts (%) 26:74 (35.1) 46:62 (74.2)

Median PFS, months 11.2 4.3

HR=0.18

95% CI (0.11, 0.31);

P<0.00001

Ledermann JA et al . J Clin Oncol 2013;31(15S); abstr 5505

Updated OS in BRCA mutation positive patients

0

Time from randomization (months)

0 48

1.0

Pro

po

rtio

n o

f p

ati

en

ts a

live

3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45

Number at risk

62 62 58 52 50 46 39 36 33 29 29 27 21 12 4 Placebo BRCAm

74 71 69 67 65 62 57 54 50 48 39 36 26 12 7 Olaparib BRCAm

Randomized treatment

Placebo BRCAm

Olaparib BCRAm

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

BRCAm (n=136)

Olaparib Placebo

Deaths: total pts (%) 37:74 (50.0) 34:62 (54.8)

Median OS, months 34.9 31.9

HR=0.74

95% CI (0.46, 1.19)

P=0.208

• 14/62 (22.6%) placebo patients switched to a PARP inhibitor

Ledermann J et al . J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 5505)

Study 19: Time to second subsequent therapy

0

Time from randomisation (months)

0

1.0

Pro

port

ion o

f patients

receiv

ing

stu

dy tre

atm

en

t o

r firs

t

su

bse

qu

en

t th

era

py

10 20 30 40

Olaparib BRCAm

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

Placebo BRCAm

Number at risk

Olaparib BRCAm

Placebo BRCAm

74

62

5 15 25 35 45

70

60

65

46

50

31

38

21

33

18

30

11

23

9

9

2

0

0

BRCAm (n=136)

Olaparib Placebo

Events: total pts (%) 42:74 (57%) 49:62 (79%)

Median TSST, months 23.8 15.2

HR=0.44

95% CI: 0.29, 0.67;

p<0.00013

Ledermann J et al. Lancet Oncol 2014 A uso esclusivo Medical Affairs – riservato – non promozionale

AstraZeneca raccomanda l'uso dei propri prodotti secondo il Riassunto delle Caratteristiche di prodotto

Duration of treatment and tolerability

Ledermann JA et al . J Clin Oncol 2013;31(15S); abstr 5505/ ASCO 2013 oral presentation

Study 19: Dose adjustments, discontinuations

and treatment duration

Ledermann, J et al. J Clin Oncol 2011;29;A5003

Olaparib 400 mg bid

(n=136)

Placebo

(n=128)

Discontinuations due to AEs, n (%) 3 (2) 1 (1)

Dose interruptions due to AEs, n (%) 38 (27.9) 11 (8.6)

Dose reductions due to AEs, n (%) 31 (22.8) 6 (4.7)

Median treatment duration, days 206.5 141

AEs, adverse events

Ledermann J et al. N Engl J Med 2012;366:1382–92

A uso esclusivo Medical Affairs – riservato – non promozionale

AstraZeneca raccomanda l'uso dei propri prodotti secondo il Riassunto delle Caratteristiche di prodotto

QoL in patients with a BRCAm

FACT-O domain Olaparib Placebo

TOI improved, n (%) 16/64 (25.0) 10/53 (18.9)

OR, 1.37

95% CI 0.56–3.46, P=0.49

TOI, Trial Outcome Index; FACT-O, functional assessment of cancer therapy for ovarian cancer; FOSI, FACT-O Symptom

Index

Odds ratio (OR) >1 favours olaparib

• In patients with a BRCAm:

– No statistically significant differences were observed in

improvement rates or time to worsening of TOI, FOSI and

Total FACT-O

– A numerically higher proportion of patients reported

improvements in TOI, FOSI and Total FACT-O following

treatment with olaparib vs placebo

Ledermann JA et al . ASCO 2013 (oral presentation)

Solo 1

Carbo-taxolo

Placebo

Olaparib

Studio multicentrico di Fase III, randomizzato, in doppio cieco,

controllato con placebo, per valutare il trattamento di mantenimento

con Olaparib in monoterapia dopo una prima linea di chemioterapia

a base di platino in pazienti con carcinoma ovarico in stadio

avanzato (stadio FIGO III-IV) e mutazione del gene BRCA

PAOLA1 Platine, Avastin and OLAparib in 1st line of advanced

high grade epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer

28

Randomized, Double-blind, Phase III Trial of olaparib vs. placebo in combination with bevacizumab in women following first-line chemotherapy plus bevacizumab for advanced high grade epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer

An International Randomised Trial of Cediranib and Olaparib Maintenance in

Patients with Relapsed Platinum Sensitive Ovarian

Cancer

Proposal from the

NCRI Clinical Studies Group

GCIG Melbourne, Nov 2014

PARP Inhibitors

• Olaparib

• Niriparib

• Rucaparib

PARP Inhibition in HRD deficient

61 % response rate in platinum

sensitive BRCA mut

32 % response rate in High LOH

8% response rate in Low LOH

Ariel 3

• I PARP inibitori hanno la doppia potenzialità di dare beneficio al paziente e di migliorare il SSN

•BRCA è stato sottovalutato anche da noi oncologi, il sistema sanitario non è stato costruito adeguatamente e non è pronto

•La identificazione dei familiari mutati è l’unico modo di impattare sulla mortalità

Opportunità e sfida

•Abbiamo scritto le raccomandazioni AIOM, forse le più avanzate in Europa

•Le regioni si devono adeguare

•Sanger o NGS?

•In alcune regioni non vi è accesso al test o non è rimborsato

Opportunità e sfida

La conoscenza del BRCA status

è importante anche per altre

scelte terapeutiche

Efficacy of platinum based therapy in BMOC

Response rate Comment Author

First line 87%-96%

(n= 105)

• 71% (p=0.002) in

sporadic OC

• No difference

between BRCA1 and

BRCA2

Venken et al1

Tan et al2

Recurrent

2nd- 3° line

65-100%

(n=67)

Mostly platinum

sensitive

Only one cohort of

10 pts had primary

platinum resistant

disease with 8

reponders (80%)

Alsop et al 3

Tan et al 2

1. Venken et al Ann Onc2011

2. Tan et al Jco 2008 3. Alsop et al JCO2012

Platinum based therapy more active in

BRCA mutated than in sporadic patients

Efficacy of Pegylated liposomal doxorubicin (PLD)-

based treatment in BMOC

Response rate

(RECIST

or Ca125)

Median PFS

(months)

Comment Author

68% (n= 40)

15.8 mo

• PLD plus platinum in 22 • Mostly platinum sensistive (31) • RR for PD/platinum in NH of 49%;

mPFS of 8 mo (p=0.009)

Safra et al1

56% (n= 23)

6.3 mo

• Single agent PLD • RR for PD/platinum in NH of 19%; mPFS of 4 mo (p=0.004)

• Non correlation with platinum

sensitivity

Adams et al2

39% (n=33)

7.1 mo

• Single agent PLD

• Patients had 0-12 months of PFI • Part of randomized trial vs olaparib wich had a RR of 59% and mPFS of

8.8 mo

Kaye et al3

1. Safra et al Mol Canc Ther 2011

2. Adams et al Gyn Onc 2011 3. Kaye et al J Clin Oncol 2012

• Trabectedin is a minor groove DNA binding agent derived from marine

organism

Schöffski, et al. Eur J Cancer 2011

Efficacy of Trabectedin-based treatment in BMOC

Trabectedin

PFS and OS by BRCA1 Genotypes in Treatment Groups

BR

CA

1m

ut

BR

CA

1w

t

BRCA1-mutated

patients treated with

T+PLD showed longer

PFS and OS compared to PLD.

XPG-mutated patients treated with T+PLD had

shorter PFS compared

to XPG-wildtype.

BRCA1mut may predict improved outcome to T+PLD treatment

XPG mut was associated to less RR, PFS and OS. Possible biomarker of poor

outcome in this patients

Monk et al. Gynecologic Oncology 133 (2014) Abs 99

Efficacy of trabectedin-based treatment in BMOC

Cosa resta da fare?

Maria non sapeva di essere mutata.

Elena lo ha saputo

Nuovi modelli di counseling?

Author | 00 Month Year 42 Set area descriptor | Sub level 1

Cosa resta da fare?

La prima reazione di Elena ...

“Ho sbagliato a sposarmi..... Cosa sarà di

Stefania.... “

•Olaparib è il nuovo standard nella recidiva

platino sensibile in pazienti BRCA +

•BRCA serve anche per la scelta delle

sequenze chemioterapiche

……..MA

Conclusioni

•Non dimentichiamo che BRCA non seleziona solo per il trattamento

•La mutazione serve per la prevenzione e diagnosi precoce

•L’impatto su una famiglia può essere pesante

Conclusioni

•Va bene la selezione da parte

dell’oncologo

•Ma il ruolo del counseling genetico è

centrale e va potenziato

Conclusioni