Aspergilose cutânea severa refratária a anfotericina B e o sucesso no tratamento

com voriconazol em dois lactentes prematuros com extremo baixo peso(Severe primary cutaneous aspergillosis refractory to

amphotericinB and the successful treatment with systemic voriconazole

in twopremature infants with extremely low birth weight)

K Frankenbusch1, F Eifinger1, A Kribs1, J Rengelshauseu2 and B Roth11Department of Per¨inatology, University Hospital of Cologne,

Cologne, Germany and 2Department of Internal Medicine VI, ClinicalPharmacology and Pharmacoepidemiology, University of Heidelberg,

Bergheimer, Heidelberg, Germany

J Perinatol2006;26:511-514

Apresentação: Bruno Alves RodriguesCoordenação: Paulo R. Margotto

www.paulomargotto.com.br

Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF

Introdução

Aspergilose cutânea primária é uma infecção fúngica rara em lactentes prematuros que pode causar extensa destruição tecidual e subseqüente injúria sistêmica levando a falha multi orgânica e morte.

O antifúngico clássico utilizado no tratamento não previne a disseminação típica da infecção, a qual inicialmente limita-se a lesões na pele.

A anfotericina B lipossomal é a droga de escolha nesses pacientes;vários estudos indicam que uma quantidade significativa de espécies de Aspergillus são refratárias a anfotericina B.

Há alguns anos o voriconazol tem sido introduzido como agente de escolha no tratamento de infecções fúngicas graves.

Nos estudos in vitro o variconazol tem mostrado grande eficácia contra o Aspergillus.

Em uma comparação teste em pacientes adultos imunodeficientes, o voriconazol mostrou-se superior a anfotericina B em relação a resposta clínica e sobrevivência.

Relato de casoCaso 1

Lactente prematuro sexo feminino Nasceu com 24 semanas de gestação e

pesando 600g Apgar: 8/ 1min, 9/ 8 min e 9/ 10min Antibioticoterapia sistêmica iniciada:

Gentamicina, mezlocilina Profilaxia antifúngica: Fluconazol (3mg/Kg a

cada 3 dias) após colocado cateter venoso central no 3° dia de vida.

No 5° dia de vida (DDV) a criança apresentou colonização periumbilical

Crescimento de de Aspergillus fumigatus Terapia iniciada com Anfotericina B lipossomal

(1mg/Kg/dia aumento para 3,5mg/kg/dia até °6 dia com acréscimo de 0,5mg/Kg)

Lesões resolvidas sem seqüelas.

No 15° DDV houve o aparecimento de no placa eritematosa em região escapular esquerda.

Apresentou novamente A. Fumigatus Iniciado voriconazol intra-venoso (iv) no 29º

DDV e terapia tópica com violeta de genciana e ciclopiroxolamina.

Após 7 dias de tratamento as placas reduziram (36° DDV) e todas as culturas foram negativas para Aspergillus.

No 43 DDV a medicação iv foi trocada para oral A dose foi aumentada depois de 12 dias de

tratamento VO devido a persistência de pústulas abaixo do tecido

Todo o antifúngico foi retirado no 55° dia de tratamento (83° DDV) deixando apenas pequena cicatriz em região escapular esquerda

Na Tabela a seguir, Curso da Terapia

Curso da Terapia no Paciente 1

Caso 2

Lactente prematuro masculino Nasceu com 23 semanas de gestação,parto

cesárea, (infecção amniótica) pesando 540g Apgar: 9/1min, 9/5min, 9/10min Iniciado antibioticoterapia sistêmica

gentamicina e mezlocilina.Antibiótico profilático com vancomicina

Profilaxia antifúngica com fluconazol

No 5° DDV foi colocado catéter venoso central No 7° DDV foi encontrado lesões na pele em

região umbilical, em abdome inferior e perna esquerda

O antifúngico foi trocado para anfotericina B lipossomal

As lesões disseminaram para o tórax (anterior), todo o abdome e perna esquerda

Cultura mostrou Aspergillus niger No 12° DDV foi iniciado voriconazol i.v

Medicação tópica com violeta de genciana e ciclopiroxolamina

No 24° DDV as lesões no abdome diminuíram e as culturas foram negativas para Aspergillus

No 24° DDV a terapia i.v foi trocada para v.o No 40° DDV a medicação foi retirada restando

pequena cicatriz no abdome

A seguir, figura do paciente e na tabela, o curso da terapia

Paciente 2

Curso da Terapia no Paciente 2

Farmacologia clínica

Devido a falta de dados da farmacocinética em lactentes prematuros e a variabilidade individual do nível voriconazol no plasma, o ajuste foi baseado na resposta clínica.

Discussão

Os dois pacientes apresentaram aspergilose cutânea primária confirmado pela cultura de laboratório, foram refratárias ao tratamento com anfotericina B.

Foram tratados com voriconazol obtendo-se sucesso, sem apresentar efeitos colaterais significantes

As lesões foram resolvidas sem intervenção cirúrgica deixando apenas pequena cicatriz

A disseminação sistêmica foi prevenida com sucesso nos dois casos

Os dados disponíveis dos dois pacientes não puderam mostrar o mecanismo do êxito no tratamento, mas algumas razões levam a crer que foi o voriconazol:

1. Nos dois pacientes, 2 semanas após a mudança da terapia antifúngica convencional para voriconazol e tratamento tópico, apresentaram grande melhora e culturas negativas

2. A infiltração tecidual do Aspergillus era profunda nos dois pacientes, apenas a terapia sistêmica com voriconazol poderia alcançar a infecção naquele nível.

3. Nos estudos in vitro o voriconazol apresentou alta atividade antifúngica, interrompendo a síntese da membrana plasmática fúngica, essencial na proliferação

4. Estudos clínicos tem mostrado que o voriconazol é o único antifúngico efetivo no tratamento de infecções fúngicas invasivas em imunocomprometidos pediátricos e adultos

O tratamento tópico também contribuiu para a cura, entretanto a ciclopiroxolamina é restrita a colonização da superfície da pele

A combinação de ciclopiroxolamina e violeta de genciana secaram a pele tornando o ambiente desfavorável crescimento fúngico.

Na literatura não foi validado uma faixa terapêutica para o voriconazol em neonatos e lactentes prematuros.

No estudo a manutenção da dosagem de 4mg/Kg/dia foi clinicamente efetivo.

Foi trocado para terapia oral e mantido até a completa resolução.

No ponto de vista do autor o nível sérico não está diretamente relacionado a melhora ou toxicidade pois o voriconazol possui alta biodisponibilidade

A dosagem pode ser titulada de acordo com a resposta clínica e o monitoramento do nível plasmático para evitar toxicidade ao organismo.

Abstract Primary cutaneous aspergillosis is a rare, life-threatening,

infectious complication in premature infants that may result in fulminant sepsis and subsequent multi-organ failure. In the past decade, the incidence of primary aspergillosis has increased significantly, whereas the high morbidity and mortality of invasive aspergillosis remains unaltered. In vitro studies reveal that more and more Aspergillus species seem to be refractory to the classical treatment with fluconazole or amphotericin B. This case report presents two extremely low birth weight infants (ELBW) with primary cutaneous aspergillosis, which was refractory to amphotericin B. Both patients were successfully treated with systemic voriconazole, an extended-spectrum triazole antifungal, supported by topical care. This paper provides the clinical manifestation, diagnostics and pharmacotherapy of primary cutaneous aspergillosis, as well as pharmacokinetic aspects of voriconazole in ELBW infants.

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