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Rev Bras Psiquiatr 2001;23(Supl II):35-7

A spectos n eu roqu m icos : o pap el d asero ton in a n o TOC

Fred erico G GraeffDepartamento de Neurologia, Psiquiatria e Psicologia Mdica da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto, Universidade de So Paulo. Ribeiro

Preto, SP, Brasil

Abstract

Keywords

IntroduoA observao de que inibidores da recaptao de seroto-

nina (5-HT) melhoram o transtorno obsessivo-compulsivo

(TOC) vide Tratamento farmacolgico foi a primeira indi-

cao de que a 5-HT poderia exercer importante papel nesse

transtorno de ansiedade. O primeiro medicamento desse tipo

a ser empregado foi a clorimipramina ou clomipramina, cujaeficcia foi comprovada em estudos abertos e duplo-cegos.1

A clomipramina tem grande afinidade pelo stio de recapta-

o de 5-HT e baixa afinidade pelo stio correspondente da

noradrenalina (NA). Porm, seu metablito desmetilclori-

mipramina inibe predominantemente a recaptao de NA.

Assim sendo, a clomipramina no pode ser encarada como

verdadeiro inibidor seletivo de recaptao de serotonina (ISRS),

quando administrada cronicamente.

Contudo, outras evidncias vieram fortalecer a hiptese da

mediao serotonrgica da ao farmacolgica anti-TOC. A

primeira foi a verificao de que a imipramina bem menos

eficaz que a clomipramina no TOC.2 Essa diferena contrasta

com a equivalncia da ao teraputica dos dois medicamentos

no transtorno depressivo unipolar e na moderada vantagem da

clomipramina sobre a imipramina no transtorno do pnico. Como

a imipramina inibe igualmente a recaptao de 5-HT e de NA,

sua ineficcia no TOC indica que a inibio da recaptao da

NA desnecessria ou mesmo contraproducente. A segunda

evidncia veio luz com a introduo dos ISRS, como a fluoxe-

tina, fluvoxamina e sertralina, cujos metablitos no interferem

com a recaptao de NA. Verificou-se que tais compostos tam-

bm eram eficazes no tratamento do TOC.2

Dessa forma, o conceito de que a 5-HT crtica para ao

anti-TOC ficou bem estabelecido. A questo seguinte : onde

The therapeutic action of selective serotonin (5-HT) reuptake inhibitors (SSRIs) in obsessive-compulsive disorder

(OCD) points to the role of 5-HT in this condition. Functional neuroimaging studies showed hyperactivity of the

nucleus caudatum in OCD patients, which disappears following treatment with either SSRIs or cognitive behavior

therapy. Pharmacological results indicate hypersensitivity of the 5-HT1D

receptor subtype in OCD, similarly

reversed by chronic administration of SSRIs. Neurochemical data show that these receptors are selectively

concentrated in the striatum, and are localized in 5-HT terminals, where they inhibit 5-HT release by the nerve

impulse. Since 5-HT reduces the activity of post-synaptic neurons in the striatum, it has been suggested that the

hypersensitivity of 5-HT1D receptors contribute to the genesis of OCD symptoms.

Obsessive-compulsive disorder. Receptors. Serotonin.

atuam esses agentes teraputicos? A resposta a essa per-

gunta passa pela fisiopatogenia do TOC e conduz ao tema

central deste artigo, que o papel da 5-HT no TOC.

Fisiopatogenia do TOC

A teoria mais aceita da fisiopatogenia do TOC foi formulada

por Judith Rapoport, adotando a perspectiva da psicologiaevolutiva. Baseando-se em Charles Darwin, essa orientao

terica postula que as caractersticas comportamentais dos

animais esto sujeitas seleo natural da mesma forma que

as anatmicas e fisiolgicas. Constatando que as compulses

mais freqentes so as de limpeza (cleaning) e de conferir se

portas e janelas esto fechadas (checking), Rapoport levan-

tou a hiptese de que tais manifestaes seriam exageros de

rotinas de autolimpeza (self grooming) e de conferir demarca-

es territoriais, respectivamente. Estas foram adquiridas por

numerosas espcies devido ao valor adaptativo para prevenir

doenas e garantir espao vital necessrio para alimentao e

reproduo. Na expresso da autora, a compulso de lavar

repetidamente as mos nada mais seria do que um grooming

gone wild, ou seja, uma exacerbao do comportamento de

autolimpeza.3

Essa concepo sobre a gnese do TOC levou busca de

comportamentos com caractersticas compulsivas em ani-

mais, sendo que dois deles chamaram logo a ateno. O pri-

meiro o hbito dos ces, sobretudo os da raa Labrador, de

lamber excessivamente as patas, o que acarreta ferimentos

graves. Essa condio denominada dermatite acral. O se-

gundo o comportamento, que ocorre em certas aves sub-

metidas ao cativeiro, de remover incessantemente as penas

com o bico. Se tais comportamentos guardam homologia com

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o transtorno compulsivo, isto , compartilham do mesmo

substrato neurobiolgico, deveriam ser igualmente suscet-

veis aos ISRS. Essa predio foi confirmada em ensaios far-

macolgicos controlados, resultando em tratamento de es-

colha para essas afeces. Provavelmente este o nico

exemplo de tratamento veterinrio que derivou de uma teoria

sobre a fisiopatogenia de um transtorno psiquitrico do ser

humano.

Substrato neuroanatmico

Outra contribuio da teoria de Rapoport sobre o TOC foi

dirigir a pesquisa sobre o substrato neuroanatmico do TOC

para os ncleos da base. Isto por que o estriado estrutura

crtica para a organizao de comportamentos inatos, como

as rotinas de autolimpeza e de conferir limites territoriais. De

fato, tcnicas de neuroimagens funcionais do crebro

apontam para disfuno do ncleo caudado, somado ao

crtex rbito-frontal e ao tlamo no TOC (veja Valente &

Busatto-Filho neste nmero).

Particularmente relevante para a presente anlise so ostrabalhos realizados por Baxter et al4 na Califrnia. Utilizan-

do varredura com tomografia de emisso de psitrons (PET

scan), esses pesquisadores descreveram uma hiperativao

das trs estruturas enumeradas acima em pacientes com TOC.

Esse achado sugestivo de que uma reverberao do circui-

to caudato-tlamo-frontal responsvel pelas manifestaes

obsessivo-compulsivas. Apoiando essa hiptese, resulta-

dos obtidos no mesmo laboratrio mostraram que os dois

procedimentos teraputicos mais eficazes medicao com

ISRS, no caso, a fluoxetina, e terapia cognitivo-comporta-

mental eliminavam a mencionada hiperativao identifica-

da pelo PET.4

Sem esquecer que o maior impacto desses acha-dos foi o de documentar, pela primeira vez, uma alterao

neurofisiolgica determinada por uma modalidade de psico-

terapia, o fato de um ISRS modular a atividade do estriado

remete novamente a 5-HT e d uma pista valiosa sobre qual

o sistema serotonrgico e o tipo de receptor mais provavel-

mente envolvidos no TOC.

Sistema serotonrgico mesoestriatal e receptores 5-HT1D

Sabe-se que a inervao serotonrgica do prosencfalo

provm de dois ncleos situados no mesencfalo: o ncleo

mediano da rafe (NMR) e o ncleo dorsal da rafe (NDR).

Enquanto as fibras originrias no NMR projetam-se sobretudo

em estruturas lmbicas, aquelas originrias no NDR inervam

predominantemente os ncleos da base e o neocrtex.5 Em face

das evidncias anatmicas e funcionais acima discutidas, pode-

se deduzir que a via serotonrgica que parte do NDR e projeta-

se no caudato a candidata mais provvel para participar da

fisiopatogenia do TOC.

Quanto aos receptores de 5-HT, sabe-se que se subdivi-

dem em diversos tipos e subtipos, cuja localizao celular e

anatmica, bem como o papel funcional, so igualmente di-

ferentes (para uma reviso, ver Graeff6). Chama particular-

mente a ateno o fato de os receptores do subtipo 5-HT1B/1D

estarem seletivamente concentrados no estriado. A dupla

denominao 1B/1D advm da diversidade no perfil farma-

colgico. Por exemplo, o propranolol bloqueia o receptor 5-

HT1B

, mas no o 5-HT1D

. Os primeiros ocorrem em certas

espcies, como o rato, e o segundo, em outras, inclusive no

ser humano. No mais, assemelham-se em tudo, particular-

mente no que diz respeito localizao e funo. Trata-se de

receptores pr-sinpticos, situados na membrana das

varicosidades das fibras nervosas terminais, de onde a 5-HT

liberada por ao do impulso nervoso. A estimulao dos

receptores 5-HT1B1D

diminui a quantidade de 5-HT assim li-

berada. Portanto, tais receptores tm papel regulador sobre

a liberao do neurotransmissor, limitando-a quando as con-

centraes da amina na fenda sinptica atingem nveis ele-

vados. Trata-se, portanto, do mecanismo bem conhecido de

retroalimentao negativa (negative feedback).

Hiptese sobre o papel da 5-HT no TOC

Alm da disposio anatmica, a idia de que receptores

5-HT1D participam da fisiopatogenia do TOC ganhou impor-tante apoio farmacolgico com a verificao de que o ago-

nista 5-HT1D

seletivo, sumatriptan, agrava os sintomas de

pacientes com TOC.7 Essa evidncia soma-se a resultados

anteriores com o agente menos seletivo metaclo-

rofenilpiperazina (mCPP). Nesse caso, verificou-se tambm

que o tratamento crnico com clomipramina abole o efeito

agravante do mCPP.1 Como os ISRS reduzem a sensibilidade

do receptor 5-HT1B/1D

em relao aos agonistas aps uso

prolongado, levantou-se a hiptese de que esse subtipo de

receptor estaria supersensvel no TOC.1,7 Como decorrncia,

haveria menor liberao de 5-HT na via serotonrgica

mesoestriatal, com reduo da concentrao sinptica de 5-HT no estriado, resultando em ativao do circuito caudato-

tlamo-frontal responsvel pelas manifestaes do TOC. Com

efeito, um estudo com tomografia computadorizada de emis-

so de fton singular (Spect) mostrou maior hiperatividade

dessas estruturas durante o agravamento sintomtico indu-

zido pelo sumatriptan.8

ConclusoPode-se concluir que h evidncias sugestivas de que a

supersensibilidade de receptores pr-sinpticos do tipo 5-

HT1D, localizados na via serotonrgica mesoestriatal, seja

responsvel pela desinibio do circuito caudato-tlamo-cor-

tical, gerador dos sintomas compulsivos do TOC. A admi-

nistrao crnica dos ISRS diminuiria a sensibilidade dos

mesmos receptores, melhorando o quadro clnico.

Este trabalho foi financiado pela Fundao de Amparo ao Ensino,

Pesquisa e Assistncia (Faepa) do Hospital das Clnicas da Faculdade

de Medicina de Ribeiro Preto.

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Rev Bras Psiquiatr 2001;23(Supl II):35-7 Aspectos neuroimunolgicosGraeff FG

Correspondncia: Frederico G GraeffAv. 9 de julho, 980 14025-000 Ribeiro Preto, SP, Brasil

Tel.: (0xx16) 636-7325 Fax: (0xx16) 635 0713 E-mail: fgraeff@keynet.com.br

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