SERIE: MATERIALES PARA LA REFLEXIÓN SOBRE POLÍTICAS PÚBLICAS EN MATERIA

DE ADICCIONES N° 12

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America

Los usuarios persistentes de cannabis muestran una disminución neuropsicológica

en el transcurso de la infancia a la madurez. Traducción del original “Persistent cannabis users show neuropsychological decline from childhood to midlife". Madeline H. Meiera y otros.

Instituto para la Atención y Prevención de las Adicciones

Dirección Ejecutiva de Políticas Públicas

2013; Año de Belisario Domínguez

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Serie: Materiales para la reflexión sobre políticas públicas en materia de adicciones N° 12: Los usuarios persistentes de cannabis muestran una disminución neuropsicológica en el transcurso de la infancia a la madurez. Traducción del original: “Persistent cannabis users show neuropsychological decline from childhood to midlife". Madeline H. Meiera, Avshalom CaspiaAntony Amblere, HonaLee Harrington, Renate Houtsb, Richard S. E. Keefed, Kay McDonaldf, Aimee Wardf, Richie Poultonf, and Terrie E. Moffitta. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS). Octubre 2, 2012 vol. 109 no. 40. Disponible en línea en http://www.pnas.org/content/109/40/E2657.long (Consultado el 8 de agosto, 2013). Traducción: Biol. Berenice Arteaga Galindo

Instituto para la Atención y Prevención de las Adicciones en la Ciudad de México Dirección Ejecutiva de Políticas Públicas Dirección de Desarrollo de Políticas Públicas septiembre, 2013

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PRESENTACIÓN

El Instituto para la Atención y Prevención de las Adicciones en la Ciudad de México (IAPA) tiene como objetivo general reducir el uso, el abuso y la dependencia de sustancias psicoactivas, mediante el desarrollo de políticas públicas y programas sociales, a través del diseño de proyectos de investigación, prevención, formación, tratamiento, rehabilitación e integración social, impulsando la participación de los sectores público, social y privado, para contribuir a elevar el nivel de salud y el desarrollo humano de los habitantes de la ciudad de México.

Una de las líneas de trabajo del IAPA está orientada a la búsqueda, recopilación y sistematización de información local, nacional e internacional que sirva como referente para el diseño e implementación de las políticas públicas orientadas a reducir el consumo de sustancias psicoactivas.

Convencidos de la necesidad de difundir mayor información sobre el tema y con el fin de contribuir en la construcción de políticas públicas y apoyar la toma de decisiones sobre programas y actividades dirigidas a la atención integral de las adicciones, ponemos a su disposición la Serie: Materiales para la reflexión sobre políticas públicas en materia de adicciones, que se difundirá de manera electrónica.

Esperamos que sea de sea de utilidad para los que trabajamos en la solución de este complejo problema, e invitamos a todos los interesados a participar en este proyecto enviando sus comentarios y propuestas de información para próximos números, al correo electrónico barteagag@df.gob.mx.

A t e n t a m e n t e

Dirección Ejecutiva de Políticas Públicas

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Los usuarios persistentes de cannabis muestran una disminución neuropsicológica en el transcurso de la infancia a la madurez.

Madeline H. Meier a,b,1

, Avshalom Caspia,b,c,d,e

, Antony Amblere,f, HonaLee Harrington b,c,d

, Renate Houtsb,c,d

, Richard S. E. Keefed, Kay McDonaldf, Aimee Wardf, Richie Poultonf, and Terrie E. Moffitt

a,b,c,d,e

aDuke Transdisciplinary Prevention Research Center, Center for Child and Family Policy, bDepartment of Psychology and Neuroscience, and cInstitute for Genome Sciences and Policy, Duke University, Durham, NC 27708; dDepartment of Psychiatry and Behavioral Sciences, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710; eSocial, Genetic, and Developmental Psychiatry Centre, Institute of Psychiatry, King’s College London, London SE5 8AF, United Kingdom; and fDunedin Multidisciplinary Health and Development Research Unit, Department of Preventive and Social Medicine, School of Medicine, University of Otago, Dunedin 9054, New Zealand.

Editado por Michael I. Posner, University of Oregon, Eugene, OR, and approved July 30, 2012 (received for review April 23, 2012)

Informes recientes muestran que cada vez menos adolescentes consideran que el uso regular de cannabis es perjudicial para la salud. Al mismo tiempo, los adolescentes están iniciando el consumo de cannabis a edades más tempranas y están usando cannabis a diario. El objetivo del presente estudio fue evaluar la asociación entre el consumo de cannabis y el persistente declive neuropsicológico y determinar si este descenso se concentra entre los usuarios que inician el consumo de cannabis durante la adolescencia. Los participantes eran miembros del Estudio de Dunedin, un estudio prospectivo de una cohorte

1 de

nacimientos de 1037 individuos que han sido seguidos desde su nacimiento (1972/1973) hasta la edad de 38 años. El consumo de cannabis se determinó en las entrevistas a los 18, 21, 26, 32 y 38 años de edad. Las pruebas neuropsicológicas se realizaron a la edad de 13 años, antes del inicio del consumo de cannabis y de nuevo a los 38 años de edad después de que un patrón de consumo persistente de cannabis se había desarrollado. El consumo persistente de cannabis se asoció con una disminución neuropsicológica generalizada en todos los dominios del funcionamiento, incluso después (del control) de años de educación. Los informantes también notaron problemas cognitivos más persistentes para los usuarios de cannabis. El deterioro se concentró entre los usuarios de mariguana que iniciaron siendo adolescentes, con un uso más persistente asociado con una mayor disminución neuropsicológica. Además, el abandono del consumo de cannabis no restauró completamente el funcionamiento neuropsicológico entre los usuarios de inicio temprano. Los hallazgos son indicativos de un efecto neurotóxico del cannabis en el cerebro de los adolescentes y resaltan la importancia de los esfuerzos de prevención y de políticas dirigidas a los adolescentes.

Mariguana Longitudinal cognición

1 Cohorte. Son un Conjunto de individuos de una población que han vivido una misma experiencia o que presentan un conjunto de criterios comunes y que forman parte de una observación epidemiológica. Los estudios de cohorte se inician con la identificación de individuos con y sin el factor que se va a investigar (un factor de riesgo), posteriormente se realiza un seguimiento de los individuos y se estima cómo se distribuye la enfermedad entre los que poseen y no poseen dicha característica. Los estudios de cohortes pueden ser prospectivos o retrospectivos.

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El cannabis es la droga ilícita más consumida en el mundo y es cada vez más reconocida tanto por su toxicidad como sus propiedades terapéuticas (1). La investigación sobre los efectos perjudiciales y benéficos del consumo de cannabis es importante porque se pueden tomar decisiones informadas sobre el uso medicinal y la legalización de la cannabis y los resultados de estas decisiones tendrán importantes consecuencias en la salud pública. Conforme el debate en torno a estos temas continúa en los Estados Unidos y en el extranjero, también están surgiendo nuevos hallazgos sobre los efectos nocivos del cannabis sobre el funcionamiento neuropsicológico. La evidencia acumulada sugiere que a largo plazo, el uso duro

2 de cannabis puede causar deterioro

neuropsicológico perdurable-deficiencia que persiste más allá del período de la intoxicación aguda (2). Los estudios a largo plazo de los consumidores de uso intensivo de cannabis muestran consistentemente que estas personas obtienen peores resultados en las pruebas neuropsicológicas (2-5) y algunos (6-8), pero no todos los estudios (9), sugieren que el deterioro puede permanecer incluso después de largos periodos de la abstinencia. La magnitud y la persistencia del deterioro pueden depender de factores tales como la cantidad, frecuencia, duración y la edad-de-inicio del consumo de cannabis (2), el deterioro más severo y duradero es evidente entre los individuos con un uso duro más frecuente y prolongado y una edad más joven de inicio (3, 6, 8, 10-16). La evidencia existente se basa en estudios de casos y controles de los consumidores de cannabis reclutados y sujetos de comparación. Los participantes en estos estudios se escanean para evitar posibles factores de confusión, como son la dependencia al alcohol y otras drogas y se compara su desempeño en pruebas neuropsicológicas tras un periodo de abstinencia de cannabis. Hay dos limitaciones potenciales comúnmente citadas de este enfoque. Uno de ellas es la falta de datos sobre el funcionamiento neuropsicológico pre-cannabis. Es posible que las diferencias en los resultados de las pruebas entre los consumidores de cannabis y los controles sean atribuibles a un estado premórbido (antes del consumo) en lugar de un déficit

2 Heavy use

inducido por cannabis (17-20). Una segunda retrospectiva es la cantidad, la frecuencia, la duración y la edad de inicio del consumo de cannabis.

Un estudio prospectivo, longitudinal, de la asociación entre el consumo de cannabis y el deterioro neuropsicológico podría corregir estas limitaciones y fortalecer la base de las evidencias existentes, evaluando el funcionamiento neuropsicológico en una muestra de jóvenes antes de que inicien en el consumo de cannabis y obteniendo datos prospectivos de su consumo por varios años y re-evaluando neuropsicológicamente después de que algunos miembros de la muestra han desarrollado un patrón de consumo de cannabis a largo plazo. Hasta donde sabemos, se ha realizado sólo un estudio prospectivo, longitudinal de los efectos del cannabis sobre el funcionamiento neuropsicológico (21) y, en este estudio, la muestra era pequeña y la duración promedio del uso regular de cannabis fue de sólo 2 años.

En el presente estudio, se investigó la asociación entre el uso persistente de cannabis -evaluado prospectivamente durante 20 años-y el funcionamiento neuropsicológico en una cohorte de 1.037 individuos. Los miembros del estudio se sometieron a pruebas neuropsicológicas en 1985 y 1986 antes de que iniciaran el consumo de cannabis y de nuevo en 2010-2012, después de que algunos habían desarrollado un patrón persistente del consumo de cannabis. Probamos seis hipótesis. En primer lugar, hemos probado la hipótesis del "deterioro cognitivo" en la que los usuarios persistentes de cannabis evidencian una mayor disminución en la eficacia en las pruebas de la niñez a la edad adulta que los no usuarios. Al examinar el cambio en el funcionamiento neuropsicológico, fue anulado cualquier efecto de los déficits premórbidos en la prueba de rendimiento posterior (iniciación-postcannabis). En segundo lugar, hemos probado la hipótesis de la "especificidad" para hacer frente a la pregunta de si el deterioro se limita a los dominios neuropsicológicos específicos o si es más global. Para probar esta hipótesis, se administraron pruebas múltiples para cada uno de los cinco dominios específicos, tal como diferentes pruebas pueden ser diferencialmente sensibles al deterioro neuropsicológico asociado al cannabis.

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Al llevar a cabo nuestros análisis, hemos probado explicaciones alternativas para la asociación entre el uso persistente de cannabis y el funcionamiento neuropsicológico, descartando posibles efectos de confusión de (i) la intoxicación aguda o residual al cannabis, (ii) la dependencia del tabaco, (iii) la dependencia de drogas duras (por ejemplo, la heroína, la cocaína, las anfetaminas), (iv) la dependencia del alcohol, y (v) la esquizofrenia. En tercer lugar, hemos probado la hipótesis de la "educación" en donde se dice que los usuarios persistentes de mariguana experimentan deterioro neuropsicológico, simplemente porque han dejado de lado los estudios académicos y otras oportunidades de aprendizaje. La evidencia reciente sugiere que la permanencia en la escuela puede aumentar el cociente de inteligencia (IQ) (22) y los consumidores de cannabis tienden a recibir menos escolaridad que los no usuarios (23). Por lo tanto, hemos evaluado si la asociación entre el consumo persistente de cannabis y el declive neuropsicológico se mantiene controlado por los años de educación. En cuarto lugar, hemos preguntado a informantes para probar la hipótesis

de la "cognición cotidiana" en la cual el deterioro neuropsicológico inducido por el cannabis se traduce en problemas funcionales de la vida diaria. En quinto lugar, hemos probado la hipótesis de la "vulnerabilidad del desarrollo" que dice que las personas que inician el consumo de cannabis en la adolescencia son particularmente vulnerables a los efectos del consumo persistente de esta sustancia en el funcionamiento neuropsicológico, como sugiere la evidencia el cannabis tiene efectos especialmente tóxicos sobre el cerebro en desarrollo (24-31) . En sexto lugar, hemos probado la hipótesis de la de la

"recuperación" en la cual los antiguos usuarios persistentes que dejan de fumar o reducen el consumo de cannabis pueden ser capaces de recuperar su salud neuropsicológica.

Resultados

¿Los miembros del estudio con más uso persistente de Cannabis muestran una mayor declinación del IQ? La Tabla 1 (columna derecha) muestra la magnitud del efecto de la dependencia persistente del cannabis sobre el IQ en el periodo que va de la niñez a la juventud. En este análisis, cada miembro del estudio sirvió como su propio control ya que los grupos no fueron equivalentes en IQ infantil, tomamos en cuenta las diferencias en el coeficiente intelectual premórbido examinado el cambio de la niñez a la edad de 38 años. Los participantes en el estudio con dependencia más persistente al cannabis mostraron un mayor descenso en el IQ. Por ejemplo, los participantes que nunca habían consumido cannabis experimentaron un ligero

aumento en el coeficiente intelectual, mientras que los que se diagnosticaron con dependencia al cannabis en uno, dos, o tres o más periodos de estudio experimentaron respectivamente descensos del IQ de -0.11, -0.17 y-0.38 unidades SD. Un declive en el IQ de-0.38 unidades SD corresponde a una pérdida de ~ 6 puntos de IQ, de 99.68 a 93.93. Los resultados de los análisis para la dependencia persistente y uso regular persistente del cannabis fueron similares (Tabla 1). La Tabla 2 amplía el análisis al mostrar los resultados de los subtests de diferentes capacidades cognitivas que constituyen el IQ. La dependencia persistente del

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cannabis se asoció con una mayor disminución en la mayoría de los subtests.

La disminución de IQ fue más pronunciado en el grupo con dependencia más persistente al cannabis (es decir, el grupo 3 +; n = 38), pero el efecto de la dependencia persistente del cannabis sobre la disminución de IQ no se atribuye

únicamente en este grupo. Por ejemplo, la asociación entre la dependencia persistente de cannabis y el declive IQ a gran escala era evidente después de excluir en el análisis a los participantes en el estudio con diagnósticos de dependencia 3 + (t = -2,94, P = 0,0034). La Tabla S1 muestra los resultados paralelos para el

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consumo regular persistente y el de dependencia persistente de cannabis.

¿El deterioro es específico para ciertos dominios neuropsicológicos o es general? La Tabla 3 muestra los efectos de la dependencia persistente del cannabis en cinco áreas diferentes evaluadas de la función mental a la edad de 38 años. Los efectos representan el rendimiento medio en las pruebas neuropsicológicas a la edad de 38 años, ajustadas por el IQ de la infancia. A través de diferentes áreas de la función mental, en general los participantes en el estudio con dependencia persistente al cannabis mostraron un mayor deterioro neuropsicológico. El análisis sugiere que las mayores deficiencias fueron para los dominios de la función ejecutiva y la velocidad de procesamiento. Para probar si el deterioro es

relativamente mayor para ciertos dominios, comparamos el deterioro neuropsicológico asociado al cannabis en las cuatro índices del Test

Escala-IV Wechsler de Inteligencia para Adultos (WAISIV) (es decir, índice de memoria de trabajo, índice de velocidad de procesamiento, índice de razonamiento perceptivo, y el índice de comprensión verbal), los cuales comparten propiedades psicométricas (confiabilidad) importantes para tal prueba. Usando un enfoque de modelo de ajuste, hemos montado (i) un modelo que permite la asociación entre la dependencia persistente de cannabis y el deterioro neuropsicológico a la edad de 38 años, ajustado por IQ en la niñez y el sexo, el que varía a través de los cuatro índices WAIS-IV y (ii) un modelo para equiparar esta asociación a través de los cuatro índices WAIS-IV. Los resultados mostraron que las asociaciones entre la dependencia persistente de cannabis y los cuatro índices WAIS-IV podrían ser equiparados sin un

deterioro resultante en el ajuste del modelo (Δχ2 = 2,13, df = 3, P = 0,55), lo que sugiere que el deterioro no fue estadísticamente significativo a

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través de los diferentes dominios neuropsicológicos.

¿El deterioro es atribuible al consumo persistente de cannabis o hay explicaciones alternativas? Hemos descartado seis explicaciones alternativas de los efectos observados del consumo persistente de cannabis en el funcionamiento neuropsicológico, a saber (i) consumo de cannabis 24 h antes del estudio, (ii) uso de cannabis en semanas anteriores, (iii) la dependencia persistente al tabaco, (iv) dependencia persistente de drogas duras, (v) la dependencia persistente al alcohol, y (vi) la esquizofrenia. Se volvió a calcular el cambio medio en la escala completa del IQ en función de la dependencia persistente al cannabis, excluyendo cada uno de los grupos mencionados anteriormente. Hemos elegido para este análisis mostrar los resultados de escala completa para el IQ, así como todos los análisis posteriores, ya que la escala completa IQ captura el funcionamiento intelectual general. La figura 1 muestra que la exclusión de cada uno de estos grupos de participantes del estudio no alteró la conclusión inicial; los cambios de IQ en la persona en función de la dependencia persistente al cannabis se mantuvieron prácticamente iguales y estadísticamente significativos (ver Tabla S2 para subpruebas de IQ). Por otra parte, la regresión multivariante de los efectos de la dependencia persistente al cannabis sobre la disminución de la escala completa del IQ, controlando el consumo anterior (24-h), la dependencia persistente de sustancias (el número de etapas de estudio para el que los miembros del estudio diagnosticados con dependencia al tabaco, drogas duras o alcohol), y la esquizofrenia se mantuvo estadísticamente significativa (t = -2,20, P = 0,0282).

¿Es evidente el deterioro incluso después de ser controlado por años de educación? El efecto

lineal de la dependencia persistente al cannabis sobre el cambio en el coeficiente intelectual a gran escala fue significativo antes de la educación (t = -4,45, p <0,0001, la Tabla 2 fila superior) y siguió siendo significativo después de años de educación

(t = -3,41, P = 0,0007). Por otra parte, a pesar de un menor número de usuarios persistentes de cannabis que continúan con la educación después de la secundaria (χ2 = 63.94, P <0.0001), entre el subconjunto con educación secundaria o menos, los consumidores persistente de cannabis experimentaron una mayor disminución de IQ (Tabla 4).

¿Se traduce el deterioro neuropsicológico asociado al consumo de cannabis en problemas funcionales en la vida diaria? Los informantes comentaron del funcionamiento neuropsicológico de los miembros del estudio a la edad de 38 años. Los participantes del estudio nombraron informantes "que los conocían bien”. A estos informantes se les enviaron cuestionarios y se les pidió completar una lista de verificación que incluía si los participantes del estudio tenían problemas con la atención y la memoria en el último año. La tabla 5 muestra los problemas cognitivos informante-informado, ajustados por IQ en función de la dependencia persistente al cannabis. Los informantes reportaron observar significativamente más problemas de memoria y atención entre las personas con dependencia persistente al cannabis.

¿Son los adolescentes consumidores de cannabis particularmente vulnerables? Los usuarios adolescentes, diagnosticados con dependencia antes de los 18 años tienden a convertirse en usuarios más persistentes. La figura 2 muestra que, después de igualar a los que inician siendo adolescentes y a los que lo hacen siendo adultos en el número total de diagnósticos de dependencia, los usuarios que iniciaron en la adolescencia mostraron una mayor disminución

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de IQ que los consumidores de cannabis que iniciaron siendo adultos. De hecho, los usuarios de inicio adulto de marihuana no parecen experimentar declive en el IQ en función del consumo persistente de cannabis. Debido a que puede ser difícil de desarrollar dependencia al cannabis antes de los 18 años definimos el consumo de cannabis de inicio adolescente en términos de uso semanal antes de los 18 años [la correspondencia entre la dependencia de cannabis antes de los 18 y el uso semanal antes de los 18 años no fue perfecto (κ = 0,64)]. Los resultados de este análisis (Fig. S1) fueron similares.

¿Cuál es el efecto de la cesación del consumo de cannabis? Dado que los usuarios que inician el consumo siendo adolescentes mostraron una

marcada disminución en el IQ y que la teoría dice que esto podría representar un efecto tóxico del cannabis en el cerebro en desarrollo, se analizó el efecto de la cesación por separado dentro de los consumidores de cannabis que iniciaron siendo adolescentes y los que lo hicieron siendo adultos. La figura 3 muestra que entre los consumidores persistentes de cannabis que iniciaron en la adolescencia la caída del IQ era evidente, independientemente de si el cannabis se utiliza con poca frecuencia (uso mediana = 14 d) o frecuentemente (uso mediana = 365 d) en el año antes de la prueba. Por el contrario, la caída del IQ no era evidente entre los consumidores persistentes de cannabis que iniciaron siendo

adultos y que utilizan cannabis con poca frecuencia (uso mediana = 6 d) o frecuentemente (uso mediana = 365 d) en el año antes de la prueba. Por lo tanto, el abandono del consumo de cannabis no restauró completamente el

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funcionamiento neuropsicológico entre los ex consumidores persistentes de cannabis que iniciaron en la adolescencia.

DISCUSIÓN

El consumo persistente de cannabis por más de 20 años se asoció con el deterioro neuropsicológico y el mayor descenso fue evidente para los usuarios más persistentes. Este efecto se concentró entre los usuarios que inician el consumo de cannabis siendo adolescentes, lo que concuerda con los resultados de varios estudios que demuestran déficit en la función ejecutiva o verbal del IQ entre los usuarios crónicos de cannabis de inicio adolescente pero no en aquellos que iniciaron siendo inicio adulto (8, 10, 14, 15), así como los estudios muestran el deterioro del aprendizaje, la memoria y las funciones ejecutivas en muestras de adolescentes usuarios de cannabis (11-13, 32).

El presente estudio mejora el conocimiento de cinco maneras. En primer lugar, mediante la investigación de la asociación entre el uso persistente de cannabis y el funcionamiento neuropsicológico prospectivo, descartamos el déficit premórbido neuropsicológico como una explicación de la relación entre el consumo persistente de cannabis y el deterioro neuropsicológico que ocurre después de su uso persistente. En segundo lugar, hemos demostrado que el deterioro era general y detectable en los cinco dominios del funcionamiento neuropsicológico. En tercer lugar, hemos demostrado que la disminución neuropsicológica asociada al uso de cannabis no se produjo únicamente en los consumidores con menos años de educación. En cuarto lugar, hemos demostrado que el deterioro era evidente para los informantes y que el uso persistente de cannabis interfirió con el funcionamiento cognitivo cotidiano. En quinto lugar, se demostró que, entre los ex consumidores persistentes de cannabis que inician en la adolescencia, el deterioro seguía siendo evidente tras el cese del uso de y 1 o más años. En conjunto, estos resultados son consistentes con la teoría de que el consumo de cannabis en la adolescencia, cuando el cerebro está en desarrollo crítico, puede tener efectos neurotóxicos.

Los resultados del estudio deben ser interpretados en el contexto de sus limitaciones. En primer

lugar, aunque hemos podido descartar una serie de explicaciones alternativas plausibles para la asociación entre el uso persistente de cannabis y el funcionamiento neuropsicológico, como son el déficit premórbido y la dependencia de drogas duras y alcohol entre los usuarios persistentes, nuestros datos no pueden definitivamente dar fe de si esta asociación es causal. Por ejemplo, puede haber algo desconocido, una "tercera" variable, que podría dar cuenta de los resultados. Asimismo, los datos no pueden revelar el mecanismo subyacente a la asociación entre la dependencia persistente de cannabis y el declive neuropsicológico. Una hipótesis es que el consumo de cannabis en la adolescencia provoca cambios en el cerebro que provocan el deterioro neuropsicológico. Varias líneas de evidencia apoyan esta posibilidad (24-31, 33, 34). En primer lugar, la pubertad es un período de desarrollo crítico cerebro, caracterizado por la maduración neuronal y de los procesos de reordenamiento (por ejemplo, la mielinización, la poda sináptica, plasticidad dendríticas) y la maduración de los sistemas de neurotransmisores (por ejemplo, el sistema cannabinoide endógeno), haciendo al cerebro puberal vulnerable a la agresión tóxica (33). En segundo lugar, la administración de cannabis en animales se asocia con diferencias estructurales y funcionales en el cerebro, en particular en las regiones del hipocampo, con diferencias estructurales dependientes de la edad y la duración a la exposición de los cannabinoides (33). En tercer lugar, los estudios en los adolescentes humanos han demostrado diferencias estructurales y funcionales en el cerebro asociadas con el consumo de cannabis (26, 29, 35). Los usuarios persistentes de cannabis pueden experimentar una mayor disminución neuropsicológica en relación con los no usuarios, ya que reciben menos educación sin embargo, nuestros resultados sugieren que la disminución neuropsicológica asociada al cannabis no se produce solamente por esa razón debido a que hay una asociación entre el consumo persistente de cannabis y la disminución neuropsicológica aun después de años de educación. En particular, los procesos antes mencionados no son mutuamente excluyentes y pueden, de hecho, estar relacionados entre sí. Por ejemplo, los efectos tóxicos del cannabis en el cerebro pueden causar problemas de funcionamiento neuropsicológico, bajo rendimiento académico y deserción escolar,

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que a su vez se traduce en mayor declive neuropsicológico. En este caso, el control estadístico de la educación en el análisis de la asociación entre el consumo persistente de cannabis y el declive neuropsicológico está probablemente supercontrolado (36).

Una segunda limitación es que se obtuvo información sobre la dependencia del cannabis en años posteriores a su uso y sobre la frecuencia autoreportada sin la validación externa de su uso (por ejemplo, ensayos biológicos). La validación del consumo de cannabis a través de medidas de laboratorio podría haber ayudado a detectar a los consumidores que no informaron de su uso. El subregistro de utilización de cannabis debido a preocupaciones acerca admitir el uso de una sustancia ilegal es poco probable, sin embargo, los participantes del estudio, fueron entrevistados en varias ocasiones durante 38 años por una serie de actividades ilegales y han aprendido a confiar en la garantía de la confidencialidad del Estudio de Dunedin. Por otra parte, este tipo de errores de clasificación se habría mitigado contra las diferencias. En tercer lugar, se necesita investigación adicional para definir los parámetros de uso suficientes para producir deterioro neuropsicológico, tales como la cantidad, la frecuencia y la edad de inicio de uso. Nuestros resultados sugieren que el uso regular de cannabis antes de los 18 años predice deterioro, pero otros han encontrado efectos sólo para las edades más jóvenes (10, 15). Dado que el cerebro sufre cambios dinámicos desde el inicio de la pubertad hasta la edad adulta temprana (37, 38), este período de desarrollo debe ser el foco de la investigación futura sobre la edad (es) en las que se produce daño. Cuarto, se necesita investigación adicional para determinar si el deterioro neuropsicológico relacionada con el cannabis es reversible. Las dificultades neuropsicológicas halladas entre consumidores persistentes de cannabis que iniciaron en la adolescencia y que dejan de fumar o reducir su uso para 1 o más años sugiere que el funcionamiento neuropsicológico no se restauró completamente en este momento. En quinto lugar, estos resultados se limitan a una cohorte de individuos nacidos en Dunedin, Nueva Zelanda en la década de 1970. Cabe destacar que la prevalencia de la dependencia de cannabis es algo mayor entre los neozelandeses que los estadounidenses (39), pero

la potencia del cannabis obtenido de las incautaciones policiales en Nueva Zelanda es similar a la del cannabis en los Estados Unidos (40, 41).

Los esfuerzos deben dirigirse a retrasar el inicio del consumo de cannabis entre los jóvenes, sobre todo teniendo en cuenta la evolución reciente en la disminución de las edades de inicio en el consumo en los Estados Unidos y la evidencia de que menos adolescentes consideran que su consumo se asocia con un riesgo grave para la salud (42 ). En el presente estudio, los consumidores más persistentes de cannabis que iniciaron siendo adolecentes evidenciaron una disminución 8 puntos en la media del IQ de la niñez a la edad adulta.

Dejar de fumar (mariguana) puede tener efectos beneficiosos, para prevenir un mayor deterioro para los usuarios que inician temprano. Los esfuerzos de prevención y de política deberían centrarse en ofrecer al público el mensaje de que el consumo de cannabis durante la adolescencia puede tener efectos nocivos en el funcionamiento neuropsicológico y que debe retrasarse el inicio del consumo por lo menos hasta la edad adulta, además de alentar el abandono del consumo de cannabis en particular para aquellos que empezaron a usarla en la adolescencia.

MÉTODOS

Participantes. Los participantes son miembros del Estudio multidisciplinario para la Salud y el Desarrollo Dunedin, una investigación longitudinal de la salud y el comportamiento de una cohorte completa de nacimientos consecutivos entre el 1 de abril de 1972 y 31 de marzo de 1973, en Dunedin, Nueva Zelanda. La cohorte de 1.037 niños (91% de los nacimientos elegibles, 52% varones) se constituyó a los 3 años de edad. Las familias cohortes representan una gama completa de la situación socioeconómica de la población general de la Isla Sur de Nueva Zelanda y son principalmente de ascendencia europea blanca.

Las evaluaciones de seguimiento se llevaron a cabo con el consentimiento informado a los 5, 7, 9, 11, 13, 15, 18, 21, 26, 32, y más recientemente a los 38 años de edad, cuando el 96% de los 1.004 participantes del estudio de vida se sometió a la

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evaluación en el período 2010-2012. El Comité de Ética de Otago aprobó cada etapa del estudio. Los participantes del estudio dieron su consentimiento informado antes de participar. Dado que los individuos con los datos que faltan en una etapa tienden a volver al estudio en algún (as) etapa(as) más adelante la deserción en el Estudio de Dunedin no se ha acumulado y las razones para las evaluaciones que faltan parecen ser idiosincráticas en lugar de sistemáticas. No hubo evidencia de deserción diferencial de los individuos dependientes de cannabis. Por ejemplo,

el 4% de los miembros del estudio que no participaron a los 38 años no tenían más probabilidad de haber sido dependientes de cannabis a los 18 años que los que sí participaron (F = 2.22, P = 0.14).

Medidas. El consumo de cannabis. La dependencia al cannabis durante el año anterior se evaluó con el Programa de Entrevista Diagnóstica (43, 44) a los 18, 21, 26, 32, y 38 años de edad siguiendo los criterios del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM) (45, 46). Miembros de la cohorte con datos faltantes de tres o más de las cinco etapas del estudio (edades 18, 21, 26, 32 y 38

años), fueron excluidos al definir las variables de exposición al cannabis: 97% de los miembros vivos de la cohorte fueron estudiados, estos estuvieron integrados por 83% con todos los datos, el 11% sin un punto de datos y un 3% con dos puntos faltantes de datos. Nuestra exposición principal, la persistencia de la dependencia del cannabis, se define como el número total de las etapas de estudio de cada cinco en el que un participante del estudio cumplió con los criterios de dependencia del cannabis. Fueron agrupados de acuerdo a su número de diagnósticos de dependencia: (i) los

que nunca consumieron cannabis en cualquier ola de estudio y por lo tanto no podría tener dependencia, (ii) los que consumieron cannabis al menos una vez en una o más etapas de estudio, pero que nunca fueron diagnosticados con dependencia, (iii) los que se diagnosticaron en una etapa, (iv) los que diagnosticaron en dos etapas, y (v) los que diagnosticaron en tres o más etapas.

Debido a que había algunos miembros del estudio consumían cannabis de forma regular, pero no cumplían con todos los criterios para un diagnóstico de dependencia al cannabis, se repitió el análisis utilizando el consumo regular y persistente de cannabis como el punto de partida.

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En cada una de las cinco etapas del estudio entre las edades de 18 a 38 años de edad, los participantes auto reportaron el número total de días (0-365) que usaron cannabis durante el año anterior. La persistencia regular del consumo de cannabis se definió como el número total de las etapas de estudio de cada cinco en el que una persona informó el uso de cannabis 4 días a la semana o más. Los participantes del estudio se agruparon de la manera siguiente: (i) nunca utiliza cannabis, (ii) los quela utilizaron, pero no regularmente, (iii) los que la utilizaron regularmente en una etapa, (iv) los que la utilizaron regularmente en dos etapas, y (v) los que la utilizaron regularmente en tres o más etapas.

La correspondencia entre la dependencia del cannabis y los grupos de uso regular de cannabis es alta, pero no es perfecta (ponderado κ = 0,77). El estudio Dunedin utiliza información en el año anterior para maximizar la validez y fiabilidad del recuerdo. Una posible consecuencia es que los individuos pudieran experimentar la dependencia en el periodo de los primeros cinco meses de los 12 meses del estudio y no se han identificado. Nuestra "red" de evaluaciones de 1-año a los 18, 21, 26, 32 y 38 años de edad capturó a todos menos cuatro de los participantes de la cohorte que reportaron recibir tratamiento para un problema del consumo de drogas entre las ventanas de evaluación. Tres de los cuatro eran dependientes de drogas y alcohol y la persona restante buscó asesoramiento para el consumo de cannabis sólo como parte de una disputa de custodia de los hijos. A medida que estos cuatro miembros de la cohorte reportaron el consumo de cannabis, pero no de dependencia, fueron clasificados como "ha utilizado pero nunca fue diagnosticado".

Funcionamiento neuropsicológico. La inteligencia se evaluó en la infancia a los 7, 9, 11 y 13 años de edad , antes del inicio del consumo de cannabis (sólo siete participantes del estudio reportaron usar cannabis a los 13 años ), y otra vez en la edad adulta a la edad de 38 años. Se presenta la comparación de la Escala de Inteligencia de Wechsler para niños-Revisada (WISC-R) (47) y el WAIS-IV (48), ambos con M = 100 y SD = 15. A la edad de 38 años, se administraron pruebas neuropsicológicas adicionales, incluyendo la Escala

de memoria Wechsler-III (WMS-III) (49), la prueba de Trail-Making (50), la batería automatizada de test neuropsicológicos de Cambridge (CANTAB) (51), y el Test de aprendizaje auditivo verbal de Rey (52). Debido a que la muestra es una cohorte de nacimiento representativa, elaboró sus propias normas. La Tabla S3 proporciona más detalles acerca de cada prueba. Cada miembro del estudio asistió a la unidad de investigación para una jornada de 8 h de evaluaciones. Todas las pruebas se aplicaron en la mañana en dos sesiones continuas de 50 min.

También se obtuvieron a la edad de 38 años los informes de los informantes del funcionamiento neuropsicológico de los participantes del estudio. Los participantes del estudio nombraron a personas que los conocían bien. A estos informantes se les enviaron cuestionarios y se les pidió completar una lista de verificación, que incluía el si los participantes del estudio tenían problemas con la atención y la memoria en el último año. El informante reportó problemas de atención en una escala de cuatro elementos: "Se distrae con facilidad, se desvió con facilidad "," no puede concentrarse, mente vaga "," divaga en vez de centrarse "y" tiene dificultades para organizar tareas que tienen muchos pasos "(coherencia interna fiabilidad = 0,79). El informante reportó problemas de memoria de acuerdo en tres puntos: "tiene problemas con la memoria", "extravía la cartera, las llaves, los anteojos, el papeleo", y "se olvida de hacer recados, llamadas de retorno, pagar las cuentas" (coherencia interna fiabilidad = 0,64) .

Las variables de control. El día de las pruebas neuropsicológica a la edad de 38 años fueron evaluadas el consumo de cannabis 24 horas anteriores al estudio y el consumo de cannabis la semana pasada. Persistente DSM (45, 46) de tabaco, drogas duras y la dependencia al alcohol se evaluaron durante el mismo período de 20 años durante el cual se evaluó la dependencia del cannabis y el número de etapas durante las cuales los participantes del estudio fueron diagnosticados se utilizaron como covariables. Para la figura. 1, la dependencia persistente se definió como haber sido diagnosticado en tres o más etapas de estudio. También se informa de diagnósticos de investigación de esquizofrenia en el curso de vida (53).

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Análisis estadístico. En primer lugar, para la prueba y subtests del IQ (47, 48) aplicados en la niñez y la edad adulta, las puntuaciones de cambio se crearon restando el IQ infantil precannabis promedio entre las edades de 7, 9, 11 y 13 años (o, para los siete miembros que informaron utilizar la cannabis a los 13 años, las edades de 7, 9, y 11 años de edad) al IQ postcannabis de la edad adulta. Las puntuaciones negativas indican disminución del IQ. La regresión lineal de mínimos cuadrados ordinaria se utilizó para probar si el consumo de cannabis persistente (introducido como una variable independiente de cinco niveles, con cada miembro de estudio que recibe una puntuación que varía de 1 a 5) predijo cantidad de cambio del IQ. En segundo lugar, para las pruebas neuropsicológicas administradas sólo en la edad adulta, la regresión lineal de mínimos cuadrados ordinaria, incluyendo el IQ infantil a gran escala como covariable, se utilizó para probar si el consumo persistente de cannabis predice el rendimiento neuropsicológico en la edad adulta (es decir, las puntuaciones de cambio residualizado).

Las Tablas 2-5 se presentan las pruebas t asociadas con el coeficiente de regresión para probar el efecto lineal del consumo persistente de cannabis sobre el cambio en el funcionamiento neuropsicológico, bajo la hipótesis de que el consumo más persistente de cannabis predice una mayor disminución en el funcionamiento neuropsicológico. Las puntuaciones de cambio se presentan en unidades de SD en función de la persistencia del consumo de cannabis. Estos resultados se pueden interpretar como magnitud del efecto, con valores de 0,20, 0,50 y 0,80 que reflejan el cambio pequeño, mediano y grande, respectivamente (54). El sexo se incluyó como una covariable en todas las pruebas estadísticas.

AGRADECIMIENTOS. Agradecemos a los miembros del Estudio Dunedin, sus familias y al personal de la Unidad de Investigación Multidisciplinaria de Salud y Desarrollo de Dunedin y a su fundador Phil Silva. La Unidad de Investigación Multidisciplinaria es apoyada por el Consejo de Investigación de Salud de Nueva Zelanda. Esta investigación recibió apoyo del UK Medical Research Council, Subvenciones G0100527 y MR/K00381X/1, del Instituto Nacional del Envejecimiento de EE.UU. Donación

AG032282, del Instituto Nacional de Salud Mental de EE.UU, subvención MH077874 y el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas, subvención P30 DA023026 EE.UU. Apoyo adicional fue proporcionado por la Fundación Jacobs.

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LOS EFECTOS A LARGO PLAZO DE LA MARIGUANA SOBRE EL CEREBRO.

NORA VOLKOW

Traducción del original Marijuana's Lasting Effects on the Brain. Disponible en línea en www.drugabuse.gov/about-nida/directors-page/messages-director/2013/03/marijuanas-lasting-effects-brain. (Consultado el 7 de agosto de 2013)

Marzo, 2013

ACTUALIZACIÓN - Marzo 21,2013 – Un estudio fue publicado en enero de 2013 impugnando la interpretación que realice a una investigación sobre los efectos de la mariguana la cual discutí en mi espacio (y que se adjunta más abajo), en donde el consumo “fuerte”

3 de cannabis que comienza en la

adolescencia y continúa en la edad adulta provoca una disminución en las puntuaciones del IQ. Los autores originales informaron que el autor que impugna utiliza modelos de simulación que sugieren que otros factores, como el nivel socioeconómico, pueden ser responsables de la tendencia a la baja del IQ. En su carta de refutación publicada en la edición de 4 de marzo 2013 al PNAS, los autores de la primera investigación mencionan que el nivel socioeconómico no puede ser responsable de los resultados que se observan, ya que el consumo de cannabis en la adolescencia no fue más prevalente en las poblaciones con menor nivel socioeconómico. (La carta completa al PNAS se puede leer enhttp://www.pnas.org/content/early/2013/02/28/1300618110.full.pdf+html y un extracto en http://www.pnas.org/content/110/11/E980.extract?sid=6eab1a05-9ac7-44b9-b02c-468d19f7152f.

Los estudios observacionales en humanos no pueden dar cuenta de todas las posibles variables al abordar el cambio en un rasgo tan complejo como el coeficiente intelectual (IQ), y serán necesarios futuros estudios para aclarar exactamente cuanta inteligencia se puede perder como resultado del uso de la mariguana en la adolescencia. Sin embargo, sabemos que tal pérdida se produce ya que diferentes estudios en animales lo han confirmado. Aunque su extrapolación es limitada dada la complejidad del cerebro humano, tales estudios han evaluado con más precisión la relación entre la exposición a las drogas y los resultados. Estos han demostrado que la exposición a cannabinoides durante el desarrollo de los adolescentes puede provocar cambios duraderos en el sistema de recompensa del cerebro, así como el hipocampo, un área del cerebro importante para el aprendizaje y la memoria.

El mensaje inherente a estos y en varios estudios de apoyo es claro. El consumo “habitual” de mariguana en la adolescencia es parte de un conjunto de comportamientos que pueden producir efectos nocivos duraderos y alterar la trayectoria de vida, frustrando el potencial de una persona joven. Más allá de reducir potencialmente el coeficiente intelectual, el uso de mariguana entre adolescentes está relacionado con la deserción escolar, el uso de otras drogas, los problemas de salud mental, etc. Teniendo en cuenta el número actual de usuarios “habituales” de mariguana (alrededor de 1 de cada 15 estudiantes de secundaria en Estados Unidos) y la posibilidad de que este número pueda aumentar con la legalización de la mariguana, no podemos darnos el lujo de desviar nuestra atención del punto central: el consumo “habitual” de mariguana significa poner en peligro las posibilidades de éxito en la escuela y en la vida de una persona joven.

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3 NOTA. En este artículo no se define que significa en términos de consumo cuando se habla de heavy

(“pesado”), regular (“habitual”).

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10 de septiembre 2012 - Escuchamos repetidamente el mito de que la mariguana es una droga benigna, que no es adictiva (que si lo es) o que no representa una amenaza para la salud del usuario o del cerebro (que si lo hace). Un nuevo estudio publicado la semana pasada en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias (PNAS) -y financiado en parte por el NIDA y otros institutos del NIH- proporciona evidencia objetiva de que, al menos para los adolescentes, la mariguana es perjudicial para el cerebro.

La nueva investigación es parte de un estudio de salud a gran escala (longitudinal) y llevado a cabo en Nueva Zelanda. Los investigadores administraron pruebas de inteligencia a más de 1.000 personas cuando tenían 13 años de edad (nacidos en 1972 y 1973) y evaluaron los patrones de consumo de cannabis en varios puntos a medida que envejecían. A los participantes se les realizaron las pruebas de IQ a los 38 años y sus puntuaciones se compararon en función de su uso de la mariguana. Los resultados fueron sorprendentes: los participantes que consumieron cannabis de manera “pesada” en la adolescencia y continuaron su uso hasta la edad adulta mostraron una caída significativa en el coeficiente intelectual, con un promedio de 8 puntos menos para los que cumplieron con los criterios de dependencia para la cannabis. (Para el contexto, una pérdida de 8 puntos en el IQ puede colocar a una persona de inteligencia media en el tercio más bajo del rango de la inteligencia.) Los que comenzaron a fumar mariguana con de manera “habitual” o “pesada” después de 18 años de edad mostraron una menor disminución. En comparación, los que nunca utilizaron mariguana no muestran ninguna disminución en el coeficiente intelectual.

Otros estudios han mostrado una relación entre el consumo “prolongado” de mariguana y el deterioro cognitivo o neural. Un informe reciente en Brain, por ejemplo, revela un deterioro en la conectividad neural en algunas regiones del cerebro después del uso “prolongado” de cannabis que se inició en la adolescencia o siendo adultos jóvenes. Pero el estudio de Nueva Zelanda es el primer estudio prospectivo diseñado para probar los efectos de la mariguana antes y después de su uso a largo plazo (hasta 20 años o más tarde). En efecto, la diferencia pre-existente en la medición del IQ hace del estudio particularmente valioso. Además, y sorprendentemente, los que usaron mariguana en cantidades “pesadas” antes de los 18 mostraron deterioro mental, incluso después de dejar de tomar la droga. Este hallazgo es consistente con la idea de que el consumo de drogas en la adolescencia, cuando el cerebro se está reorganizando, puede tener efectos negativos y duraderos en el cerebro.

Aunque este estudio no puede excluir todos los factores potenciales contribuyentes (por ejemplo, el abuso infantil, enfermedad mental subclínica, dificultades de aprendizaje leves), los descensos neuropsicológicas tras el consumo de mariguana estaban presentes, incluso cuando los investigadores controlaron ciertos factores como los años de educación, las enfermedades mentales y el uso de otros sustancias. El deterioro mental era evidente no sólo en las puntuaciones de la prueba sino en el funcionamiento diario de los usuarios. La gente que conocía a los participantes en el estudio (por ejemplo, amigos y familiares) completaron cuestionarios e informaron que los usuarios “persistentes” de cannabis tenían significativamente más problemas de memoria y de atención: fácil distraerse, colocar mal las cosas, olvidar las citas o llamadas de regreso, etc.

Por desgracia, la proporción de adolescentes estadounidenses que creen que el uso de mariguana es dañino ha ido disminuyendo en los últimos años, lo que ha correspondido a un aumento constante en el uso de esta droga, como lo demuestra la Encuesta del NIDA denominada Monitoring the Future Survey para los grados 8, 10, y 12 º.

Ya que el coeficiente intelectual disminuye, el uso “habitual” de mariguana representa poner en peligro las posibilidades de éxito en la escuela de una persona joven. Así que cuando comienza un nuevo año escolar, todos debemos redoblar nuestros esfuerzos para educar a los adolescentes acerca de los daños de la mariguana para poder reajustar su percepción de esta droga con la evidencia científica.