Separata 25 Criptoriquidea verde:Layout 1 - Montpellier · La criptorquidia es un motivo de...

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Criptorquidia

Autores

Dra. Silvia Gottlieb

Centro de Investigaciones Endocrinológicas,División de Endocrinología,

Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez, Buenos [email protected]

Prof. Dr. Rodolfo Rey

Centro de Investigaciones Endocrinológicas,División de Endocrinología,

Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez, Buenos AiresDepartamento de Histología, Biología Celular, Embriología y Genética,

Facultad de Medicina, Universidad de Buenos [email protected]

ÍNDICE

INTRODUCCIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

DESARROLLO Y DESCENSO TESTICULAR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

Fase trans-abdominal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

Fase ínguino-escrotal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

ANOMALÍAS EN LA POSICIÓN DE LOS TESTÍCULOS: DEFINICIONES . . . . . . 8

Epidemiología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

Etiopatogenia de la criptorquidia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

Criptorquidia como signo de hipogonadismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

Criptorquidia como causa del hipogonadismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

EVALUACIÓN CLÍNICA DEL PACIENTE CON CRIPTORQUIDIA . . . . . . . . . . . 16

Recién nacidos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

Niños de 1 a 6 meses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

Niños mayores de 6 meses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

Varones en edad puberal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

Varón con desarrollo puberal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

EVALUACIÓN QUIRÚRGICA DEL PACIENTE CON CRIPTORQUIDIA. . . . . . . 28

TRATAMIENTO DEL PACIENTE CON CRIPTORQUIDIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

Tratamientos hormonales en pacientes con criptorquidia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

PRONÓSTICO EN EL PACIENTE CON CRIPTORQUIDIA . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

Cáncer testicular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

Infertilidad. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES FINALES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

BIBLIOGRAFÍA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

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Criptorquidia

INTRODUCCIÓN

La criptorquidia es un motivo de consulta muy frecuente en Pediatría; sin embargo, nuestros conocimien-tos sobre las causas y la fisiopatología de la criptorquidia siguen siendo escasos, aún a pesar de la grancantidad de publicaciones existentes sobre el tema. Asimismo, el enfoque diagnóstico y el tratamiento delos pacientes con criptorquidia siguen generando controversias. En esta revisión, abordaremos los aspec-tos normales del descenso testicular y luego describiremos y analizaremos críticamente diferentes aspec-tos de la etiología, fisiopatología, clínica, tratamiento y pronóstico en el paciente con criptorquidia.

DESARROLLO Y DESCENSO TESTICULAR

El testículo se desarrolla inicialmente en la cavidad abdominal a partir de la cresta gonadal o gónadaindiferenciada desde la 6ª semana de vida embrionaria (aproximadamente 8ª semana de gestaciónsegún fecha de última menstruación).

Separata Montpellier 2011 - Vol. 19 N°7

Figura 1. DIFERENCIACIÓN SEXUAL FETAL MASCULINA. En el feto, los esbozos de las gónadas, de los genitales internosy del sistema excretor urinario se forman a partir de las Crestas Uro-Genitales, derivadas del mesodermo intermedio.Algunos factores –como PAX2, EMX2, LHX1, POD1, LHX9, SF1 y WT1– son indispensables para el desarrollo de dichasestructuras. SRY y otros factores –como SOX9, ATRX, CBX2, etc.– guían la diferenciación de la gónada en sentido testicu-lar, a la que se oponen factores como RSPO1, etc. Las células de Sertoli secretan hormona anti-Mülleriana (AMH) que actúasobre su receptor (R-AMH) en los conductos de Müller induciendo su regresión. De no ocurrir, los conductos de Mülleroriginan el útero, las trompas de Falopio y la porción superior de la vagina. Bajo el estímulo de la gonadotrofina coriónicahumana (hCG) o de la hormona luteinizante (LH), las células de Leydig activan las proteínas esteroidogénicas StAR, P450scc,etc. y secretan testosterona que actúa –directamente o luego de transformarse en dihidrotestosterona (DHT)– sobre elreceptor de andrógenos (RA) presente en los conductos de Wolff, en el seno urogenital y en los esbozos de los genitalesexternos provocando su masculinización. Modificada de Rey R, Josso N. Sexual Differentiation. En: DeGroot L, ed.Endotext.org; New M, Series ed., Pediatric Endocrinology, Chapter 7. 10 Nov 2009.http://www.endotext.org/pediatrics/pediatrics7/pediatricsframe7.htm publicado por MDTEXT.COM, Inc., S. Dartmouth, MA,USA.

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Por acción de SRY y de otros factores involucrados en la diferenciación testicular (Figura 1), las célu-las de Sertoli se desarrollan y forman los cordones testiculares –futuros túbulos seminíferos– y lascélulas de Leydig se ubican en el tejido intersticial 1, 2. Las células germinales primordiales, que daránorigen a los espermatozoides, son de origen extragonadal (Figura 2). Migran hacia las gónadas en desa-rrollo entre las semanas 3ª y 5ª de vida embrionaria, colonizando subsecuentemente los cordonesseminíferos. Durante la vida fetal, dan origen a los gonocitos que se multiplican por mitosis. Estos luegose diferencian en espermatogonias, de las que existen diferentes tipos. Las espermatogonias A oscurasse dividen por mitosis y sirven como reserva de células espermatogénicas tipo “stem” 3; existe unaumento importante del número de espermatogonias A oscuras en los primeros 3 meses de vida post-natal, en coincidencia con la activación del eje gonadotrófico y un pequeño aumento del tamaño tes-ticular 4-6.

Por otra parte, algunas espermatogonias A oscuras se diferencian en espermatogonias A claras, que asu vez se dividen por mitosis y dan origen a espermatogonias B. Estas entran en la última división mitó-tica del proceso espermatogénico dando como resultado en espermatocitos primarios, que entran enmeiosis (Figura 3). Si bien es posible observar en forma accidental algunos espermatocitos meióticos

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Figura 2. MIGRACIÓN DE LAS CÉLULAS GERMINALES EN EL FETO. Las células germinales primordiales se originan en elembrión pero fuera de las crestas urogenitales; luego migran por tejidos extraembrionarios como el saco vitelino, reingre-san al embrión y se dirigen hacia las crestas gonadales a través del mesenterio dorsal.Modificada de Rey R, Josso N. SexualDifferentiation. En: DeGroot L, ed. Endotext.org; New M, Series ed., Pediatric Endocrinology, Chapter 7. 10 Nov 2009.http://www.endotext.org/pediatrics/pediatrics7/pediatricsframe7.htm publicado por MDTEXT.COM, Inc., S. Dartmouth, MA,USA.

en la infancia, la meiosis comienza en forma masiva en el testículo recién al inicio de la pubertad. Estoprovoca el aumento característico en el volumen testicular observado durante el desarrollo puberalmasculino. Al final de la meiosis, se forman las espermátides, que se diferencian finalmente en esper-matozoides. Para que el proceso de espermatogénesis puberal ocurra normalmente en términos cua-litativos y cuantitativos, debe haber una acción coordinada de la LH sobre las células de Leydig y de laFSH y la testosterona sobre las células de Sertoli 7.

Las hormonas testiculares juegan un rol fundamental en la masculinización de los genitales internos yexternos (Figura 1), así como en el descenso testicular hacia el escroto (Figura 4). Las células de Sertolisecretan hormona anti-Mülleriana (AMH), que provoca la regresión de los conductos de Müller (Figura1). En su defecto, dichos conductos dan origen a las trompas de Falopio, el útero y la porción superiorde la vagina. Las células de Leydig secretan testosterona que, uniéndose al receptor de andrógenos

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Figura 3. ESPERMATOGÉNESIS EN EL VARÓN. En las etapas fetal e infantil, la espermatogénesis se limita a la proliferación pormitosis de las células germinales más indiferenciadas (células germinales primordiales, gonocitos y espermatogonias). A partirde la pubertad, la espermatogénesis avanza comenzando la meiosis y la espermiogénesis, que dará lugar a la formación deespermatozoides. Modificada de: Rey R. Regulation of spermatogenesis. Endocr Dev 2003; 5:38-55. Copyright: Karger 2003.

presente en los conductos de Wolff, provoca la diferenciación de éstos en epidídimos, conductos defe-rentes y vesículas seminales (Figura 1). La testosterona es transformada en dihidrotestosterona (DHT),un andrógeno mucho más potente, por acción de la enzima 5α-reductasa en el seno urogenital y enlos esbozos de los genitales externos. La DHT se une al receptor de andrógenos, provocando el desa-rrollo de la próstata y la masculinización de la uretra y de los genitales externos.

Todos estos procesos tienen lugar en las primeras 12-13 semanas del desarrollo fetal. Luego, en lasegunda mitad de la gestación, los andrógenos tienen un efecto trófico sobre los genitales internos yexternos ya masculinizados, provocando un aumento del tamaño del pene y del escroto (Figura 5).Asimismo, junto con el factor insulino-símil 3 (INSL3), también secretado por las células de Leydig enrespuesta a la gonadotrofina coriónica humana (hCG) y a la hormona luteinizante (LH), interviene enel descenso del testículo a su posición definitiva en el escroto 8. Dicho descenso se produce en dosfases: trans-abdominal e ínguino-escrotal (Figura 4).

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Figura 4. DESCENSO TESTICULAR. Los testículos se forman en las crestas gonadales en posición abdominal. Están ligadosa la pared abdominal póstero-superior mediante el ligamento craneal y a la pared inferior mediante el gubernáculo (ogubernaculum testis). Hay 2 fases en el descenso testicular: la primera, trans-abdominal, depende esencialmente del FactorInsulino-símil 3 (INSL3) y de los andrógenos, en tanto que la segunda, ínguino-escrotal, depende principalmente de los andró-genos. Otros factores como el Péptido Relacionado con la Calcitonina (CGRP) y el Factor Homético HOXA-10 tambiénjuegan un rol. Modificada de: Klonisch T, Fowler PA, Hombach-Klonisch S. Molecular and genetic regulation of testis descentand external genitalia development. Developmental Biology, 270: 1-18, 2004. Copyright: Elsevier 2004.

Fase trans-abdominalEn la 1ª fase, o transabdominal, el testículo está anclado al orificio inguinal interno por medio delgubernaculum testis. El factor INSL3, liberado por las células de Leydig, se une a su receptor llamadoRXFP2 o LGR8 8-10, que se encuentra presente en el gubernaculum, provocando un aumento de tama-ño del mismo. A su vez, el ligamento suspensorio craneal, que une al testículo con la pared abdominalposterior, entra en regresión por acción de la testosterona. Así, el testículo y epidídimo rodeados deperitoneo se deslizan e ingresan en el conducto inguinal hacia la semana 15 de vida fetal 11, 12. Algunosautores proponen que la AMH también podría jugar un rol en el descenso testicular 12, pero este esun tema controvertido 8, 10, 13-15.

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Figura 5. ETAPAS DE LA DIFERENCIACIÓN SEXUAL FETAL MASCULINA. En el 1º trimestre ocurre la diferenciación gona-dal. Por acción de la hCG placentaria, la células de Leydig secretan testosterona que provoca la masculinización de los con-ductos de Wolff, del seno urogenital y de los genitales externos. En la 2ª mitad de la gestación, la LH se transforma en elestímulo principal de las células de Leydig. En esta etapa, los genitales ya virilizados (próstata, pene, escroto) aumentan detamaño y los testículos completan su descenso. Modificada de: Klonisch T, Fowler PA, Hombach-Klonisch S. Molecular andgenetic regulation of testis descent and external genitalia development. Developmental Biology, 270: 1-18, 2004. Copyright:Elsevier 2004.

Fase ínguino-escrotalEn la 2ª fase, o ínguino-escrotal, el testículo desciende a través del conducto inguinal hasta su posicióndefinitiva en el fondo escrotal, guiado por el gubernaculum testis. Este proceso es altamente dependien-te de andrógenos, aunque también intervienen otros factores como el CGPR y HOXA10, y el aumen-to de la presión intra-abdominal 8, 10-12. Esta fase se completa en más del 90% de los fetos hacia la sema-na 35 de gestación 16. Una vez que el testículo se ha localizado en la base del escroto, el gubernaculumse fibrosa y la conexión peritoneal se cierra.

ANOMALÍAS EN LA POSICIÓN DE LOS TESTÍCULOS: DEFINICIONES

Se han utilizado diversas denominaciones para referirse a los testículos que no se encuentran en suposición normal en el fondo escrotal, incluyendo términos como testículos no descendidos o maldescendidos, criptorquidia y ectopia testicular. Muchos autores han usado estos términos comosinónimos, en tanto que otros han reservado algunas denominaciones para referirse a situaciones par-ticulares, por ejemplo ectopia para referirse a una posición anormal del testículo fuera del trayectohabitual del descenso hacia el escroto. En la presente revisión, utilizaremos la palabra criptorquidiacomo término genérico para referirnos a la ausencia del testículo en su posición escrotal normal, aun-que la gónada sea palpable y no esté escondida, como lo sugeriría la etimología del término (del grie-go, κρυπτóς, oculto, y óρχις, -ιδος, testículo).

Desde un punto de vista clínico práctico, es importante distinguir si el testículo es palpable (inguinalalto, medio o inferior, escrotal alto) o no palpable y si la criptorquidia es unilateral o bilateral. Asimismo,la criptorquidia puede ser congénita o adquirida; en este último caso, el testículo estuvo presente enel escroto y luego ascendió para ubicarse de modo permanente en posición anómala 17. Debe distin-guirse del testículo retráctil, que se caracteriza por no estar en el fondo del escroto pero que puedeser llevado a dicha posición sin maniobras dolorosas y permanecer en posición normal luego de lamanipulación. Esto se debe a un reflejo cremasteriano particularmente activo. El reflejo cremasterianoes débil al nacimiento, se incrementa luego del primer año y llega a su máximo entre los 5 y 10 añosde edad 17. No debe ser considerado como retráctil un testículo que puede ser descendido duranteel examen físico pero no persiste en el fondo del escroto luego de la maniobra.

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Criptorquidia

DEFINICIONES

CRIPTORQUIDIA: Testículos que no se encuentran en su posición normal en el fondo escrotal.

ECTOPIA: Posición anormal del testículo fuera del trayecto habitual del descenso hacia el escroto.

TESTÍCULO RETRÁCTIL: no está en el fondo del escroto pero puede ser llevado a dicha posición sin manio-bras dolorosas y permanece en posición normal luego de la manipulación.

Epidemiología

La criptorquidia es una de las anomalías congénitas más frecuentes. Es difícil tener una idea precisa dela prevalencia de criptorquidia dada la amplia variabilidad en los resultados de estudios epidemiológi-cos publicados, probablemente debido al uso de criterios de inclusión diferentes 18. Así por ejemplo,algunos trabajos incluyen a los testículos escrotales altos como criptórquidos, mientras que otros loexcluyen explícitamente 19.

Criptorquidia congénita

En recién nacidos a término la tasa de prevalencia de criptorquidia varía entre 1,6 y 5,7 % 16, 20-23, convalores llamativamente altos en algunos países como Dinamarca, donde llega al 9% 16. La presencia decriptorquidia es más frecuente en los recién nacidos pre-término, llegando a 30-45% en algunas series19, 22, así como en recién nacidos de bajo peso 19, 20, 23 y en niños nacidos pequeños para la edad ges-tacional 16, 20, 22. Asimismo, es de notar que la prevalencia de criptorquidia parece estar aumentando,según se observa en estudios repetidos en un mismo país a lo largo de las últimas décadas 16, 18.

La prevalencia de criptorquidia disminuye con la edad en el primer año de vida, como consecuenciadel descenso espontáneo de las gónadas en una proporción de los pacientes. Diferentes estudios handetectado una frecuencia de criptorquidia menor al 1,8% al año de vida 16, 18-20. Estos datos sirven debase para la conducta adoptada por profesionales que aconsejan esperar hasta el año de edad antesde encarar el tratamiento. El descenso espontáneo es más probable en niños nacidos pre-término ode bajo peso 20, 21.

Criptorquidia adquirida

Si bien los resultados sobre la prevalencia de criptorquidia en grupos de edad mayores a 1 año sondifíciles de interpretar por la disímil calidad metodológica en la recolección de los datos, se han obser-vado frecuencias que están entre 0,8 y 2,5% a los 3 años de vida y hasta 2,6% a los 6 años 19. La obser-

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vación de valores aparentemente más altos a los 3 y 6 años que al año de vida apoya la existencia deun ascenso testicular durante la infancia en niños con testículos escrotales al nacimiento 19. Entre 1 y3% de testículos previamente descendidos podrían ascender a una situación criptórquida 24, 25. En algu-nos casos el ascenso testicular puede verse precozmente, antes del año de vida, pudiendo tratarse decriptorquidias congénitas con descenso espontáneo y reascenso temprano 26.

Es de notar que algunas series muestran una prevalencia de criptorquidia alta, de 1,6 a 2,2%, en ado-lescentes 19, una edad a la cual sería esperable que la criptorquidia se haya diagnosticado y corregido.En edades mayores, la criptorquidia es rara 19.

CRIPTORQUIDIA: Frecuencia

Prematuros 30 – 45 %

Término 1,6 – 9 %

Al año 0,9 – 1,8 %

Edad escolar 0,8 – 2,6 %

Adolescentes 1,6 – 2,2 %

Etiopatogenia de la criptorquidia

La criptorquidia no es una entidad nosológica sino un signo que puede estar presente en el cuadro clí-nico de diferentes entidades nosológicas, que describiremos sucintamente a continuación. En granparte de los casos, la criptorquidia se presenta como manifestación única en el cuadro clínico delpaciente y su etiología y patogenia raramente son descubiertas.

La CRIPTORQUIDIA es un SIGNO presente

en DIFERENTES ENTIDADES NOSOLÓGICAS.

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Criptorquidia

Fisiopatología de la criptorquidia

La presencia de criptorquidia está asociada esencialmente con la infertilidad y un aumento del riesgode neoplasia gonadal. Desafortunadamente, a pesar de la gran cantidad de publicaciones que existensobre el tema, poco se sabe sobre si el riesgo aumentado de infertilidad y cáncer testicular son con-secuencias de la posición anómala de la gónada, o si se trata solamente de asociaciones relacionadascon factores etiológicos no bien conocidos.

Criptorquidia en las disgenesias testiculares

Por un lado, las disgenesias gonadales por aberraciones cromosómicas con cromosoma Y presentemuestran un riesgo aumentado de neoplasias testiculares 27. Asimismo, se ha observado en las últimasdécadas un aumento de la frecuencia de criptorquidia, infertilidad, cáncer testicular e hipospadias, loque ha llevado a la creación del concepto de Síndrome de Disgenesia Testicular probablemente aso-ciado con factores ambientales que funcionan como disruptores endocrinos potencialmente causalesde las anomalías descriptas 28. Estos ejemplos apoyan la hipótesis de la existencia de factores etiológi-cos genéticos y ambientales que provocan diversos trastornos en las gónadas, que llevan finalmente ala producción inadecuada de espermatozoides y a un aumento del riesgo de desarrollar neoplasias ger-minales.

Efecto de la temperatura

Por otro lado, para su normal funcionamiento, la gónada masculina debe ubicarse en el escroto, dondela temperatura es aproximadamente 3-4° C inferior a la temperatura corporal central 29, 30. La posi-ción anómala del testículo en la cavidad abdominal o el conducto inguinal expone a las poblacionescelulares de la gónada a temperaturas superiores a las requeridas para su función normal. El uso demodelos animales de experimentación, en los cuales se ascienden quirúrgicamente los testículos, hapermitido elucidar algunos interrogantes sobre el efecto de la posición y la temperatura en la funcióntesticular 31. Por ejemplo, el aumento de la temperatura por criptorquidia experimental afecta esen-cialmente a los espermatocitos meióticos y las espermátides, siendo responsable de la afectación enla producción de espermatozoides. Las células germinales degeneran por una apoptosis acelerada, enla que intervienen mecanismos dependientes de p53 y el óxido nítrico. La hipersensibilidad al calorestá dada por la expresión de proteínas termo-sensibles, como CIRP, HTRA2, TRS1 y hsp105, presen-tes sobre todo en espermatocitos y espermátides. Estas alteraciones son reversibles si se enfrían lasgónadas durante el experimento. Las células de Sertoli y, en menor grado, las células de Leydig sontambién sensibles al aumento de temperatura. Finalmente, la vasculatura gonadal también se ve afec-tada por el aumento de la temperatura debido a la posición criptórquida. Todas estas observacionesapoyan la hipótesis que sostiene que la criptorquidia es la causa de una serie de anomalías esperma-togénicas y endocrinas observadas en pacientes criptórquidos, sobre todo a partir del inicio puberalcuando aparecen los espermatocitos meióticos.

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En cambio, es más discutido el efecto de la temperatura sobre las espermatogonias 31. La preocupa-ción por el efecto que tendría la posición anómala del testículo durante la infancia sobre el desarro-llo espermatogénico surgió inicialmente en base a estudios descriptivos que mostraron una disminu-ción progresiva del número de células germinales por sección transversal de los túbulos seminíferosen pacientes criptórquidos evaluados durante la infancia 32. Sin embargo, el método utilizado no era elmás adecuado para evaluar la evolución del número de células germinales con la edad. En efecto, lostúbulos seminíferos crecen en longitud durante la primera infancia debido a una importante prolifera-ción de las células de Sertoli 5, 6, 33-37. Ello hace que las células germinales se espacien a lo largo deltúbulo seminífero y su recuento por corte transversal disminuya, aún en condiciones normales 35, 36.Trabajos más recientes comparan la evolución durante la infancia del número de espermatogonias enel testículo criptórquido con el testículo contralateral en posición escrotal. Este diseño más adecuadodemuestra la existencia de un período crítico en los primeros meses de la vida, durante los que seproduce una pérdida de espermatogonias en la gónada mal descendida 4. Estos autores destacan laimportancia de la activación gonadotrófica que ocurre en ese período crítico de la primera infancia 38-

40. Sin embargo, es de notar que el testículo contralateral también muestra defectos en las esperma-togonias 41 y que casi un 50% de los pacientes con antecedentes de criptorquidia unilateral tuvieronun recuento de espermatozoides en el rango de la infertilidad en la vida adulta, a pesar de que uno delos testículos estuvo siempre en posición escrotal 39. Estos resultados indican fuertemente que la crip-torquidia es signo de una afectación testicular primaria que involucra a ambos testículos 38, 39, 41.Asimismo, trabajos de nuestro centro (Figura 6) y de otros autores sugieren la existencia de dos pobla-ciones de testículos criptórquidos: una con marcada disminución de las células germinales que refleja-ría un hipogonadismo primario de establecimiento temprano en la vida fetal y otra con un númeroadecuado de células germinales 42-44.

En cambio, la posición de la gónada está relacionada con la disminución del recuento de células ger-minales: comparados con los testículos escrotales, los testículos intra-abdominales tienen una reduc-ción de 4 veces y los testículos inguinales, de 2 veces en el número de espermatogonias (Tabla I) 43, 44.Otros trabajos recientes encuentran resultados similares 45. Asimismo, el recuento de espermatogo-nias A oscuras en el momento de la biopsia ha demostrado tener un alto valor predictivo: la presen-cia de espermatogonias A oscuras es de excelente pronóstico, como lo demuestra un trabajo a largoplazo del mismo grupo que generó la preocupación sobre la espermatogénesis en niños con criptor-quidia 39, 40.

En resumen, la criptorquidia puede ser consecuencia de un defecto testicular primario pero tambiénpuede ser la causa de la disfunción gonadal en un testículo inicialmente normal. Desafortunadamenteaún en la actualidad, en la gran mayoría de los casos no es posible definir la etiología de la criptorqui-dia y precisar en qué grado la posición anormal de la gónada contribuye al mal funcionamiento de lamisma.

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Figura 6. RECUENTO DE CÉLULAS GERMINALES EN CRIPTORQUIDIA. El recuento de espermatogonias en testículoscriptórquidos muestra una amplia variación a lo largo de toda la infancia: existen testículos con buen número y otros conescaso número de células germinales tanto en niños en el primer año de vida como a la edad de 10 años. Modificado de:Gottlieb SE, Chemes HE, Bergadá C. Criptorquidia en la infancia y la adolescencia. Revista del Hospital de Niños de BuenosAires, 36: 115-121, 1994.

Tabla 1. RECUENTO DE ESPERMATOGONIAS EN CRIPTORQUIDIA

POSICIÓN TESTÍCULO Nº ESPERMATOGONIAS EDAD (AÑOS)

Abdominal 27,0 ± 21,3 3,5 – 9,8

Inguinal 53,1 ± 42,6 2,5 – 10

Ectópico 74,8 ± 37,6 1 – 10

Escrotal (contralateral) 117,0 ± 87,7 3,5 – 10

Modificado de: Gottlieb SE, Chemes HE, Bergadá C. Criptorquidia en la infancia y la adolescencia. Revista del Hospital deNiños de Buenos Aires, 36: 115-121, 1994.

Criptorquidia como signo de hipogonadismo

Como describimos anteriormente (ver “Descenso testicular”), los andrógenos y el factor INSL3,secretados por las células de Leydig, están involucrados en el descenso de las gónadas al escroto. A suvez, dicha secreción es regulada por la LH hipofisaria. Es fácil de entender, entonces, que cualquier defi-ciencia en la producción gonadal de andrógenos o INSL3 puede ser la causa de la criptorquidia.

Clasificación de hipogonadismo (Tabla II)

Según el nivel del eje hipotálamo-hipófiso-testicular primariamente afectado, el hipogonadismo puedeclasificarse en primario o testicular, secundario o hipotálamo-hipofisario y combinado, cuando afectaal eje hipotálamo-hipofisario y a las gónadas simultáneamente. A su vez, la disfunción gonadal puedeinvolucrar a todas las poblaciones celulares del testículo, llevando a un hipogonadismo global, o bienafectar primariamente a una de las poblaciones celulares, provocando un hipogonadismo disociado.Finalmente, el hipogonadismo puede establecerse en la vida fetal –provocando criptorquidia asociadaa ambigüedad genital si se establece en el 1° trimestre o criptorquidia asociada a micropene en lasegunda mitad de la gestación–, en la infancia –pudiendo pasar desapercibido–, en la edad puberal –lle-vando a una pubertad ausente o incompleta–, o en la vida adulta –siendo sus principales manifestacio-nes la infertilidad y la disfunción sexual.

En el hipogonadismo primario o testicular, la falla es primariamente gonadal. Cuando el hipogo-nadismo primario es global, las células de Leydig producen escasos niveles de testosterona e INSL3,las células de Sertoli secretan escasa AMH y las células germinales están muy disminuidas o ausentes.Si es de comienzo fetal temprano (1° trimestre, por ejemplo: disgenesias testiculares), la deficien-cia androgénica y de INSL3 lleva a criptorquidia y ambigüedad genital de severidad variable de acuer-do con la magnitud de la disgenesia, la deficiencia de AMH puede provocar la persistencia de restosmüllerianos y la degeneración de células germinales lleva finalmente a infertilidad. Si el defecto es decomienzo fetal tardío (por ejemplo: testículos evanescentes, torsión testicular), los genitales inter-nos y externos son masculinos pero las gónadas no están en el escroto y suele haber micropene degrado variable. El hipogonadismo primario de comienzo fetal temprano puede ser disociado, afectan-do primariamente a una de las poblaciones celulares del testículo. Así, puede afectar a las células deLeydig o a las células de Sertoli. Las mutaciones del receptor de LH/hCG provocan hipoplasia/aplasiade células de Leydig con deficiencia de andrógenos e INSL3. Las mutaciones de las proteínas esteroi-dogénicas llevan a una deficiencia de andrógenos. En ambos casos, hay criptorquidia asociada a ambi-güedad genital, pero sin restos müllerianos ya que la producción de AMH por las células de Sertoli esnormal. Las mutaciones de INSL3 son un caso muy poco frecuente de hipogonadismo disociado queafecta a las células de Leydig y se manifiesta por criptorquidia sin ambigüedad genital 8-10, 46-48. Si elhipogonadismo afecta exclusivamente a las células de Sertoli (por ejemplo, mutaciones de la AMH)

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Criptorquidia

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TABLA II. CLASIFICACIÓN DE HIPOGONADISMO EN EL VARÓN

HIPOGONADISMO PRIMARIO

Disfunción gonadal global Disfunción disociadaComienzo fetal Disgenesia Gonadal Células de Leydig

Mutaciones SRY, SOX9, etc. Aplasia/Hipoplasia cél. Leydig

Sme. Klinefelter Defectos esteroidogénicos

Sme. Disgenesia testicular

Disruptores endocrinos Células de SertoliSme. Regresión Testicular Deficiencia de AMH

Torsión Testicular Mutación del R-FSH

Comienzo post-natal Sme. Regresión Testicular Células GerminalesTorsión Testicular Quimioterapia

Orquitis

HIPOGONADISMO HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO

Comienzo fetal Disfunción gonadal global Disfunción disociadaHipogonadismo Hipogonadotrófico Células de Leydigaislado Mutación LHβ

Kallmann syndrome, etc. Mutación INSL3

Insuficiencia Hipofisaria Células de SertoliMultihormonal Mutación FSHβ

Comienzo post-natal Hipogonadismo Hipogonadotrófico No existen

aisladoAnorexia nerviosa,

Hiperprolactinemia, etc.

Insuficiencia Hipofisaria MultihormonalTumores SNC, Traumatismos SNC, etc.

HIPOGONADISMO COMBINADO

Disfunción gonadal global Disfunción disociadaComienzo fetal Mutaciones DAX1, SF1 No existen

Sme. Prader-Willi

Comienzo post-natal Irradiación corporal total No existen

(Transplante de médula ósea)

En verde, las etiologías que pueden presentar criptorquida.

provoca criptorquidia asociada a la persistencia del útero y las trompas, pero sin ambigüedad de losgenitales externos. En estos casos, parecería que la criptorquidia es por causas mecánicas, ya que lostestículos quedan atrapados en el ligamento ancho uterino 14, 15, si bien algunos autores argumentanque también podría ser consecuencia de la deficiencia de AMH que estaría involucrada en el descen-so testicular 12, 17.

En el hipogonadismo secundario o hipotálamo-hipofisario, la disfunción gonadal es conse-cuencia de una deficiencia de las gonadotrofinas. En este caso, también puede tratarse de un hipogo-nadismo global (por ejemplo: Síndrome de Kallmann, con niveles bajos de LH y FSH) y manifestarsepor criptorquidia, microorquidismo y/o micropene 49. O bien puede ser un hipogonadismo disocia-do (por ejemplo: mutación de la subunidad β de la LH) en cuyo caso el microorquidismo no formaparte del cuadro 50, ya que el tamaño testicular depende esencialmente de la cantidad de células deSertoli, regulada por la FSH 7, 51.

Un ejemplo de hipogonadismo combinado se da en ciertas mutaciones del gen DAX1 52, 53. ComoDAX1 interviene independientemente en el desarrollo de la hipófisis y del testículo, hay una falla pri-maria en ambos niveles. De acuerdo con la severidad de la mutación, el cuadro se caracteriza por crip-torquidia asociada a ambigüedad genital o asociada a micropene y microorquidismo. Otro ejemplo dehipogonadismo combinado es el Síndrome de Prader-Willi 54.

Criptorquidia como causa del hipogonadismo

Como ya hemos mencionado, la posición abdominal o inguinal conlleva a un aumento de la tempera-tura que daña la función testicular. Esto es claro en la pubertad, cuando se inicia la meiosis. Si el testí-culo persiste en posición criptórquida en esta etapa del desarrollo, la degeneración de los espermato-citos y las espermátides es masiva, provocando una azoospermia. Las espermatogonias, en cambio,parecen más resistentes 31. Si bien se han observado alteraciones en la morfología y la función de lascélulas de Sertoli en modelos de criptorquidia experimental, y en niños prepúberes los niveles de inhi-bina B y AMH –como marcadores sertolianos– están disminuidos 55, 56, no existen pruebas irrefutablesde que la posición anómala causa disfunción sertoliana en humanos 31. Con respecto a las células deLeydig, su función está algo disminuida en pacientes con criptorquidia y en modelos experimentales,probablemente como consecuencia de una alteración en la secreción de factores paracrinos de lostúbulos seminíferos 31.

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Criptorquidia

EVALUACIÓN CLÍNICA DEL PACIENTE CON CRIPTORQUIDIA

Como ya hemos mencionado, la mayoría de los autores distinguen la criptorquidia de la ectopia testi-cular, llamando criptórquido al testículo que se detiene en su descenso hacia el escroto y ectópi-co al testículo que se desvía de su trayecto normal hacia el escroto (Figura 7). El testículo criptórqui-do puede encontrarse en posición intra-abdominal –siendo así no palpable– o en situación inguinal –ensu tercio superior medio o inferior– o supraescrotal o escrotal alta –cuando se encuentra inmediata-mente por debajo del orificio inguinal externo pero no llega al fondo del escroto o llega dificultosa-mente con maniobras y no permanece. La forma menos severa de criptorquidia está representada porel testículo retráctil, que se caracteriza por no estar en el fondo del escroto pero que puede serllevado a dicha posición sin maniobras dolorosas y permanecer en posición normal luego de la mani-pulación. Algunos autores prefieren no llamar criptórquidos a estos testículos. Por su parte, la ectopiatesticular puede presentar diversas formas anatómicas 57 (Figura 7). En la forma subcutánea ointersticial, que es la más frecuente de las ectopias, el testículo se halla por delante de la aponeuro-sis del oblicuo mayor, pero por arriba y por fuera del orificio inguinal externo. En la variante perine-al, el testículo se encuentra entre el rafe peno-escrotal y el pliegue génito-crural. La forma prepubia-na es una variante del testículo subcutáneo, ubicado en la raíz del pene, mientras que la forma femo-ral se caracteriza por un testículo que pasó por debajo de la arcada crural y se sitúa en el triángulode Scarpa. En la ectopia transversa, los dos testículos se encuentran del mismo lado, quedando unabolsa vacía.

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Figura 7. POSICIÓN TESTICULAR. Los testículos mal descendidos pueden hallarse en el camino normal del descenso, lla-mándose criptórquidos, o bien encontrarse fuera de dicho camino normal, llamándose ectópicos.

La distinción entre criptorquidia y ectopia –siguiendo las definiciones del párrafo anterior– tienenimportancia para el manejo quirúrgico del paciente pero además podría tener relevancia también enla fisiopatología. Así, podría esperarse que los testículos ectópicos no tengan su función afectada pri-mariamente ya que la posición anómala sería debido a algún defecto de la pared abdominal; en estoscasos, la función gonadal podría eventualmente dañarse secundariamente por la permanencia en posi-ción anormal durante mucho tiempo. En cambio, los testículos criptórquidos podrían haber permane-cido en el trayecto del descenso debido a fallas primarias en la función gonadal.

La evaluación del paciente con criptorquidia difiere según la edad. A continuación describiremos losaspectos de la anamnesis, el examen físico y los exámenes complementarios en pacientes criptórqui-dos agrupados por edad (Tabla III).

TABLA III. EVALUACIÓN DE UN VARÓN CRIPTÓRQUIDO SEGÚN LA EDAD.

0-30 DÍAS

1. Anamnesis:Edad gestacional, Peso al nacer

Exposición a disruptores endocrinos

Antecedentes familiares de hipogonadismo hipogonadotrófico o de Hiperplasia Suprarrenal Congénita

Antecedentes personales de hipoglucemias

2. Examen Físico:Genitales

Pared abdominal

Malformaciones línea media

3. Laboratorio:17OH-Progesterona, ionograma, Cariotipo (o cromatina sexual, si laboratorio confiable)

Gonadotrofinas, Testosterona basal, AMH, inhibina B

1-6 MESES





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Criptorquidia

2. Examen Físico:Antropometría

Genitales

Pared abdominal


3. Laboratorio:Gonadotrofinas, Testosterona basal, AMH, inhibina B

Testosterona post-hCG (si basal baja)

17OH-Progesterona, Cariotipo (o cromatina sexual, si laboratorio confiable)

> 6 MESES HASTA EL INICIO DE LA PUBERTAD






Genitales

Pared abdominal


3. Laboratorio:AMH, inhibina B

Testosterona post-hCG

17OH-Progesterona, Cariotipo (o cromatina sexual, si laboratorio confiable)

4. Laparoscopia o Laparotomía exploradora

EDAD PUBERAL



Antecedentes familiares de hipogonadismo hipogonadotrófico

Otras insuficiencias hipofisarias

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Genitales

Pared abdominal


SIN SIGNOS DE DESARROLLO PUBERAL

1. Laboratorio:AMH o inhibina B, FSH, LH

Testosterona post-hCG

2. Laparoscopia o Laparotomía exploradora

CON SIGNOS DE DESARROLLO PUBERAL

1. Laboratorio:Testosterona basal, FSH, LH, inhibina B

Testosterona post-hCG (si basal baja)

Cariotipo

2 Laparoscopia o Laparotomía exploradora

Recién nacidos

En el recién nacido normal, el eje hipotálamo–hipofisario se encuentra inhibido temporalmente las pri-meras horas/días de vida 58. Luego se reactiva: la LH y la FSH aumentan progresivamente, al igual quela testosterona y el INSL3 (marcadores de las células de Leydig) 58, 59 y la AMH y la inhibina B (marca-dores de las células de Sertoli) 58. Clínicamente esto resulta en una estimulación de los genitales: tro-fismo peniano y escrotal, así como pigmentación de la piel genital.

En la anamnesis, puede aportar datos de interés el interrogatorio sobre la edad gestacional y el pesoal nacimiento del neonato, dada la frecuencia aumentada de criptorquidia en los pre-términos o reciénnacidos de bajo peso 22, 60-62.

Otros factores que pueden orientar son el origen étnico (más frecuente en asiáticos) y los anteceden-tes familiares de criptorquidia. La exposición a medicamentos durante la gestación, como ciertos anal-

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Criptorquidia

gésicos 21, 22, 60, 62, y a xenoestrógenos ambientales (pesticidas, herbicidas, poliestirenos, etc.) que secomportan como disruptores endocrinos también parece ser un factor de riesgo para criptorquidia63, 64.

Otros datos familiares que pueden orientar el diagnóstico son los antecedentes de hipogonadismohipogonadotrófico (anomalías en el desarrollo puberal, anosmia, etc.) o de síndromes de anomalíascongénitas múltiples 49. Finalmente, un diagnóstico diferencial de importancia en recién nacidos singónadas palpables es la hiperplasia suprarrenal congénita 46,XX con virilización completa. Aquí losantecedentes familiares de ambigüedad genital o de muertes en período neonatal pueden ser sugesti-vos. La urgencia diagnóstica reside principalmente en la detección de la forma “perdedora de sal” quepone en riesgo la vida, con crisis que suelen ocurrir en las 2-3 primeras semanas de vida. Los padressuelen referir pobre ganancia de peso, vómitos, anorexia y astenia en el recién nacido. Estos síntomasestán ausentes en la forma “virilizante simple”.

Por otra parte, la torsión testicular perinatal, capaz de provocar una atrofia total del tejido testicular,puede presentarse con una clínica de “escroto agudo”. El diagnóstico diferencial es el hematoma escro-tal sin torsión testicular 65, que puede deberse a una hemorragia suprarrenal. Como la torsión testi-cular, la hemorragia suprarrenal puede estar relacionada con el trauma peri-parto (alto peso, hipoxia,etc.) 66, 67.

Al examen físico, la antropometría con evaluación del peso y la longitud corporal del recién nacidoson informativos para descartar la posibilidad de asociación de la criptorquidia con el bajo peso alnacer. La longitud del pene en recién nacidos argentinos –medida bajo estiramiento desde el bordeinferior de la sínfisis pubiana hasta el extremo distal del glande– es de 2,5 a 4,1 cm 68. Un tamaño pordebajo de estos valores de referencia, asociado a criptorquidia, sugiere un posible hipogonadismo pri-mario (de establecimiento en la segunda mitad de la gestación) o secundario. Asimismo, las caracterís-ticas escrotales son de suma importancia: las bolsas son normalmente bien desarrolladas, continentesy rugosas. La existencia de escroto plano y poco rugoso es indicio de que el testículo nunca estuvo ensituación normal.

Malformaciones de la línea media, como por ejemplo labio y paladar hendidos, pueden orientar el diag-nóstico hacia anomalías hipotálamo-hipofisarias resultantes en un hipogonadismo secundario 69, 70. Lacriptorquidia asociada a micropene puede ser indicio de hipogonadismo central, aún en ausencia demalformaciones de la línea media. El hipogonadismo central puede ser aislado 49 o parte de una defi-ciencia hipofisaria multihormonal. En este caso, puede ser un importante signo de alerta, ya que lasdeficiencias asociadas de GH y de ACTH pueden provocar hipoglucemias severas y la deficiencia deTSH llevar a un hipotiroidismo sumamente perjudicial para el desarrollo del sistema nervioso centralen esta etapa de la vida.

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La debilidad de la pared abdominal anterior sugiere una falla del descenso testicular dependiente deuna insuficiente presión intra-abdominal (Síndrome de “prune belly”) 71.

El laboratorio puede ser de gran ayuda. En todo recién nacido sin gónadas palpables, para descartarel diagnóstico de hiperplasia suprarrenal congénita 46,XX que pueda poner en riesgo la vida, es reco-mendable realizar un dosaje de 17OH-progesterona (si no fue realizado en la pesquisa neonatal) yACTH, un ionograma y un cariotipo. Un valor elevado de 17OH-progesterona, con método extracti-vo para evitar falsos positivos 72, confirma el diagnóstico. La ACTH está generalmente elevada y elionograma muestra hiponatremia e hiperkalemia en las formas perdedoras de sal. Ante la imposibili-dad de obtener un cariotipo dentro de los 7 días, se puede realizar un análisis de cromatina sexual(sólo si el laboratorio cuenta con experiencia). La desventaja de la cromatina sexual es que será tam-bién positiva en otras condiciones que se asocian con una mayor prevalencia de criptorquidia (porejemplo, síndrome de Klinefelter y varón XX).

Descartado el diagnóstico de hiperplasia suprarrenal congénita 46,XX, el cariotipo puede ser de ayudatambién para descartar un síndrome de Klinefelter 47,XXY o sus variantes. En varones criptórquidosla frecuencia de síndrome de Klinefelter es de aproximadamente 1%, o sea casi 10 veces mayor queen varones no criptórquidos 10, 73-76.

La existencia de niveles de testosterona, INSL3, AMH e inhibina B detectables permite descartar unaanorquia. Como ya mencionamos, los niveles de las hormonas gonadales suelen estar bajos en los pri-meros días de vida del recién nacido normal, por lo cual en casos de criptorquidia unilateral o bilate-ral, los resultados deben ser interpretados comparando con los valores de referencia para la edad 58,

59, 77, 78. Asimismo, tal como para la 17OH-progesterona, es preferible la medición de testosterona conmétodos extractivos que evitan reacciones cruzadas con otros esteroides y dan resultados falsamen-te elevados 79, 80. El otro factor producido por las células de Leydig, INSL3, puede ser medido en san-gre gracias al desarrollo reciente de métodos confiables. INSL3 está bajo en pacientes criptórquidosindependientemente de la severidad de la criptorquidia 59, 81. La AMH es altamente confiable para con-firmar la presencia de tejido testicular 82, 83. Existe una muy baja probabilidad de falso negativo, o seaAMH no detectable con testículos presentes: se trata del síndrome de persistencia de los conductosde Müller por mutación del gen de la AMH 83, 84. La AMH puede estar baja en los caso de criptorqui-dia unilateral o bilateral por hipogonadismo primario 55 o secundario 85. La inhibina B es otro marca-dor muy confiable de la existencia de tejido testicular 86-90. Si la AMH es no detectable en un pacien-te criptórquido y la inhibina B es detectable, la sospecha de síndrome de persistencia de conductos deMüller es alta. En cambio, una inhibina B no detectable junto con una FSH elevada, es altamente indi-cativo de anorquia. Lamentablemente, no existen trabajos que hayan analizado niveles de corte paraestablecer el valor predictivo de la FSH 72, 91. Por otra parte, puede existir alguna superposición en losrecién nacidos con un retardo de crecimiento intrauterino, que también presentan valores elevados

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Criptorquidia

de FSH aunque con testículos presentes 92. La detección de AMH e inhibina B bajas con gonadotrofinasno elevadas es altamente sugestivo de hipogonadismo secundario (o hipotálamo-hipofisario) 85. En elsíndrome de Klinefelter, las hormonas del eje hipófiso-gonadal están normales en esta etapa de la vida93-97, si bien algunos autores han encontrado niveles ligeramente disminuidos de testosterona 98, 99.

Hasta el momento, los análisis genéticos permiten identificar la etiología en una muy baja proporciónde pacientes con criptorquidia. A excepción del síndrome de Klinefelter, como ya se discutió, otrasanomalías genéticas son poco frecuentes en pacientes con criptorquidia aislada: se han encontradomutaciones en INSL3 y su receptor RXFP2 en raras ocasiones 8, 10. En cambio, el hallazgo de mutacio-nes es más frecuente en pacientes en los que la criptorquidia puede asociarse a otros signos que orien-tan su etiología, como por ejemplo en el hipogonadismo hipotálamo-hipofisario 49, 100-102 o en las hipo-gonadismos primarios fetales que producen anomalías de la diferenciación sexual 1, 2 (Tabla II).

Los métodos de diagnóstico por imágenes son de escasa utilidad en la evaluación de reciénnacidos con gónadas no palpables. En cambio, pueden ser útiles ante dudas por la palpación de estruc-turas compatibles con gónadas en posición anómala. La mayoría de los estudios de diagnóstico porimágenes tienen una alta especificidad (>95%) en la detección de gónadas no palpables, lo cual signifi-ca que el índice de falsos positivos es extremadamente bajos 103-105. En la actualidad, la ecografía es lametodología más utilizada en la búsqueda testículos no descendidos. La ecografía realizada por exper-tos en Pediatría también permite confirmar la existencia de testículos pequeños o rudimentarios pre-sentes en las bolsas 104. Sin embargo, su sensibilidad es baja y puede ser que no llegue a detectar góna-das en conducto inguinal o en cavidad abdominal 104, 106. El valor predictivo de una ecografía negativaes poco satisfactorio, con hasta un 84% de falsos negativos según las series 103, 106. La tomografía com-putada y la resonancia magnética nuclear tampoco tienen sensibilidad suficiente. Los resultados sondecepcionantes, apareciendo como su única utilidad la capacidad para definir el tamaño de los testícu-los cuando son detectados 103-105.

Niños de 1 a 6 meses

Dado que el eje hipotálamo-hipófiso-gonadal se mantiene activo hasta los 3-6 meses de edad, la eva-luación en esta edad no difiere demasiado de la descripta para el neonato. El diagnóstico de hiperpla-sia suprarrenal congénita en pacientes 46,XX completamente virilizadas sin gónadas palpables ya esmenos probable a esta edad (sobre todo la forma perdedora de sal, que suele manifestarse en la 2ª-3ªsemanas de vida). La forma virilizante simple puede manifestarse por crecimiento acelerado dados losniveles androgénicos.

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Niños mayores de 6 meses

La anamnesis y el examen físico no varían significativamente en este grupo etario con respecto alos niños de menor edad.

El antecedente de traumatismos en la región de los genitales o de escroto agudo pueden ser indicati-vos de una pérdida de la gónada. El interrogatorio no debe omitir la pregunta si hubo gónadas palpa-bles en algún momento del pasado para descartar una criptorquidia adquirida 24, 25.

Como la criptorquidia puede ser consecuencia de una deficiencia gonadotrófica, la evaluación de laprogresión pondo-estatural puede dar un indicio si se sospecha de un hipogonadismo central comomanifestación de una insuficiencia hipofisaria multihormonal. Cuando la edad lo permite, la búsquedade anosmia es importante ante la sospecha de un hipogonadismo hipogonadotrófico por síndrome deKallmann 49. La medición del pene puede orientar ante la sospecha de insuficiencia hipofisaria (gona-dotrófica aislada o multihormonal), mientras que las características del escroto pueden sugerir si exis-tieron gónadas en posición eutópica (escroto más desarrollado) o no (escroto plano, no continente).En general, el escroto es asimétrico ante una criptorquidia unilateral.

La valoración de los exámenes complementarios muestra cambios en esta edad. Como ya seña-lamos, los niveles basales de FSH, LH y testosterona disminuyen notoriamente en el segundo semes-tre de la vida. En condiciones basales, estas hormonas son poco informativas cuando dan valores bajosya que con los métodos habituales de dosaje, no es posible distinguir valores anormalmente bajos enesta edad. El uso de la espectrometría de masa podría mejorar la interpretación de la testosterona,dada su gran sensibilidad y especificidad 77, 107. Por otra parte, en los casos de hipogonadismo prima-rio congénito, la FSH puede bajar e incluso normalizarse en la infancia, y en los casos de hipogonadis-mo primario adquirido durante la infancia, la FSH suele no aumentar hasta la edad puberal.

Los marcadores directos de la función sertoliana son más útiles en esta etapa de la vida. La determi-nación de AMH tiene alta sensibilidad y especificidad para detectar la presencia de testículos no pal-pables. Un valor normal de AMH tiene un valor predictivo de 98% para la presencia de testículos envarones con genitales externos normales y gónadas no palpables 83, 108, mientras que una AMH inde-tectable tiene un valor predictivo de 92% para la ausencia de tejido testicular. Tal como ya dijimos, losfalsos negativos se deben a los raros casos de niños con un síndrome de persistencia de los conduc-tos de Müller por mutaciones en el gen de la AMH, que presentan habitualmente criptorquidia bilate-ral 84. En estos casos, la inhibina B es normal. La asociación de AMH e inhibina B bajas es indicativa deuna afectación funcional de células de Sertoli ya sea primaria (post-traumática, post-infecciosa, post-quirúrgica, degeneración testicular progresiva o “vanishing testes”) o secundaria (hipogonadismo hipo-tálamo-hipofisario). En el síndrome de Klinefelter, la AMH, la inhibina B y las gonadotrofinas están nor-males en esta etapa de la vida 93-97.

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Criptorquidia

Para interpretar los niveles séricos de testosterona es necesario realizar una prueba de hCG, ya queno existen células de Leydig funcionalmente activas durante esta etapa de la infancia. Un protocolosimple y útil con fines diagnósticos es el de 2 inyecciones IM de 2500 UI hCG en día 1 y 4 de la prue-ba y extracción de sangre en el día 7: en este caso un valor de testosterona superior a 1 ng/ml es con-siderado como respuesta positiva 109. Otros protocolos consisten en 1 dosis única IM de hCG 5000UI/1,7 m2 de superficie corporal y valoración de la testosterona 48-72 horas más tarde 110, o bien unadosis única IM de hCG 100 UI/kg peso o 5000 UI UI/1,7 m2 y valoración de la testosterona 48-72horas más tarde 111. La respuesta normal debe superar los 2 ng/ml. Aún así, la testosterona post-hCGmuestra menor sensibilidad y una especificidad que la AMH para el diagnóstico de anorquia. El valorpredictivo de una respuesta normal a la hCG para detectar la presencia de testículos es de 83% y elvalor predictivo de una falta de respuesta a la hCG para el diagnóstico de anorquia es de 69% 83, 108.Existen numerosos protocolos de estimulación con hCG, según el objetivo perseguido. Las pruebas de2 semanas de duración con 6-7 inyecciones IM de 1000-1500 UI de hCG cada 48 horas han sido dise-ñadas para evaluar bloqueos esteroidogénicos 112, 113 y no parecen necesarias cuando sólo se buscadetectar la existencia de tejido testicular. Se puede observar una respuesta inadecuada cuando los tes-tículos son hipofuncionantes, ya sea por disfunción primaria o secundaria a un defecto hipotálamo-hipofisario. En este último caso, es necesario realizar una prueba de estimulación más prolongada.Dado que la administración de hCG puede realizarse también como prueba terapéutica buscando eldescenso testicular (1000 UI/semana durante 5 semanas), puede realizarse un dosaje de testosterona48-72 horas después de la última inyección de hCG. En estos casos, aunque la prueba terapéutica nologre el descenso testicular, será posible evaluar si hay gónadas en posición ectópica y cuál es su capa-cidad esteroidogénica en base a los niveles de testosterona.

Los métodos de diagnóstico por imágenes ya fueron discutidos en los grupos etarios anteriores.

Los procedimientos quirúrgicos deben ser considerados. La laparoscopia es un procedimiento diag-nóstico/terapéutico altamente eficaz en pacientes con criptorquidia 114. Sin embargo, en algunos casos,la laparotomía puede ser necesaria: se ha demostrado un índice de falsos negativos de 8% en la detec-ción de tejido testicular por laparoscopia 115. Dado el altísimo valor predictivo para diagnosticar unaanorquia que tienen en conjunto los niveles indetectables de AMH e inhibina B basales junto con lafalta de respuesta a la prueba de hCG y la elevación exagerada de los niveles de FSH, no pareceríanecesario confirmar la falta de gónadas mediante un procedimiento quirúrgico. Un estudio recientemostró la existencia de tejido testicular funcional mediante dosajes hormonales en 4 pacientes quehabían recibido un diagnóstico de anorquia por laparoscopia o laparotomía 116. A la luz de estos hallaz-gos, la pregunta parece invertirse: ¿no debería confirmarse mediante estudios hormonales la certezade la remoción completa de tejido gonadal en todo paciente sometido a laparoscopia/laparotomía?

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Varones en edad puberal

La consulta de un paciente de edad puberal con criptorquidia es poco frecuente, si bien algunas serieshan descripto una prevalencia inesperadamente alta (1,6-2,2%), como ya hemos mencionado 19.

La anamnesis no difiere significativamente de la descripta para los otros grupos etarios.

El examen físico puede aportar datos particulares de la edad. Dada la reactivación del eje hipotála-mo-hipófiso-gonadal, los cambios clínicos son de relevancia. Los testículos aumentan de volumen:medido en comparación con el orquidómetro de Prader 117, el volumen testicular prepuberal de 1-3ml pasa a 4 ml, lo que indica el inicio clínico de la pubertad (Figura 8). En pacientes con una criptor-quidia unilateral o una monorquia, el testículo escrotal puede alcanzar un volumen > 4 ml aún en pre-pubertad, debido a un crecimiento compensatorio. La longitud peniana aumenta en la pubertad nor-mal, pasando de 3,1-6,3 cm en el estadio I de Tanner a 4,7-9,9 cm en el estadio III y llegando a apro-ximadamente 12 cm en el estadio V en la población argentina 68. La falta de aumento en el tamaño del

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Criptorquidia

Figura 8. EVOLUCIÓN DEL VOLUMEN TESTICULAR. Los testículos tienen un volumen testicular de aproximadamente 0,5ml al nacimiento. Durante la infancia, el volumen crece hasta aproximadamente 1,5 ml. Dicho crecimiento se debe sobre todoa la multiplicación de las células de Sertoli. En la pubertad, hay un incremento notorio del volumen testicular, debido esen-cialmente a la proliferación de las células germinales que desarrollan la espermatogénesis completa (es decir mitosis de esper-matogonias, meiosis y espermiogénesis, ver Fig. 3). Clínicamente el volumen testicular se evalúa por comparación con elorquidómetro de Prader (derecha). Esta medición es menos precisa, ya que involucra también al epidídimo y las membranasque rodean al testículo; por ello, el volumen testicular es considerado prepuberal hasta los 3 ml y puberal a partir de los 4ml. Modificado de: Rey R. Regulation of spermatogenesis. Endocr Dev 2003; 5:38-55. Copyright: Karger 2003.

pene y del desarrollo del vello pubiano son claros indicios de una insuficiente producción de testos-terona (hipogonadismo primario o secundario, ver Tabla II), lo cual se acompaña de todas las caracte-rísticas de la ausencia de desarrollo puberal (falta del empuje puberal, retraso de la edad ósea, etc.).Sin embargo, la adrenarca está presente y puede aparecer vello pubiano escaso con genitales no esti-mulados.

Los exámenes hormonales muestran el aumento la LH y la FSH. La LH induce un incremento de laconcentración intratesticular de testosterona ya en el estadio II de Tanner 118, 119, que desencadena laespermatogénesis adulta y provocan un aumento de la inhibina B 88-90, 120 y una caída de la AMH 121.Los niveles de testosterona en sangre recién aumentan significativamente en el estadio III de Tanner118.

Varón sin desarrollo puberal

En un varón de edad puberal, sin gónadas palpables y sin signos de desarrollo, se plantea el diagnósti-co diferencial entre anorquia e hipogonadismo primario (por ejemplo, antecedente de orquitis) osecundario (por ejemplo, hipogonadismo hipogonadotrófico).

El hallazgo de inhibina B y AMH detectables indican la existencia de tejido testicular, mientras que valo-res no detectables son diagnósticos de anorquia. Un aumento exagerado de la FSH se observa tantoen la anorquia como en el hipogonadismo primario que puede verse en pacientes de edad puberal congónadas intraabdominales. Por otra parte, el hallazgo de valores normales de FSH no asegura la exis-tencia de gónadas en edades tempranas cuando no puede estarse aún seguro de la activación del ejegonadotrófico. Ante la sospecha de un hipogonadismo hipotálamo-hipofisario, la FSH basal o luego deuna infusión de GnRH puede ser de gran utilidad. Un valor de FSH basal menor de 1,2 UI/l confirmaun hipogonadismo hipotálamo-hipofisario; si la FSH es mayor a 1,2 UI/l pero el pico de FSH es menora 4,6 UI/l y el de LH es menor a 5,8 UI/l, el diagnóstico de hipogonadismo hipotálamo-hipofisario esaltamente probable 122. Finalmente, un prueba de hCG con determinación de testosterona o INSL3permite evaluar la existencia y capacidad funcional de las células de Leydig 59, 81, 109, 123.

Varón con desarrollo puberal

En pacientes sin gónadas palpables, o con estructuras compatibles con gónadas palpables en posiciónescrotal o inguinal, la existencia de signos de desarrollo puberal indican que existe o existió tejido tes-ticular capaz de producir andrógenos. Puede plantearse el diagnóstico de Síndrome de Klinefeltercomo así también el de una degeneración completa del tejido testicular secundaria a traumatismo,cirugía, torsión, etc. . El síndrome de testículo evanescente es raro a esta edad pero puede plantearsecomo diagnóstico diferencial.

La existencia de niveles normales de gonadotrofinas, testosterona, INSL3, AMH e inhibina B no des-cartan el diagnóstico de síndrome de Klinefelter en estadios tempranos del desarrollo puberal 96, 97,

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123-126, por lo cual un cariotipo, o una cromatina sexual, son necesarios para orientar el diagnóstico. Apartir del estadio III de Tanner, tanto las gonadotrofinas como las hormonas testiculares están anor-males en el síndrome de Klinefelter 96, 97, 123-126.

En varones con desarrollo puberal, el hallazgo de niveles normales o levemente disminuidos de testos-terona indican la presencia de tejido testicular. Si los niveles de testosterona son muy bajos, una prue-ba de estimulación con hCG puede ser necesaria. Cuando las gónadas no están en posición escrotalnormal, se observa frecuentemente una disminución de la inhibina B con un aumento de la FSH.

En la adolescencia, al igual que en los niños prepúberes mayores, los métodos de diagnóstico porimágenes cuentan con la ventaja de disponer de la colaboración del paciente y no requerir enton-ces anestesia. Sin embargo, la utilidad sigue teniendo las limitaciones ya descriptas.

EVALUACIÓN QUIRÚRGICA DEL PACIENTE CON CRIPTORQUIDIA

La evaluación quirúrgica del paciente con criptorquidia puede realizarse mediante acceso inguinal acielo abierto o mediante laparoscopia. El uso creciente de la laparoscopia se basa en que causa menosdolor y morbilidad, y tiene una recuperación más rápida que la exploración a cielo abierto. Los estu-dios existentes sobre la eficacia de la laparoscopia en la identificación de gónadas no palpables, resu-midos en la guía recientemente publicada por la Sociedad Norteamericana de Cirujanos Endoscópicos127, muestran una exactitud en la identificación de las gónadas del 99-100%. Además, cuando es reali-zada por un profesional con experiencia, la laparoscopia puede también ser terapéutica (orquidopexiau orquiectomía). Las complicaciones se presentan en menos del 4% de los casos. Lamentablemente noexisten estudios confiables que comparen los resultados de eficiencia diagnóstica de la laparoscopia yde los procedimientos a cielo abierto, ni estudios de costo-efectividad. La guía recomienda la realiza-ción de un examen físico del trayecto inguinal con el paciente anestesiado antes de comenzar la lapa-roscopia, ya que ello permite identificar hasta 18% de los testículos y así obviar el procedimiento 127.

TRATAMIENTO DEL PACIENTE CON CRIPTORQUIDIA

Este es un tema sobre el que se ha publicado mucho (3906 citas en Pubmed al 4/12/2010, usando lostérminos “cryptorchidism” y “treatment”), sin embargo las controversias existentes aún hoy llevan a

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Criptorquidia

los profesionales a tomar decisiones que pueden ser diametralmente opuestas. Las dificultades que seplantean al tratar de analizar la enorme bibliografía existente sobre el enfoque terapéutico del pacien-te con criptorquidia son probablemente multicausales (Tabla II), contribuyendo a esto la gran hetero-geneidad en la calidad del diseño de los estudios publicados, en la edad al inicio del tratamiento, en losprotocolos de tratamiento utilizados, en la forma anatómica (criptorquidia/ectopia/testículos retrácti-les) y la posición de las gónadas antes del tratamiento y en las definiciones utilizadas para calificar auna terapéutica como exitosa.

Tan así es que los únicos 2 metanálisis publicados hasta hoy que evalúan la eficacia del tratamiento hor-monal pudieron comparar solamente 9 trabajos que cumplieran los requisitos de calidad mínimos 128,

129. Por otra parte, no hay metanálisis que evalúen globalmente la eficacia de la orquidopexia, existien-do solamente uno que analiza la asociación de la orquidopexia prepuberal con la disminución en elriesgo de cáncer testicular 130 y otro que evalúa si es beneficioso el procedimiento quirúrgico en dostiempos 131. No existen revisiones sistemáticas o metanálisis que comparen los tratamientos hormo-nales con los quirúrgicos.

La Sociedad Argentina de Pediatría evaluó recientemente las controversias suscitadas sobre el trata-miento del paciente criptórquido 132. La revisión permitió concluir que el objetivo del tratamiento eslograr un resultado anatómico y funcional satisfactorio de la gónada, así como disminuir el riesgo decáncer testicular. Sin embargo dicha revisión concluyó que estos resultados son incompletamente eva-luados en la mayoría de los casos ya que las series son pequeñas o el tiempo de seguimiento insufi-ciente y habitualmente consideran otros resultados como expresión de tratamiento exitoso. Así, sedefine como resultado anatómico satisfactorio a la localización y persistencia del testículo en elescroto sin atrofia obvia, resultado funcional satisfactorio al logro de una adecuada espermato-génesis y fertilidad, y prevención de cáncer testicular a la disminución del riesgo del mismo.Como ya hemos señalado, todos estos conceptos han generado numerosas controversias.

A continuación haremos una revisión crítica de los tratamientos hormonales y quirúrgicos separada-mente.

Tratamientos hormonales en pacientes con criptorquidia

Los tratamientos hormonales más corrientemente utilizados en pacientes con criptorquidia incluyena la gonadotrofina coriónica humana (hCG) y la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH, tam-bién conocida como LHRH), ya sea en forma separada o combinada.

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Eficacia y efectos indeseables del tratamiento hormonal

La eficacia del tratamiento hormonal es variable según los diferentes estudios, con tasas de éxito quevarían entre 0 y 55 % para la hCG, y entre 9 y 78% para la GnRH 133. Como ya hemos comentado,esta enorme variabilidad refleja por un lado el hecho que la criptorquidia no es una enfermedad sinoun signo de diferentes entidades nosológicas y, por el otro, la heterogeneidad en las muestras estudia-das, en los protocolos de tratamiento utilizados y en las definiciones de éxito terapéutico.

Si bien existen diferentes protocolos de tratamiento con hCG, uno ampliamente difundido uti-liza 1000 UI de hCG por vía IM una vez por semana durante 5 semanas, evaluando la posición de lasgónadas en la semana que sigue a la última inyección. Una revisión retrospectiva de registros clínicosde alrededor de 2100 pacientes de nuestro centro mostró que el descenso testicular llegó al 30-40%de los casos con hCG, siendo de mejor pronóstico aquellos casos en los que la gónada se hallaba enposición más baja antes del tratamiento 43, 44.

El tratamiento con GnRH consiste en la administración intranasal de 1200 μg/día (400 μg, 3 vecespor día) durante 4 semanas 134.

Dos metanálisis que evalúan la eficacia del tratamiento hormonal, medida en términos de posi-ción escrotal del testículo al finalizar el mismo, llegan a conclusiones similares. En 1995, Pyörälä y cola-boradores 128 encontraron una eficacia del 18-24% para la GnRH y 13-25% para la hCG, en compara-ción con 2-6% para el placebo (Figura 9). Excluidos los pacientes con testículos retráctiles, la eficaciafue de 8-15% para la GnRH y 13-25% para la hCG, en comparación con 2-7% para el placebo. La posi-ción del testículo antes del tratamiento mostró ser de valor pronóstico para la eficacia de la hCG ola GnRH: el descenso al fondo del escroto se logró en 12-17% de los testículos abdominales, 44-49%de los inguinales y 53-69% de los escrotales altos. Los trabajos analizados no mostraron efecto de laedad al tratamiento hormonal sobre la eficacia del mismo: los resultados fueron similares en niños tra-tados antes o después de los 4 años de edad (Figura 9). Asimismo, los autores señalan que en 13-35%de los casos los testículos descendidos efectivamente con el tratamiento hormonal reascendierondurante el seguimiento. El metanálisis de Henna y colaboradores 129, que incluye trabajos hasta 2003,no encontró diferencias mayores con el anterior.

Son muy escasos los estudios que evalúan la eficacia del tratamiento hormonal en términos de fertili-dad y no existen análisis de disminución del riesgo de cáncer testicular. En 121 pacientes adultos conantecedente de criptorquidia que habían recibido tratamiento hormonal durante la infancia, se obser-vó un recuento espermático normal en 39% de los casos, siendo la prevalencia de infertilidad del 18%en los criptórquidos unilaterales y del 25% en los bilaterales. Si bien el pre-tratamiento con hCG pare-ce mejorar el recuento de células germinales en niños sometidos a orquidopexia, la relevancia en sufertilidad futura no ha sido determinada 135, 136.

En teoría, los testículos ectópicos serían incapaces de descender en respuesta al tratamiento hormo-nal ya que es un defecto anatómico el que le impide su descenso.

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Criptorquidia

Entre los efectos adversos más frecuentemente informados del tratamiento con hCG se incluyenlos probablemente relacionados con el incremento de la testosterona: estimulación peniana, ereccio-nes, aumento del volumen testicular y conducta más agresiva. El uso de hCG previo a la orquidopexiamuestra la existencia de signos inflamatorios leves, pero todos estos efectos son transitorios 135.

Recientemente, ha surgido preocupación sobre otros posibles efectos deletéreos de la hCG, en basea estudios que demuestran la existencia de apoptosis de células germinales en pacientes tratados conhCG y en modelos animales 137-139. Esto llevó incluso al Consenso Nórdico para el Tratamiento de laCriptorquidia a no recomendar el uso de hCG 140. Si bien el aumento del número de células germina-les en apoptosis está bien demostrado en los pacientes luego de suspender el tratamiento con hCG,estos estudios no tienen un diseño de ensayo clínico aleatorizado, lo cual no puede descartar que hayaun sesgo de selección de los pacientes en los grupos tratado y no tratado. Por otra parte, aún en elcaso de que la apoptosis fuera realmente mayor en los que habían recibido la hCG, la observaciónpuede ser simplemente un efecto transitorio de la suspensión de la hCG 137. Todas estas limitacionesmetodológicas de dichos trabajos hacen pensar que las conclusiones alarmistas deben ser tomadas conprecaución 141. No parece existir hasta el momento evidencia clara ni a favor ni en contra de la hipó-tesis que el tratamiento con hCG afecta la espermatogénesis en forma persistente y relevante. Porello, más estudios adecuadamente diseñados serán necesarios para aclarar esta controversia.

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Figura 9. EFICACIA DEL TRATAMIENTO HORMONAL DE LA CRIPTORQUIDIA. Derecha: considerando todos los tiposde criptorquidia, la hCG y la GnRH tienen más eficacia que el placebo para provocar el descenso testicular. Centro: la efica-cia del tratamiento hormonal es mayor cuanto más bajas se encuentren las gónadas antes del tratamiento. Derecha: el tra-tamiento hormonal es apenas más eficaz antes de los 4 años que después de esa edad. Modificado de: Pyörälä S, HuttunenNP, Uhari M. A review and meta-analysis of hormonal treatment of cryptorchidism. Journal of Clinical Endocrinology andMetabolism, 80: 2795-2799, 1995. Copyright: The Endocrine Society 1995.

Eficacia del tratamiento quirúrgico

Durante décadas, la criptorquidia fue de resorte exclusivo del cirujano. El paciente criptórquido noconsultaba al endocrinólogo sino cuando en la edad adulta mostraba signos de hipogonadismo (porejemplo, infertilidad). Ya hemos comentado largamente sobre la etiopatogenia de la criptorquidia comosigno de diferentes entidades nosológicas posibles, lo cual justifica ampliamente la evaluación clínica yhormonal del paciente criptórquido antes de tomarse la conducta terapéutica, de las que la cirugíasigue siendo una de las más utilizadas, pero no la exclusiva.

No cabe duda que la cirugía parece el tratamiento de elección en el caso de los testículos ectópicos oen cualquier otra situación en la que una imposibilidad anatómica haga que la gónada no pueda descen-der al escroto, como por ejemplo la ectopia o la criptorquidia asociada a hernias inguinales y la ectopiatransversa (o hernia uteri inguinalis) del síndrome de persistencia de los conductos de Müller 15.

El tratamiento quirúrgico de la criptorquidia (incluyendo la ectopia testicular) puede tener dos alter-nativas: la cirugía a cielo abierto o la laparoscopia. La elección de uno u otro procedimientodepende de la experiencia del equipo quirúrgico. Como ya hemos discutido anteriormente, la laparos-copia puede tener fines diagnósticos y terapéuticos al mismo tiempo. En una revisión reciente, en elcaso de gónadas no palpables en pacientes evaluados bajo anestesia en el quirófano, Esposito y cola-boradores 142 proponen iniciar el procedimiento mediante laparoscopia para tratar de ubicar la góna-da en el abdomen.

1) Si la gónada no está presente, buscar el conducto deferente y los vasos espermáticos. Si se losencuentra entrando en el conducto inguinal, se procede a la exploración inguinal. Si, en cambio, seencuentra una terminación ciega del deferente y de los vasos, se suspende la exploración ya que seconcluye que la gónada no existe.

2) Si se encuentra la gónada en el abdomen, pero se trata de testículos muy hipoplásicos, los autoresproponen la orquidectomía laparoscópica. Si, en cambio, los testículos tienen aspecto normal y el cor-dón es largo, sugieren la orquidopexia laparoscópica, mientras que si el cordón es corto, proponenproceder al primer tiempo de la técnica de Fowler-Stephens, el autotransplante microvascular o laorquidopexia en dos tiempos.

La única revisión sistemática publicada hasta el momento que analiza la eficacia del tratamientoquirúrgico en la criptorquidia data de 1995. En base al análisis de 64 trabajos en los que se totaliza-ron 8425 testículos no descendidos, Docimo y colaboradores 143 hallaron que la tasa de éxito de lacirugía fue del 74% para las gónadas abdominales, 82-87% para las gónadas en posición inguinal y 92%para las situadas en posición escrotal alta. Analizadas por técnica quirúrgica, la tasa de éxito fue de 67%para el procedimiento de Fowler-Stephens, 77% para el Fowler-Stephens en 2 tiempos, 81% para elprocedimiento transabdominal y 84% para la orquidopexia microvascular. Los autores de la revisión

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Criptorquidia

concluyeron en aquel momento que debían todavía lograrse progresos para mejorar la eficacia del tra-tamiento quirúrgico de los testículos en posición alta. Lamentablemente, no existen metanálisis o revi-siones sistemáticas que comparen la eficacia del tratamiento quirúrgico con la del tratamiento hormo-nal.

TRATAMIENTO DE LA CRIPTORQUIDIA: Eficacia

GnRH o hCG

Abdominales 12 – 17 %

Inguinales 44 – 49 %

Escrotales altos 53 – 69 %

Cirugía 64 – 92 %

La hipótesis de que la persistencia del testículo en posición anómala podría provocar o aumentar ladisfunción gonadal ha llevado a numerosos autores a proponer la realización del tratamiento qui-rúrgico a una edad lo más temprana posible 140, 144. Una vez más, esta recomendación está referi-da exclusivamente a una hipótesis basada en la racionalidad pero no tiene el apoyo de la evidencia, porlo que debe ser tomada con precaución. En un intento por generar la evidencia necesaria, el grupoNórdico de investigación en criptorquidia diseñó un ensayo clínico controlado aleatorizado en el cualniños con criptorquidia unilateral fueron asignados al azar a dos grupos: uno fue operado a los 9 mesesde vida y otro a los 3 años 145, 146. El tamaño del testículo no descendido era menor que el del con-tralateral en posición escrotal. En los niños operados a los 9 meses, el volumen del testículo descen-dido quirúrgicamente recuperó volumen progresivamente hasta los 4 años, alcanzando un 80% delvolumen del contralateral. En los niños operados a los 3 años, el volumen del testículo criptórquidopermaneció estable hasta el momento de la cirugía - por lo cual disminuyó su relación respecto delcontralateral que siguió creciendo - creciendo luego escasamente y llegando al 56% del volumen delcontralateral. Esto llevó a los autores del trabajo a recomendar la cirugía temprana. Dado que el tiem-po de seguimiento post-cirugía fue de 3 años en un grupo y de sólo 1 año en el grupo operado mástarde, y que el punto final de relevancia clínica es el funcionamiento gonadal en términos de produc-ción hormonal y espermatogénica luego de la pubertad, esperaremos con suma atención los resulta-dos a más largo plazo. En todo caso, dada la alta incidencia de descenso espontáneo de las gónadas enlos primeros 6-9 meses de vida 11, 16-19, una conducta expectante hasta dicha edad parece razonable147. Los adelantos en la anestesiología pediátrica, la mejor tolerancia al procedimiento en niños meno-res y el desarrollo de instrumental apropiado facilitando la técnica quirúrgica junto con un menorimpacto psicológico en el niño de menor edad y en sus padres ya no limitan la resolución quirúrgicaa edades más tardías cuando se dispone de cirujanos expertos 148.

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Otra fundamento para realizar la cirugía en edades tempranas se basa en la hipótesis de que existiríaun período crítico para el desarrollo de las espermatogonias A oscuras, que se comportan como célu-las “stem” o madres en el proceso espermatogénico. Así, se ha postulado que las mismas proliferandurante la etapa de activación post-natal del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal que ocurre entre el naci-miento y los 3-6 meses de vida (período conocido también como “mini-pubertad”) 4, 40, 45, 134, 149. Sinembargo, los mismos autores hacen notar en estudios con seguimiento a largo plazo que los pacien-tes con pocas espermatogonias, FSH alta e inhibina B baja en el momento de la operación, lo cual dacuenta de un hipogonadismo primario instalado tempranamente en la vida, tienen un mal pronósticode fertilidad independientemente de la edad de la cirugía 4, 149, 150.

Finalmente, existen controversias en cuanto al efecto que tiene la edad de la cirugía sobre el incre-mento en el riesgo de cáncer testicular en pacientes con criptorquidia. Una revisión sistemática conmetanálisis realizada por Walsh y colaboradores 151 encontró un riesgo aproximadamente 6 vecesmenor en aquellos pacientes que fueron operados antes de los 10 años de edad. Sin embargo, otrosgrupos encontraron una menor diferencia atribuible a la edad 152, 153 y otros no encontraron tal dife-rencia 154, 155.

PRONÓSTICO EN EL PACIENTE CON CRIPTORQUIDIA

Aquí podemos aplicar el mismo razonamiento que para el capítulo “Tratamiento del paciente con crip-torquidia”. Es muy difícil concebir que el pronóstico sea homogéneo para un problema tan heterogé-neo, resultante del hecho que la criptorquidia es un signo de cuadros clínicos que pueden obedecer adiferentes etiologías. Parece lógico pensar que el pronóstico es mejor en las ectopias testiculares porcausas anatómicas que pueden ser resueltas quirúrgicamente o en las criptorquidias secundarias adefectos hipotálamo-hipofisarios que responden a la terapia sustitutiva adecuada. Lamentablemente, lagran mayoría de los trabajos no hace tal distinción y da resultados sobre el pronóstico de la criptor-quidia en grupos de pacientes muy heterogéneos. A continuación, nos referiremos a los aspectos másrelevantes del pronóstico del paciente con criptorquidia, sin hacer distinciones de la posible etiopato-genia.

Torsión testicular

La incidencia de torsión testicular es aproximadamente 10 veces mayor en el testículo criptórquidoque en el testículo escrotal 156, 157. El desarrollo de un tumor gonadal también aumenta el riesgo de

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Criptorquidia

torsión 158, 159. El cuadro se suele presentar como una emergencia médica, bajo la forma de abdomenagudo o un escroto agudo, que requiere tratamiento quirúrgico inmediato para evitar el infarto gona-dal que resulta de la torsión de los vasos espermáticos.

Cáncer testicular

Aproximadamente 10% de los tumores testiculares ocurren en pacientes con antecedentes de crip-torquidia 160. El riesgo de desarrollar cáncer testicular es de aproximadamente 1/1.000 a 1/2.500 cuan-do existe el antecedente de criptorquidia contra 1/100.000 en la población general 161-165. El riesgo esmayor cuanto más alta es la posición y disminuye en los casos de descenso espontáneo de la gónada11, 166. Sin embargo la posición anómala no es el único factor a tener en cuenta, ya que entre un 10%y un 25% de los tumores se observan en el testículo contralateral normalmente ubicado en el escro-to 167 y la corrección quirúrgica de la criptorquidia no elimina el riesgo de desarrollar cáncer testicu-lar 168. Como ya hemos discutido (ver Eficacia del tratamiento quirúrgico), la capacidad de la orquido-pexia temprana de disminuir el riesgo de cáncer testicular es un tema controvertido 151-153 154, 155. Todoello apoya la hipótesis de que la criptorquidia sería, al menos en una proporción de los casos, un signodel síndrome de disgenesia testicular que asocia al defectuoso descenso testicular con la existencia dehipospadias, pobre calidad del semen y cáncer testicular. El síndrome de disgenesia gonadal estaría rela-cionado con disruptores endocrinos que afectaron el desarrollo de la gónada durante la vida intrau-terina 28, 169, 170.

El riesgo de cáncer testicular es 40-100 veces más frecuente en pacientes conantecedentes de criptorquidia comparado con la población general.

Entre 10% y 25% de los tumores se observan en el testículo contralateral en posición escrotal.

El tumor más frecuente es del tipo germinal, con la neoplasia de células germinales intratubular (tam-bién llamada carcinoma in situ) como lesión premaligna cuya incidencia aumenta progresivamente conla edad del paciente criptórquido, pudiendo llevar finalmente al desarrollo de tumores de células ger-minales, de los que el más frecuente es el seminoma 166, 171, 172, si bien también pueden hallarse otrostumores no seminomatosos y tumores del saco vitelino 172.

Infertilidad

La asociación entre el antecedente de criptorquidia y la alteración en la calidad del semen que lleva ala infertilidad ha sido bien documentada 173. También es claro que el testículo en posición anómala

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durante la pubertad va hacia una falla espermatogénica completa porque se afectan la meiosis y laespermiogénesis. En cambio, como ya hemos comentado (ver “Efecto de la temperatura”), siguenhabiendo controversias sobre si existe un deterioro progresivo del epitelio germinal con la duraciónde la criptorquidia en el varón prepuberal, sobre el beneficio de la cirugía precoz y sobre el potencialefecto perjudicial del tratamiento con hCG.

El uso de técnicas adecuadas de contaje celular parece indicar que existe un período crítico en los pri-meros meses de la vida, durante los que se produce una pérdida de espermatogonias en la gónada maldescendida 4. La administración de GnRH podría ser de utilidad en pacientes criptórquidos 174. Sinembargo, el hecho de que el testículo contralateral también muestra defectos en las espermatogéne-sis desde la infancia 41 que llevan a un espermograma anormal en el adulto 39 pone en duda la eficaciade los tratamientos tempranos (Figura 10). En efecto, la edad de la orquidopexia no parece cambiar elrecuento de células germinales 175. Más aún, otro estudio en el que se evaluó la fertilidad de adultoscon antecedentes de criptorquidia tratados en nuestro centro entre los 6 y 15 años de edad no mues-tra una relación entre el recuento de espermatozoides y la edad del tratamiento 176, en concordancia

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Criptorquidia

Figura 10. PRONÓSTICO DE FERTILIDAD EN PACIENTES OPERADOS POR CRIPTORQUIDIA. La cantidad de esperma-tozoides en el eyaculado está relacionada con la existencia de espermatogonias A en la biopsia al momento de la orquido-pexia, pero no con la edad a la que se realizó la misma. Modificado de: Hadziselimovic F, Herzog B. The importance of bothan early orchidopexy and germ cell maturation for fertility. Lancet, 358: 1156-1157, 2001, Copyright: The Lancet PublishingGroup 2001, y Hadziselimovic F, Hocht B, Herzog B, Buser MW. Infertility in cryptorchidism is linked to the stage of germ celldevelopment at orchidopexy. Hormone Research, 68: 46-52, 2007, Copyright: Karger 2007.

con trabajos de otros grupos 177 (Tabla IV). Un trabajo del mismo grupo que planteó inicialmente lanecesidad de la orquidopexia temprana muestra claramente que si las espermatogonias están ausen-tes en el momento de la cirugía, los espermogramas en la vida adulta estarán afectados aunque laorquidopexia se haya realizado antes del año de edad 4, 149. Junto con la existencia de espermatogo-nias A oscuras en la biopsia, los niveles normales de FSH e inhibina B son de buen pronóstico 150, 178.

Tabla IV. FERTILIDAD EN CRIPTORQUIDIA

Autores Fertilidad en edad adulta (%) Edad a la cirugía (años)

CRIPTORQUIDIA BILATERAL

ZAMUDIO y col.(Fertil. Steril., 22:829,1971) 26,3 7 – 15

BRAMBLE y col.(Lancet, 2:311,1974) 47,6 7 – 14

ATKINSON y col.(J. Ped. Surg. , 10:115,1975) 33,0 2,5 – 14

OKUYAMA y col.(J. Urol. ,142:749,1989) 27,0 2 – 12

CRIPTORQUIDIA UNILATERAL

ZAMUDIO y col.(Fertil. Steril. , 22:829,1971) 96,8 6 – 12

ATKINSON y col.(J. Ped. Surg. , 10:115,1975) 81,0 2,5 – 14

LIPSHULTZ y col.(New Engl. J. Med., 295:15,1976) 70,0 4 – 12

En resumen, hay clara evidencia de que los testículos criptórquidos pueden tener la espermatogéne-sis muy afectada ya en el primer año de vida –reflejando un hipogonadismo primario– situación queno se beneficia con la cirugía temprana. Con respecto a las criptorquidias con buena espermatogéne-sis al momento del diagnóstico, no existe evidencia manifiesta sobre las ventajas del tratamiento tem-

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prano versus desventajas del tratamiento más tardío durante la infancia. En todo caso, la posición anó-mala debe ser resuelta antes del inicio puberal, dado que las células germinales meióticas (espermato-citos) y postmeióticas (espermátides) son muy susceptibles a la temperatura 31.

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES FINALES

• El examen físico genital es de suma importancia en todo varón recién nacido con el objeto dedeterminar si los testículos están presentes. En caso de no palparse las gónadas, deben tomarse losrecaudos para descartar que se trate de una niña con hiperplasia suprarrenal congénita completa-mente virilizada. Si los genitales son ambiguos, debe procederse con el algoritmo diagnóstico de lasanomalías del desarrollo sexual. En ambos casos, el manejo del paciente debe ser abordado por unequipo multidisciplinario en un centro de complejidad adecuada.

• Es clínicamente importante para valorar el pronóstico y para tomar una conducta terapéutica, dis-tinguir si la anomalía de posición de la gónada es unilateral o bilateral, definir con la mayor preci-sión posible la posición de las gónadas y distinguir entre testículo criptórquido, ectópico y retrác-til.

• Es conveniente evaluar la función hormonal de las gónadas antes de realizar cualquier tratamien-to.

• Una conducta expectante es razonable durante el primer año de vida, dado que la tasa de descen-so espontáneo de las gónadas es elevada en dicho período.

• El tratamiento hormonal es eficaz sobre todo cuando las gónadas están en posición inguinal oescrotal alta; no hay evidencias claras de que el tratamiento hormonal produzca efectos deletére-os sobre la función testicular a largo plazo.

• En los pacientes con gónadas en posición inguinal alta o abdominal o en posición ectópica (o seafuera del trayecto normal de descenso), con defectos anatómicos que impiden el descenso de lagónada o en quienes ha fallado el tratamiento hormonal, el tratamiento quirúrgico es de elección.

• La biopsia testicular realizada por un profesional entrenado durante la cirugía puede dar informa-ción sobre el pronóstico espermatogénico en la vida adulta: testículos sin espermatogonias tienenmal pronóstico independientemente de la edad de la cirugía. La cirugía temprana por parte de unprofesional entrenado podría ser beneficiosa en aquellos casos en que el recuento de espermato-gonias es normal, indicando que la espermatogénesis no tiene un daño primario congénito.

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Criptorquidia

• El riesgo de cáncer testicular está aumentado en pacientes con antecedentes de criptorquidia. Noestá claro que la edad temprana de la orquidopexia tenga influencia en la disminución del riesgode cáncer, siempre y cuando se realice antes del desarrollo puberal.

• Luego del tratamiento, el paciente criptórquido debe ser evaluado periódicamente para asegurar-se la normal posición de las gónadas y su normal capacidad funcional.

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