Semuloparin for Trial of Thrombophylaxis in Patients receiving Chemotherapy for Cancer

Agnelli, G. George DJ, Kakkar AK, Fisher W, Lassen MR, Mismetti P, Mouret P, Chaudhari U, Lawson F, Turpie AGG,

for the SAVE-ONCO Investigators

Thrombophilie et cancer

• Risque de 1% à 30% suivant le contexte• Risque x 5, 2° facteur de risque après la chirurgie

– Compression/envahissement du système veineux

– Activation des cascades de la coagulation

– Iatrogénie : chimiothérapie, KT veineux central…

• Héparines :– Action anti-thrombotique

– Effet antitumoral direct• Inhibition des interactions intercellaires (sélectines)• Inhibition de la protéase héparanase de la matrice extracelllaire• Inhibition de l’angiogenèse

Meyer, G et al. Rev. Mal Respir. 2011; 28:443-52

Identification de facteurs de risque

Liés au cancer Liés aux traitements

• Site

• Histologie (adénoK > épidermoïde)• Stade, extension tumorale

• Chirurgie• Chimiothérapie (+++ cancer bronchique)• Anti-angiogéniques• KT veineux centraux (4%)• ASE*, transfusion

Liés au patient Biomarqueurs

• Sujet âgé

• ATCD thrombo-embolique• Alitement > 3j• Thrombophilie héréditaire, (ethnie)• Obésité (IMC > 30 kg/m²)• Performance status• Hospitalisation• Comorbidités : pulmonaire, infection sévère, thrombose artérielle, maladie inflammatoire

• Plt > 350 G/L avant chimio

• GB > 11 G/L avant chimio• Hb < 10g/dL• CRP élevée• D-dimères élevés• autres : facteurs tissulaires de surface et/ou circulants , Ag circulants, P-sélectine soluble

*ASE : agent stimulant l’érythropoïèse Lee AY. Hematology 2010;2010:144-9.

Le score de Khorana

Paramètre Score

Site tumoral• Très haut risque : estomac, pancréas• Haut risque : poumon, lymphome, gynécologique, vessie, testicule

2

1

Plt > 350 G/L avant chimio 1

Hb < 10g/dL ou utilisation d’ASE 1

GB > 11 G/L avant chimio 1

IMC > 35 kg/m² 1

• Chimiothérapie ambulatoire

Score Catégorie de risque Risque (%)

0 Faible 0,3%

1 - 2 Intermédiaire 2,0%

> 3 Elevé 6,7%

Khorana AA et al. Blood 2008;111:4902-7.

Recommandations ESMO 2010

• Prophylaxie recommandée chez les patients opérés, hospitalisés, alités de façon durable et présentant des complications médicales aiguës.

• Pas de prophylaxie systématique des patients traités par chimiothérapie ou hormonothérapie

• Pas de données suffisantes concernant la prophylaxie des patients sous ASE

• Évaluation individuelle des facteurs de risque

Mandala M et al. Ann Oncol 2010;21:v274-6.

• Cancer solide localement avancé ou métastatique• PS < 2• Espérance de vie > 3 mois• ClCr > 30ml/min• Pas de chirurgie majeure < 4 sem• Pas de ttt anticoagulant préalable• Pas de CI à une anticoagulation

R

Semuloparin 20mg SC/j (« HUBPM »)

Placebo SC/j

Objectifs- principal : tous évts TE (TVP, EP, décès relié)- secondaire : tous évts hémorragiques (majeurs et non majeurs)

Évaluation du risque thromboembolique- ATCD TE- KT veineux central- Obésité- Age > 75 ans- IRC, ICC, - varices, insuffisance veineuse- hormonothérapie

(durée de la chimiothérapie)

n=1608

n=1604

Caractéristiques des patients

Characteristiques Semuloparin Placebo

Age (années)

Sexe masculin (%)

IMC (kg/m2)

ECOG performance status (%)- 0- 1- 2- 3

ClCr < 50 ml/min

Facteurs de risque TE- ATCD TE- KT veineux central- Obésité- Age > 75 ans- IRC, - ICC, - varices, insuffisance veineuse

59.8

60.6

24.9

40.2

51.1

8.7

<0.1

8.3

42.62.0 19.7 12.9 6.9 4.9 3.5 5.7

59.4

59.6

24.7

40.6

51.7

7.7

0

7.4

41.9 2.3

18.8 12.8 6.6 5.7 3.6 4.7

Faisabilité

Effets secondaires

Effets indésirables (%) Semuloparin

(N = 1589)

Placebo

(N = 1583)

Odd Ratio

(95% CI)

Saignements avec retentissement clinique Majeurs

Non majeurs

2.8

1.2

1.6

2.0

1.1

0.9

1.41 (0.89–2.25)

1.05 (0.55–2.04)

1.86 (0.98–3.68)

EI totaux 85.0 84.6

EI reliés au traitement 15.2 11.8

EI graves 26.3 25.5

Décès toxiques 12.1 11.7

EI entraînant un arrêt définitif du traitement

15.2 16.4

Évènements thromboemboliques (1)

ETE (%) Semuloparin

(N = 1589)

Placebo

(N = 1583)

Hazard Ratio

(95% CI)

ETE/Décès reliés à un ETE - TVP symptomatique- EP

- non fatale

- fatale/décès relié à un ETE

1.2 0.7

0.60.2

0.4

3.42.1

1.50.9

0.6

0.36 (0.21–0.60)0.32 (0.15–0.62)

0.41 (0.19–0.85)0.20 (0.05-0.63)

0.77 (0.27-2.13)

Évènements thromboemboliques (2)

ETE (%) Semuloparin

(N = 1589)

Placebo

(N = 1583)

Hazard Ratio

(95% CI)

ETE selon le site (%)- Poumon- Pancréas- Estomac- Colon/rectum- Vessie- OvaireCancer métastatiqueCancer localement avancé

1.21.52.40.51.13.10.51.50.8

3.44.210.91.92.09.70

3.53.3

0.36 (0.21–0.60)0.36 (0.17-0.77)0.22 (0.06-0.76)0.25 (0.03-2.20)0.54 (0.18-1.60)0.30 (0.03-2.95)

-0.42 (0.23-0.75)0.23 (0.08-0.68)

• Impact du site tumoral et de l’extension

Évènements thromboemboliques (3)

• Impact du nombre de facteurs de risque - ATCD TE- KT veineux central- Obésité- Age > 75 ans- IRC, - ICC, - varices, insuffisance veineuse- hormonothérapie

ETE (%) Semuloparin

(N = 1589)

Placebo

(N = 1583)

Hazard Ratio

(95% CI)

ETE / nombre de FR (%)- 0- 1-2- > 3

1.01.46.1

2.54.3

12.5

0.39 (0.18–0.84)0.32 (0.15–0.68)0.56 (0.11 – 2.93)

=> Les patients présentant de 1 à 2 facteurs de risque bénéficient le plus du traitement prophylactique

• Etude de grande qualité :– Effectifs supérieurs à l’ensemble des études antérieures

(méta-analyse de la Cochrane)– Analyse en intention de traiter– Double aveugle– Peu de données manquantes– Hazard ratios très significatifs

• Limites :– Pas d’analyse statistique indépendante– Pas d’utilisation des critères de Khorana

Conclusions / commentaires (1)

Conclusions / commentaires (2)

• Nombres de patients à traiter – revue de la littérature

Akl EA, Schunemann HJ: Routine heparin for patients with cancer? One answer, more questions. N Engl J Med 2012;366:661-2.