Se préparer aux audits

Valérie SALZMAN

Pierre CHAUVET (Auditeur)Institut de Recherches Internationales SERVIER

16 mars 2012

DU Infirmière / Technicien en Recherche Clinique

Faculté de médecine des Cordeliers

Qu’est-ce qu’un audit ?

Examen indépendant et méthodique des activités et des documents relatifs à la recherche en vue de déterminer si les activités liées à la mise en place et au suivi de cette recherche ont été réalisées, si les données ont été recueillies, analysées et rapportées dans le respect du protocole, de procédures opératoires standardisées (POS), des bonnes pratiques cliniques (BPC) et des dispositions législatives et réglementaires en vigueurICH - Bonnes Pratiques Cliniques (GCP-1996)

Se préparer à l’audit c’est se préparer à l’inspectionObjectif et format identiques (audit moins formel)Acteurs différents

Sommaire

Différents types d’audit Pourquoi faire un audit ? Enjeux Contexte Qui est audité ? L’audit sur site en pratique Préparation de l’audit Déroulement Résultats Exemples L’essentiel …

Différents types d’audits

Audit d’étude (d’un des processus d’une étude)Documents : protocole, cahier d’observation, brochure,

rapport, dossier d’étude du promoteurPartenaires: investigateurs, CRO

Audit de système (d’un processus commun à plusieurs études)Données cliniques : gestion, analyse des données,

monitoring, pharmacovigilance, circuit des prélèvements…Médicaments: fabrication, distribution, retours…

Similarités

Sur le site/centre: monitoring, audit et inspection cherchent à répondre aux mêmes questions Le patient existe t’il? A t’il été informé loyalement sur les objectifs, les contraintes, les risques et

bénéfices potentiels de l’étude, a-t’il accepté ? L’investigateur respecte-il le protocole approuvé par le comité d’éthique ? Les événements indésirables sont-ils rapportés correctement ? Les médicaments d’essai sont utilisés conformément au protocole ?

Le monitoring est la préparation en continu d’un audit qui est lui-même la préparation d’une inspection qui pourrait avoir lieu … Audit/ Inspection= « photo » ou diagnostic à un moment donné de la

qualité et de la validité d’une étude (sondage)

Différences

FréquenceLe monitoring est une action continue dans le centre

Commence avant la mise en place et s’achève à sa clôtureVisites périodiques par un moniteur (ARC)

Audit et inspection sont des activités ponctuellesEn cours ou en fin d’étude pour l’audit Pendant ou après examen par la commission d’autorisation de mise sur

le marché, après la fin d’étude le plus souvent

Les acteurs et les commanditaires sont différents Moniteur et auditeur sont mandatés par le promoteur, ils

rapportent à des directions différentes (évite conflit d’intérêt) Inspecteur mandaté par les autorités réglementaires d’un pays

(AFSSAPS, FDA) ou d’une région (EMEA)

Pourquoi faire un audit ?

Requis par les BPC : Le promoteur est responsable de la mise en place et du suivi d’un système qualité (assurance et contrôle qualité) comprenant des procédures opératoires standard et garantissant que les recherches biomédicales sont réalisées, que les données sont générées, documentées, enregistrées et

rapportées conformément au protocole, aux Bonnes Pratiques Cliniques et à la législation en vigueur …

Le promoteur doit donc démontrer que l’étude est conduite correctement

conformément au protocole, à l’éthique, à la loi…que les données collectées sont fiables

Enjeux

Les données issues des recherches biomédicales supportent le dossier de mise sur le marché d’un médicamentDes déficiences constatées lors d’un audit ou d’une

inspection peuvent remettre en cause ces données et invalider (selon leur gravité / fréquence / ampleur)un centre investigateurune étudeun dossier de mise sur le marché

Importance de la documentation

Par principe« ce qui n’est pas écrit n’existe pas »« ce qui est écrit n’existe pas forcément … »

Au niveau du centre comme au niveau du promoteur Les procédures opératoires standard (POS) décrivent les

modalités de mise en place et de réalisation de l’étudeLa qualification des personnes impliquées dans l’étude et la

délégation des tâches sont documentées. Les délégations sont à organiser selon les compétences et la disponibilité des personnes

L’audit / inspection s’assure que ces modalités sont respectées

Fiabilité des données

Données collectées données cliniques servant l’évaluation d’un médicamentissues du dossier médical du patient ou d’un « document-

source »OriginalesNominatives, datées et signéesIndépendantes de l’étudeDossier médical, courrier, enregistrement, résultat d’examen,

observations, notes…

FiabilitéLa donnée inscrite dans le document-source = celle reportée

dans le cahier d’observation = celle saisie dans la base de données du promoteur = celle analysée pour les résultats

Quelle étude est auditée ?

Toute étude contribuant à évaluer l’intérêt d’un nouveau médicament (ou matériel) est susceptible d’être auditée /inspectéeL’audit se déroule sur potentiellement toutes les

études mais cible préférentiellement les études pivots du dossier d’AMM (comme l’inspection)

Quel centre est audité ?

Tout investigateur impliqué dans une étude clinique est concerné car il peut-être audité /inspecté

Choix des centresTirage au sortCentres ayant un recrutement important (poids sur les

résultats)Cas particulier de l’audit « pour cause »

Suspicion de fraude (ex : pas d’accès aux documents-sources, pas de disponibilité de l’investigateur, résultats incohérents …)

Centres à problèmes révélés dans audit ou inspection antérieurs (ex : déviations répétées au protocole, manquements à l’éthique)

L’investigateur ou son centre fait l’objet d’un article dans la presse, de plaintes (patient, promoteur), de poursuites judiciaires…

L’audit sur site en pratique

ProgrammationPositionnement dans l’agenda de l’étude

Audit précoce (~20% inclusions) : impact sur la conduite de l’étudeAudit en cours d’étude : évaluation de la qualité globale de l’étudeEn fin d’étude ou après : préparation à une inspection potentielle

Annoncé ~1 mois avant par un courrier de l’auditeurAnnonçant : la date, l’objectif, la méthode, qui il souhaite rencontrer

Préparé avec le moniteur (+ traducteur si nécessaire)

Préparation de l’audit

Un audit se prépare : le principal partenaire est le moniteur de l’étudeAvant la mise en place de l’étude, il s’est déjà assuré …

Qualification et disponibilité de l’investigateur et de son équipe Adéquation du matériel / équipement du centrePotentiel de recrutement en patients

Il accompagne le centre tout au long de l’étude Met en place le centre : forme/informe l’investigateur et son équipe

aux spécificités de l’étude et de son organisationRépond à toutes les questions (interlocuteur en 1ère ligne)Documente ses actions / instructions (rapports de visite, courriers)

Préparation de l’auditOrganisation sur site

L’investigateur principal informe les intervenants du centre de la réalisation d’un audit, de son objectif, de la dateCo-investigateurs, infirmières, administrateur d’étude, pharmacie,

laboratoire, autres services concernés, archives (précisé dans un courrier de confirmation)

Personnel impliqué le jour de l’audit à définir Qui prépare ? Qui accueille ? Qui accompagne pendant l’audit ?Qui répond à tel sujet (selon ce qui est audité)

Prévoir la mise à disposition des document-sourceDossiers des patients : tous les documents-sources Consentements

Prévoir une salle de travail (tranquille) et l’intendance

Préparation de l’audit

Prévoir, dans le dossier d’étude de l’investigateur (reflet de la conduite de l’étude dans le centre)Liste des personnes impliquées, même avec un rôle mineur

Nom, qualification et documentation de la formation (exemple: attestation de présence aux réunions investigateur, supports des présentations)

Responsabilités dans l’étude, dates de début et de fin d’implicationCV pour chaque personne impliquée dans le suivi des patients,

dans la mesure du critère de jugement principalEffectuant une évaluation et/ou recueillant le consentement

Certificats de maintenance, calibrage des équipements servant à la mesure du critère principal

Autres documents: liste des patients, BIC, approbation CPPcf liste des documents essentiels BPC ICH avec l’aide du moniteur

Préparation de l’auditDossier type de l’investigateur

Protocole et amendementsBrochure pour investigateur (à jour)Consentements des patientsListe des patients sélectionnés et inclusSystème de décodage (en cas d’urgence)CorrespondanceContrats Liste des intervenants du centre et CVCahiers d’observationsComptabilité des UT (sauf si gardé à la Pharmacie)

Préparation de l’audit

S’entraîner À répondre à la question posée, pas au delà ! À s’expliquer simplement, sans se justifier, sans se

sentir agressé ni incriminer un tiersRevoir avec le moniteur des points majeurs

concernant le respect du protocole et de l’éthique

Corriger les écarts identifiés au cours des visites de monitoring (cf courriers du moniteur)

DéroulementL’auditeur introduit l’audit et finalise l’agenda L’auditeur visite le site et ses équipementsS’entretient avec

l’investigateur et son équipe, le pharmacien,le biologiste, …+ toute autre personne en charge d’un examen

(important) requis par l’étude Compare les données recueillies dans le CRF avec celle des

documents sources (échantillon patients / données)respect de l’éthique, des critères d’inclusion, de la randomisation, du

maintien de l’aveugleévénements indésirables graves correctement rapportésvérifie les modalités et les mesures du critère d’évaluation

Déroulement

Vérifier que le dossier d’étude de l’investigateur contient bien tous les documents requis

A un entretien final avec l’investigateur et son équipeSur la conduite générale de l’étude, les points positifsSur les écarts / anomalies (non-conformité) détectéesSur les recommandations, les propositions d’améliorations

Il écrit un rapport (dans le mois suivant l’audit ~)Objectif , nom de l’auditeur, date et lieu, justificationMéthode, résumé, observations et conclusions dans un langage

factuelLa liste des écarts / anomalies, leur cotation (alertant /

significatif / mineur) et les recommandations associées

Exemples d’écarts

ÉthiqueNouvel investigateur dans le centre, non approuvé par le

comité d’éthiqueConsentement non daté par le patient lui-même ou non signé

Intervenants du centreIntervenants non identifiés (ex: infirmière)Pas de qualification (ou non documentée)Délégation de tâches non documentée ou inadéquateAbsence de courrier du moniteur suite à ses visitesInvestigateur non présent le jour de l’audit

L’ordre d’allocation des traitements non respecté

Exemples d’écartsÉvénement indésirable (grave)

Non mentionné, non transmis ou transmis tardivementPas de date de transmission au promoteur

Dossier médical du patient Absence de la mention de participation à une étudeDonnées différentes de celles du cahier d’observationDiagnostic de la pathologie étudiée insuffisamment voire non

documentéDonnées manquantes dans le CRF et disponibles dans le dossier

médicalDossier médical inexistant ou incompletDossier spécifique étude ou commençant à l’inclusion…

Exemples d’écartsNon adhérence au protocole

Non respect d’un ou plusieurs critères d’inclusion = déviationPopulation analysée différente de celle prévueProtocole différent de celui ayant reçu l’approbation du CE

Non respect des modalités de mesure du critère de jugementIncidence sur les résultats : plus grande variabilité

Dossier d’étude de l’investigateurProtocole (ou autre document essentiel) non disponible ou non

signéCircuit et retours des médicaments pour essai (UT)

Comptabilité non à jourIncohérence entre nombre d’UT comptabilisées et la réalité

Résultats

Il y a toujours des écarts même dans une étude bien menée …Correction : élimine la non-conformitéAction corrective ou action préventive

élimine la cause d’une non-conformité observée ou potentielle

Liste des écarts et recommandations Transmise au moniteur pour correction avec le centre dans les 3

mois après réception La réponse à tous les éléments clôt l’audit

Un certificat d’audit est alors émis, annexé au rapport d’étude, envoyé à l’investigateurSeul le certificat est visible d’un inspecteur

Conséquences

L’audit propose des axes de progrès pour le centre

L’audit évalue également les actions du moniteur

La réponse d’un centre investigateur aux recommandations énoncées par l’audit sont déterminants sur L’acceptabilité des données du centreSa participation à d’autres études dans le futur

L’essentiel pour se préparer à l’auditDisponibilité

de la dernière brochure pour investigateurdu protocole (et de ses amendements) signésde l’(des) approbation (s) du CPP correspondante et des dates

d’implémentationS’assurer que

la liste des personnes impliquées est à jour et que les délégations sont correctement documentées

la liste des patients inclus l’est aussiles consentements sont conformesles critères d’inclusion et les modalités de mesure du critère principal

d’évaluation sont respectés les cahiers d’observations sont complétés, conformes au DS

L’essentiel pour se préparer à l’audit

S’assurer aussi que les corrections dans les cahiers d’observation ont été signées

et datéesles événements indésirables ont été documentés correctementles événements indésirables graves ont été identifiés,

rapportés dans les temps et suivisVérifier

la comptabilité des médicaments (UT) , en particulier les retours (fait par l’investigateur ou la pharmacie)

les résultats des investigationsle stockage des prélèvements …

Conclusion

L’audit est un processus « de routine »

pas de panique !

Identifie les écarts, propose des corrections opportunité de progrès !

Le moniteur est le partenaire de choix dans la préparation, le déroulement et le suivi