J. B. Winsløws Vej 9 a, 3. salDK 5000 Odense Cwww.sdu.dk/ki/open

Statistisk Analyse-PlanEn statistisk analyseplan (SAP) er en uddybende beskrivelse af de vigtigste statistiske komponenter beskrevet i projektprotokollen og bør være tilstrækkeligt detaljeret til, at en person kan udføre analyserne med sikkerhed uden nødvendigvis at kende til projektet på forhånd.

En SAP kan både være en integreret del af projektprotokollen eller et selvstændigt dokument. I nogle studier er den projektansvarlige og den, der skal foretage de statistiske analyser, den samme person, mens det i andre studier er to forskellige personer. En SAP, hvis skrevet tilstrækkeligt tidligt i forløbet, sikrer kontinuitet, hvis en eller flere centrale medlemmer af projektgruppen forlader deres institution i løbet af studiet.

Denne template tager udgangspunkt i “Guidelines for the Content of Statistical Analysis Plans in Clinical Trials”.(1) Templaten skal ses som en guide til, hvad en SAP kan indeholde.

Templaten er udarbejdet med fokus på de statistiske principper i randomiserede studier og observationelle studier,(2-4) men kan også bruges som inspiration ved andre studiedesigns. Punkternes relevans afhænger af det enkelte studies design. Det er desuden angivet i templaten, hvis et underafsnit er rettet mod et specifikt design.

1.0 Administrative Informationer

Titel (bør matche protokollen - med ”SAP” som start eller undertitel. Har studiet et akronym kan det også nævnes her)

Studiets registreringsnummer (fx ClinicalTrial.gov nummer)

SAP forfatter(Navn og tilhørsforhold på den eller de personer der har udviklet SAP’en)

Godkender (Navn og tilhørsforhold på den eller de personer, der har godkendt SAP’en)Statistiker / databehandlerPrimær investigatorSAP versionDato for SAP versionDato for godkendelse

Side 1/11

J. B. Winsløws Vej 9 a, 3. salDK 5000 Odense Cwww.sdu.dk/ki/open

Protokol og SAP-ændringer

Hvis der er lavet ændringer i protokollen, som har betydning for SAP’en, bør de specificeres her. Ændringer til SAP’en, efter den initiale godkendelse/publicering, bør også registreres her, fx ændring i sample size eller inklusionskriterier.

Indholdsfortegnelse

Indsæt indholdsfortegnelse

2.0 Introduktion

Baggrund og rationale Synopsis af studiets baggrund inkl. en kort beskrivelse af formål / problemstilling og begrundelse for at udføre studiet.

Objektivs / hypoteser Beskrivelse af de specifikke forskningsspørgsmål (objectives) eller hypoteser.

3.0 Studiemetoder

Studiedesign Kort beskrivelse af studiedesign Randomiserede kontrollerede studier

o Type af studie (fx parallelle grupper, multicenter, crossover) o Framework (superiority, equivalence, or noninferiority; se CONSORT(3)) o Inklusionskriterier, allokeringsratio, og armene/grupperne i studiet.

Observationelle studiero Type af studie (fx cohort, case-control, cross-sectional)o Rammer (sted for rekruttering af deltagere eller datakilder (fx registerdata),

tidsperiode for dataindsamling, eksponering, follow-up, dataindsamling og evt. kombinering af datakiler)

Randomisering (randomiserede kontrollerede studier) Valg af randomiseringsenhed (fx legemsdel, patient, lægepraksis) Om der er anvendt simpel, blok eller stratificeret randomisering (herunder beskrivelse af

de variabler, der anvendes til stratificering, fx hospital, køn, sygdomsstadie), eller minimering (inkl. beskrivelse af de variabler der anvendes).

Allokeringsratio - antal deltagere i hver gruppe (fx 1:1 eller 1:2) Tidspunkt for randomisering i forhold til baselinetest

Side 2/11

J. B. Winsløws Vej 9 a, 3. salDK 5000 Odense Cwww.sdu.dk/ki/open

Styrkeberegning Fuld beskrivelse af styrkeberegning inkl. alle antagelser og den anvendte software, eller reference til styrkeberegningen i protokollen. Hvis studiet er stoppet før det planlagte sample size er nået, bør afsnittet indeholde et opdateret afsnit, der redegør for det aktuelle sample size og studiets styrke. Hvis der er foretaget ændringer til analysemodellen, som har betydning for studiet styrke, bør det også diskuteres her.

Interim analyser og stopping guidelines (randomiserede kontrollerede studier)Hvis der er planlagt en eller flere interim analyser, bør SAP´en indeholde en begrundelse for at lave interim analyser (fx administrative, økonomiske, etiske), tidspunkt for analyse(r), hvilken data der analyseres og om data både analyseres i interimanalysen og hovedanalysen, evt. planlagte justering af signifikans niveau eller sample size på baggrund af interim analysen, samt oplysninger om valg af ”stopping guidelines” (fx O´Brien-Flemming stopping boundaries). OBS, husk beskrivelse af Data Monitoring Committee i protokollen eller særskilt dokument, hvis et sådan oprettes og beskriv om interimanalyserne skal foretages af den samme person/statistiker, der skal foretage de endelige analyser, eller om det (fx pga. blinding) er fastlagt at interimanalysen foretages af nogen andre .

Tidsplan for endelig analyse Tidsplan for endelig analyse bør indeholde information om, hvorvidt alle outcomes analyseres samtidig eller på forskellige tidspunkter afhængig af planlagt opfølgning.

Tidsplan for vurdering af effektmålBeskrivelse af tidspunkt for, hvornår hvert effektmål evalueres inkl. evt. tidsvindue.

4.0 Statistiske principper

Konfidensintervaller og p-værdierBeskrivelse af valgt statistisk signifikansniveau (fx p<0.05) og konfidensintervaller (fx 95 % CI). Beskrivelse og rationale bag evt. justering for multiplicity/multiple testing og hvordan der kontrolleres for type-1 fejl.

Protokolafvigelser (kliniske studier)Beskrivelse af, hvordan manglende overholdelse af protokollen vil blive håndteret. Almindelige eksempler er manglende opfyldelse af inklusionskriterierne (fx forkert diagnose eller alder på inklusionstidspunktet) kan være ikke fuldført behandling, at deltageren har modtaget en anden behandling end den han/hun var randomiseret til, eller slet ingen behandling.

Definition af populationen, der analyseresDen statistiske metode til at sammenligne grupper for primære og sekundære outcomes bør præciseres og begrundes (intention to treat, per protocol, complete case, safety). Er der tale

Side 3/11

J. B. Winsløws Vej 9 a, 3. salDK 5000 Odense Cwww.sdu.dk/ki/open

om ujusterede eller justerede analyser. Ved justerede analyser bør de kovariater/prognostiske faktorer der justeres for beskrives, og hvis der foretages en adaptiv justeringsproces bør denne præciseres og begrundes. Hvilke analyser er de primære analyser og hvilke er sekundære/sensitivitetsanalyser/subanalyser.

5.0 Studiepopulation

Screening data (kliniske studier)Afrapportering af screeningsdata (hvis indsamlet). Det er ikke altid muligt at indsamle data om mulige deltagere, men hvis der er muligt, kan disse data give information om studiepopulationens repræsentativitet ift. målpopulationen (se eksempel på en screeningslog i tabel 1).

Inklusionskriterier Randomiserede kontrollerede studier

o Opsummering af inklusionskriterier Observationelle studier:

o Opsummering af inklusionskriterier og angivelse af kilde og metode til udvælgelse af studiepopulation (cohort/cross-sectional), eller kilde og metode til identifikation af cases og rationale for valg af cases og kontroller (case-control).

o Matching-kriterier og antal eksponerede/ikke-eksponerede (cohort) eller antal kontroller per case (case-control), samt beskrivelse af metoden, der bliver brugt for matching (f.eks. propensity score matching, med angivelse at covariate, eller matching i strata).

RekrutteringInformationer som skal anvendes i flowdiagrammet. Se eksempel på CONSORT diagram i figur 1 og på STROBE diagram i figur 2.

Udtrædelse af studiet/lost to follow-upBeskrivelse af, hvordan man vil håndtere udtrædelse af studiet / lost to follow-up, herunder redegørelse for, hvordan man vil afrapportere, på hvilket niveau og tidspunkt i studiet deltagerne udtræder af studie / er lost to follow-up (fx i interventions- eller follow-up perioden), samt årsag til. Dette afsnit kan være vigtig information for håndtering af missing data (se afsnit om missing data).

Baseline / studiepopulations karakteristika Liste med karakteristika, der beskriver populationen. Der kan med fordel udarbejdes en tom tabel med de variabler, der skal indgå i beskrivelsen. Karakteristika er typisk opsummeret per gruppe eller ud fra et eller flere baseline karakteristika (fx køn eller sygdomsstadie). Denne

Side 4/11

J. B. Winsløws Vej 9 a, 3. salDK 5000 Odense Cwww.sdu.dk/ki/open

tabel refereres ofte til som ”Tabel 1”. Afsnittet bør også indeholde informationer om, hvordan de deskriptive data vil blive præsenteret, afhængig af variabeltype, fx numerisk (mean / median) eller kategorisk (antal og procenter) (se eksempel i tabel 2).

6.0 Variabelbeskrivelse

Outcome Definition

o Det er vigtigt at være eksplicit i definitionen af både primære og sekundære outcomes. Princippet er, at informationen skal være tilstrækkelig til, at andre kan anvende samme outcome. Se evt. http://www.comet-initiative.org der er en database med standardiserede outcome sæt (Core Outcome Sets), der allerede er udviklet eller er under udvikling.

o Beskriv om et outcome er objektivt (fx død, serum kreatinin) eller subjektivt (fx smerter, livskvalitet), og om det er kritisk for beslutningstagen (fx død eller invaliditet) eller er et intermediært/surrogat outcome (fx blodtryk eller bone mineral density).

o Er det primære outcome et enkelt outcome, er der flere primære outcomes, eller er det primære outcome en kombination af flere outcomes.

Tidsplan – beskriv tidspunkt for måling af outcome, og om der er mere end et tidspunkt for opfølgning (outcome måles flere gange).

Målemetode

o Hvordan vil et outcome/relevante variabel blive målt- Klinisk måling (fx blodprøve, blodtryksmonitor, blodtab, urintest).- Kliniker-vurderet outcome (fx infektion, myokardieinfarkt, årsagsspecifik

dødelighed). Ved kliniker-vurdering, hvem og hvornår vurderes et outcome og er flere personer involveret i at vurdere et outcome.

- Patient-rapporterede outcomes (PRO).- Sekundær indsamlet data: definition af diagnosekriterier / algoritmer

o Hvor ofte bliver det målt, og bliver det målt ved baseline. o Beskrivelse af målemetode og enhed (fx glukosekontrol, hbA1c [mmol/mol eller

%]).o Beskrivelse af beregninger / transformation af data som er anvendt til at udlede et

outcome (fx ændring i score fra baseline til end of follow-up, time to event, logaritme osv.).

Eksponerings- og justeringsvariabler (primært i observationelle studier) o Ud over outcomes bør afsnittet også definere alle eksponeringsvariabler,

indikatorvariabler, potentielle confounders og effektmodifikatorer, og om

Side 5/11

J. B. Winsløws Vej 9 a, 3. salDK 5000 Odense Cwww.sdu.dk/ki/open

variablerne indgår som tidsvarierende eller fixed, og hvornår de måles. Hvis relevant skal diagnosekriterier også angives her. Variablerne bør beskrives lige så detaljeret som outcomes.

7.0 Analyse

AnalysemetodeDer bør redegøres for følgende, hvis relevant for studiet Valgte analysemetode og hvordan behandlingseffekten vil blive præsenteret

o Både den grundlæggende metode (f.eks. logistisk regression), men også detaljer af metodens anvendelse, f.eks. typen af konfidensintervaller, der skal rapporteres med proportioner.

Om der justeres for kovariater / prognostiskes faktorer og i så fald om der justeres for dem som numeriske eller kategoriske variable (og i så fald i hvilke kategorier).

Metode til at tjekke antagelser for den/de valgte statistiske metoder Beskrivelse af alternative statistiske metoder, hvis antagelserne ikke holder (fx

normalfordelingsantagelser) Planlagte sensitivitetsanalyser Planlagte subgruppeanalyser, inklusiv hvordan subgrupperne er defineret og hvad der

planlægges afrapporteret fra subgruppeanalyserne.

Missing dataRedegør for hvordan man planlægger at rapportere missing data, samt hvilke antagelser (missing at random / missing not at random) og statistiske metoder, der anvendes til at håndtere missing data (fx multiple imputation). Redegør for om der må være missing ved nogle af variablerne.

Supplerende analyserBeskrivelse af supplerende analyser og hvad der skal afrapporteres om disse.

Bivirkninger/adverse eventsBeskrivelse af hvordan ”safety data” opsummeres (fx informationer om alvorlighedsgrad og kausalitet), hvordan adverse events kodes eller kategoriseres, og hvordan data vil blive analyseret.

8.0 Supplerende informationer

SAP figurer og tabeller Udkast til præspecificerede tomme figurer og tabeller, som skal indgå i artiklen / afrapportering af resultaterne. Se eksempler sidst i dette dokument. Se eksempler tabel 2+3

Side 6/11

J. B. Winsløws Vej 9 a, 3. salDK 5000 Odense Cwww.sdu.dk/ki/open

ReferencerHvis relevant for SAP´en eller den person, der skal foretage analyserne, bør dokumentet indeholde referencer til fx: Ikke-standard statistiske metoder Protokol Data Management Plan Trial Master File Standard Operating Procedures eller andre dokumenter relevant for den statiske analyse

Referencer til SAP template

1. Gamble C, Krishan A, Stocken D, Lewis S, Juszczak E, Dore C, et al. Guidelines for the Content of Statistical Analysis Plans in Clinical Trials. JAMA. 2017;318(23):2337-43. doi: 10.1001/jama.2017.18556.

2. European Medicines Agency. ICH Topic E9. Statistical Principles for Clinical Trials. 1998. Available from: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E9/Step4/E9_Guideline.pdf.

3. Moher D, Hopewell S, Schulz KF, Montori V, Gotzsche PC, Devereaux PJ, et al. CONSORT 2010 explanation and elaboration: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials. Int J Surg. 2012;10(1):28-55. doi: 10.1016/j.ijsu.2011.10.001. Epub Oct 12.

4. Vandenbroucke JP, von Elm E, Altman DG, Gotzsche PC, Mulrow CD, Pocock SJ, et al. Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE): explanation and elaboration. Int J Surg. 2014;12(12):1500-24. doi: 10.016/j.ijsu.2014.07.014. Epub Jul 18.

Side 7/11

J. B. Winsløws Vej 9 a, 3. salDK 5000 Odense Cwww.sdu.dk/ki/open

Figur 1: CONSORT flow diagram

Side 8/11

J. B. Winsløws Vej 9 a, 3. salDK 5000 Odense Cwww.sdu.dk/ki/open

Figur 2: Eksempel på flow diagram til et observationelt studie, fra Bliddal et al, 2016

Side 9/11

J. B. Winsløws Vej 9 a, 3. salDK 5000 Odense Cwww.sdu.dk/ki/open

Tabel 1: Screeningslog over potentielle forsøgspersoner

Screeningsnr. Screenings

dato Initialer Køn (M/K) Alder (år)Inkludere

tJa/Nej

Hvis ja: ID-nr.

Hvis nej: Årsag til ikke inklusion

Fra GCP-enheden: Skabeloner og vejledninger

Side 10/11

J. B. Winsløws Vej 9 a, 3. salDK 5000 Odense Cwww.sdu.dk/ki/open

Tabel 2: (”Tabel 1”) Baseline karakteristika / studiepopulationens karakteristika

Intervention(N = xx)

Control(N = xx)

Age* xx (xx) xx (xx)Sex Male x (x%) x (x%) Female x (x%) x (x%)BMI** xx (xx-xx) xx (xx-xx)

Smoking status

Current x (x%) x (x%) Past x (x%) x (x%)Diabetes x (x%) x (x%)etc.etc.etc.

*Mean ± standard deviation; **Median (interquartile range)

Tabel 3: Eksempel på rapportering af resultater fra et randomiseret kontrolleret studie

Outcome Number (%) Relative risk ratio(95% CI)

Absolute risk ratio(95% CI)Intervention Control

Primary outcome N=xxx N=xxx

Navn på variabel xx (x.x) xx (x.x) x.xx (x.xx–x.xx) x.x% (x.x%–x.x%)

Secondary outcomes N=xxx N=xxx

Navn på variabel xx (x.x) xx (x.x) x.xx (x.xx–x.xx) x.x% (x.x%–x.x%)

Navn på variabel xx (x.x) xx (x.x) x.xx (x.xx–x.xx) x.x% (x.x%–x.x%)

Navn på variabel xx (x.x) xx (x.x) x.xx (x.xx–x.xx) x.x% (x.x%–x.x%)

CI, confidence interval

Side 11/11