SCRIPTA PEDIATRICA - pedijatri.org · I ako se pedijatrija potpuno osamostalila tokom druge...

SCRIPTA PEDIATRICA

Journal of the Pediatrics Association of Republika SrpskaČasopis Udruženja Pedijatara Republike Srpske

www.pedijatri.org

[email protected]

Vol.1 No 1-2 Jun 2018.

ISSN 2566-2821 (Online)ISSN 2566-4506 (Print)

www.pedijatri.org

[email protected]

SCRIPTA PEDIATRICA / www.pedijatri.org

Izdavač:UDRUŽENJE PEDIJATARA REPUBLIKE SRPSKE

Publisher:PEDIATRIcS ASSocIATIoN of REPUBLIKA SRPSKA

SCRIPTA PEDIATRICA

III


OSNIVAČ, VLASNIK I IZDAVAČUdruženje pedijatara Republike Srpske

UREĐIVAČKI ODBORGlavni i odgovorni urednikProf. dr sc. Jelica Predojević Samardžić

UREDNIcI:Doc. dr sc. Snežana Petrović TepićDoc. dr sc. Gordana Bukara RadujkovićProf. dr sc. Svjetlana Stoisavljević ŠataraProf. dr sc. Zdenka KrivokućaProf. dr sc. Nela RašetaProf. dr sc. Nada LetićProf. dr sc. Sanja ŠpirićAsist. dr Stojislav KonjevićAsist. dr Aleksandra SerdarPrim. mr sc. med. dr Đurđica Stevanović-PapićPrim. dr Vesna Novaković

MEĐUNARODNI UREĐIVAČKI ODBORProf. dr sc. Radovan Bogdanović (Srbija)Prof. dr sc. Nedeljko Radlović (Srbija)Prof. dr sc. Jelena Roganović (Hrvatska)Prof. dr sc. Zoran Krstić (Srbija)Prim. mr sc. med. dr Dragana Lozanović (Srbija)

TEhNIČKI UREDNIK: Asist. mr sc. med. dr Želimir Erić

ADRESA REDAKcIjE:Klinika za dječije bolesti, UKc Republike Srpske; Ulica 12 beba 2a, 78 000 Banjaluka, BiHTelefon/fax: 00 387 51 342 339E-mail: [email protected]

ŠTAMPA:Tiraž: 500

ISSN 2566-4506 (Print)ISSN 2566-2821 (Online)

Svi članci časopisa Scripta Pediatrica su registrovani pri Narodnoj i Univerzitetskoj Biblioteci Republike Srpske, Banjaluka, BiH. Sva prava zadržava: Udruženje pedijatara Republike Srpske

FOUNDER, OWNER AND PUBLIShERPediatrics Association of Republika Srpska

EDITORIAL BORDEditor in chiefJelica Predojević Samardžić MD, MSc, PhD

ASSOcIATE EDITORS:Snežana Petrović Tepić MD, MSc, PhDGordana Bukara Radujković MD, MSc, PhDSvjetlana Stoisavljević Šatara MD, MSc, PhDZdenka Krivokuća MD, MSc, PhDNela Rašeta MD, MSc, PhDNada Letić MSc, PhDSanja Špirić MD, MSc, PhDStojislav Konjević MDAleksandra Serdar MDĐurđica Stevanović-Papić MD, MScVesna Novaković MD

INTERNATIONAL EDITORIAL BORDRadovan Bogdanović MD, MSc, PhD (Serbia)Nedeljko Radlović MD, MSc, PhD (Serbia)Jelena Roganović MD, MSc, PhD (croatia)Zoran Krstić MD, MSc, PhD (Serbia)Dragana Lozanović MD, MSc (Serbia)

TEchNIcAL EDITOR: Želimir Erić MD, MSc

EDITORIAL AND PUBLIShER ADDRESS AND cONTAcT:children’s Hospital, University clinical centre of the Republic of Srpska; Street 12 beba 2a, 78 000 Banjaluka, BiHPhone/fax: 00 387 51 342 339E-mail: [email protected]

PRINTED By:Printing: 500

ISSN 2566-4506 (Print)ISSN 2566-2821 (Online)

All articles of the Scripta Pediatrica journal are registered at the National and University Library of the Republic of Srpska, Banjaluka, BiH. copyright: Pediatrics Association of Republika Srpska

IV


PISMO UREDNIKA

Poštovane kolegice i kolege,

Ne kaže se uzalud u narodu da je ”svaki početak težak” i da se prvo moramo potruditi pa tek onda ubirati plodove rada. Tako je u svim segmentima života, pa i u poslu. Koliko dosežu naše ambicije, toliko se i trudimo. Koliko daleko je naš cilj, toliko ka njemu žurno koračamo.Evo pred nama se nalazi prvi dvobroj Scripta Pediatrice, časopis Udruženja pedijatara Republike Srpske. osnovali smo ga sa željom da naše radove i predavanja koje već godina prikazujemo na našim sastancima stavimo u pisanu formu i učinimo ih dostupnim svim onima koji se bave ili koji uče pedijatriju. Časopis je otvoren za saradnju sa svim onima koji se bave djecom i dječijim zdravljem, bilo da su pedijatri, dječiji hirurzi, otorinolaringolozi ili npr. fizijatri. otvoren je za farmakologe i predkliničare koji se bave specifičnostima dječijeg organizma. Želimo da doprinesemo daljem unapređenju naše prakse, istraživanja i obrazovanja i napravimo platformu za povezivanje stručnjaka u oblasti pedijatrije u regionu. Glavni i odgovorni urednik Prof. dr Jelica Predojević Samardžić

V

SCRIPTA PEDIATRICA / www.pedijatri.orgVI


SADRŽAj:

Pregledni članakjelica Predojević SamardžićZNAČAj I KARAKTERISTIKE ZDRAVSTVENE ZAŠTITE DjEcE SA OSVRTOM NA TRENUTNU SITUAcIjU I STANjE ZDRAVSTVENE ZAŠTITE DjEcE U REPUBLIcI SRPSKOj 1UDK 614.2-053.2(497.6 Republika Srpska) DoI 10.7251/ScEPED1801001P

Pregledni članakRadovan BogdanovićVAKcINE I VAKcINAcIjA: ZNAČAj ZA ZDRAVLjE NARODA S OSVRTOM NA STANjE U SRBIjI 9UDK 615.371-053.2(497.11) DoI 10.7251/ScEPED1801009B

Pregledni članakNedeljko Radlović OSNOVA PREVENcIjE GOjAZNOSTI U DEČjEM DOBU 18UDK 613.25-053.2 DoI 10.7251/ScEPED1801018R

Pregledni članakDragan KatanićSMANjEN RAST - VAŽNOST RANE DETEKcIjE 20UDK 613.955:611-053.2 DoI 10.7251/ScEPED1801020K

Pregledni članakDragana janićPREVENcIjA RETKIh BOLESTI 23UDK 616-056.7:316.662-056.24 DoI 10.7251/ScEPED1801023J

Pregledni članakjelena RoganovićPRIMARNA ZDRAVSTVENA ZAŠTITA DjEcE U hRVATSKOj 26UDK 614.2-053.2(497.5) DoI 10.7251/ScEPED1801026R

Pregledni članakMira GavrićAKTIVNOSTI UDRUŽENjA PEDIjATARA U OKVIRU INIcIjATIVE ZA PEDIjATRIjSKU ZAŠTITU DjEcE U REPUBLIcI SRPSKOj OD 0 DO 15 GODINA NA PRIMARNOM NIVOU 30UDK 613.95:616-053.2(497.6RS) DoI 10.7251/ScEPED1801030G

Originalni članakBiljana Đurđević-Banjac, jelica Predojević-Samardžić, Dragana Malčić ZanićPREDIKTIVNI FAKTORI AKUTNE TOKSIČNOSTI TERAPIjE U DjEcE SA AKUTNOM LIMFOBLASTNOM LEUKEMIjOM 32 UDK 616.155.392-06-053.2 DoI 10.7251/ScEPED1801032D

Prikaz slučajaLjilja SolomunPRIMARNA hIPOKALcEMIjA SA hIPOMAGNEZIjEMIjOM 39UDK 616.447-089.85-06 DoI 10.7251/ScEPED1801039S

Prikaz slučajaBarbara Stanimirović, Olivera LjubojachURG STRAUSS SINDROM KOD ŠESNAESTOGODIŠNjE DjEVOjČIcE 44UDK 616.2-06-085:616-002.77 DoI 10.7251/ScEPED1801044S

Prikaz slučajaDragana Malčić-Zanić, jelica Predojević-Samardžić, Biljana Đurđević-Banjac, Olivera LjubojahISTIOcITOZA LANGERhANSOVIh ĆELIjA-OD jEDNOSISTEMSKOG DO MULTISISTEMSKOG OBLIKA 49UDK 616.289-07 DoI 10.7251/ScEPED1801049M Stručni članakŽelimir Erić, Biljana Đurđević-BanjacOBIČNA VARIjABILNA IMUNODEFIcIjENcIjA (cVID) 55UDK 616-097: 612.017-07 DoI 10.7251/ScEPED1801055E

VII

SCRIPTA PEDIATRICA / www.pedijatri.orgVIII


Pregledni članak

ZNAČAj I KARAKTERISTIKE ZDRAVSTVENE ZAŠTITE DjEcE SA OSVRTOM NA TRENUTNU SITUAcIjU I STANjE ZDRAVSTVENE ZAŠTITE DjEcE U REPUBLIcI SRPSKOj jelica Predojević Samardžić Klinika za dječije bolesti, UKC RS Banja LukaBosna i Hercegovina

Značaj zdravstvene zaštite djece

U posljednjih nekoliko decenija potrebe dječije populacije u zdravstvenom sistemu su se značajno promjenile. Veliki bolnički odjeli koji su bili maksimalno popunjeni bolesnom djecom (mahom zbog gastroenteritisa i pneumonija) zamijenile su manje bolničke jedinice ispunjenje djecom koje boluju od hroničnih i teških bolesti a broj hospitalizovane djece od zaraznih i infektivnih bolesti se značajno smanjio. Svjedoci smo stvaranja visoko specijaliziranih jedinica za neonatalno liječenje i njegu novorodjenčadi koja samo prije desetak godina ne bi preživjela; onkološke jedinice su se transformisale u uspješne poligone za borbu i izlječenje dječijeg kancera; specijalistički genetski timovi koji u eksploziji novih saznanja iz ovog područja dijagnostikuju mnoge rijetke bolesti i sindrome a narastajuća patologija iz oblasti mentalnih bolesti kod djece traži sve veće kapacitete u oblasti dječije psihologioje i psihijatrije. I ako se patologija značajno promijenila dječija populacija ima ogromne zahtjeve u zdravstvenom sistemu koja se odnose na prevenciju sistematski i kontinuirani nadzor nad zdravljem i razvojem djeteta kroz cijelo djetinjstvo, od rođenja pa do 18 godina života. Uspjeh zdravstvenog sistema na ovom polju koji se u našim zemljama desio, posebno u periodu zadnjih decenija 20 vijeka doprinjeo je značajno boljem zdravlju dječije populacije. Ipak, sa uvođenjem porodične medicine i davanjem nadležnosti ljekarima porodične medicine, kao i ljekarima opšte prakse da prate i liječe djecu u periodu od 6-18 godina situacija u pogledu prevencije i rane detekcije bolesti i odstupanja od normalnog rasta i razvoja se značajno pogoršala u Republici Srpskoj.

Zdravstvena zaštita djece u svakom društvu ima veliki značaj i sve razvijene zemlje, posebno one sa dobro definisanom socijalnom politikom veliku pažnju poklanjaju zdravstvenoj zaštiti ove kategorije stanovništva. Kvalitet i organizovanost zdravstvene zaštite djece se, pored naravno niza drugih socijalnih i ekonomskih faktora, kao i faktora okoline, odražava na zdravstveno stanje dječije populacije. Razvijenost i blagostanje jednog društva se održava ne samo putem bruto nacionalnog dohodka i nekih drugih ekonomskih parametara nego i u pokazateljima kao što su smrtnost dojenčadi ili perinatalna smrtnost. Po tome se mjeri razvijenost jednog društva, ne samo ona ekonomska, nego i socijalna.

Što je društvo humanije i ima izraženiju socijalnu notu to se zdravstvenoj zaštiti djece i majki, poklanja veći značaj. Tačno je ubjeđenje da su djeca uglavnom zdravi dio populacije i da boluju od uglavnom „lakih“, „dječijih“ bolesti. Međutim, potrebe dječije populacije u zdravstvenom sistemu se razlikuju od potreba odraslih, prije svega zbog karakteristike dječije populacije. Još je Galen je objasnio da pacijenti svoje brige, simptome i bolove najbolje objašnjavaju svojim riječima a ne normativnim medicinskim rječnikom. To naravno važi za sve pacijente, izuzev za one koji još nisu stekli vještinu govora, intelektualne i razvojne mogućnosti da objektivno prikažu svoje tegobe, a to je veliki dio dječije populacije, gotovo do završetka puberteta. Upravo je komunikacija jedan od najizazovnijih aspekata pedijatrije. Komunikacija sa djecom, uključujući i onu koja još nisu razvila govor uključuje roditelje i upravo je ona jedna je od najprepoznatljivih osobina pedijatrijske medicine, i ako se to područje često u praktičnoj organizaciji zdravstvenog sistema zanemaruje (Niedel i sar. 2012.).

Isto tako, klinički pregled djeteta zahtijeva specifičan, nekad gotovo suprotan stav od onoga u pregledu odraslog pacijenta. U svakom slučaju pristup djetetu kao pacijentu zahtjeva kreativnost a često i improvizaciju a takav pristup obično nije potreban u opštoj medicini za odrasle. Na dječije zdravlje uveliko utiče okolina i porodica i niz socijalnih i ekonomskih faktora. odavno je prepoznato da je medicina i javno zdravstvo tokom većeg dijela 20-tog i 21. vijeka se usmjerila na tehnološki napredak, sa velikim, zapravo izvanrednim uspjesima. To je dijelom doprinjelo izvanrednom razvoju kliničke medicine, pa time i kliničke pedijatrije ali čini se ipak na uštrb ili bar skretanje pažnje sa socijalnog aspekta pedijatrije i njenog posebno važnog segmenta - preventive. Međutim, javno zdravlje prepoznaje raznolikost uticaja na zdravlje. Društveno funkcionisanje, poteškoće u ponašanju i razvojni poremećaji su svakodnevni elementi pedijatrijske prakse. Te „nove bolesti“ djetinjstva teško su da su nove, ali taj pojam ukazuje na važnost psihosocijalne dimenzije zdravlja djeteta. Društveni sistemi uključuju zdravlje, obrazovanje, političke i ekonomske aktivnosti koje djeluju udruženo i doprinose individualnom i društvenom blagostanju. Relativni doprinos svakog od navedenih faktora kao i priroda njihove interakcije, varira sa djetetovom dobi i njegovim razvojem ali u svakom slučaju snažno utiče na rast i razvoj djeteta i njegove ličnosti.

UDK 614.2-053.2(497.6 Republika Srpska)DoI 10.7251/ScEPED1801001P

1


I ako se pedijatrija potpuno osamostalila tokom druge polovine 20.vijeka, djeca su se tradicionalno posmatrala kao podskup odraslih i to djelimično objašnjava zašto je napredak pedijatrije kasnio za razvojem adultne medicine. Dijete nije mali odrasli. Ne samo da djeca nisu male odrasle osobe, već je svaka faza ranog života različita, opterećena mnogobrojnim opasnostima za odstupanje od normalnog i nizom posebnih problema. Kao što postoje brojne specifične bolesti djetinjstva, mnoge, zapravo iste bolesti se po simptomima, brzini razvoja kod djece značajno razlikuju od odraslih. Djeca se također razlikuju od odraslih osoba po njihovoj ovisnosti o roditeljima koji u njihovo ime traže ostvarivanje njihovog prava na zdravstvenu zaštitu i tumače njihove probleme. Zadnjih decenija sa modernim načinom života, sa raspadom patrijahalne porodice roditelji sve manje vremena provode sa djecom, pa i primjećivanje problema u razvoju ili ponašanju kod djece od strane roditelja često kasni a nekad, nažalost i potpuno izostaje. Djeca više vremena provode u kolektivu nego sa porodicom, a nisu ni zanemarljivi slučajevi zanemarivanje i zlostavljanja djece. U svim tim okolnostima roditelji često ne primjećuju zdravstvene ili mentalne probleme djece ili ih ne tumače pravilno. Zbog ove ovisnosti djece o roditeljima, zdravstvena zaštita djeteta predstavlja važan dio zdravstvene sistema jedne zemlje jer treba da obezbjedi zdravlje budućih generacija.

Poseban aspekt je važnost prevencije i provodjenja preventivnih mjera u toku djetinjstva od strane zdravstvenog sistema, od rodjenja djetete (zapravo i prije rođenja) pa sve do punoljetstva. Prevencija, sprječavanje nastanka bolesti, posmatrajući sa stajališta medicine u užem smislu, etike, ekonomije i sociologije, vrhunsko je dostignuće savremene medicine. Suprotno uobičajenim stanovištima, riječ je o sofisticiranoj grani medicine koja zahtijeva visok nivo stručnosti i interdisciplinarni pristup. ocjenjujući efekat na javno zdravlje, ne postoji klinička disciplina koja se može uporediti sa prevencijom u zdravstvenoj zaštiti djece. Nažalost, u decenijama razvoja tehnicističke i usko specijalizirane medicine, preventivna je medicina u kadrovskom, organizacionom, materijalnom i stručnom smislu izgubila svoju važnost. Usmjerivanjem raspoloživih resursa u razvoj kliničke pedijatrije ulazi se u začarani krug suočavanja s posljedicama izostale ili zakašnjele prevencije. S ekonomskoga stajališta posljedice su također pogubne, s obzirom na to da ne postoji sistem koji može pružati visokospecijaliziranu i skupu zaštitu. Problem postaje veći što se nakon perioda savladavanja najtežih zaraznih bolesti pojavljuju „nove bolesti“ (poremećaji i stanja većinom vezani za psihosocijalnu problematiku, poremećaji prehrane, neurorazvojni poremećaji, šećerna bolest, alergijske bolesti i dr.), koje su vjerovatno uzrokovane promijenjenim uslovima života

Rasprava o pravima djeteta počela još u 18. vijeku ali tek 200 godina kasnije, Generalna skupština Ujedinjenih nacija je usvojila Konvenciju o pravima djeteta navodeći da:” dijete, zbog svoje fizičke i mentalne nezrelosti treba posebnu zaštitu i brigu“ (UN 1989). U mnogim evropskim zemljama došlo je do značajnog poboljšanja zdravlja dječije populacije. Zdravstvena zaštita djece je napredovala eksponencijalno ali još uvijek su zdravstvene usluge u mnogim zemljama uglavnom su dizajnirane skladno potrebama odraslih pacijenata. Niz je primjera iz prakse da je zdravstvena zaštita skrojena prema potrebama odraslih a ne djece. Uzmite samo jednostavno, navedene normalne vrijednosti za mnoge laboratorijske vrijednosti - navedene su normale za odrasle. Ili na primjer Izvještaji o kvalitetu zdravstvene zaštite neke zemlje se zasnivaju na parametrima koji su isključivo vezani za odrasle, npr. vrijeme čekanja za zamjenu kuka ili operaciju katarakte. U tom smislu ističu se nacionalni programi kao što je u Engleskoj i Welsu strategija dizajnirana za potrebe djece, kao što su ‘Every child Matters“ (Svako dijete je važno) ili „child friendly Iniciative“ (Inicijativa-Prijatelj djece).

Danas je opšte prihvaćeno da brzi tempo rasta i razvoja koji karakteriše djetinjstvo ima veliki uticaj na zdravlje i dobrobit tokom cijelog života, tako da su rane godine života zlatna prilika za poboljšanje zdravlje stanovništva. Konvencija Ujedinjenih nacija o pravima djeteta podsjeća na ovaj moralni imperativ kako bi poboljšao život i zdravlje djece: „Ulaganja u najranijim godinama – ulaganja u zdravlje djece daju najveću dobit.“

Stanje u zdravstvenoj zaštiti djece u Republici Srpskoj

U Republici Srpskoj zdravstvena zaštita djece se suočava sa velikim problemima. Ti problemi su inicirani ratnim dešavanjima od 1991. do 1995 godine, raspadom bivše države i značajno težim materijalnim i društvenim uslovima za razvoj i odgajanje djece. Na sve to došla je i reforma zdravstvene zaštite primarnog nivoa koja je uvodjenjem porodičnog ljekara preuzela zdravstvenu zaštitu djece od pedijatra. Prvobitno, reforma je imala za cilj preuzeti kompletnu zdravstvenu zaštitu djeteta ,ali i sami kreatori reforme su uvidjeli i napravili korak unatrag u svojim zahtjevima, prvo su djeca do godinu dana ostala pod zdravstvenom zaštitom pedijatra na primarnom nivou a zatim je ta uzrastna dob podignuta na navršenih 6 godina. Dakle, trenutna situacija u Republici Srpskoj je da djecu do 6 godina na primarnom nivou zdravstvene zaštite vodi pedijatar a nakon toga, zapravo od polaska u školu pa do punoljetstva zdravstvenu brigu o njemu vodi porodični ljekar. Tako je cijeli period školskog djeteta i puberteta, period intenzivnog fizičkog i mentalnog razvoja djeteta i formiranja ličnosti prepušten na praćenje i intervenisanje ljekarima opšte i porodične medicine. Prilikom provođenja reforme i uvođenja porodičnog ljekara nije uvaženo mišljenje pedijatara o neophodnosti da se zadrži pedijatar u zdravstvenoj zaštiti djece do navršene 18 godine, kako je to ranije bilo (uz postojanje ljekara školske medicine koji su također bili uključeni u zdravstvenu zaštitu djece na primarnom nivou). Istina je da su i te konsultacije bile površne i malobrojne, radilo se o jednom sastanku (2 pedijatra, predstavnici Ministarstva i osobe zaposlene na implementaciji projekta porodične medicine) i o jednom iznuđenom sastanku kod tadašnjeg Ministra zdravlja, na kojem pedijatri nisu uspjeli uvjeriti nadležne zdravstvene vlasti da se radi o projektu štetnom za buduće zdravlje dječije populacije.

2


Nastupila je novo doba u organizaciji zdravstvene zaštite na primarnom nivou.U manjim mjestima gdje nije bilo dovoljno djece za formiranje tima za pedijatra (850 djece starosti do 6 godina) mnogi pedijatri morali su na doedukaciju iz porodične medicine. Svi ljekari školske medicine su morali pohađati doedukaciju za porodičnog ljekara, u suprotnom ostali bi bez posla. Velike kartoteke Savjetovališta i Dispanzera za djecu, koje su čuvale podatke više od 30 generacija, su rasturene, roditelji su morali preuzeti zdravstvene kartone svoje djece i prenjeti ih kod izabranog porodičnog ljekara. Zaustavljeno je odobravanje specijalizacija iz pedijatrije. U Republici Srpskoj trenutno (2018.godine) radi 198 pedijatara (na svim nivoima zdravstvene zaštite, u privatnom i društvenom sektoru), od kojih se neki nalaze u penziji ali imaju, zbog nedostataka kadra, ugovoreni radni odnos.

Da bi situacija bila još gora od 709 timova porodične medicine, samo njih 299 vode specijaliste porodične medicine, 410 timova, znači i zdravstvenu zaštitu djece od 6 godina do punoljetstva vode ljekari opšte medicine ili specijalisti druge grane medicine sa doedukacijom iz porodične medicine. I to nažalost nije sve. U okviru specijalizacije iz porodične medicine predviđeno je samo 2 mjeseca boravka u pedijatrijskoj ustanovi. U stvarnosti to izgleda još mnogo gore, na Medicinskom fakultetu u Banja Luci i ta 2 mjeseca specijalizanti porodične medicine provode sa ljekarima porodične medicine koji su edukatori iz pedijatrije.

Provedene mjere i rezovi koji su provedeni u zdravstvenoj zaštiti djece brzo su se odrazili na kvalitet zdravstvene zaštite djece. Dijete kao pacijent jednostavno je neprimjećen u čekaonicama porodične medicine. ophrvani starom i bolesnom populacijom (2000 pacijenata po timu porodičnog ljekara svih uzrasnih skupina od 6 godina do duboke starosti ) ljekari jednostavno nemaju vremena da se posvete preventivi i „lakim dječijim bolestima“. Mjere prevencije se loše provode, stepen vakcinacije sve više pada, prosječna starosna dob pedijatara u Republici Srpskoj je preko 50 godina (53,8 g), manja mjesta su ostala u potpunosti bez specijalista pedijatrije a razvoj pedijatrijske struke i profesije se sveo na bolnički nivo. Bolnički kapaciteti su preopterećeni, što kasno otkrivenim i zapuštenim zdravstvenim stanjem kod mnogih pacijenata dječije dobi, što nakrcanim i bez potrebe prepunjenim subspecijalističkim ambulantama na bolničkom nivou. Tako su i načelo dostupnosti i sveobuhvatnosti kao i kontinuirane zdravstvene zaštite djece uz potpunosti narušeni a Deklaracija o pravima djeteta na najviši mogući nivo zdravstvene zaštite za djecu - jednostavno ignorisana ili zaboravljena. Tako je djeci Republike Srpske učinjena velika nepravda na očigled javnosti i zdravstvenih vlasti uprkos katastrofalnoj demografskoj situaciji i negativnoj stopi priraštaja.

Udruženje pedijatara Republike Srpske je javno iskazalo svoje stručno neslaganje sa stanjem u zdravstvenoj zaštiti djece: Na više skupština Udruženja članstvo se jednoglasno izjasnilo da se podnese inicijativa za promjenu Zakona o zdravstvenoj zaštiti kojom bi se svoj djeci od 1 do 15 godina pružila pedijatrijska zdravstvena zaštita na primarnom nivou.

Podnjeta je inicijativa za promjenu Zakona o zdravstvenoj zaštiti u maju 2017.godine.održano je nekoliko sastanaka sa Ministrom zdravlja RS gosp. Draganom Bogdanićem (maj 2017, decembar 2017, april 2018). Delegaciju Udruženja su sačinjavali predstavnici Udruženja (Prim. dr Mira Gavrić, Prim. dr Aleksandra Serdar, Prim. dr Tanja Manojlović, Prim. dr Slavica Popović i predsjednik Udruženja Prof. dr Jelica Predojević Samardžić).

Stanje u zdravstvenoj zaštiti djece i inicijativa Udruženja pedijatara su predočeni Predsjedniku Republike Srpske gosp. Miloradu Dodiku na sastanku krajem decembra 2018. god. Predsjednik je dao punu podršku toj inicijativi i inicirao organizaciju Konferencije na kojoj bi se dao značaj i podrška toj inicijativi. Delegaciju pedijatara na tom sastanku su činili: Predsjednik Udruženja: Prof. dr Prim. Jelica Predojević Samardžić; Regija Banja Luka: Doc. dr Prim.Snežana Petrović Tepić, Doc. dr prim. Gordana Bukara Radujković; Prim. dr Mira Gavrić; regija Prijedor: Prim. dr Slavica Popović; Regija Doboj: Prim. dr Miroslav Jović; Regija Istočna Hercegovina: Prim. dr Ljiljana Buha; Regija Bjeljina: Prim. dr Branka Gavrić, predstavnik pedijatara iz privatnog sektora: Prim. dr Tanja Manojlović; Prim. dr Vlado Mirošljević, sekretar Udruženja i Načelnik Klinike za dječije bolesti Banja Luka).

Konferencija pod nazivom „Značaj prevencije u zdravstvenoj zaštiti djece u Republici Srpskoj“ održana je 17. februara 2018.god. u Banskom dvoru Banja Luka. Konferencija je održana pod pokroviteljstvom Predsjednika Republike, prisustvovao joj je Ministar zdravlja RS, Predsjednik Pedijatrijske sekcije Srpskog lekarskog društva, Predsjednik Udruženja pedijatara Srbije, Direktor Pedijatrijske škole Srbije kao i istaknuti stručnjaci, pedijatri iz Hrvatske. Na konferenciji je prisustvovalo 120 pedijatara iz cijele Republike Srpske. ove aktivnosti Udruženja pratilo je niz istupa pedijatara iz svih regija Republike u svim medijskim sredstvima (novine, stručni časopisi, radio i lokalne i državna televizija RS). Sve aktivnosti Udruženja na ovom planu praćene su velikom podrškom javnosti i cijelog niza nevladinih organizacija, kao i pismima podrške Pedijatrijske sekcije Srbije, Udruženja pedijatara Srbije i Predsjednika Evropskog Udruženja pedijatara (EPA UNEPSA).

Uprkos stručnoj i demografskoj argumentaciji, uprkos podršci javnosti za sada osim obećanja Ministra zdravlja nemamo niti jedan pomak u tom pravcu. Kako je od strane zdravstvenih vlasti predočeno članovima delegacije Udruženja strah od „haosa u funkcionisanju sistema zdravstvene zaštite“ u slučaju implementacije inicijative Udruženja pruženi su sljedeći argumenti i prijedlozi:

3


- predloženo je da se zaustavi „preregistracija djece sa navršenih 6 godina od pedijatra ka porodičnom ljekaru ili ljekaru opšte prakse u toku 2018.godine i da se sa tom praksom nastavi u sljedećim godinama. To praktično znači da je predložena mogućnost da se u sljedećih 9 godina postepeno djeca uzrasta od 0-15 godina stave u nadležnost pedijatra na primarnom nivou u Republici Srpskoj. Za to vrijeme, kako smo kao Udruženje predložili trebalo bi da dođe do uvećanja broja specijalista pedijatra, dirigovanim odobravanjem većeg broja specijalizacija iz pedijatrije od strane Ministarstva zdravlja RS.

ovaj članak je napisan da bi svjedočio o nastojanjima Udruženja pedijatara Republike Srpske da poboljša zdravstvenu zaštitu djece, da poboljša zdravlje stanovnika Republike Srpske i da svoj stručni doprinos popravljanju demografske situacije u Republici.

Literatura

1. cattaneo A, cogoy L, Macaluso A, Tamburlini G. child health in the European Union. Luxembourg: European commission 2012.

2. currie c, Gabhainn S, Godeau E, Roberts c, Smith R, currie D et al. Health Policy for children and Adolescents. Social determinants of health and well-being among young people. Health Behaviour in School-aged children (HBSc) study. International Report from the 2009–10 Survey. copenhagen: WHo Regional office for Europe 2012.

3. Starfield B, Shi L, Macinko J. contribution of primary care to health systems and health, The Milbank Quarterly 2005; 83(3): 457-502.

4. Stephenson T. Paediatric primary care in Europe: variation between countries.Archives of Disease in childhood 2010; 95(10): 767-8.

5. RIcHE Research Inventory for child Health in Europe. Research Inventory for child Health in Europe 2012. http://www.childhealthresearch.eu [accessed 23 June 2013].

4


PISMA PODRŠKE

5


Prilog 1. Pismo podrške SLD inicijativi Udruženja pedijatara RS

6


Prilog 2. Pismo podrške UPS inicijativi Udruženja pedijatara RS

7


Prilog 3. Pismo podrške EPA inicijativi Udruženja pedijatara RS

8


Pregledni članak

VAKcINE I VAKcINAcIjA: ZNAČAj ZA ZDRAVLjE NARODA S OSVRTOM NA STANjE U SRBIjI

Radovan BogdanovićUdruženje pedijatara SrbijeAkademija medicinskih nauka Srpskog lekarskog društvaRepublika Srbija

“Bez obzira što se svojim tehnološkim umećem, koje se progresivno uvećava, čovek izdvojio od ostalih oblika života i koje je omogućilo da nas danas na planeti ima 1000 puta više nego da tog umeća nema, zakoni prirode važe i za čoveka. Tako je, tokom pisane istorije, više ljudi stradalo od zaraza nego od svih drugih nedaća uzetih zajedno: ratova, gladi, zime, elementarnih nepogoda. Dostignuća civilizacije omogućila su da je u današnje vreme ta slika drugačija. Međutim, treba imati u vidu da se uporedo s usavršavanjem čoveka usavršavaju i mikroorganizmi – uzročnici zaraznih bolesti, pa nije nepoznata tvrdnja da najveću pretnju opstanku čoveka ne predstavljaju ni nuklearni rat ni nepredvidive kosmičke kataklizme, već virusi”. (Iz: Istina o vakcinama, prof dr Zorana Radovanovića; u nastavku teksta pojedini delovi su, uz modifikaciju i uz odobrenje autora, korišćeni bez navodnica).

Bez obzira na to što je naš život ograničenog trajanja, nije svejedno da li će se povratak večnoj mrtvoj prirodi desiti u prvim godinama, zrelom dobu ili u starosti. Za razliku od fatalističkog pristupa („sve je stvar sudbine, šta bude, biće“) i vulgarno-darvinističkog (delovanje prirodnog odabiranja, uz preživljavanje najsposobnijih i nestanak ostalih; zloglasna teorija “rasne higijene“, praktikovana u doba nacizma), savremena medicina, zasnovana na dokazima, pruža potpuno drukčiju alternativu. osim nepromenljivih faktora rizika (pol, uzrast, nasleđe) na dužinu života utiče i niz činilaca podložnih izmenama. U pogledu masovnih nezaraznih bolesti veliki značaj imaju nezdrave navike i način života (pušenje, alkohol, ishrana – gojaznost) i uticaj neživih činilaca sredine (zagađenja prirodne sredine). Na drugoj strani, za sprečavanje zaraza najdelotvornije su vakcine, najmoćnije oružje kojim raspolažemo u borbi protiv bakterija, virusa i drugih živih uzročnika bolesti. Štaviše, danas se njihova primena proširuje i na nežive uzroke poremećaja zdravlja.

Za razliku od većine savremenih medicinskih procedura, čiji nastanak seže najdalje do tridesetih godina prošlog veka (antimikrobni lekovi), a za mnoge od njih tek koju deceniju, vakcine nisu moderan pronalazak u medicini. U stvari, vakcinacija je jedan od najstarijih poznatih tipova lekarskih postupaka, poznata još pre mnogo vekova. Variolizacija, upražnjavana u drevnoj Kini i Indiji udisanjem praha sasušenih krasta preživelih od variole, održala se kao takva sve do 1796. godine, kada je Edvard Džener, ubrizgavajući skarifikacijom zdravim osobama virus kravljih boginja (koji izaziva blagu bolest) dokazao da se na ovaj način može postići zaštita od velikih boginja. Uprkos brojnim otporima, koji su trajali decenijama, prevagnula je naučna i empirijski dokazana činjenica pa je variolizacija uvedena kao zakonom obavezna zaštita. Vakcinacija protiv variole dovela je do njene eradikacije, koju je SZo proglasila u decembru 1979. godine. To znači da više nema bolesti i da uzročnici ne kruže u životnoj sredini, pa je prestala potreba za imunizacijom. Naredni na listi za eradikaciju je poliomijelitis, od koga broj se obolelih u svetu poslednjih godina sveo na manje od 50 godišnje i to samo u 2-3 zemlje.

Među svim otkrićima, od pronalaska vatre i točka pa do ovladavanja modernom biotehnologijom, Svetska zdravstvena organizacija (SZo) najveći značaj za zdravlje ljudi i njihovu dugovečnost pripisuje (1) bezbednom vodosnabdevanju, a zatim (2) vakcinaciji. ostavljajući ovo prvo po strani, kao sanitarno-inženjersku meru, vakcinacija nepobitno predstavlja najkorisniji izum koji je medicina podarila čovečanstvu. Potom slede antibiotici pa insekticidi, zaslužni za potiskivanje niza bolesti koje prenose tazličiti zglavkari (malarija, kuga, pegavac, žuta groznica).

Spasavši veliki broj ljudskih života, koji se, i prema najskromnijim procenama meri milionima, aktivna imunizacija (vakcinacija) je od svih dostignuća naučne medicine ostvarila ubedljivo najveći učinak u očuvanju zdravlja i produženju veka ljudske vrste. Vakcinacija je velikim delom zaslužna i za činjenicu da je stopa smrtnosti dece od zaraznih bolesti u mnogim zemljama sveta danas manja od jednog promila dok je samo pre oko 100 godina i u najbogatijim državama dostizala i pedeset posto. Nažalost, bolesti koje su predupredive vakcinacijom odnose, na globalnom nivou, oko tri miliona života godišnje, a među vodećima su bolesti izazvane pneumokokom, rotavirusne infekcije, pertusis i oboljenja izazvana H. influenzae tipa b, morbili i tetanus.

UDK 615.371-053.2(497.11)DoI 10.7251/ScEPED1801009B

9


I pored svega ili uprkos svemu navedenom, svrsishodnost i opravdanost redovne vakcinacije dece se i u današnje vreme dovodi u pitanje. To je posledica složenog spleta činilaca: (1) oboljenja preduprediva vakcinama u zemljama gde se ova uspešno sprovodi viđaju se veoma retko ili se ne viđaju uopšte, pa u prvi plan izbija strah od rizika od vakcinacije, što najbolje ilustruje izreka da su “vakcine postale žrtva sopstvenog uspeha”; (2) nepoverenje prema savremenoj nauci i tehnologiji, delimično i kao rezultat njihovih zloupotreba ili pogrešnih upotreba, doseglo je nezanemarljive razmere svuda u svetu; (3) nepoverenje u društveni sistem uopšte (kod određenog broja ljudi) pa u sklopu toga i u zdravstveni sistem; (4) pogrešne predstave o tome šta je prirodno nasuprot onome što izgleda da nije, pri čemu se vakcine svrstavaju u ovu drugu kategoriju, iako je sasvim izvesno da su vakcine zaštitna sredstva koja se oslanjaju upravo na prirodne odbrambene sposobnosti našeg organizma; (5) uz sve to treba dodati i sve razorniju ulogu savremenih masovnih medija u širenju dezinformacija o naučnim istraživanjima i dezinterpretaciji naučnih saznanja, kao i globalni trend jačanja raznovrsnih oblika pseudonauke i nadrilekarstva.

Imunizacija, vakcinacija i koristi vakcinacije

Mada se termini vakcinacija i imunizacija u praksi često koristi kao sinonim, imunizacija je širi pojam, što je i zakonom regulisano. “Imunizacija je preventivna mera zaštite osoba od zaraznih bolesti, davanjem vakcina i/ili imunoglobulina humanog porekla, imunobioloških preparata koji sadrže specifična antitela i monoklonskaih antitela” (Zakon o zaštiti stanovništva od zaraznih bolesti, Sl. glasnik RS 15/16).

Među stručnjacima postoji opšta saglasnost da vakcinaciji ubedljivo pripada prvo mesto na listi najvećih dostignuća u poboljšanju i očuvanju zdravlja naroda. Vakcinacija je u veličanstvenim razmerama izmenila obolevanje i umiranje u svetu. Čak i danas, u uslovima života koji su u mnogim zemljama neuporedivo bolji nego ranije, vakcinacija spašava 2-3 miliona života godišnje.

Vakcinacija je jedna od najefektivnijih i najefikasnijih mera primarne prevencije. Širenje infekcije u populaciji sprečava se samo ako je veliki procenat članova te populacije imun na datu zarazu. To se naziva kolektivnim imunitetom. Dakle, vakcina ima potencijal da zaštiti ne samo vakcinisane nego i nevakcinisane osobe. Kolektivni imunitet deluje na sledeći način: da bi se mikroorganizmi razmnožavali, potreban im je stalno novi domaćin. Ako je osoba koja dođe u dodir s mikroorganizmom imuna, taj mikroorganizam nije u stanju da se razmnožava u domaćinu i ne širi se dalje u populaciji. Ako je imun izvestan procenat osoba u populaciji, osobe koje nisu imune i dalje su zaštićene jer takvi mikroorganizmi nemaju uporište u populaciji i odumiru. Procenat imunih osoba koji je neophodan za kolektivni imunitet razlikuje se od bolesti do bolesti. To znači da izvestan procenat populacije može da propusti vakcinaciju a da zajednica i dalje bude zaštićena od širenja te bolesti. Neimune osobe nisu potpuno bezbedne u drugoj populaciji u kojoj postoji dosta obolelih od te bolesti pa je verovatnoća kontakta s obolelim povećana. U tome slučaju takva osoba je u riziku da oboli.

Kolektivni imunitet funkcioniše samo kod prenosivih bolesti, a ne, na primer, i kod tetanusa. Kolektivni imunitet je još jedan ogroman doprinos vakcinacije. ona štiti i one koji ne mogu da prime vakcinu iz medicinski opravdanih razloga, kao i svaku osobu kod koje vakcina, iz bilo kojih razloga, nije ostvarila svoj efekat.

Jedan od osnovnih ciljeva programa imunizacije u Evropskom regionu SZo, sa kojim je (kao i sa ostalima) usklađen cilj programa imunizacije u Srbiji, jeste dostizanje i održavanje visokog obuhvata imunizacijom preporučenim brojem doza vakcina u skladu sa uzrastom, s posebnim akcentom na decu koja pripadaju osetljivim populacionim grupama. cilj sistematske imunizacije u Srbiji je da se dostigne i održi obuhvat od najmanje 95% programom obavezne imunizacije na nivou celokupne populacije dece koju prema kalendaru treba vakcinisati radi sprečavanja obolevanja, mogućih komplikacija koje zahtevaju bolničko lečenje i smrtnih ishoda. osnovni preduslov uspešne imunizacije jeste bezbedna imunizacija, tj. primena vakcina koje odgovaraju standardima SZo.

Vakcine: sastojci i bezbednost

Proces stvaranja moderne vakcine je veoma složen. Sve vakcine prolaze dug period razvoja i ispitivanja pre nego što dospeju na tržište. Po uspostavljanju osnovnog procesa proizvodnje određene vakcine isti se neprekidno usavršava kako bi se poboljšala bezbednost vakcina i umanjio bilo kakav rizik od neželjenih delovanja. Nepotrebno je i spominjati da se proces proizvodnje vakcine odvija u sterilnim uslovima. Pre puštanja u promet svaka nova vakcina prolazi kroz tri faze procesa ispitivanja kod ljudi, povećavajući broj i proširujući strukturu ispitanika. Pri tome se prate imunogena svojstva i registruju neželjena delovanja. Po okončanju treće faze ispitivanja proizvođač podnosi (nacionalnom) regulatornom telu zahtev za odobrenje. odobrenje sadrži preporuke o svim parametrima upotrebe. Posle distribucije opštoj grupi stanovništva kojoj je namenjena, vakcina se prati na nekoliko načina, uključujući i prijavljivanje neželjenih efekata, njihove učestalosti i težine. Ukoliko se uoči ozbiljan problem, u svakoj od ovih faza ispitivanja ili u toku primene može se desiti da se proces prekine, odnosno da se vakcina povuče iz upotrebe i da se okrene ka stvaranju bezbednije vakcine.

Sastojci vakcina se dele u pet osnovnih kategorija: (1) antigeni; (2) rastvarači (većinom sterilna voda); (3) konzervansi i stabilizatori (doprinose sigurnosti da će vakcina ostati bezbedna za upotrebu tokom određenog perioda;

10


najčešće korišćeni konzervansi su neškodljivi); (4) adjuvansi (podstiču organizam na jači imunski odgovor, zahvaljujući njima može se umanjiti količina virusa ili bakterija u samoj vakcini; primer: soli aluminijuma); (5) medijum za uzgajanje (ne predstavlja sastojak vakcine ali ponekad može u manjoj količini da zaostane u njoj nakon procesa proizvodnje vakcinalnih antigena; primer: belančevine iz kokošjeg jajeta).

Sastojci koji se nalaze u vakcinama nisu štetni u količinama u kojima se nalaze. Mnoge od tih sastojaka svakodnevno unosimo udisanjem vazduha, preko hrane ili preko vode, u količinama znatno većim od onih koje se nalaze u vakcinama. Na sreću, naš organizam je osposobljen da razgrađuje i izlučuje štetne hemijske supstancije, pa čak i da ih upotrebi za nešto korisno. Ako uporedimo sadržaje MMR vakcine i sendviča od tunjevine videćemo da sadrže iste ili slične sastojke, od kojih nam neki i u jednom i u drugom slučaju mogu da zvuče zastrašujuće. Tunjevina sadrži metil-živu ali u bezbednim količinama. Iako nam se na prvi pogled može učiniti da i vakcina i sendvič sadrže otrove, reč je o veoma malim dozama supstancija, koje se nalaze i u drugim namirnicama koje rado konzumiramo i koje ne predstavljaju nikakvu opasnost u količinama u kojima se s ovim namirnicama unose.

Količina jedinjenja aluminijuma, koja se dodaje adjuvansi pojedinim vakcinama, mnogo je manja nego što se nalazi, na primer, u tri litra mlečne formule za odojčad. Tiomersal (etil-živa), koji se dodavao kao konzervans, često i bez ikakvog osnova okrivljavan za pojavu autizma, iako se pokazao kao netoksičan, povučen je od 2002. godine iz skoro svih vakcina.

Kritičari često tvrde da se u vakcinama nalazi tkivo abortiranih fetusa, što nije tačno. Istina je da se za proizvodnju nekih vakcina (kao što je MMR) koriste medijumi za uzgajanje virusa koji potiču od ćelija koje su dobijene nakon dva legalna prekida trudnoće 60-tih godina prošlog veka. Te iste ćelije se od tada sve vreme koriste u proizvodnji vakcina, ali i u raznovrsnim istraživanjima različitih aspekata biologije čoveka i mikrobiologije.

Koristi od vakcinacije

osim već pomenutih impresivnih rezultata koje su vakcine donele čovečanstvu, one bi mogle da učine i mnogo više. Globalnim akcionim planom vakcinacije predviđeno je da se svima u svetu omogući jednak pristup vakcinama, budući da svake godine u svetu ostane nevakcinisano više miliona dece, a 1,5 milion dece umre od bolesti koje se mogu sprečiti vakcinama. osim toga, ogroman potencijal vakcina treba iskoristiti i u budućnosti jer koristi od vakcinacije daleko prevazilaze prevenciju specifičnih infektivnih bolesti kod pojedinca. očekuje se da će vakcinacija u budućnosti eliminisati preostale dečje zarazne bolesti i da će pomoći u suprotstavljanju drugim aktuelnim zdravstvenim izazovima kao što su neke neinfektivne bolesti, rezistencija na antibiotike, kancer.

Koristi od vakcinacije:1. Eradikacija i eliminacija bolesti (kao što je eradikovana variola, a u većem delu sveta je eliminisan poliomijelitis)2. Ublažavanje težine bolesti3. Kontrola mortaliteta, morbiditeta i komplikacija bolesti (i za pojedinca i za društvo)4. Zaštita nevakcinisane populacije (kolektivni imunitet)5. Prevencija bolesti povezanih s infekcijom i prevencija karcinoma6. Društvene i druge koristi: uštede u zdravstvu i drugim oblastima, sprečavanje antibiotske rezistencije, produženje životnog veka, bezbedno putovanje i mobilnost, zaštita od bioterorizma, promovisanje ekonomskog rasta, povećanje kapitala, itd.

Rizici od vakcinisanja i od nevakcinisanja

Za razliku od netačnih, proizvoljnih i štetnih navoda u istupima antivakcinalista i u antivakcinalnoj literaturi da su reakcije na vakcine neverovatno česte i da su uvek veoma opasne te da prijem vakcine predstavlja ozbiljnu i dugoročnu pretnju po zdravlje pa i život, prava istina jeste da su reakcije na vakcine česte ali u isti mah gotovo uvek bezopasne.

Prolazno povišena temperatura, koja je najčešća reakcija, izaziva strah kod roditelja, ali ona neće naškoditi primaocu vakcine ni deseti deo onoga što bi moglo da se desi da takvo dete dobije infekciju H. influenzae tipa b ili morbile. Zaista ozbiljne reakcije su neverovatno retke.

Pod reakcijom na vakcinu podrazumeva se bilo koja neželjena posledica koja je usledila nakon primanja vakcina. Neke od njih su u stvarnoj vezi sa primljenom vakcinom, dok su druge samo koincidencija i desile bi se i bez vakcinacije (koincidentalne neželjene reakcije). Neke osobe imaju veće izglede da dožive reakciju na vakcinu nego druge, ali su razlozi za to nepoznati. Među faktorima rizika su prethodna reakcija na vakcinu u ličnoj i porodičnoj anamnezi, oslabljen imunski sistem i alergija na određene sastojke vakcine. Međutim, i kod takvih osoba reakcije se ne mogu predvideti. Mi ipak znamo da neko ko nosi rizik od reakcije na vakcinu nosi isti takav rizik u slučaju da dobije bolest koju ta vakcina sprečava. Uz važnu napomenu: teško da će ubijena ili oslabljena forma virusa izazvati ozbiljniju reakciju nego dodir s prirodnim, živim uzročnikom bolesti.

11


Reakcije na vakcine, prema podeli koja se koristi u SAD, klasifikuju se u tri kategorije: (1) blage, (2) umerene i (3) teške.Blage reakcije su one koje se lako leče i ubrzo i same prolaze, kao što je febrilnost, crvenilo, bol i otok na mestu injekcije; neke od njih mogu proći i nezapaženo. ove reakcije su i najčešće. Umerene reakcije obuhvataju sinkopu (naročito kod adolescenata), napade neutešnog plača, urtikariju i ukočenost ili bolove u zglobovima. Za njihovo ublažavanje obično su dovoljni analgetici, bez (drugih) intervencija lekara. Teške reakcije uključuju pneumoniju i konvulzije (MMR, varicela), prolaznu trombocitopeniju i zahtevaju hitnu lekarsku intervenciju.

Prema smernicama SZo za procenu neželjenog događaja posle imunizacije, u ozbiljne/teške događaje spadaju: smrtni ishod, životna ugroženost, neophodnost ili produženje hospitalizacije, trajan ili značajan invaliditet, kongenitalna anomalija.

Prema podacima Instituta za javno zdravlje Srbije “Dr Milan Jovanović Batut” (IZJZS), tokom 2016. godine ovom Institutu dostavljene su 72 prijave neželjenih reakcija nakon imunizacije: (24 na Pentaxim; 15 na DT; 11 na MMR, 6 na HepB B; 4 na BcG i 12 na sve ostale vakcine). U formiranom registru za 2016. godinu za nivo Republike Srbije nalaze se 23 teže neželjene reakcija, odnosno 21 trajna kontraindikacija od kojih su 4 posledica težih neželjenih reakcija a 17 su primarno utvrđene kontraindikacije, koje su verifikovane od strane teritorijalno nadležnih stručnih timova. Najviše težih neželjenih reakcija (7) odnosno 32% prijavljeno je nakon primene Pentaxim vakcine. U pitanju su teže neželjene reakcije nastale lokalno na mestu aplikacije, praćene povišenom temperaturom, u jednom slučaju zabeležen je neutešan plač, a u jednom urtikarija, takođe praćena povišenom temperaturom. Kod petoro dece prijavljene su teže neželjene reakcije nakon DT vakcine, lokalnog tipa. Kod četvoro dece prijavljen je limfadenitis nakon primljene BcG vakcine. Dve neželjene reakcije registrovane su nakon primljene DT i MMR vakcine, u vidu generalizovane urtikarije. Kod dvoje dece prijavljene su teže reakcije nakon vakcine protiv hepatitisa B, lokalnog tipa praćene makulopapuloznom ospom odnosno povraćanjem i mišićnim grčevima. Kod dvoje dece radilo se o težim reakcijama lokalnog tipa na mestu aplikacije vakcine DTP i TT vakcine. Kao što se iz ovog izveštaja može zaključiti, reakcije koje su u izveštaju IZJZS označene kao “teže”, prema gore navedenoj klasifikaciji bi pripadale srednje teškim reakcijama.

Neki roditelji (pa i neki lekari) veruju da će se rizik od reakcija smanjiti povećanjem razmaka između vakcina predviđenih kalendarom, što nosi dva problema. Prvo, odlaganje vakcine, naročito u prvoj godini, nosi povećan rizik od razbolevanja u vreme kad je dete najosetljivije. Drugo, odlaganje ne umanjuje rizik od reakcije na vakcinu.

Kao i svaki drugi medicinski postupak i vakcinacija i reakcije na vakcine skopčane su s određenim rizicima (mogućnosti da se dogodi nešto loše, nepoželjno). Međutim, svi naši svakodnevni postupci ili oni nešto ređi, skopčani su s rizicima. Međutim, nijedan od ovih potencijalnih rizika ne sprečavaju nas u obavljanju svakodnevnih aktivnosti:vožnja sopstvenim ili javnim prevozom, učešće u profesionalnim, rekreativnim, sportskim i zabavnim aktivnostima, itd. Isti koncept treba primeniti i na vakcine. Svaka bolest preduprediva vakcinacijom, kao i vakcina koja je sprečava, nosi nekoliko vrsta rizika – rizik da se dobije bolest (rizik od nevakcinisanja) i rizik od neželjenih efekata vakcine. odluka o odlaganju, preskakanju pojedinih vakcina ili potpunom odustanku od vakcinisanja, takođe predstavlja jedan vid rizikovanja.

Izgledi da dete dobije bolest predupredivu vakcinom zavisi od niza činilaca, kao što su uzrast, učestalost i kontagioznost bolesti, stanje kolektivnog imuniteta, prethodna vakcinacija majke ili obolenja koja je preležala, itd.

Kao ni gotovo svaka druga aktivnost, vakcinacija se ne može sprovesti a da ne bude nikakvog rizika. Protivtežu rizicima od vakcinacije čine dva druga rizika: rizik od obolevanja od bolesti koja se prevenira vakcinacijom i rizik da takva bolest nanese ozbiljne probleme onima koji od nje obole. Neke bolesti, kao što je, na primer, pertusis predstavljaće tešku bolest kod novorođenčeta i odojčeta. Većina obolelih od morbila lečiće se samo simptomski, ali oko 10% će dobiti pneumoniju koja će zahtevati bolničko lečenje.

Primenjujući kriterijume za kontraindikacije za prijem jedne ili više vakcina, izbegavamo rizike za pojavu reakcija, od kojih neke mogu biti teške. (Vrste i spisak kontraindikacija mogu se naći u odgovarajućim zakonskim i podzakonskim aktima i u citiranoj literaturi).

Prihvatajući male rizike koje nosi vakcinacija, vakcinisanjem dece štitimo ne samo njih već doprinosimo da i druge osobe budu zaštićene. To će naročito biti dragoceno za osobe koje iz medicinski opravdanih razloga ne mogu da se vakcinišu. Najbolje što roditelji deteta koje iz bilo kog razloga ne može da se vakciniše mogu da učine za svoje dete jeste da se aktivno zalažu da se drugi vakcinišu. Jedina zaštita opravdano nevakcinisane dece u slučaju epidemije morbila ili pertusisa ili gripa jesu vakcinisane osobe u zajednici, tj. jedina zaštitna mreža koju će ta deca imati.

Sumirajući sveukupne rizike dolazimo do jednostavnog zaključka. Deca treba da se vakcinišu da bi se, uz mali lični rizik, zaštitila od bolesti ili da bolest, ako je i dobiju, ima blažu kliničku formu. Dodatna dobrobit je da se time pomaže u izgradnji zaštitnog zida oko čitave zajednice. Dete s urođenom imunodeficijencijom, dete obolelo od leukemije ili dete s transplantiranim bubregom imaće manje izglede da oboli od bolesti predupredivom vakcinacijom ako su sva deca u zajednici (okruženju) vakcinisana, koja će predstavljati za navedenu decu jedini vid zaštite.

12


Registrovanje reakcija na vakcine vrši se u svim zemljama sveta prijavama od zdravstvenih radnika ili na drugi način. U SAD se to vrši kroz poznatu bazu podataka VAERS. U zemljama u našem regionu za to su zaduženi instituti ili zavodi za javno zdravlje.

Protivnici vakcinacije, njihovi motivi i argumenti

Čim je Džener objavio rezultate variolizacije, našli su se i pripadnici lekarske profesije i mnogi drugi koji su pokušali da ga napadnu, smatrajući njegove metode opasnim i neispitanim, tvrdeći da vakcina ne deluje, da narušava telesni integritet, nagoveštavajući u neku ruku i današnje tvrdnje modernih antivakcinalnih pokreta. Na sreću, zvaničnici Velike Britanije usvojili su 1840. i 1853. godine zakone o obaveznoj (i besplatnoj) vakcinaciji protiv variole, a ovaj primer su sledile i neke druge evropske zemlje i Amerika.

Međutim, suprotstavljanje Dženerovoj vakcini nastavilo se tokom čitavog njegovog života, ali i narednih decenija. U Londonu je 1853. godine osnovana antivakcinalna liga a 1867. godine Liga protiv obavezne vakcinacije. Između 1879. i 1885. godine u Americi su formirana tri različita antivakcinalna društva. Pokret protiv vakcinacije dobio je širi karakter osnivanjem Međunarodne antivakcinalne lige u Parizu 1880. godine.

U pogledu argumentacije antivakcinalista do danas se ništa nije izmenilo, osim što se kampanja vodi protiv više vakcina, uz ista pitanja bezbednosti vakcinisanih, neuspeha vakcinacije, ličnih sloboda i različitih teorija zavere (udruženost lekara i vlasti, vlasti i proizvođača vakcina i sl.)

Strah od novoga je prirodan, bilo da je osnovan (GMo, matične ćelije) ili je neosnovan (HAARP projekat za kontrolu misli i sl.) Često je strah vezan za pojavu novih vakcina, ali su razlozi za nepoverenje prema vakcinama danas ipak drugačiji nego ranije. Naime, mnogih zaraza nema, ili su izuzetno retke (baš zahvaljujući vakcinama) pa roditeljima izgleda da se deca nepotrebno izlažu često bolnom postupku vakcinacije. osim toga, postvakcinalne reakcije su uočljive i strah od njih i njihove potencijalno dugoročne štete izbija u prvi plan, u odsustvu zaraza koje su predupredive vakcinama. Tek pojava epidemija bolesti kako u daljoj, tako u bliskoj prošlosti ili u ovom trenutku (epidemija morbila u Rumuniji i znatnom broju zemalja Evrope, u Srbiji od oktobra 2017. do današnjih dana) nastalih zbog nevakcinisanja iznova podseća na to da tih bolesti (skoro sasvim) nema baš zahvaljujući vakcinaciji.

Šta je antivakcinalni pokret? od više definicija, navodimo jednu iz 2012. godine: „pokret koji se suprotstavlja aktivnoj imunizaciji na nenaučan način i čije su aktivnosti usmerene na odbacivanje vakcina i vakcinacije uz poricanje ili neosnovano omalovažavanje recenzirane naučne literature, dostupnih dokaza, naučnog metoda i, konačno, časnosti motiva ljudi koji proizvode, preporučuju i primenjuju vakcine”.

Motivi protivnika vakcinacije

Razlozi otporima vakcinaciji su raznoliki, skoro koliko i pojedinci koji ih zastupaju. Njihovi motivi bi se mogli podeliti u nekoliko grupa.

Nepoverenje u vlast, uključujući i zdravstveni sistem: obično je posledica brojnih razočarenja, u sadašnje vreme naročito ispoljeno u zemljama u tranziciji (bivše socijalističke zemlje), ali i u razvijenim zemljama s jakim socijalnim razlikama; nema ga ili je zanemarljivo u pravednije uređenim društvima (skandinavske zemlje, Švajcarska).

Stvarno ili umišljeno loše iskustvo s vakcinacijom: bliska ili poznata osoba za koju se neargumentovano tvrdi da je žrtva „pogrešno date“ ili „opasne“ vakcine ili je reč o neproverenoj priči o „tragičnom događaju“ za koji ne postoje ključni detalji -identifikacioni podaci „stradale“ osobe; osim toga, vremenska povezanost poremećaja zdravlja i prijema vakcine dovodi se u uzročno-posledičnu vezu, iako je reč o koincidenciji (najpoznatiji primer ove vrste je vremenska podudarnost prijema MMR vakcine i simptoma iz spektra autizma).

Koristoljublje: svoj „gnev“ protiv vakcinacije prevaranti koriste za manje-više prikrivenu ličnu korist, bilo da je u pitanju knjiga kojom se otkriva „zavera“ ili lek ili metod koji će da ojača organizam da ne oboli ili da ga očisti od primljenih vakcina ili je reč o posedovanju nauci nepoznatih „energija“, tumačenju istočnjačkih i drugih manje poznatih veština, itd.Poremećaj ličnosti: od ne malog broja pojedinaca ophrvanih mentalnim problemima, za sejanje straha od vakcinacije najvažniji su oni čije poremećaje ličnosti grupišemo u kolokvijalnom izrazu „psihopate“. oni prividno nisu upadljivi ali se razlikuju po načinu doživljaja stvarnosti, samoživosti i odsustvu iskrenih osećanja prema drugima. Antisocijalne crte poremećaja ličnosti ispoljavaju se narcizmom, zaokupljenošću svojom veličinom i važnošću, sklonošću ka manipulaciji ljudima a paranoidno nerazumnom sumnjičavošću i traganju za zlom namerom, čak i u najplemenitijim tuđim gestovima. Psihopate svojom rečitošću često opčine nesigurne i povodljive pojedince koji ih bespogovorno slede.

ostali motivi: (1) opsednutost kruto i jednostrano shvaćenim ljudskim pravima kao pokretačka snaga za suprotstavljanje obaveznoj imunizaciji, pri čemu se gubi iz vida pravo na zdravlje onih pojedinaca koji iz opravdanih

13


razloga ne mogu da budu vakcinisani pa ih nevakcinisane osobe direktno ugrožavaju; (2) zanesenost alternativnom (nenaučnom) medicinom usmerava pojedince da vakcinaciji suprotstave svoje metode sprečavanja i lečenja bolesti; (3) povođenje za savetima pojedinih sveštenih lica (koji deluju mimo stavova religije, koje na teološkom nivou ne podržavaju odbijanje vakcinacije).

ovde nećemo nabrajati imena pojedinaca i organizacija u svetu i kod nas koji se suprotstavljaju vakcinaciji. Detaljan prikaz se može naći u navedenoj literaturi. Mora se, međutim, konstatovati da je poslednjih godina naglo povećan broj protivnika vakcinacije, najvećeg otkrića koje je medicina ikada ponudila čovečanstvu. Društveni uticaj antivakcinalista ekstremno je porastao pojavom interneta i širenjem društvenih mreža.

Izbegavanje vakcinacije

Izbegavanje vakcinacije (nevakcinisanje), osim što predstavlja uskraćivanje detetu prava na zdravlje (tj. prava da ne oboli od bolesti predupredivih vakcinacijom) koje je ustanovljeno konvencijom o pravima deteta (UN, 1989.), predstavlja i medicinsko zanemarivanje, najčešći oblik nasilja nad decom.

od više vidova zanemarivanja (fizičko, edukativno, emocionalno...), medicinsko zanemarivanje javlja se sve češće kod uskraćivanja detetu zakonom propisane i od stručnjaka preporučene zdravstvene zaštite. Roditelji koji medicinski zanemaruju svoju decu često odbijaju preventivne postupke, kao što je vakcinacija, ali i terapijske postupke. Društvo (država) ima jasnu ulogu u sprečavanju zanemarivanja i ublažavanju posledica. Kad je reč o vakcinaciji, država je dužna da obezbedi široku dostupnost vakcina, dovoljan broj zdravstvenih radnika koji će primiti vakcine, ali i široku dostupnost jasnih i nedvosmislenih i potpunih informacija, skrojenih prema potrebama roditelja različitog obrazovnog, jezičkog, kulturnog, religijskog i drugog profila i nivoa. Neredovno snabdevanje i nestašica vakcina i time izazvana nedostupnost za svu decu (tj. dostupnost samo onima koji to mogu priuštiti kupovinom), kao i odsustvo odgovora na pitanja koja se postavljaju putem medija i društvenih mreža, naveli su mnoge roditelje da odaberu pogrešnu odluku. Prijavljivanje sumnje na zanemarivanje deteta obaveza je svakog lekara, pa, prema tome, izbegavanje vakcinacije podleže prijavljivanju i po ovom osnovu, a ne samo po zakonu i podzakonskim propisima koji regulišu zaštitu od zaraznih bolesti. Međutim, to bi trebalo da bude krajnja mera, jer kada postoje drugi uslovi – dostupne vakcine, znanje i volja lekara i drugih zdravstvenih radnika i dobra komunikacija sa roditeljima, pitanje obaveznosti vakcinacije odlazi u drugi plan. Kroz komunikaciju sa zdravstvenim radnikom roditelj dobija znanja i informacije da donese pravu odluku, a kroz tu interakciju raste i poverenje između sistema i roditelja, što vodi tome da vakcinacija postane društvena norma.

Borba za istinu o vakcinama

Povodom članka i potonje antivakcinalne aktivnosti ozloglašenog Endrjua Vejkfilda, jedan ugledni britanski profesor genetike je komentarisao: „Normalnim ljudima skoro je neshvatljivo da postoji organizovan otpor vakcinama. Posebno mesto u paklu treba da bude namenjeno ljudima koji žele da ubiju ili osakate decu time što ih sprečavaju da budu vakcinisana.“ Hrvatski epidemiolog nadležan za vakcinaciju usmerio je svoj gnev prema lekarima: „Liječnicima koji šire strah od cijepljenja protivno postojećim medicinskim spoznajama trebalo bi oduzeti licencu i uputiti ih na ponovno školovanje.“ Kada antivakcinalni stav zauzimaju lekari sa akademskim zvanjima, to mora da dođe pod dodatni udar kritike, ne samo zbog neprofesionalnosti nego i zbog nekolegijalnosti (šta da odgovori pedijatar u domu zdravlja kada roditelj navede mišljenje profesora-antivakcinaliste?) i neetičnosti i kršenja univerzitetskog kodeksa profesionalne etike.

I globalno i lokalno posmatrano, ne postoji ugledan, pošten i priznat stručnjak koji je protiv vakcinacije.

Razloge otpora vakcinaciji, koji se javlja kao globalni fenomen, naveli smo ranije u ovom tekstu. Dodajmo tome rezultate istraživanja Unicefa u istočnoj Evropi (2013.) prema kojima su kao razlog antivakcinalnog raspoloženja označene kampanje za vakcinaciju vođene „s visine“, umesto dijaloga s javnošću. Za plasiranje stavova protiv vakcinacije najviše se koriste blogovi. Na osnovu preliminarnih rezultata studije Unicefa u Srbiji (koja je u toku) proistekle su preporuke o merama za povećanje obuhvata vakcinacijom u Srbiji, a odnose se na (1) individualne: sadržaje u komunikaciji sa roditeljima usmerene na formiranje stavova prema vakcinaciji, treninge zdravstvenih radnika, brošure i kanale komunikacije sa različitim publikama (javnost, pedijatar-roditelj, donosilac odluka-roditelj) i (2) institucionalne: ojačati sistem za planiranje, redovno snabdevanje, jačanje rada patronažne službe, ojačanje uloge IZJZS, evaluacija sprovođenja odluke o obaveznoj vakcinaciji. Stručnjaci su jednodušni da će antivakcinalni pokret izgubiti na snazi tek kada (1) nestanu epidemije bolesti predupredivih vakcinama i (2) društvo postavi pitanje odgovornosti „perjanica“ antivakcinalnog pokreta (Početkom februara 2018. godine, grupa građana u Srbiji podnela je krivičnu prijavu protiv 43 osobe s osvedočenim antivakcinalnim aktivnostima).

Za sada, međutim, nema jasnog odgovora kada i kako reagovati. Stavovi Evropskog ureda SZo (2014.) i Nacionalnog centra za istraživanje imunizacije SAD su po tom pitanju prilično podudarni: (1) uvažavati opravdanu zabrinutost roditelja; (2) uvek istinito prikazivati koristi i rizike od vakcina i uključiti roditelje u donošenje odluka; (3) upotpuniti činjenice primerima iz života; (4) koristiti decu za obrazovanje roditelja; (5) prilagoditi poruke potrebama ciljnih grupa, uz korišćenje različitih strategija; (6) učiniti novinare svesnim preovlađujućih naučnih dokaza u prilog vakcinaciji. Najsvežiji pokušaj, ovog puta iz našeg regiona, da se organizovanim naporom predstavnika različitih struktura društva širi istina o potrebi vakcinacije, potiče sa savetovanja koje je Kancelarija Unicefa za BiH održala u jesen 2015. godine. Usvojeno je niz zaključaka koji važe za ceo region a odnose se na zadatke novinara, pedijatara i epidemiologa i predstavnike institucija. Detaljan prikaz zaključaka nalazi se u ref. (1) korišćene literature.

14


Nevolja je u tome što ne postoji pristup za koji je u praksi dokazano da efektivno popravlja raspoloženje roditelja prema vakcinaciji, a neki uobičajeni pristupi u razbijanju zabluda i podizanju svesti pokazali su se nekorisnim, dok su neke korišćene tehnike, usmerene ka objašnjavanju posledica zaraznih bolesti, imale čak suprotno dejstvo u odnosu na stav prema vakcinaciji.

Po svemu sudeći, širenje istine o koristi vakcinacije moraće da prođe isti put kao svojevremeno upoznavanje građana sa štetnošću (pušenja) duvana. Zakonska prinuda učinila je da se sada u razvijenom svetu odnos prema duvanu shvata kao pitanje pristojnosti i kao socijalna norma. Tim putem se mora ići i u zemljama s niskim obuhvatom vakcinacijom sve dok uredno popunjen vakcinalni karton ne postane socijalna norma i dok roditelji nevakcinisanog deteta ne počnu da se stide što njihova nevakcinisana deca ugrožavaju druge. To je primer, kakvih je bilo u našoj nedavnoj prošlosti, kako zdravstveni problem biva rešavan tako što preko prvobitne prinude dobija etičku dimenziju i atribut socijalne norme, odnosno pristojnog, pa i normalnog ponašanja.

U odnosu pedijatar-pacijent (roditelj deteta), zdravstveno-vaspitni i edukativni napor pedijatra u savladavanju otpora prema vakcinaciji od presudnog je značaja. U spomenutom istraživanju Unicefa u Srbiji pedijatar je označen kao stručnjak kome se najviše veruje. U savladavanju neodlučnosti ili otpora roditelja mogu se koristiti razni pristupi, kao podrazumevajući („danas se dakle vakcinišemo“ i sl.) ili insistiranje kada je neophodno („mora se“). Problem može doneti „pregovarački“ stil („šta ćemo s vakcinacijom“) jer to može da podstakne neodlučnost roditelja. Veoma je efektna snaga ličnog primera, tj. isticanje da je pedijatar uredno vakcinisao sopstvenu decu ili unuke.

Vakcinacija dece u Srbiji: rezultati i teškoće

Vakcinacija, kao aktivna imunizacija, predviđena je Zakonom o zaštiti stanovništva od zaraznih bolesti (Sl. glasnik RS 15/16) kao obaveza „koju lice koje treba da se imunizuje, kao ni roditelj, odnosno staratelj ne može da odbije, osim u slučaju postojanja medicinske privremene ili trajne kontraindikacije koju utvrđuje doktor medicine odgovarajuće specijalnosti ili stručni tim za kontraindikacije“. Imunizacija je obavezna za pet kategorija (grupa) stanovništva, od kojih je za pedijatre najznačajnija kategorija „lica određenog uzrasta“, a odnosi se na decu i školsku decu. Navedenim Zakonom određeno je da se ova kategorija stanovništva vakciniše protiv 11 zaraznih bolesti (ranijem spisku dodata je vakcinacija protiv pneumokoka). Istim članom Zakona naloženo je da je za „boravak dece u predškolskim i školskim ustanovama, kao i u ustanovama za smeštaj dece bez roditeljskog staranja“ neophodno da budu vakcinisana protiv 11 bolesti. Podzakonskim aktima, donetim 2017. godine, bliže se uređuje oblast imunizacije (sve dostupno na: http://www.udruzenjepedijatara.rs/borba-za-imunizaciju).

Sve do ove decenije Srbija je uživala visoku reputaciju u domenu vakcinacije; čak i u poslednjoj deceniji prošlog veka, opterećenoj raspadom SfRJ, sankcijama i NATo agresijom, kao i u prvoj deceniji ovog veka, obuhvat vakcinacijom dece u Srbiji bio je uporediv sa najboljim rezultatima iz evropskih zemalja. Međutim, u tekućoj deceniji, a naročito u poslednje 3-4 godine, obuhvat dece obaveznom vakcinacijom opada, pa je ambiciozna projekcija od 99% vakcinisane dece do 2015. godine, predviđena Nacionalnim milenijumskim ciljevima razvoja, ostala daleko od ostvarenja. Štaviše, obuhvat nekim vakcinama je i ispod stope od 95%, preporučene od strane Regionalne kancelarije SZo za Evropu.

U tabeli su navedeni podaci o obuhvatu dece ( u %) obaveznom imunizacijom u Srbiji za period 2013 - 2016. godina, prema godišnjim izveštajima objavljenim na portalu Instituta za javno zdravlje Srbije “Dr Milan Jovanović Batut” (IZJZS) (http://www.batut.org.rs/index.php?category_id=140).

Vakcina protiv bolesti izazvanih pneumokokom postala je obavezna po Zakonu iz 2016. godine, a njena sistematska primena počinje 1. marta 2018. godine.

15


Ako sumiramo rezultate vakcinacije na nivou Republike (bez KiM) za period 2013-2016. možemo konstatovati sledeće: 1) DiTePer/oPV-IPV: obuhvat primovakcinacijom smanjen je sa 96-97% na 95% i 94,1% u 2015. odnosno 2016. godini, a obuhvat 2. i 3. dozom niži je od 95% za DiTePer i čak niži od 90% za oPV. obuhvat ovim dvema vakcinama u 2015. i 2016. godini najniži je u poslednjih 11 godina. obuhvat ≥95% primovakcinacijom za ove dve vakcine nije ostvaren u 52 opštine (od 160) u Srbiji, a još lošiji rezultati se beleže za 2. i 3. dozu. 2) HBV: primovakcinacija u poslednje dve godine je niža nego u prethodne dve (2013. i 2014.) i u 75 opština nije dosegla obuhvat od 95%; još lošiji rezultat je ostvaren kod revakcinacije (12. godina) – sa obuhvatom nižim od 95% u 96 opština. 3) MMR: do 2012. godine obuhvat potpunom vakcinacijom je iznosio >95% a potom se postojano smanjivao u narednim godinama do 81% (primovakcina) odnosno 91,1% (7. godina) u 2016. godini; obuhvat prvom dozom vakcine ≥95% ostvaren je (2015. i 2016.) samo u po 5 okruga, a drugom dozom u 7 (od 25 okruga); u 2016. godini obuhvat prvom dozom vakcine niži od 95% beleži se u 94 opštine, a „rekorderi“ su Stari Grad (Beograd) sa 35% i Apatin sa 66% obuhvata; u gradu Beogradu obuhvat je bio 65,2%; obuhvat drugom dozom vakcine u 2016. bio je niži od 95% u 44 opštine, a među najnižim obuhvatom u gradskim sredinama nalaze se Niš (54%) i Novi Sad (76%).

Niska stopa obaveznom vakcinacijom protiv morbila, parotitisa i rubeole rezultovala je 2011. i 2015. pojavom epidemija morbila (sa 366 odnosno 214 obolelih) i epidemijom parotitisa (2012. sa 359 obolelih). Najzad, najveća epidemija morbila, koja je u toku, izbila je oktobra 2017. i zaključno sa 12.2.2018. obolelo je 2119, sa smrtnim ishodom kod 2 obolele osobe; 33% zahtevalo je hospitalizaciju, a 253 (11,9%) je imalo ozbiljne komplikacije:pneumoniju-252 i encefalitis-1. 4) Hib: potpun obuhvat vakcinacijom (3 doze) niži je u poslednje dve nego u prethodne dve godine (2013. i 2014.) i niži je od 95% u 54 opštine u Srbiji. 5) BSŽ: obuhvat se održava na nivou 97-99%, zahvaljujući čiljenici da se oko 99% porođaja obavlja u hospitalnim uslovima. Kao što se iz ovog kratkog rezimea da zaključiti, postoje velike regionalne razlike u stopama vakcinacija, sa održavanjem ili čak povećanjem broja opština u kojima su stope za pojedine vakcine ispod ciljne od 95%, pa čak i ispod 90%. osim toga, nije poznat obuhvat vakcinacijom u marginalizovanim grupama dece, kao što su siromašna, sa hendikepom, u romskim naseljima, izbeglice i raseljeni, ali se procenjuje da je niži od 90%. Na primer, obuhvat dece u romskim naseljima je sledeći (vakcina/revakcina): DiTePer-Polio 61/65%; HBV-68%; Hib-50%; MMR-38%; BSŽ-94%.Iz svega izloženog, očigledno je da značajan broj dece ostaje nevakcinisan i da taj broj pokazuje rastući trend u poslednjih nekoliko godina, a za neke vakcine obuhvat je najniži u poslednjih 10-11 godina.

U podbačaju u realizaciji planova za imunizaciju i postizanja ciljnih stopa obuhvata dece obaveznom vakcinacijom, u izveštajima IZJZS identifikovane su tri grupe uzroka odnosno problema: 1) neadekvatno planiranje i nepoštovanje metodologije izrade planova za vakcinaciju, kao i nedovoljna koordinacija činilaca u ovom procesu (Ministarstvo zdravlja, Republički fond zdravstvenog osiguranja, IZJZS, ALIMS, proizvođači/snabdevači vakcina); 2) neblagovremena i nepotpuna obezbeđenost svih vakcina na svakom vakcinalnom punktu za svu populaciju koja je predviđena za vakcinaciju; ovo je poslednjih nekoliko godina dovodilo do diskontinuiteta u procesu vakcinacije, kao što je bio slučaj sa vakcinama MMR, BSŽ, oPV, DiTePer, TT i petovalentnom vakcinom, a time do kompromitovanja vakcinacije u roditeljskoj i opštoj javnosti; 3) različita tumačenja propisa koja se odnose na imunizaciju, uključujući i koliziju između Zakona o pravima pacijenata i propisa o imunizaciji koja je postojala sve do usvajanja važećeg Zakona, aprila 2016. godine, kojim je propisana obavezna vakcinacija. ovome treba dodati snažnu aktivnost antivakcinalnog pokreta, izraženu preko medija i društvenih mreža, koja je u znatnoj meri uticala na javno mnjenje i stavove i ponašanje roditelja u vezi sa vakcinacijom.

Protivnici vakcinacije se u suprotstavljanju vakcinaciji često kriju iza “prava slobodnog izbora” , uz navođenje prakse u zapadnoevropskim zemljama i SAD u kojima je vakcinacija “preporučena” a ne obavezna. Međutim, iza te “preporuke” stoji obaveza da se dete može primiti u kolektiv (vrtić, škola) samo ako je uredno vakcinisano. Drugo, suočene s epidemijama morbila u toku 2017. i ove godine, neke zemlje, kao što su Italija, francuska i druge, donele su propise o obaveznoj imunizaciji. Ustavni sud Srbije, oktobra 2017. godine, odbacio je kao neosnovane inicijative antivakcinalista za pokretanje postupka za ocenu ustavnosti i saglsnosti sa potvrđenim međunarodnim ugovorima članova 35. i 85. Zakona o zaštiti stanovništva od zaraznih bolesti. (Na isti način je postupio i Ustavni sud Hrvatske, 2014. godine, povodom slične inicijative.)

Nažalost, jedan deo lekara (uključujući i pedijatre) i drugih zdravstvenih radnika podlegao je uticaju propagande antivakcinalista, a nekoliko lekara, uključujući i neke istaknute pedijatre, isticali su se u svom javnom antivakcinalnom delovanju. Umesto jasnog i nedvosmislenog zalaganja za vakcinaciju kao delu prava deteta na zdravlje, jedan deo pedijatara zauzima neodlučan i „neutralan“ stav ili diskretno podržava roditelje u njihovoj odluci da ne vakcinišu svoje dete ili da vakcinaciju bezrazložno odlažu.

16


4) Sve navedeno, uz ukidanje i reorganizovanje vakcinalnih punktova i procesa vakcinacije dovelo je do sniženja obuhvata vakcinacijom, naročito školske dece. Ako se tome dodaju i grupe dece visokog rizika, uključujući i decu-migrante, koja ostaju izvan sistema vakcinacije, jasno je da je stvoren kritični broj nevakcinisanih osoba koji narušava kolektivni imunitet protiv nekih bolesti za koje vakcine pružaju zaštitu. Uz nepovoljnu epidemiološku situaciju u okruženju, moguće su pojave epidemija morbila i drugih zaraznih bolesti, kao i ugrožavanje statusa zemlje bez poliomijelitisa.

Nažalost, ova prognoza epidemiologa se i ostvarila pojavom epidemije morbila koja još traje.

Udruženje pedijatara Srbije od svog nastanka dosledno se zalaže za imunizaciju dece kao deo prava deteta na zdravlje i kao deo svoje profesionalne i etičke obaveze. To zalaganje našlo je, između ostalog, izraz i u zaključcima Drugog kongresa pedijatara Srbije (2014.) i kroz kontinuiranu aktivnost u kampanji Borba za imunizaciju, formalno ustanovljenoj na 18. seminaru Pedijatrijske škole Srbije, koja traje do današnjih dana (www.udruzenjepedijatara.rs/borba-za-imunizaciju).

Na Pedijatrijskim danima Srbije 2017, početkom oktobra 2017. godine, pedijatri Srbije još jednom su iskazali svoju odlučnost da istraju u toj borbi usvajajući Izjavu pedijatara Srbije o vakcinaciji dece (http://www.udruzenjepedijatara.rs/pdf/izjava_vakc.pdf). U ovoj Izjavi se, između ostalog, pozivaju svi relevantni državni i društveni činioci, uključujući i medije, na zajedničko delovanje u izgradnji pozitivnih stavova prema vakcinaciji kao jednom od najvećih dostignuća savremene medicine i u izradi nacionalnog akcionog plana za suzbijanje aktivnosti i uticaja antivakcinalnog delovanja. Na inicijativu Lekarske komore Srbije, ugledni predstavnici državnih, naučnih, obrazovnih institucija i strukovnih komora u zdravstvenom sistemu Srbije potpisali su, 30. januara 2018. godine, zajedničku Deklaraciju o podršci vakcinaciji (http://www.udruzenjepedijatara.rs/pdf/deklaracija_vakcinacija.pdf).

Pedijatri, a i ostali lekari i svi zdravstveni radnici, treba da zastupaju aktivan provakcinalni stav i pedijatri ne mogu da budu „neutralni“ po ovom pitanju. Profesionalna i etička obaveza pedijatara je da se zalažu za vakcinaciju, da ukazuju roditeljima na nečasne motive „antivakcinalista“ i da roditelje objektivno informišu o svim pitanjima u vezi sa vakcinacijom. odstupanje od ovog stava predstavlja profesionalni i etički prekršaj koji podleže sankcionisanju. Izbegavanje roditelja da vakcinišu decu ima sve odlike medicinskog zanemarivanja dece, te je i sa te strane i ranije podlegalo sankcionisanju, nezavisno od docnije donetog propisa o obaveznosti vakcinacije. U borbi za imunizaciju pedijatri očekuju podršku opšte javnosti i, posebno, medija, koji treba objektivno i odgovorno da informišu o svim aspektima imunizacije, a da se klone senzacionalizma, neproverenih informacija i da ne plasiraju stavove antivakcinalnog pokreta koji su lišeni svakog naučnog osnova, a vrlo često i zdravog razuma. Epidemije morbila u Srbiji, kao i one u Rumuniji, Mađarskoj i u drugim evropskim zemljama, treba da za sve nas budu opomena do čega mogu da dovedu propusti u vakcinaciji i da je to previsoka cena koja se može lako izbeći, odgovornim ponašanjem roditelja, celog zdravstvenog sistema i društva u celini.

Literatura

1.Radovanović Z. Istina o vakcinama. Priručnik za savesne roditelje. Drugo dopunjeno i prošireno izdanje, Heliks, Beograd, 2017.

2. Mincer Merlihi S, Hegud A. Šta je najbolje za vaše dete. Zbog čega su vakcine spasonosne i bezbedne (prevod: Janković S i Mojsilović S). Heliks, Beograd, 2017.

3. Zbornik predavanja: 18. seminar Pedijatrijske škole Srbije, Zlatibor, 7-13. jun 2015.godine, Udruženje pedijatara Srbije, Beograd, 2015.

4. Bralić I i sur. cijepljenje i cjepiva. Medicinska naklada, Zagreb, 2017.

5. Bojanić J. Nova dostignuća u razvoju vakcina. Scripta medica 2015; 46:137-142.

6. Izveštaj o sprovedenoj imunizaciji na teritoriji Republike Srbije u 2016. godini. Dostupno na: http://www.batut.org.rs/index.php?category_id=140

7. Zakon o zaštiti stanovništva od zaraznih bolesti. Sl. glasnik RS 15/16

8. Pravilnik o imunizaciji i načinu zaštite lekovima. Sl glasnik RS, sept. 2017.

9. Pravilnik o programu obavezne i preporučene imunizacije stanovništva protiv određenih zaraznih bolesti. Sl. glasnik RS 112/17.

10. Republika Srbija,Ustavni sud. Broj: I Uz-48/2016. Dostupno na: http://www.udruzenjepedijatara.rs/pdf/odluka_Ustavnog.pdf

11. Izjava pedijatara Srbije o vakcinaciji dece.Dostupno na: http://www.udruzenjepedijatara.rs/pdf/izjava_vakc.pdf

12. Deklaracija o podršci vakcinaciji. Dostupno na: http://www.udruzenjepedijatara.rs/pdf/deklaracija_vakcinacija.pdf

13. feemster KA. Vaccine adverse events. In: cabana MD (ed.). The 5-Minute Pediatric consult Standard, 7th ed, Wolters Kluwer, Philadelphia, 2015.

14. WHo. causality assessment of an adverse event following immunization (AEfI): user manual for the revised WHo classification (Second edition), WHo, 2018. Dostupno na: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/259959/1/9789241513654-eng.pdf

15. Zbornik radova: 48. pedijatrijski dani Srbije, Niš, 5-7. oktobar 2018. godine, Udruženje pedijatra Srbije, Niš, 2018.

17


Pregledni članak

OSNOVA PREVENcIjE GOjAZNOSTI U DEČjEM DOBU Nedeljko Radlović Akademija medicinskih nauka Srpskog lekarskog društvaRepublika Srbija

Gojaznost, kako kod odraslih tako i dece, predstavlja veoma ozbiljan i kontinuirano rastući problem. ovo patološko stanje, ranije uglavnom prisutno u ekonomski rezvijenim zemljama, zadnjih godina postaje sve učestalije i u zemljama u razvoju. Epidemiološka istraživanja pokazuju da je oko 10% dece školskog uzrasta u svetu preuhranjeno od čega je jedna četvrtina gojazna. Podrazumeva se da sa ekspanzijom gojaznosti raste i prevalencija njene težine, kao i broj i ozbiljnost komplikacija koje ona nosi. Dodatno treba istaći da približno 60-85% gojazne dece školskog uzrasta ostaje gojazno u adultnoj dobi, kao i to da gojaznost u detinjstvu, bez obzira na njeno dalje odsustvo, bitno doprinosi različitim zdravstvenim problemima u kasnijem životu. Gojaznost je rezultat preteranog energetskog unosa u odnosu na potrebe. Sa etiološkog i kliničkog aspekata razlikuju se primarni i sekundarni oblici gojaznosti gojaznosti. U preko 95% slučajeva gojaznost je primarnog, odnosno idiopatskg, egzogenog ili nutritivnog porekla. Javlja se kod suštinski zdrave dece kao rezultat sadejstva poligenske predispozicije koja karakteriše većinu ljudske populacije i loših spoljašnjih (egzogenih) faktora koji indukuju sticanje navika vezanih za preteran kalorijski unos i nedovoljnu fizičku aktivnost. Sem nasleđa u užem smislu reči, bitno učešće u sklonosti obezitetu imaju i negativni epigenetski uticaji, posebno ako su bili prisutni u ranom razvojnom periodu. To se, pre svega, odnosi na različite prenatalne činioci koji rezultiraju neonatalnom mikro i makrosomijom i nedostatak majčinog mleka u prvoj godini po rođenju, kao i započinjanje nemlećne ishrane pre navršenog 4. meseca. Pored previsokog unosa ugljenih hidrata i masti, indukcijom lučenja insulina bitno učešće u razvoju gojaznosti ima i hiperproteinska ishrana. Takođe, neumereno visok dodatak kuhinjske soli u hranu, slično šećeru, povećava njen unos i time doprinosi pojavi gojaznosti. Iz tog i drugih zdravstvenih razloga hrani namenjenoj odojčetu ne treba dodavati šećer i so. Isto tako, u sklopu preporuka Američke akademije za pedijatriju iz 2017. godine u prvoj godini se ne savetuju ni voćni sokovi. Restriktivan unos šećera i soli se preporučuje i u kasnijem uzrastu. Gojaznost je praćena multisistemskim posledicama koje su srazmerne težini i dužini njenog trajanja. Mada se najvećim delom ispoljavaju u adultnoj i poznijoj dobi, mnoge od njih su manifestne već u adolescenciji, pa i ranije. Prema vrsti pogođenog sistema komplikacije mogu biti kardiovaskularne (ateroskleroza, hipertenzija), metaboličke (hiperholesterolemija, dislipidemija), endokrine (hiperinsulinizam, rezistencija na insulin, poremećaj tolerancije na glukozu, dijabetes melitus tipa 2), ortopedske (genua valga, pedes plana, epifizioliza glave butne kosti, bolovi u nogama i leđima), digestivne (holelitijaza, steatoza jetre, steatohepatitis), ginekološke (policistični ovarijumi, neredovne menstruacije) socio-emotivne i druge. Pošto su rezultati lečenja, prema bogatim iskustvima u mnogim zemljama, uglavnom nezadovoljavajući, posebno u odrasloj dobi, izvanredno raste značaj mera na prevenciji gojaznosti u detinjstvu i adolescenciji. otuda ishrana prilagođena optimalnim energetskim potrebama od najranijeg detinjstva predstavlja osnovu u prevenciji gojaznosti i njenih komplikacija. Pravilne navike u ishrani, kao i neometeno razvojno programiranje, su od ključnog značaja, ne samo za zdrav, kvalitetan i dug život, nego i za prevenciju gojaznosti, kao i brojnih drugih oboljenja koja pogađaju savremenog čoveka.

To se, pre svega, odnosi na prednost ishrane odojčeta majčinim mlekom u odnosu na ishranu adaptiranim mlečnim formulama, kao i prerano uvođenje nemlečne hrane, a posebno one s preteranim sadržajem masti i ugljenih hidrata, a posebno šećera. Takođe, previsok unos soli i proteina favorizuje gojaznost, te i to treba prilagoditi optimalnoj potrebi deteta. Negovanje pravilne ishrane od najranijeg detinjstva se nastavlja i kasnije, s tim što se, pored navedenog, insistira i na odgovarajućoj zastupljenosti hrane bogate nesvarljivim biljnim vlaknima.

Pored pravilne ishrane, bitno učešće u prevenciji gojaznosti ima praktikovanje odgovarajuće fizičke aktivnosti koja angažuje veće grupe skeletnih mišića, odnosno izbegavanje radnji s minimalnom potrošnjom energije. U tom cilju se deci starijoj od dve godine savetuje svakodnevna intenzivna ili umereno intenzivna fizička aktivnost u trajanju od 60 minuta, dok se boravak uz televizor, kompjuter i slično ograničava na najviše dva sata dnevno. Bitnu ulogu u negovanju fizičke aktivnosti, pored redovnih časova fizičkog vaspitanja, imaju programi koji se organizuju u predškolskim i školskim

UDK 613.25-053.2DoI 10.7251/ScEPED1801018R

18


institucijama ili u okviru različitih sportskih organizacija. Navedene činjenice jasno ukazuju da adekvatna ishranjenost tokom perioda rasta i razvoja predstavlja osnovu prevencije gojaznosti i njenih posledica. Podrazumeva se da merama za suzbijanje gojaznosti moraju biti obuhvaćene sve uzrastne grupacije dečje i adolescentske populacije, a posebno one rođene sa malom ili previsokom telesnom težinom za gestacionu dob, porodično opterećene obezitetom, dijabeteom melitusom tip II, hiperlipidemijom, hipertenzijom i vaskularnim isnsultima ili nekim od oboljenja koja predisponiraju pojavi viška masnog tkiva, kao i oni koji pokazuju tendencu disproporcionalno većeg napredovanju u telesnoj težini u odnosu na longitudinalni rast.

Na kraju treba istaći da u realizaciji prevencije ovog veoma ozbiljnog i sve prisutnije oboljenja koje pogađa savremeno čovečanstvo, pored specifično kvalifikovanog medicinskog osoblja sa pedijatrom na čelu, moraju uzeti učešća odgovarajući organi vlasti, kao i sredstva javnog informisanja.

Literatura: 1. Sahoo K, Sahoo B, choudhury AK, Sofi NY, Kumar R, Bhadoria AS. childhood obesity: causes and consequences. J family Med Prim care. 2015;4(2):187-92. 2. Zalewska M, Maciorkowska E. Selected nutritional habits of teenagers associated with overweight and obesity. Peer J. 2017;5:e3681. 3. Sanders RH, Han A, Baker JS, cobley S. childhood obesity and its physical and psychological co-morbidities: a systematic review of Australian children and adolescents. Eur J Pediatr. 2015;174(6):715-46. 4. Hess c, ofei A, Mincher A. Breastfeeding and childhood obesity among African Americans: A aystematic review. McN Am J Matern child Nurs. 2015;40(5):313-9.

5. Brown cL, Halvorson EE, cohen GM, Lazorick S, Skelton JA. Addressing childhood obesity: opportunities for prevention. Pediatr clin North Am. 2015;62(5):1241-61.

6. Seburg EM, olson-Bullis BA, Bredeson DM, Hayes MG, Sherwood NE. A review of primary care-based childhood obesity prevention and treatment interventions. curr obes Rep. 2015;4(2):157-73.

7. chesi A, Grant Sf. The genetics of pediatric obesity. Trends Endocrinol Metab. 2015;26(12):711-21.

8. Daniels SR, Hassink SG; committee on Nutrition. The role of the pediatrician in primary prevention of obesity. Pediatrics. 2015;136(1):e275-92. 9. fewtrell M, Bronsky J, campoy c, Domellöf M, Embleton N, fidler Mis N, Hojsak I, Hulst JM, Indrio f, Lapillonne A, Molgaard c. complementary feeding: A position paper by the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (ESPGHAN) committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017;64(1):119-132. 10. Institute of Medicine (IoM). 2011. Early childhood obesity prevention policies. Washington, Dc: The National Academies Press.

11. Dattilo AM, Birch Leann, Krebs Nf, Lake A, Taveras EM, Saavedra JM. Need for early interventions in the prevention of pediatric overweight: A review and upcoming directions. J obes. 2012;2012:123023.

12. Heyman MB, Abrams SA; Section on Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition; committee on Nutrition. fruit juice in infants, children, and adolescents: current recommendations. Pediatrics. 2017;139(6). pii: e20170967. 13. fidler Mis N, Braegger c, Bronsky J, campoy c, Domellöf M, Embleton ND, Hojsak I, Hulst J, Indrio f, Lapillonne A, Mihatsch W, Molgaard c, Vora R, fewtrell M; ESPGHAN committee on Nutrition: Sugar in infants, children and adolescents: A position paper of the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017;65(6):681-96.

14. Gahagan S. overweight and obesity. In: Kliegman RM, Stanton Bf, St Geme III JW, Schol Nf, eds. Nelson Textbook of Pediatrics, 20th ed. Philadelphia:Elsevier; 2016:307-16.

15.Zdravković D, Radlović N. Gojaznost. U: Bogdanović R, Radlović N, ur. Pedijatrija – Udžbenik za poslediplomsko usavršavanje lekara. Beograd:Akademska misao; 2016:229-33.

19


Pregledni članak

SMANjEN RAST - VAŽNOST RANE DETEKcIjE

Dragan KatanićInstitut za zdravstvenu zaštitu dece i omladine VojvodineMedicinski fakultet Novi sadRepublika Srbija

centralni endokrini dirigent je hipotalamus, a hipofiza je prva violina endokrinog orkestra. Njen najvažniji hormon je AcTH, koji putem kortizola obezbeđuje energiju glukoneogenezom. TSH putem T3 zagreva telo, omogućavajući brže hemijske reakcije u homeoterma (članovi ekspedicija na Arktiku imaju stalno diskretno viši TSH, radi održavanje telesne temperature). Stoga su, evluciono, AcTH i TSH najvažniji pituiciti i zato su najotporniji na zračenja, toksine i virusne infekcije. Svi ostali hormoni hipofize nisu bitni za svakodnevni život (hormon rasta, prolaktin, gonadotropini, adiuretin, oksitocin) i predstavljaju luksuzne funkcije. Radi štednje energije, one postaju dormantne u fazama akutnog ili hroničnog stresa (psihosocijalno uslovljen nizak rast, agalaktija, amenoreja, impotencija).

Luksuzne funkcije odvijaju se noću, kada nema velikog rashoda energije, što prate cirkadijalni ritmovi hormona. Endokrinologija spavanja ukazuje da tokom noći AcTH počinje da pada i TSH se smanjuje, dovodeći telo u stanje mini-hibernacije. Sa druge strane, ostali hipofizni hormoni tokom noći rastu:• Hormon rasta se luči najviše noću u visokim pulsevima;• Prolaktinska noćna plima repariše celularni imunitet, oštećen tokom dana stresnim skokovima kortizola, a kod dojilja obezbeđuje naviranje mleka za početak dana;• Gonadotropini su noću visokih vrednosti, tako da je testosteron najviši ujutru oko osam časova;• Adiuretin je noću povišen jer se ne unosi tečnost;• oksitocin je noću viši, tako da je, hronobiološki, najviše porođaja u ranim jutarnjim satima (ὀξύς τόκος=brz porođaj); on je hormon porođaja (uterinih kontrakcija), produkcije mleka (putem mamilarne stimulacije) i hormon empatije, potreban novoj porodilji, radi brige o novorođenčetu.

Hormon rasta se luči u pulsevima, sa periodima niske koncentracije između njih (slično EKG snimku). Velika je šansa da uzimanje uzorka krvi padne baš u inter-pulsne faze, tako da taj način provere nivoa hormona rasta nije informativan. Stoga se kapacitativnost hipofize za hormon rasta određuje stimulativnim dinamskim testovima ili se uzorak vadi noću, kada je sekrecija hormona rasta najveća.

Za razliku od hormona rasta, nivo njegovog glasnika IGf-1 je konstantan (nema cirkadijalni ritam i ima dug poluživot od 12 sati), te je dobar skrining-pokazatelj sekrecije hormona rasta. Tokom detinjstva i adolescencije, hormon rasta nije uvek najvažniji faktor rasta. Za intrauterini rast, najvažnija je insulinska porodica, u ranom uzrastu to je ishrana, tokom predškolskog perioda dominiraju tireoidni hormoni, u školskom uzrastu hormon rasta, a u pubertetu su to polni hormoni.

Normalna dinamika rasta se može pratiti putem mnemotehnike za tri sprata rasta - u prve četiri godine se cifre prepolovljavaju (Tabela 1.), te na četvrti rođendan dete treba da je najmanje 100 cm. Potom važi pravilo tri slova P (od Pete godine do Puberteta, raste se Pet centimetara godišnje), da bi tokom puberteta brzina rasta bila ista kao tokom druge godine. U navedeni prosek se ne uklapaju Holanđani, Hercegovci i crnogorci, koji su najviši u Evropi.

Tabela 1. Dinamika rasta-Growth velocity

UDK 613.955:611-053.2DoI 10.7251/ScEPED1801020K

20


Prvi klinički znaci puberteta (Tanner 2) su pojava pupoljka mlečnih žlezda kod devojčica i uvećanje volumena testisa na 4 ml (duži dijametar 2,5 cm) - do tada važi pravilo 3P.

Do drugog rođendana se govori o dužini (i meri se ležeći u supinaciji), a potom, kada se fiksira lumbalna lordoza, se meri stojeći i naziva visinom. Na rast negativno utiču hronična oboljenja (celijakija, cistična fibroza, hronična bubrežna insuficijencija) i patnja (emotivno stanje) deteta. Kada dete nema dovoljnu pažnju i ljubav, usporiće se rast i odložiti pubertet, zbog ekscesnog lučenja somatostatina (hormona tuge). Tada se naziva psihosocijalno uslovljen nizak rast, prisutan obično posle ratova u domu za siročad i dečjim selima, a češće nakon razvoda, tokom rada roditelja u inostranstvu, odlaska oca u vojsku ili zauzetosti roditelja naučnim radom; ovaj tip niskog rasta pokazuje nadoknadni rast (catch up) kada se situacija popravi ili normalizuje. Stoga je rast indikator hronične fizičke ili psihičke patnje i zaustavlja se radi štednje energije. Procena i praćenje rasta je u domenu pedijatra.

Genetski faktor ima veliki značaj. Ukoliko dete nasledi polovinu gena za visinu od majke i polovinu od oca, u normalnim uslovima će verovatno dostići genetski potencijal visine, koji se dobija kada se na aritmetičku sredinu roditelj doda 6,5 cm za dečake ili oduzme 6,5 cm za devojčice, zato što je prosečna razlika odraslog muškarca i žene 13 cm.

Definitivna (prediktivna) visina računa se na osnovu trenutne pozicije, koštane starosti i statističkih tabela (metoda Bayley-Pinneau). Najčešće korišćen atlas za određivanje koštane starosti je Greulich-Pyle; potpuno adekvatan je i Gilsanz-Ratib. Ukoliko se genetski potencijal i prediktivna visina razlikuju više od 10 cm, potrebno je isključiti patološka stanja.

Definicija niskog rasta podrazumeva visinu ispod trećeg percentila. fiziološka varijanta podrazumeva porodično nizak rast i konstitucionalno usporeno sazrevanje, dok je patološki nizak rast veoma heterogena kategorija.

Numeričke (sindrom Turner kariotipa 45,X ili varijante) i strukturne aberacije hromozoma (sindrom Prader-Willi-Labhart - delecija hromozoma 15 ili maternalna uniparentalna disomija) vezane su za nizak rast, gde je indikovana terapija hormonom rasta (bez prethodnog testiranja). Kasno otkrivanje sindroma Turner nosi duplu patnju - nizak rast i nemogućnost pravovremene indukcije puberteta. Mnogi drugi sindromi (Noonan, Cockayne, Bloom) uključuju smanjen rast u svojoj prezentaciji.

Deficit hormona rasta je obično vezan za patologiju srednje linije, gde se nalazi i hipofiza (centralni incizor, rascep usne i nepca, anomalija korpus kalozuma, ageneza septum peluciduma, kriptorhizam), ređe je stečen (trauma glave-presentatio pelvina, zlostavljanje, saobraćajni akcident), zračenje (kod neurolukemije), histiocitoza, neoplazme, autoimuni hipofizitis, infekcije (tuberkulozni meningitis, encefalitis).

Posebnu kategoriju čine deca rođena sitna (Small for Gestational Age-SGA), gde pomaže mnemotehnika vezana za broj DESET (Tabela 2).

Tabela 2. Deca mala za gestacijsku dob-Small for Gestational Age

ovaj mehanizam niskog rasta je otkriven kada je, na kraju drugog svetskog rata, u Holandiji vladala velika glad, te su rađane sitne bebe (novorođenčad). Daljim praćenjem je primećeno da su ove osobe niže kao odrasli i sklone metaboličkom sindromu. Ukoliko do svog četvrtog rođendana ova deca ne nadoknade visinu, indikovana je terapija hormonom rasta (bez prethodnog testiranja). SGA kategoriji pripada Silver-Russell sindrom.

U većini zemalja u okruženju, indikacije za terapiju hormonom rasta su:• Deficit hormona rasta (0,03 mg/kg/dan)• Sindrom Prader-Willi-Labhart (0,03 mg/kg/dan ili 1 mg/m2/dan)• Small for Gestational Age (0,03 mg/kg/dan)• Sindrom Turner (0,045 mg/kg/dan)• Hronična bubrežna insuficijencija (0,045 mg/kg/dan).U zemljama višeg standarda, hormon rasta se daje deci sa idiopatski niskim rastom i drugim sindromima. oprez, smanjenje doze ili ukidanje hormona rasta je potrebno u sledećim situacijama:• Ukoliko se SGA detetu daje više od duple doze (preko 0,06 mg/kg) moguća kardiomiopatija fatalnog toka• Prader-Willi-Labhart sindrom sa krizama apneje• Srčane mane koje dovode do hipertrofije leve komore• Nuspojave (glavobolja usled pseudotumor cerebri, hramanje usled displazije zgloba kuka, tumor de novo ili recidiv).

21


Prilikom prvog susreta sa detetom niskog rasta, potrebni su:1. Pregled deteta (visina, težina, stepenovanje polnog razvoja po Tanneru, volumen testisa, traganje za sindromnim stigmatama)2. Podaci o porođajnim merama (gestacija, dužina, težina), radi provere da li pripada SGA kategoriji3. Podaci o hroničnim oboljenjima ili terapiji (duže peroralno ili parenteralno davanje kortikosteroida zbog katabolnog efekta anulira učinak hormona rasta).4. Prepis kretanja visine sa sistematskih pregleda i unos u kartu rasta (Svetske zdravstvene organizacije ili Center for Disease Control-cDc)5. Maksimalna visina roditelja i put razvoja roditelja (menarha majke – barba oca)6. Rtg leve šake i doručja (dozvoljeno odstupanje od kalendarskog uzrasta je ± 1godina u školskom i ±10% u predškolskom uzrastu).

Praćenje terapije hormonom rasta je auksološko (velocitet rasta), radiološko (Rtg leve šake i doručja) i laboratorijsko (slobodan ili ukupan IGf-1, IGfBP-3, tireoidni status).

Literatura

1. Künzel W, Jensen A. The endocrine control of the fetus. Berlin: Springer-Verlag; 1988.

2. http://www.chospab.es/biblioteca/DocUMENToS/Atlas of Hand Bone Age.pdf

3. Zdravković D, Vlaški J, Sajić S, Živić S, Katanić D, Šaranac Lj, Milenković T, Jelenković B. Nizak rast u detinjstvu i adolescenciji - Vodič za otkrivanje, dijagnostiku i lečenje dece i adolescenata niskog rasta (drugo izdanje). Udruženje pedijatara Srbije, 2011.

4. Vlaški J, Katanic D, Jovanovic-Privrodski J, Kavecan I, Vorgucin I, obrenovic M. Idiopathic Short Stature. Srp Arh celok Lek 2013; 141(3-4): 256-261.

5. Bassi f. Disordine dell’accrescimento somatico. In: Giusti G, Seno M, eds. Endocrinologia-fisiopatologia e clinica. firenze: USES; 1988; p. 969-1046.

22


PREVENcIjA RETKIh BOLESTI

Dragana janićUniverzitetska dečja klinika, BeogradMedicinski fakultet Univerziteta u BeograduRepublika Srbija

Uvod

Prevencija obuhvata identifikaciju glavnih i pridruženih uzroka oštećenja zdravlja radi njihovog sistematskog otklanjanja ili ublažavanja na nivou celokupne populacije. Na organizacionom nivou deli se na primarnu prevenciju (sprečavanje), sekundarnu prevenciju (lečenje) i tercijarnu prevenciju (rehabilitaciju). Kako bi se navedeni cilj ostvario neophodan je interdisciplinarni pristup u čijem osmišljavanju i realizaciji ravnopravno učestvuju istraživači iz bazičnih naučnih oblasti, autori kliničkih ispitivanja, epidemiolozi, statističari, psiholozi i analitičari ljudskog ponašanja, stručnjaci za komunikaciju, ekonomisti, organizatori zdravstvene službe i kreatori zdravstvene politike. ovakav pristup uveliko je krunisan uspehom u prevenciji zaraznih bolesti, saobraćajnih, sportskih ili prvreda na radu, kao i mnogih hroničnih nezaraznih oboljenja. Isti princip se, iako to na prvi pogled ne zvuči logično, umnogome može primeniti i na retke bolesti. Retkim oboljenjima smatraju se ona čija incidencija ne prelazi 1 na 2000 živorođenih [1]. Međutim, iako je svako od ovih oboljenja ponaosob po definiciji veoma retko, obolevanje od neke od preko 7000 poznatih retkih bolesti zapravo je prilično česta pojava, koja prema procenama zahvata oko 400 miliona osoba u svetu, odnosno 30 miliona u Evropi. oko četiri petine retkih bolesti uzrokovano je genetičkim činiocima. U grupu retkih bolesti spadaju mnoga ozbiljna hronična oboljenja koja ugrožavaju život. Većina retkih bolesti ispoljava se već u detinjstvu [2]. Uprkos tome što na prvi pogled primena principa prevencije kod ove grupe oboljenja deluje neprikladno, s obzirom da se većina njih ne mogu preduprediti per se, moguće je preduprediti ili ublažiti njihove posledice i time smanjiti rizik pojave komplikacija, poboljšati kvalitet života pogođenih osoba i njihovih porodica i umanjiti često astronomske troškove s kojima je skopčano dugogodišnje, odnosno doživotno lečenje mnogih retkih bolesti.

Rano otkrivanje i koncept skrininga

Skrining označava sistematsko izvođenje određenih pregleda ili analiza kod zdravih osoba, odnosno kod svih jedinki u određenoj populaciji, sa ciljem ranog otkrivanja datog oboljenja ili faktora rizika za njegov nastanak. Na žalost, u ovom trenutku ne postoji zadovoljavajući prevod ove engleske reči na naš jezik, mada su predloženi termini „prosejavanje“ i „probir“.

Da bi skrining bio svrsishodan potrebno je da budu ispunjeni Vilson-Jungnerovi kriterijumi: 1) oboljenje o kojem je reč mora biti značajan narodno-zdravstveni problem; 2) patogeneza mora da bude poznata; 3) mora da postoji prepoznatljiv preklinički ili rani simptomatski stadium; 4) mora da postoji jednostavan i lako izvodljiv test koji je prihvatljiv za stanovništvo i pouzdan, uz visoku senzitivnost i specifičnost; 5) mora da postoji zvanično priznato lečenje; 6) blagovremena dijagnoza mora povoljno da se odražava na ishod lečenja; 7) dijagnoza i lečenje moraju da budu ekonomični; 8) proces otkrivanja obolelih mora da bude kontinuiran [3].

Skrining na retke bolesti

cilj Međunarodnog konzorcijuma za istraživanje retkih bolesti (International Rare Diseases Research Consortium) za period 2017-2027. godine je „da se svim osobama koje žive s retkom bolešću omogući pouzdana dijagnoza, staranje i raspoloživo lečenje najkasnije do godinu dana po javljanju lekaru“ [4]. Važan preduslov za ostvarenje ovog cilja je i podizanje opšte svesti o problematici retkih bolesti. U znak podrške, poslednji dan februara svake godine proglašen je za Dan retkih bolesti. obeležava se tako što se milioni pacijenata, članova porodica, lekara i poznatih ličnosti okupljaju širom sveta kako bi podelili s drugima svoje pripovesti o životnim izazovima koje povlači nošenje s retkom bolešću i izvore nadahnuća u borbi za njihovo prevazilaženje [5].

opšti narodno-zdravstveni pristup prevenciji retkih bolesti morao bi da obuhvati sledeće elemente: 1) procenu ukupne prevalencije i razmera posledica po zdravlje stanovništva; 2) uspostavljanje odgovarajućih populacionih registara za aktivno praćenje; 3) detaljnije upoznavanje prirodnog toka bolesti i mogućih terapijskih intervencija uz razvijanje kliničkih smernica; 4) sprovođenje istraživanja radi određivanja etiologije; 5) evaluaciju zdravstvenih postupaka i njihovih ishoda;

UDK 616-056.7:316.662-056.24DoI 10.7251/ScEPED1801023J

23


6) prikupljanje i distribuciju informacija zasnovanih na dokazima i uspostavljanje standarda nege; i 7) obezbeđivanje jednakosti svih pacijenata u dostupnosti odgovarajućih intervencija i usluga [5].

Može se utvrditi da su kod mnogih retkih bolesti Vilson-Jungnerovi kriterijumi u glavnim crtama zadovoljeni. Skrining se najčešće obavlja uz pomoć uzorka krvi iz pete novorođenčeta, koji se često nanosi na filter-papir radi čuvanja (Gatrijeva kap). Detekcija obolelih osoba može se zasnivati na analizi gena, proteina, enzimske aktivnosti, metaboličkog puta ili pojedinačnog metabolita. Mada u ogromnoj većini zemalja sveta postoji skrining novorođenčadi na neke od retkih bolesti, postoje velike razlike od zemlje do zemlje [6]. U ovom trenutku u Srbiji se redovno i obavezno sprovodi skrining na dve retke urođene bolesti: fenilketonuriju [7] i kongenitalni hipotireoidizam [8]. ova dva oboljenja najčešća su meta skrininga s obzirom da u najvećoj meri zadovoljavaju Vilson-Jungnerove kriterijume. Skrining na fenilketonuriju se rutinski obavlja u sedam, a na kongenitalni hipotireoidizam u osam od jedanaest zemalja jugoistočne Evrope [9]. U Evropi je, inače, upotreba skrininga veoma raznolika: dok je u nekim zemljama pokriveno više od 30 oboljenja, postoje i takve gde se skrining sprovodi samo na četiri [10]. U Sjedinjenim Američkim Državama je pak, uopšte uzev, skriningom u većini saveznih država obuhvaćeno više od 50 retkih bolesti, premda ovaj broj donekle uvećava zasebno ubrajanje pojedinačnih hemoglobinopatija [11].

Važećom preporukom Savetodavnog komiteta za nasledne bolesti kod novorođenčadi i dece, čija aktuelna verzija datira iz 2016. godine, u SAD je definisan „preporučeni univerzalni skrining panel“ koji se sastoji od osnovnog spiska od 34 oboljenja i proširenog spiska na kojem se nalazi još 26. oboljenja za koja se preporučuje skrining mogu se podeliti na nekoliko grupa: poremećaje metabolizma organskih kiselina, poremećaje oksidacije masnih kiselina, poremećaje metabolizma aminokiselina, endokrine poremećaje, hemoglobinopatije, kao i grupu u kojoj su „ostala“ oboljenja bez zajedničkog imenitelja. Poremećaji metabolizma organskih kiselina u osnovnom skrining panelu su propionska acidemija, metilmalonska acidemija, izovalerijska acidemija, deficit 3-metilkrotonil-coA-karboksilaze, 3-hidroksi-3-metilglutarna acidurija, deficit sintetaze holokarboksilaze, deficit ß-ketotiolaze i glutarna acidemija tipa 1, dok sekundarnom panelu iz ove grupe pripadaju metilmalonska acidurija sa homocistinurijom, malonska acidemija, izobutirilglicinurija, 2-metilbutirilglicinurija, 3-metilglutakonska acidurija i 2-metil-3-hidroskibuterna acidurija. od poremećaja oksidacije masnih kiselina, osnovna preporuka za skrining odnosi se na defekt preuzimanja karnitina, deficit dehidrogenaze kratkolančanih acil-coA, deficit dehidrogenaze veoma dugolančanih acil-coA, deficit dehidrogenaze dugolančanih L3-hidroksiacil-coA i deficijenciju trifunkcijskog proteina, a proširena na deficit dehidrogenaze kratkolančanih acil-coA, deficit dehidrogenaze srednje/dugolančanih L3-hidroksiacil-coA, glutarnu acidemiju tipa 2, deficit tiolaze srednjelančanih ketoacil-coA, deficit 2,4-dienoil-coA reduktaze, deficit karnitin-palmitoiltransferaze tipa 1 i 2, kao i deficit karnitin-acilkarnitin translokaze. U aminokiselinske poremećaje predložene za osnovni skrining ubrajaju se arginosukcinatna acidurija, citrulinemija tipa 1, bolest mokraće nalik na javorov sirup, homocistinurija, klasična fenilketonurija i tirozinemija tipa 1, a prošireni argininemija, citrulinemija tipa 2, hipermetioninemija tipa 2, benigna hiperfenilalaninemija, defekti biopterina u sintezi i regeneraciji kofaktora, kao i tirozinemija tipa 2 i 3. od endokrinih poremećaja skrining se preporučuje na kongenitalni hipotireoidizam i kongenitalnu adrenalnu hiperplaziju i to u okviru osnovnog panela. U osnovnom panelu su i tri hemoglobinopatije - srpasta anemija, ß-talasemija i hemoglobin Sc, dok proširenom pripada veliki broj oboljenja iz ove grupe. U heterogenu grupu „ostalih“ oboljenja u osnovnom panelu za skrining spadaju deficit biotinidaze, teška kongenitalna srčana oboljenja, cistična fibroza, klasična galaktozemija, glikogenoza tipa 2 (Pompeova bolest), kongenitalno oštećenje sluha, teška kombinovana imunodeficijencija, mukopolisaharidoza tipa 1 i adrenoleukodistrofija vezana za X-hromozom; u proširenom panelu su deficit galaktoepimeraze, deficit galaktokinaze i T-ćelijske imunodeficijencije [12].

Pogled u budućnost: obećanja postgenomske ere

U budućnosti, sve monogenske retke bolesti će biti moguće otkriti na rođenju (pa i prenatalno) uz pomoć genomskog sekvenciranja naredne generacije, čija se cena ubrzano smanjuje a dostupnost povećava [13]. Upotreba genomskog sekvenciranja u svrhu skrininga je, međutim, skopčana sa brojnim bioetičkim i praktičnim problemima, kao što je razgraničavanje patoloških nalaza od fizioloških genskih varijacija (problem penetrancije). ovaj problem se i inače, sa nastupanjem genomske ere, sve češće susreće u kliničkoj praksi: lakoća otkrivanja varijanti nejasnog značaja mogla bi da preraste u veoma ozbiljan izazov u donošenju kliničkih odluka. S druge strane, klinički rukovođene i postavljene u odgovarajući kontekst, ekstenzivne genetičke analize nesporno imaju potencijal da razreše mnoge dileme koje je inače praktično nemoguće razrešiti, o čemu, između ostalog, svedoči i skorašnje iskustvo u Univerzitetskoj dečjoj klinici u Beogradu, gde je varijanta klasifikovana kao varijanta nepoznatog značaja, u kontekstu kliničke slike i verovatnih patogenetskih mehanizama, omogućila plauzibilnu dijagnozu [14]. Slični primeri rečito svedoče o ogromnim potencijalima genskog sekvenciranja, između ostalog, i u ranoj dijagnozi i prevenciji retkih bolesti, ali i o mnogobrojnim nepoznanicama koje je u realizaciji takvih potencijala neophodno razrešiti i preponama koje se moraju preskočiti. U tom smislu, vrtoglavo narasta značaj razvoja bioinformatičkih metoda.

24


Zaključak

Retke bolesti zbirno predstavljaju čestu pojavu, koja povlači značajan morbiditet i mortalitet na nivou čitavog društva, a time i visoke troškove u zdravstvenom sistemu. Iako poglavito urođene, ove bolesti su u mnogim aspektima podložne merama prevencije. Stoga je u svakom pogledu svrsishodno raditi na obezbeđivanju i daljem unapređivanju materijalnih i organizacionih preduslova za poboljšanje prevencije retkih bolesti kao jedan od neizostavnih elemenata sveobuhvatne strategije za očuvanje i unapređenje narodnog zdravlja.

Literatura

1. de Vrueh R, Baekelandt ERf, de Haan JMH. Priority medicines for Europe and the world: “a public health approach to innovation”. WHo Background Paper 6.19. Rare Diseases: 2013. http://www.who.int/medicines/areas/priority_medicines_BP6_19Rare.pdf. Datum poslednjeg pristupanja 07.02.2018.

2. Valdez R, ouyang L, Bolen J. Public health and rare diseases: oxymoron no more. Prev chronic Dis. 2016; 13:E05.

3. Wilson JMG, Jungner G. Principles and practice of screening for disease. Geneva: World Health organization; Public Health Papers (1968).

4. Austin cP, cutillo cM, Lau LPL, Jonker AH, Rath A, Julkowska D, et al. future of rare diseases research 2017-2027: an IRDiRc perspective. clin Transl Sci. 2018; 11(1):21-27.

5. Khoury MJ. Rare diseases, genomics, and public health: an expanding intersection. centers for Disease control and Prevention, 17. februar 2016. Dostupno na adresi: https://blogs.cdc.gov/genomics/2016/02/17/rare-diseases/ . Datum poslednjeg pristupanja: 08.02.2018.

6. Politt J. Different viewpoints: international perspectives on newborn screening. J Med Biochem 2015; 34(1).

7. Zerjav Tansek M, Groselj U, Angelkova N, Anton D, Baric I, Djordjevic M. Phenylketonuria screening and management in southeastern Europe – survey results from 11 countries. orphanet J Rare Dis. 2015; 10:68.

8. Mitrovic K, Vukovic R, Milenkovic T, Todorovic S, Radivojcevic J, Zdravkovic D. changes in the incidence and etiology of congenital hypothyroidism detected during 30 years of a screening program in central Serbia. Eur J Pediatr 2016; 175(2):253-9.

9. Groselj U, Tansek MZ, Smon A, Angelkova N, Anton D, Baric I. Newborn screening in southeastern Europe. Mol Gen Metab. 2014; 113(1-2):42-5.

10. Loeber JG, Bugard P, cornel Mc, Rigter T, Weinreich SS, Rupp K, et al. Newborn screening programmes in Europe; arguments and efforts regarding harmonization. Part 1 – from bloodspot to screening result. J Inherit Metab Dis 2012; 35:603-11.

11. Save Babies Through Screening foundation: find out Your State’s Screening. http://www.savebabies.org/screening.html. Datum poslednjeg pristupanja: 08.02.2018.

12. Advisory committee on Heritable Disorders in Newborns and children: Recommended Uniform Screening Panel, dostupno na: https://www.hrsa.gov/advisory-committees/heritable-disorders/rusp/index.html. Datum poslednjeg pristupanja: 09.02.2018.

13. Wright cf, fitzPatrick DR, firth HV. Paediatric genomics: diagnosing rare disease in children. Nat Rev Genet. 2018; [elektronska publikacija pre štampe, DoI: 10.1038/nrg.2017.116].

14. Janković S, Đuričić G, Radosavljević A, Janić D. TNfRSf1A gene variant identified in a boy with recurrent episodes of fever. Serbian Archives Med. 2018; [elektronska publikacija pre štampe, DoI: https://doi.org/10.2298/SARH171016008J].

25


Pregledni članak

PRIMARNA ZDRAVSTVENA ZAŠTITA DjEcE U hRVATSKOj

jelena RoganovićKlinika za pedijatriju KBC RijekaMedicinski fakultet RijekaRepublika Hrvatska

Povijesni pregled primarne zdravstvene zaštite djece u hrvatskoj

organizirani oblici pedijatrijske zaštite postoje u Hrvatskoj stotinjak godina. Prvi školovani hrvatski pedijatar je bio Radovan Marković (1874 – 1920), koji je 1904. godine u zagrebačkoj Bolnici milosrdnih sestara osnovao prvi dječji odjel na Balkanu. Hrvatska pedijatrija se razvijala na konceptu jedinstvene pedijatrije integrirane kurativne i preventivne zaštite. Nakon Drugog Svjetskog rata Hrvatska je imala malo pedijatara i nepovoljno stanje zdravstvene zaštite. Mortalitet dojenčadi je 1951. iznosio 131,2‰, a također su vrlo visoki bili mortalitet žena u porođaju i postotak porođaja bez stručne pomoći. U takvim uvjetima je prihvaćen koncept Svjetske zdravstvene organizacije i UNIcEf-a o potrebi za specifičnom zdravstvenom zaštitom majki i djece pomoću posebno organizirane službe s piramidalnim modelom: dispanzera za primarnu zdravstvenu zaštitu majki i djece, intermedijarnih centara koji pružaju hospitalno zbrinjavanje bolesne djece i povezuju rad primarne zdravstvene zaštite djece te formiranje Republičkog centra za koordinaciju, edukaciju kadrova i evaluaciju zdravstvene zaštite majki i djece. Za takav dispanzerski način rada provodila se posebna edukacija liječnika opće medicine za rad s djecom, najprije kroz šestomjesečne tečajeve socijalne pedijatrije, a zatim kroz dvosemestralne poslijediplomske tečajeve za zdravstvenu zaštitu majki i djece. Dio educiranih liječnika nastavio je s daljnjom edukacijom i specijalizacijom iz pedijatrije. Tijekom razvoja pedijatrijske djelatnosti na primarnoj razini, razvijala se i potrebna infrastruktura odnosno prostori prilagođeni potrebama zdravstvene skrbi djece definirani Pravilnikom o minimalnim uvjetima u pogledu prostora, radnika i medicinsko-tehničke opreme za obavljanje zdravstvene djelatnosti (odvojen prostor za savjetovalište za zdravu djecu, izolacija, dodatni sanitarni čvorovi i drugo).

Kao jedna od 196 zemalja potpisnica Konvencije o pravima djeteta, Hrvatska se obvezala na usklađivanje nacionalnog zakonodavstva i prakse sukladno Konvenciji, koja naglašava da zdravstvena zaštita treba biti dostupna svoj djeci i maksimalno moguća prema najvišim dostupnim standardima svake zemlje. osim Konvencije, Hrvatska je od 2003. potpisnica Milenijske deklaracije koja se u svom 4. razvojnom cilju posebno zalaže za smanjenje smrtnosti novorođenčadi i djece. Da bi to bilo moguće, u Hrvatskoj su razrađeni podciljevi usmjereni na sigurno majčinstvo s dobrom prenatalnom skrbi, regionalizacijom perinatalne zaštite i osiguranjem potrebnog broja pedijatara u primarnoj zdravstvenoj zaštiti djece. Kroz nekoliko desetljeća hrvatska pedijatrija je bila snažno preventivno i socijalno orijentirana slijedeći napredne svjetske trendove.

Reforma zdravstva u Hrvatskoj je započela 1991. donošenjem novog Zakona o zdravstvenoj zaštiti kojim su otvorena vrata privatizaciji primarne i specijalističko-konzilijarne zdravstvene zaštite te se pacijentima zajamčilo pravo na izbor osobnog liječnika u primarnoj zdravstvenoj zaštiti. Time se nastojalo povećati dostupnost zdravstvene zaštite na primarnoj razini, ali i povećati konkurentnost pruženih usluga po kvaliteti i opsegu. Namjera je bila dio tereta zdravstvene skrbi prenijeti sa sekundarne razine na primarnu uz dodatnu edukaciju liječnika opće prakse uvođenjem specijalizacije iz obiteljske medicine i jačanjem modela „obiteljskog liječnika“, kao dokazano najracionalnijeg sudionika u pružanja primarne zdravstvene zaštite stanovništva. Stoga se veliki val edukacije specijalista pedijatara osamdesetih godina 20. stoljeća polako gasi tijekom devedesetih godina. Tada se bilježi gotovo potpuni prestanak upućivanja na specijalizacije iz pedijatrije za potrebe primarne zdravstvene zaštite i tek je 2004. pokrenuto 16 specijalizacija. Također je bila zabrinjavajuća neravnomjerna distribucija ordinacija za zaštitu zdravlja djece predškolske dobi prema kojoj su veliki gradovi imali zadovoljavajuću popunjenost mreže ordinacija dok su npr. istočna Slavonija i Istra imale svega 50% potrebnih ordinacija.

Model obiteljskog liječnika je trebao biti praćen smanjenjem korištenja usluga u specijalističko-konzilijarnoj zdravstvenoj zaštiti. U praksi se, međutim, pokazalo da korištenje zdravstvenih usluga na primarnoj razini u timu liječnika opće/obiteljske medicine nije bilo kompenzirano zbrinjavanjem tih potreba na primarnoj razini, već se odrazilo na povećano korištenje specijalističko konzilijarne zaštite, a time i cjelokupne zdravstvene potrošnje. Veća potrošnja, preopterećenje primarne zdravstvene zaštite i oštro protivljenje Hrvatskog pedijatrijskog društva, rezultirali su novim Zakonom o zdravstvenoj zaštiti stanovništva Hrvatske koji je Hrvatski Sabor izglasao 2003. godine. Usvojen je prijedlog da pedijatar ostaje u primarnoj zdravstvenoj zaštiti, a također je bilo značajno određenje da ginekolog brine o primarnoj

UDK 614.2-053.2(497.5)DoI 10.7251/ScEPED1801026R

26


zdravstvenoj zaštiti žena u svezi trudnoće. Prema članku 26. stavka III navedenoga Zakona: Zdravstvena djelatnost na primarnoj razini provodi se i organizira u timskom radu u kojem sudjeluju najmanje zdravstveni radnik visoke stručne spreme i zdravstveni radnik srednje stručne spreme.

Poslove u zdravstvenoj djelatnosti na primarnoj razini obavljaju doktori medicine, specijalisti obiteljske (opće) medicine, medicine rada, školske medicine, epidemiologije, zdravstvene ekologije, javnog zdravstva, doktori stomatologije, magistri farmacije i diplomirani inženjeri medicinske biokemije sa svojim suradnicima. U zdravstvenoj djelatnosti na primarnoj razini poslove zdravstvene zaštite djece obavlja specijalist pedijatrije, poslove zdravstvene zaštite žena u vezi s trudnoćom, porođajem, materinstvom, planiranjem obitelji, ranim otkrivanjem malignih bolesti i liječenjem spolno prenosivih i drugih bolesti obavlja specijalist ginekologije, a poslove zaštite mentalnog zdravlja obavlja specijalist psihijatrije te nezdravstveni radnici visoke stručne spreme koji ispunjavaju uvjete propisane pravilnikom iz članka 23. stavka 2. ovoga Zakona.

U provođenju pojedinačnih mjera zdravstvene zaštite u zdravstvenoj djelatnosti na primarnoj razini, a posebno u zdravstvenoj zaštiti radnika, djece predškolskog i školskog uzrasta te zaštiti mentalnog zdravlja sudjeluje i psiholog, logoped i socijalni radnik, odnosno drugi stručnjaci za pojedina specifična pitanja te zaštite. Zdravstveni radnici u zdravstvenoj djelatnosti na primarnoj razini u timskom radu surađuju sa zdravstvenim radnicima drugih specijalnosti u specijalističko-konzilijarnoj i bolničkoj zdravstvenoj zaštiti“.

Svaki dom zdravlja je dužan osigurati zdravstvenu zaštitu djece (članak 69. stavak IV): „Dom zdravlja u svom sastavu mora imati obiteljsku (opću) medicinu, stomatološku zdravstvenu zaštitu, zdravstvenu zaštitu žena, dojenčadi i predškolske djece i starijih osoba, zaštitu mentalnog zdravlja i patronažnu zdravstvenu zaštitu“. Zakonsko određenje o radu pedijatra u primarnoj zdravstvenoj zaštiti je bila dobra pretpostavka za daljnje kvalitetno reguliranje zdravstvene zaštite djece. Međutim, praksa je pokazala da se i pozitivno zakonsko određenje nije dosljedno provodilo zbog financijskih razloga, otpora promjenama ili zbog manjka pedijatara.

osim privatne prakse, tijekom devedesetih godina pojavila se mogućnost zakupa pedijatrijskih (i drugih) ordinacija s ciljem što brže privatizacije, ali i svjesnosti da nije postojala mogućnost kupnje prostora i opreme koju svaka ordinacija treba imati. U Hrvatskoj postoje tri oblika privatne prakse: a) „Čista“ privatna praksa - Liječnik je privatni poduzetnik koji je vlasnik ordinacije i opreme u njoj. on može direktno naplaćivati usluge ili putem ugovora s fondom zdravstvenog osiguranja; b) Privatna praksa u zakupu - Liječnik primarne zdravstvene zaštite zakupljuje prostor u domu zdravlja; nije vlasnik prostora i opreme, radi kao privatnik i i ima ugovor s Hrvatskim zavodom za zdravstveno osiguranje te se financira glavarinama; c) Privatna praksa izvan radnog vremena.

Primarna zdravstvena zaštita djece predškolske dobi

Današnji rad pedijatrijskih ordinacija sa specijalistom pedijatrom i srednjom medicinskom sestrom je zakonski definiran još 1993. godine kada dolazi i do ukidanja više medicinske sestre u timu. Također se povećao standardni broj osiguranika po timu s 850 na 1200 djece. Posljedično je došlo do udvostručenja obima rada koji je mjerljiv bodovnim i vremenskim normativima.

U razdoblju 1995. - 2010. godine zabilježen je trend pada broja ordinacija u djelatnosti zdravstvene zaštite predškolske djece od 15%; od 296 u 1995. broj ordinacija je smanjen na 254 u 2010. godini. U istom razdoblju je prosječan broj djece predškolske dobi po pedijatrijskom timu narastao za 12%. Za 2012. Se bilježi povećanje prosječnog broja djece po timu na 932 djece dobi od 0 - 7 godina. Budući da su timovi djelomično popunjeni djecom od 7 -18 godina, prosječna popunjenost tima djecom od 0 -14 godina je 1288, a djecom od 0 - 18 godina je 1329 djece. Prijetnja postupnog gašenja primarne pedijatrijske djelatnosti je donekle ublažena mirovinskom politikom kojom je produljen radni vijek, a dijelom prelaskom pedijatara iz bolnica i specijalističko-konzilijarne djelatnosti u primarnu zdravstvenu zaštitu. Bilježi se porast udjela specijalista pedijatara u primarnoj zdravstvenoj zaštiti djece, sa 72% u 1995. na 98% u 2010. godini. od 2005. započinje upućivanje na specijalizaciju ubrzanim tempom kroz 3 godine. Rezultat toga je popunjavanje mreže pedijatrijskih ordinacija posebno u deficitarnim županijama. Planiranje daljnje specijalističke edukacije treba provoditi u skladu s realnim potrebama lokalnih zajednica, imajući u vidu i kontinuirano smanjivanje nataliteta i udjela djece u ukupnom stanovništvu. Primjerice, u Hrvatskoj je 1991. bilo oko milijun djece 0 – 14 godina (19,4% ukupnog stanovništva), 2001. oko 800.000 (15,2% ukupnog stanovništva), a 2018. godine 720.000 djece. Posljednji pozitivan prirodni prirast je u Hrvatskoj zabilježen 1997. godine. Stopa prirodnog prirasta u 2016. je iznosila -3,4 (-14 005 osobe). Negativno prirodno kretanje pokazao je i vitalni indeks (živorođeni na 100 umrlih), koji je iznosio 72,8. Prema privremenim podacima Državnog zavoda o prirodnom kretanju stanovništva u Hrvatskoj je 2017. bio rekordan negativni prirodni prirast u posljednjih sedam godina sa 17.614 više umrlih nego rođenih (konačni podaci za 2017. bit će objavljeni u srpnju ove godine). ovim demografskim podacima treba pridodati i iseljavanje stanovništva. Mreža javne zdravstvene službe iz 2009. je dokument kojim se regulira optimalna distribucija pedijatrijskih ordinacija i koji uvažava populacijske, zemljopisne i gospodarske elemente dostupnosti zdravstvene zaštite.

27


U važećem Zakonu o zdravstvenoj zaštiti koji je na snazi od 01.01.2015. nema promjena u djelatnosti pedijatrije na primarnoj razini u smislu zbrinjavanja dobne skupine predškolske djece. Zakonom je definirano slijedeće:„Doktor specijalist pedijatar ugovara provođenje zdravstvene zaštite za djecu predškolske dobi od 0 do 7 godina, a iznimno ima pravo ugovoriti provođenje zdravstvene zaštite i za djecu školske dobi do završenog osnovnog školovanja i to kada nije u mogućnosti popuniti tim do standardom propisanog broja djece predškolske dobi. Doktor ugovoren u djelatnosti opće/obiteljske medicine ima pravo ugovoriti provođenje zdravstvene zaštite za osigurane osobe starije od 4 godine. Iznimno, doktor ugovoren u djelatnosti opće/obiteljske medicine ima pravo ugovoriti provođenje zdravstvene zaštite i za djecu dobi od 0 do 4 godina, ako prema mjestu prebivališta, odnosno boravka, djeca navedene dobi nemaju mogućnost izbora doktora specijalista pedijatra“.

od ukupno osigurane djece predškolske dobi, 85% je u skrbi pedijatara na primarnoj razini (15% u skrbi liječnika opće/obiteljske medicine), a svega jedna trećina djece od 7 do 14 godina.

Publikacija „Hrvatski zdravstveno-statistički ljetopis“ sadrži najvažnije podatke i pokazatelje o radu zdravstvenih službi u sustavu zdravstva kao i pokazatelje o zdravstvenom stanju hrvatske populacije i odabranih populacijskih skupina. Prema podacima ljetopisa za 2016. godinu o zdravstvenoj zaštiti dojenčadi i male djece, dostavljena su izvješća od 278 timova, koji su imali u skrbi 394.490 osiguranika od kojih su 257.295 (65%) djeca predškolske dobi, dok su ostali uglavnom djeca školske dobi. Prema broju doktora i osiguranika u djelatnosti, u prosjeku jedan tim skrbi za 1.419 osiguranika od kojih su 925 djeca u dobi 0 - 6 godina.

Timovi su zabilježili 2.566.414 posjeta (prosječno 9.232 po timu). od ukupnih posjeta, 58,8% se odnosi na preglede (1.508.974 pregleda), te je prosječno 5.428 pregleda po timu. Uz preglede, registrirano je 412.215 upućivanja na specijalističke preglede (1.482 upućivanja po timu, odnosno za svaki 4. pregled je bilo potrebno dodatno specijalističko mišljenje). U 2016. je zabilježeno 299.811 preventivnih pregleda ili 1.078 po timu. od ukupnih preventivnih pregleda je 150.824 pregleda dojenčadi i 148.987 pregleda male djece. U cjelokupnoj primarnoj zaštiti (u djelatnosti zdravstvene zaštite dojenčadi i male djece i ordinacijama opće/obiteljske medicine koje u skrbi imaju malu djecu) provedeno je ukupno 162.088 preventivnih pregleda dojenčadi i 168.289 pregleda male djece. U djelatnosti za zaštitu zdravlja dojenčadi i male djece prosječno je bilo 5 preventivnih pregleda po dojenčetu, a u općoj/obiteljskoj medicini 4,2 preventivnih pregleda po dojenčetu čime je u potpunosti održan standard određen Programom mjera zdravstvene zaštite. Prosječan broj preventivnih pregleda po malom djetetu je u obje djelatnosti niži od određenog standarda. U djelatnosti za zaštitu zdravlja djece bilo je prosječno 0,72 a u općoj/obiteljskoj medicini prosječno 0,73 preventivnih pregleda po malom djetetu.

Primarna zdravstvena zaštita školske djece, mladeži i studenata

Skrb o bolesnoj djeci školske dobi u primarnoj zdravstvenoj zaštiti provode liječnici opće/obiteljske medicine. Preventivnu i specifičnu zdravstvenu zaštitu provode liječnici školske medicine kao dio djelatnosti zavoda za javno zdravstvo. Jedan tim u sastavu 1 specijalist školske medicine i 1 medicinska sestra prema važećem normativu Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje skrbi za oko 3.600 djece osnovnih i srednjih škola i redovitih studenata. U službama je u školskoj godini 2015./2016. bilo zaposleno 174 liječničkih timova, od toga 134 specijalista školske medicine, 29 liječnika na specijalizaciji i 11 liječnika opće medicine. Prema dostupnim podacima jedan tim školski medicine skrbi za približno 4.100 osiguranika, a u nekim županijama broj djece školske dobi po timu je veći od 5.000.

Aktivnosti se, sukladno Programu mjera zdravstvene zaštite školske djece, dijele na nekoliko osnovnih područja: klasične mjere preventivne zdravstvene zaštite koje obuhvaćaju provedbu obveznih cijepljenja, sistematske te sve ostale preventivne preglede; zdravstveni odgoj i provođenje programa promicanja zdravlja; savjetovališni rad i rad s djecom s posebnim potrebama; epidemiološke i aktivnosti u vezi sa zaštitom okoliša. Sistematski pregled prije upisa u prvi razred zakonska je obveza koju timski provode liječnici školske medicine te učitelji i članovi stručne službe škole koju će dijete polaziti. Pregledima je obuhvaćena cijela generacija. obuhvat sistematskih pregleda drugih generacija učenika je niži (84% u petom razredu osnovne škole, 96% u osmom razredu osnovne škole, 69% u prvom razredu srednje škole).

hrvatskoj nedostaje pedijatara

Briga za zdravlje i dobrobit djece u Hrvatskoj je sastavnica više nacionalnih strategija, planova i programa. Prema podacima Ministarstva zdravstva, na specijalizaciji iz pedijatrije trenutačno su 122 liječnika, a ove je godine odobreno 18 specijalizacija. Prosječna starosna dob pedijatara je iznad 50 godina. Za popunjavanje mreže u primarnoj zdravstvenoj zaštiti nedostaju 83 pedijatra, dok po analizama Hrvatske liječničke komore u bolnicama nedostaje još 69 pedijatara, što je ukupni manjak više od 150 pedijatara. Prema praćenju proteklih dvadesetak godina može se očekivati povećanje ove brojke za oko 15% zbog prijevremenog umirovljenja (bolest ili drugi razlozi).

Smanjenjem broja osiguranika po timu (pedijatri u primarnoj djelatnosti prosječno skrbe o više od 1.200 djece, a u zemljama Europske unije jedan pedijatrijski tim skrbi za 800 do 850 djece) osiguralo bi se više vremena za preventivni savjetovališni rad, kraće čekanje na pregled i smanjila mogućnost stručne pogreške.

28


Informatizacija primarne zdravstvene zaštite rezultirala je brojnim pogodnostima za pedijatrijske timove i osiguranike, od smanjenja broja papirnatih zapisa do bržeg i efikasnijeg pružanja zdravstvenih usluga zbog informatičke povezanosti s ljekarnama (e-recept) i laboratorijem (e-uputnica, povrat nalaza). Timovima je osigurana povezanost s Hrvatskim zavodom za zdravstveno osiguranje (podaci o osiguranju pacijenta, opredijeljenost za liječnika, pristup određenim bazama) i s drugim sudionicima u procesu liječenja i prevencije bolesti (bolnicama, specijalističko-konzilijarnim djelatnostima, hitnom medicinskom pomoći).

cilj Hrvatskog pedijatrijskog društva je da zdravstvenu zaštitu djece do 18 godina na primarnoj razini provode pedijatri. Pri tom je važno poboljšati horizontalnu i vertikalnu povezanost struke te povezanost s drugim resorima koji sudjeluju u brizi za djecu (socijalna skrb, odgoj i obrazovanje) na lokalnoj i državnoj razini.

Literatura

1. Državni zavod za statistiku. Prirodno kretanje stanovništva Republike Hrvatske u 2016. Zagreb 2017. Broj 7.1.1. Dostupno na: https://www.dzs.hr/Hrv Eng/publication/2017/07-01-01 01 2017.htm 2. Grgurić J, Rister Šokčević A, Švel I, Trenc S, Nikpalj B, Vukelić S. Zdravstveno stanje i zdravstvena zaštita majke i djeteta. U: Popović B, Letica S, Škrbić M (ur) Zdravlje i zdravstvena zaštita. Zagreb, Jumena 1981; 231-51. 3. Grgurić J. „Quo Vadis” Hrvatska pedijatrija? Paediatr croat 2005; 49 (Supl 1):8-12.

4. Grgurić J. Trideset godina rada Zavoda u unapređenju zdravstvene zaštite majki i djece. Arhiv ZMD 1982; 1: 1-7.

5. Hrvatski zdravstveno-statistički ljetopis za 2016. godinu. Stevanović R, capak K (ur). Hrvatski zavod za javno zdravstvo. Zagreb, 2017. Dostupno na: https://www.hzjz.hr/wp-content/uploads/2018/01/Ljetopis 2016 IX.pdf

6. Jovančević M, Grgurić J, Knežević M. organizacija pedijatrijske primarne zdravstvene zaštite u Republici Hrvatskoj danas i sutra. Medix 2004; 56/57: 128-132.

7. Kostinčer-Pojić A, Rodin U, Španović Đ. Značaj upravljanja zdravstvenim informacijama u primarnoj zdravstvenoj zaštiti djece. Paediatr croat 2014; 58 (2): 45-9.

8. Mestrovic J, Bralic I, Simetin IP, Mujkic A, Radonić M, Rodin U, et al. The child Health care System of croatia. J Pediatr 2016; 177S: S48-S55.

9. Pavić Šimetin I, Mayer D. Preventivna i specifična zdravstvena zaštita djece školske dobi i mladih. Hrvatski časopis za javno zdravstvo 2013; 9 (36): 67-75.

10. Rodin U, Kostinčer-Pojić A, Španović Đ, Mujkić A. Dostupnost podataka o preventivnoj zdravstvenoj zaštiti djece predškolske dobi. Paediatr croat 2016; 60 (Supl 1): 237-242.

11. Španović Đ, Kostinčer-Pojić A, Rodin U, Bralić I, Kolarek-Karakaš M. Budućnost hrvatske primarne pedijatrije. Paediatr croat 2012; 56 (2): 66-72.

12. Zakon o zdravstvenoj zaštiti. Narodne novine 2003; 121: 4470-96.

13. Zakon o zdravstvenoj zaštiti. Zakon.Hr – pročišćeni tekstovi zakona. Dostupno na: https://www.zakon.hr/z/190/Zakon-o-zdravstvenoj-zaštiti

29


Pregledni članak

AKTIVNOSTI UDRUŽENjA PEDIjATARA U OKVIRU INIcIjATIVE ZA PEDIjATRIjSKU ZAŠTITU DjEcE U REPUBLIcI SRPSKOj OD 0 DO 15 GODINA NA PRIMARNOM NIVOU

Mira GavrićJZU DZ BanjalukaBosna i Hercegovina

Kratki podsjetnik vezan za dešavanja u pedijatriji na primarnom nivou zdravstvene zaštite (PNZZ) i inicijative Udruženja pedijatara u Republici Srpskoj.

Baziraću se na Banja Luku, a zapravo istu priču prolazili smo svi mi širom Republike Srpske.Prije ovog nesrećnog rata pedijatrijska služba je bila velik i važan dio DZ, organizovana kao sljedeće cjeline (dječiji dispanzer, savjetovalište za bebe, školski dispanzer, studentske ambulante i vakcinalni centar). Do početka reforme radilo je i nekoliko supspecijalista iz oblasti sa najzastupljenijom problematikom, imali smo pulmologa, nefrologa, neuropedijatra, kardiologa, a imali smo i registre hroničnih bolesnika. Samo mali broj pacijenata sa najkompleksnijom problematikom je upućivan u Kc, kolege subspecijalisti nisu bili opterećeni kao danas, a lista čekanja za pacijente nije bilo. Reforma zdravstvenog sistema i uvođenje modela porodične medicine je prvobitno zamišljena da pedijatri budu samo konsultanti doktorima porodične medicine i da nemaju nikakav neposredan kontakt sa djecom.

Udruženje pedijatara RS se kategorički suprotstavilo takvom rješenju. Prikupljali smo informacije iz okruženja, sproveli anketu među roditeljima, prisustvovali brojnim sastancima, pregovarali sa ministrima u različitim vladama pozicije i opozicije, napisali veliki broj dopisa, ubjeđivali poslanike, članove odbora za zdravstvo Narodne Skupštine Republike Srpske. Članovi Udruženja koji su u tom periodu bili angažovani su prof. dr J. Predojević-Samardžić, doc. dr S. Petrović-Tepić, dr M. Knežević, neuropedijatar i dr M. Gavrić, pedijatar. Postoji jedna velika kesa prepuna papira sačuvana kao svjedočanstvo jednog vremena uz naša duboko urezana sjećanja na težak i neizvjestan period kroz koji smo prolazili. ono što smo uspjeli, a to je bio maksimum mogućeg ustupka u tom trenutku, to je da se izborimo da djecu do 6 godina starosti zbrinjavaju pedijatri. ostali smo bez dobrog dijela kadra, bez značajnog dijela dječije populacije za koju nikad nismo prestali da smatramo da nam pripada.

Vrijeme, kao najbolji sudija, pokazalo je dobre, ali i loše strane reforme. oslabljena prva linija na PNZZ se odrazila negativno na sekundarni/tercijarni nivo zdravstvene zaštite. Supspecijalističke ambulante postaju prebukirane brojnim pacijentima, a velikim dijelom problematikom koja tu ne pripada. To je rezultiralo preopterećenost i sagorijevanje kadra, te duge liste čekanja za pacijente.

Izrada novog Zakona o zdravstvenoj zaštiti je bila idealna prilika da definišemo svoje prijedloge koji imaju za cilj poboljšanje zdravstvene zaštite djece. obavili smo razgovor sa ministrom zdravlja g-dinom Bogdanićem i upoznali ga sa stanjem zdravstvene zaštite djece u RS na svim nivoima zdravstvene zaštite, posebno primarnom i konstatovali da su promjene neophodne. Naše prijedloge dostavili smo nadležnoj komisiji u Ministarstvu zdravlja koja ih je uvrstila u nacrt Zakona o zdravstvenoj zaštiti. 27.12.2017. delegacija Udruženja pedijatara na prijemu kod Predsjednika Republike Srpske g-dina Dodika imala priliku da ga detaljnije upozna sa svojim prijedlozima i značaju promjena koje oni donose. Naišli smo na razumijevanje i bezrezervnu podršku i ova konferencija danas je potvrda podrške na koju možemo i ubuduće računati.

Zašto pomjeranje starosne granice sa 6 na 15 godina?

- Zato što je u svim dokumentima i važećem zakonu o zdravstvenoj zaštiti ovaj dio populacije društva označen kao vulnerabilna populacija- Zato što je to najvredniji dio i najveći potencijal svakog društva- Zato što sve konvencije o pravima djeteta nalažu najviši standard zdravstvene zaštite za ovu populaciju- Zato što je ovo period intenzivnog rasta, razvoja i sazrijevanja sa brojnim specifičnostima koje je neophodno dobro poznavati da bi se dijete bezbjedno provelo kroz ovaj period, a to mogu samo pedijatri- Promjene će se povoljno odraziti i na sekundarne/tercijarni nivo zdravstvene zaštite, najškolovaniji i najiskusniji supspecijalistički kadar će mnogo racionalnije i svrsishodnije koristiti svoje vrijeme i znanja (više vremena za teške bolničke pacijente, sekundarnu prevenciju, humaniji odnos prema osoblju), a sa druge strane liste čekanja za pacijente bi se trebale značajno smanjiti.

UDK 613.95:616-053.2(497.6RS)DoI 10.7251/ScEPED1801030G

30


- Manje znanja - više neracionalne dijagnostike i terapije i obrnuto, a to znači da se očekuje i finansijski benefit- Kadrovski ćemo ojačati (nedostatak kadra i nepovoljna starosna struktura su boljka i državnog i privatnog sektora). Nove specijalizacije su i nove šanse za mlade kolege- Proces će teći postepeno, sa porastom broja pedijatara, povećavaće se i broj djece koju ćemo zbrinjavati- U svojim prijedlozima smo pored proširenja obuhvata djece koju ćemo zbrinjavati pomjeranjem starosne granice djece sa 6 na 15 godina tražili i da se napravi veliki iskorak u oblasti preventive na PNZZ formiranjem centara za majku i dijete- U vezi s tim, ne mogu a da ne spomenem “Stručno metodološko uputstvo za sprovođenje uredbe o nacionalnom programu zdravstvene zaštite žena, djece i omladine” koje je Vlada Republike Srbije usvojila 2009. godine, a koje predstavlja pravo remek djelo preventivnih aktivnosti na PNZZ. Plod je četrnaestomjesečnog rada više od 60 stručnjaka različitih oblasti. Želja nam je da se kroz osnivanja centara za majku i dijete pri većim domovima zdravlja u Republici Srpskoj primijene isti standardi i za našu djecu i u tom smislu očekujemo pomoć i podršku od naših kolega iz Srbije koja ni do sada nikad nije izostala.

Zašto centri za majku i dijete?

- Istraživanja u posljednjoj deceniji sve više ukazuju na značaj ranog rasta i razvoja. 80% rasta mozga i stvaranja sinapsi dešava se u periodu od trudnoće do 3. godine života. Rani stimulativni tretman i rani adekvatan odgovor okoline na razvojne potencijale djeteta je u direktnoj korelaciji sa kasnijim nivoom inteligencije i ukupnim potencijalom ličnosti, a to znači da smo u prilici da stvaramo sposobnije pojedince, generaciju, generacije.- Veliki broj rizičnih faktora sa stalnim trendom rasta od perioda začeća i kasnije uslovljavaju široku lepezu problema kod djece. Suočeni smo sa brojnim razvojnim poremećajima za koje zdravstveni sistem trenutno ne nudi adekvatan odgovor. Ishod prevashodno zavisi od rane detekcije i rane intervencije koja ima za cilj da neutrališe ili maksimalno ublaži posljedice dejstva tih faktora i to u periodu kada intervencija daje najbolje rezultate. Neophodan je multidisciplinarni pristup, odnosno učešće većeg broja stručnjaka različitih profila, a svim aktivnostima bi koordinisao pedijatar.- Najveći finansijski benefit kada su u pitanju ulaganja u medicini (1 dolar uložen u rast i razvoj štedi 7 dolara u kasnijoj dobi).- Pomoć u roditeljstvu obuhvata širok spektar usluga koje mi primjenjujemo u svakodnevnom radu od podrške dojenju, savjeta u ishrani itd. ovaj put ja bih željela da ukažem na veoma važnu i ozbiljnu problematiku sa kojom je suočen cijeli svijet, pa i mi, a z ate problem moraćemo naći prostor i vrijeme u našem svakodnevnom radu. Radi se o nedostatku emocionalne inteligencije, o brojnim psihosocijalnim problemima mlađih generacija, a s obzirom na genezu problema u ranom djetinjstvu to mora postati domen našeg interesovanja i djelovanja. U suprotnom nas očekuje sumorna slika svijeta u kojem se niko neće lijepo osjećati, niti će se osjećati bezbjedno i sigurno. Narastajuća depresija, agresivna ponašanja kao način rješavanja problema, nasilje u porodici, ubistva i samoubistva postala su svakodnevna, gotovo uobičajna vijest. To nije svijet u kojem želimo da živimo ni mi, pogotovo naši potomci. Suočavanje sa problemima i snažan i adekvatan odgovor je imperativ za cijelu zajednicu. Zato je pomoć u roditeljstvu od izuzetne važnosti.- Pomoć u roditeljstvu - vaspitanje djece jedan je od najtežih poslova na svijetu i posao za koji se uvijek osjećamo nespremni, a opet to je nešto što čovjeka najviše ispunjava. Svjedoci smo sve dinamičnijih društvenih promjena, a brzina promjena predstavlja izazov prirodnim procesima prilagođavanja. Većina psihosocijalnih problema odrasle dobi ima svoje korijene u prvim godinama života (kriza porodice, izmjenjen način funkcionisanja porodice, tradicionalan način se urušava, a novi nije uspostavljen, mlade porodice pod velikim pritiskom – prezaposlenost/nezaposlenost, nedostatak vremena za porodicu, djecu, loša i slaba komunikacija). Sve to marginalizuje temeljne potrebe djeteta, a posljedice, nažalost, postaju vidljive tek u adolescenciji i odrasloj dobi. Nove generacije imaju sve viši IQ, dok su sve manje emocionalno inteligentni (sve manje znaju sarađivati sa drugima u rješavanju problema prijateljski, ljubazno se ponašati i poštovati druge ljude i saosjećati sa njima, odgoditi svoje zadovoljstvo, biti uporni tj. motivisati sebe da ustraju uprkos teškoćama, razumjeti svoje osjećaje i izraziti ih tako da ih drugi razumiju, a ne povrijediti ni sebe ni druge, njegovati pozitivan stav, nadu i vjeru u sebe i druge ljude1 ). Zašto? Zato što djecu tome dovoljno ne učimo, a još manje oni to mogu naučiti spontano imitirajući odrasle u privatnom i javnom životu (poremećen sistem vrijednosti, sve češće se čuje da se dobrota i poštenje danas ne isplate). Na čemu onda treba da počiva ovaj svijet, svijet bez emocija, dobrote, poštenja? Zato je važno da znamo da se na emocionalnu inteligenciju može značajno uticati učenjem i vaspitnim postupcima i to u najranijem djetinjstvu kada je dijete najsposobnije za učenje. Zato je naša pomoć u roditeljstvu neophodna.

Često možemo čuti da su djeca najveća radost i najveći ponos ove planete. Istina je da nam radost donose već samim svojim rođenjem, a da bi na njih bili ponosni potrebno je da čitava zajednica predano iz dana u dan radi na tome (roditelji, ljekari, vaspitači, učitelji, profesori, kulturni radnici, sportisti, umjetnici itd.). Ali upravo mi pedijatri smo uz roditelje prvi na tom odgovornom i mukotrpnom zadatku stvarajući temeljne pretpostavke da naša djece izrastu u zdrave, zadovoljene i uspješne ličnosto na koje ćemo biti ponosni.

31


Originalni članak

PREDIKTIVNI FAKTORI AKUTNE TOKSIČNOSTI TERAPIjE U DjEcE SA AKUTNOM LIMFOBLASTNOM LEUKEMIjOM

Biljana Đurđević-Banjac, jelica Predojević-Samardžić, Dragana Malčić-ZanićKlinika za dječije bolesti, UKC RS Banjaluka Bosna i Hercegovina

Sažetak

Uvod: Savremenom terapijom akutne limfoblastne leukemije (ALL) koja podrazumijeva intenzifikaciju i modeliranje citostatske terapije, danas je postignut značaj napredak u liječenju ovih bolesnika. Mi smo analizirali moguće prediktivne faktore akutne toksičnosti hemioterapije u toku liječenja ALL dječije dobi. Materijal i metode: Studija je obuhvatila djecu uzrasta od 0 do 18 godina oboljele od akutne limfoblastne leukemije (ALL), koja su liječena po protokolu ALLIc BfM 2009 u dva medicinska centra (Univerzitetska dečja bolnica Beograd i Klinika za dječije bolesti Banjaluka), u periodu od decembra 2002. do maja 2010 godine. U radu su analizirane kliničke i biološke karakteristike bolesnika, karakteristike bolesti na dijagnozi i intenzitet hemioterapije kao mogući prediktivni faktor toksičnih komplikacija. Rezultati: U retrospektivnoj studiji je prikazano 123 djece sa ALL, prosječna starosti 7,11 godina (medijana 5,5 godina) 98.35% bolesnika je imalo najmanje jednu toksičnu komplikaciju u toku terapije. Uzrast bolesnika (p=0.973), pol (p=0.847), indeks tjelesne mase (p=0.994), broj leukocita (p=0.979), organomegalija (p=894) i cNS status (0.608) u vrijeme postavljanje dijagnoze kao i imunofenotipske (p=929), molekularne (p=994) i citogenetske (p=908) karakterstike bolesti nisu bili udruženi sa većom učestalošću toksičnih komplikacija. Prisustvo centralnog venskog katetera nije bilo udruženo sa većom učestalošću toksičnih komplikacija kao i infekcija (p=0.056, p=0.181).Intenzitet hemioterapije bio je jedini prediktivni faktor veće toksičn osti terapije (p=0.047), naročito infekcija (p<0.001). Hemioterapija u grupi pacijenata visokog rizika sa visokim dozama citozin-arabinozida i metotreksata imala je signifikatno veću učestalost toksičnih komplikacija (p<0.001).

Zaključak: U ovoj studiji je pokazano da je intenzitet hemioterapije jedini prediktivni faktor toksičnih komplikacija terapije i da pacijenti u grupi visokog rizika sa najintenzivnijom terapijom imaju najveću učestalost toksičnih komplikacija.

UDK 616.155.392-06-053.2DoI 10.7251/ScEPED1801032D

32


PREDIcTORS OF AcUTE chEMOThERAPy-ASSOcIATED TOXIcITy IN chILDREN WITh AcUTE LyMPhOBLASTIc LEUKEMIA

Biljana Đurđević-Banjac, jelica Predojević-Samardžić, Dragana Malčić-ZanićUniversity Children’s Hospital, University Clinical Centre of the Republic of SrpskaBosnia i Hercegovina

Abstract

Introduction: Success in treating childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL), was achieved mainly due to intensification of cytotoxic therapy. We analyzed possible predictors of acute chemotherapy-associated toxicity in this population. Material and Methods: The study included children aged 0 to 18 years of age with acute lymphoblastic leukemia (ALL) treated according to ALLIc BfM 2009 protocol in two medical centers (University children’s Hospital Belgrade and childrens hospital in Banja Luka), from December 2002 to May 2010. clinical and biological characteristics of patients, disease characteristics at the diagnosis and the intensity of chemotherapy of the patients were analyzed as the possible predictive factor of toxicity. Results: The retrospective study included 123 children with ALL, at the average age of 7.11 years (median 5.5 years) and toxicity data. 98.35% of patients had at least one toxic complication during therapy. The age of patients (p = 0.973), sex (p = 0.847), body mass index (p = 0.994), leukocyte count (p = 0.979), organomegaly (p = 894) and cNS status (0.608) at the the diagnosis, imunophenotypes (p = 929), molecular (p = 994) and cytogenetic (p = 908) disease characteristics were not associated with a higher incidence of toxic complications. The presence of the central venous catheter was not associated with a higher incidence of toxic complications as well as infections (p = 0.056, p = 0.181). Dose-intensity of chemotherapy was the only predictive factor for higher toxicity of therapy (p = 0.047), particular infection (p <0.001). cycles of chemotherapy in high-risk patients with high doses of cytarabine and methotrexate were significantly associated with higher toxicity (p <0.001). conclusion: In this study we have shown that the intensity of chemotherapy was the only predictor of chemotherapy-associated toxicity and that the patients in the high risk group with the most intensive therapy have higher rates of total toxicity, particularly infections.

Uvod

Akutna limfoblastna leukemija (ALL) je najčešće maligno oboljenje dječjeg uzrasta koje čini oko 30% svih kancera u djece. Dok je početkom šezdesetih godina ovo oboljenje bilo neizlječivo, danas je moguće izliječiti oko 80% oboljele djece. Stalno povećanje intenziteta terapije i poboljšanje potporne njege dovelo je do toga da je smrtnost usljed komplikacija liječenja danas manja od 2% u odnosu na 10% i više koliko je iznosila sedamdesetih godina prošlog vijeka (1,2). Najučestalije komplikacije terapije su infekcije, zatim endokrini poremećaji od kojih je najčešći dijabetes, neurološki poremećaji, pankreatitis i drugi gastrointestinalni poremećaji i duboke venske tromboze.

U ALL dječje dobi nisu jasno indentifikovati prediktivni faktori za toksičnost uzrokovanu terapijom. Kao i u drugim malignim bolestima kao mogući ključni prediktivni faktori toksičnosti analizirani su doza i intenzitet doziranja hemioterapije, priroda same bolesti, uzrast i pol djeteta, nutritivni status, udruženi genetski poremećaji (3,4). Napredak postignut u liječenju akutne limfoblastne leukemije u djece je rezultat je intenzifikacije i moduliranje terapije na osnovu precizne stratifikacije bolesnika, a u zavisnosti od rizika za javljanje recidiva bolesti (5). Međutim, toksičnost antileukemijskih lijekova je značajna i dalje predstavlja glavni ograničavajući faktor u povećaju intenziteta terapije. Uzrast djeteta predstavlja značajan faktor rizika za nastanak toksičnih komplikacija. Posebnu grupu čine djeca mlađa od jedne godine s obzirom na nedovoljno proučenu farmakologiju i farmagodinamiku antileukemijskih lijekova (6). Pokazano je da su neke neinfektivne komplikacije kao što su osteoporoza, pankreatitis, diabetes češće kod djece starijeg uzrasta (iznad 10 godina) (7). Pothranjenost je danas rijedak problem za bolesnike u razvijenim zemljama, ali u zemljama u razvoju uz druge nepovoljne socio-ekonomske faktore, povećava rizik za toksične komplikacije i smrtnost (3). Sa druge strane, gojaznost i visok indeks tjesne mase u djece sa ALL predstavljaju prediktivni faktor za neke endokrinološke komplikacije kao što je dijabetes, prvenstveno zbog povećane inzulinske rezistencije (8). Polimorfizam gena odgovornih za aktivnost enzima uključenih u metabolizam antilekemijskih lijekova, može značajno da utiče na efikasnost lijeka sa jedne strane i toksičnost sa druge (9). cilj ove studije bio je da se utvrdi da li su kliničke i biološke karakteristike bolesnika, karakteristike bolesti na dijagnozi i intenzitet hemioterapije u korelaciji sa akutnom toksičnošću hemioterapije kod djece sa ALL. Analizirane su nehematološke toksičnosti terapije, s obzirom da je mijelosupresija skoro univerzalna.

33


Materijal i metode

Retrospektivna analiza je obuhvatila 123 djece sa ALL, koja su liječena u Univerzitetskoj dečjoj klinici u Beogradu i Klinici za dječje bolesti u Banjaluci u periodu od decembra 2002. do maja 2010. godine. Svi pacijenti su liječeni po istom protokolu – protokol ALLIc BfM 2002. Studijom su obuhvaćena djeca uzrasta od 0 do 18 godina sa dijagnozom akutne limfoblastne leukemije. Kao potencijalni faktori rizika za toksične komplikacije u radu je anlizirano nekoliko varijabli koje su se odnosile na biološke karakteristike bolesnika (uzrast, pol, nutritivni status, grupa rizika), karakteristike bolesti i inicijalni odgovor na terapiju (imunofenotip i molekularna genetika leukemije, cNS status – centralni nervni sistem), intenzitet i vrsta hemioterapije (faze liječenja) kao i prisustvo centralnog venskog katetera (cVK). Podaci su prikupljani iz istorija bolesti bolesnika. Prema protokolom jasno definisanim kriterijumima koji su uključivali kliničke, laboratorijske i genetske karakteristike akutne limfoblastne leukemije, svi pacijenti su bili stratifikovani u tri grupe rizika: standardni rizik (SR - standard risk), intermedijarni ili srednji rizik (MR – medium risk) i visoki rizik (HR – high risk).

Toksične komplikacije su analizirane pojedinačno u svim fazama liječenja (indukcija, konsolidacija i reindukcija) U jednoj fazi liječenja su analizirane komplikacije koje su se desile od početka te faze do početka naredne faze. Terapijski principi protokola ALLIc BfM 2002 zasnivaju se na kombinaciji više hemioterapijskih agenasa u svim fazama liječenja (prikazano u Tabeli 1.).

Tabela1. Terapijski plan liječenja – protokol ALLIc BFM 2002

34


i.v. intravenski; p.o. per os; IU: internacionalne jedinice; i.t intatekalno; a: <1 godine: metotreksata 6 mg, ≥1 < 2 godine mg: metotreksta 8 mg ; ≥ 2 < 3 godine: metotreksata 10 mg; ≥ 3 godine: metotreksat 12mg; b: intratekalna terapija za cNS status 2 i 3; TIT: trostruka intratekalna terapija: v: <1 godine: metotreksat 6 mg, citarabin 16 mg, metil-prednizolon 4 mg, ≥ 1 < 2 godine: metotreksat 8 mg, citarabin 20 mg, metil-prednizolon mg; ≥ 2 < 3godine: metotreksat 10 mg, citarabin 26 mg, metil-prednizolon 8 mg; ≥ 3 godine: metotreksat 12 mg, citarabin 30 mg, metil-prednizolon 10; x: doza i.v. metotreksata: protokol mM 2000 gr/m2; protokol M 5000 gr/m2; *HR: terapijski plan samo za pacijente u HR grupi rizika;

Indeks tjelesne mase (Body Mass Index - BMI) na dijagnozi bolesti je bio izračunat kao količnik tjelesne mase u kilogramima i kvadrata tjelesne visine u metrima. Prema percentilnim krivuljama Svjetske zdravstvene organizacije iz 2007 godine za indeks tjelesne mase prema uzrastu i polu, pacijenti su bili podijeljeni u četiri kategorije: P(15-85)- normalna uhranjenost, ispod P(3) pothranjenost, iznad P(97) gojaznost, P( 3-15) i P(5-97) - granična pothranjenost ili gojaznost (10, 11, 12). centralni venski kateter nije bio obavezni dio terapijskog protokola liječenja kod svih pacijenata. Ugrađivan je pretežno u dece koja su pripadala grupu visokog rizika.Klasifikacija stepena toksičnosti je definisana prema kriterijumima Američkog Nacionalnog instituta za karcinom verzija 1 (NcI - National cancer Institute, comon toxicity criteria Versio 1) (National cancer Institute, 2007). Za statističku analizu je korišćen c2 test kontigencije. Kao statistički značajne uzimane su vrijednosti u kojima je p < 0.05.

Rezultati U retrospektivnoj studiji je prikazano 123 djece uzrasta od 0.3 do 18 godina, prosječna dob bolesnika 7,11 godina, medijana 5.5 godina. Najkraće vrijeme praćenja je bilo 1 mjesec, najduže 89 mjeseci, srednja vrijednost praćenja je bila 39,9 mjeseci. 98.35% bolesnika je imalo najmanje jednu toksičnu komplikaciju u toku terapije. Inicijalne i kliničke karakteristike bolesnika su prikazane u Tabeli 3. od ukupno analiziranih 123 djece, 121 dijete (98.37%) je imalo najmanje jednu komplikaciju u toku terapije. U odnosu na inicijalne karakteristike bolesnika i bolesti, uzrast (P=0.683), pol (p=0.977), uhranjenost (p=0.916), organomegaliju (p=0.646), imunofenotip (p=0.340), cNS status (p=0.884), molekularnu genetiku (p=0.965) i prisustvo cVK (p=0.897), nisu uočene statistički značajne razlike u ukupnoj učestalosti svih komplikacija između pojedinih faza liječenja u sve tri grupe rizika. Rezultati su prikazani u tabeli 3.

35


Tab

ela

2. U

čest

alo

st t

oks

ičn

ih k

om

plik

acija

uku

pn

o u

svi

m f

azam

a lij

ečen

ja z

a sv

e g

rup

e ri

zika

u o

dn

osu

na

inic

ijaln

e ka

rakt

eris

tike

bo

lesn

ika

i bo

lest

i

*cN

S (c

entr

aln

i ner

vni s

iste

m)

stat

us

po

ziti

van

: pris

ustv

o vi

še o

d 5

ćelij

a /µ

L u

cere

bros

pina

lnom

likv

oru

ili id

entifi

kaci

jom

lim

fobl

asta

na

cito

spin

pre

para

tu i

li pr

isus

tvo

intr

acer

ebra

lnih

infit

rata

na

cT/

MR

preg

ledu

end

okra

niju

ma

i/ili

pare

za/p

aral

iza

kran

ijaln

ih ž

ivic

a i/i

li in

fitra

cija

/kr

vare

nje

u re

tini,

sa il

i bez

iden

tifika

cije

lim

fobl

asta

na

cito

spin

u.

36


Najmanje jednu infekciju je imalo 107 (86.99%) bolesnika, prosječno 2.6 infekcija po bolesniku (u HR grupi 3.7, u MR grupi 1.9, u SR grupi rizika 2.6 infekcija). (Tabela 3.)

Tabela 3: Učestalost broja infekcija po bolesniku prema grupi rizika

Posmatrano u svim fazama liječenja, infekcije su bile značajno učestalije komplikacija u HR grupi rizika (64.52%) u odnosu na MR (42.08%) i SR grupu rizika (58.42%) (p<0.001). U HR grupi rizika, u fazama hemioterapije sa visokim dozama citarabina, metotreksata, L-asparaginaze i dexametazona (HR blokovi i faza reindukcije) infekcije su takođe bile značajno učestalije komplikacije (faza konsolidacije 59.09%, p<0.001; faza reindukcije 88.33%, p=0.001).

Tri i više febrilnih epizoda je imalo 68.75% bolesnika u HR grupi rizika (11/16 bolesnika), a 39.13% bolesnika u SR grupi rizika (9/23), dok je 26.19% bolesnika (22/84) u MR rizika bilo sa istim brojem komplikacija.

Diskusija

Savremenom terapijskoj strategijom baziranom na randomiziranim terapijsko-kompariranim studijama i preciznom stratifikacijom bolesnika u grupe rizika za javljanje recidiva bolesti, danas je postignut značajan napredak u liječenju akutne limfoblastne leukemije u djece, sa petogodišnjim preživljavanjem od oko 80% u razvijenim zemljama (2). Međutim, uprkos konstantnom poboljšanju potporne njege u posljednje tri decenije, toksičnost uzrokovana hemioterapijom ostaje glavni izazov i organičavajući faktor u povećanju intenziteta hemioterapije. Komparirano sa rezultatitima drugih autora, i naši rezultati su pokazali da većina djece sa ALL u toku terapije ima najmanje jednu toksičnu komplikaciju (infektivnu ili neinfektivnu), a da samim tim veoma mali broj djece ostaje bez komplikacija (13, 14).

Rezultati multicentričnih studija iz visoko razvijenih zemalja, su pokazali da su biološke karakteristike bolesnika (pol i uzrast), visok broj leukocita, T imunofenotip, HR grupa rizika i intenzitet hemioterapije, kao i bolesnici sa Down-ovim sindromom, prediktivni faktori rizika za toksične komplikacije hemioterapije (15, 16, 17). Nasuprot tome, rezultati studija zemalja u razvoju su pokazali da loš socioekonomski status, malnutricija i visok stadijum bolesti povećavaju rizik za toksičnost uzrokovanu terapijom (18,19). U odnosu na biološke karakteristike bolesnika i inicijalne karakteristike bolesti, pojedinačno u svakoj grupi rizika, naši rezultatati nisu pokazali statistički značajnu razlika u ukupnoj učestalosti toksičnih komplikacija.

Visokodozni režimi hemioterapije u intenziviranim terapijskim protokolima za bolesnike u visokom riziku uzrokuju značajnu i prolongiranu aplaziju koštane srži sa dugom i teškom neutropenijom što je i najvažniji faktor rizika za učestalije infekcije (20, 21). U našoj studiji je takođe pokazano da povećanje intenziteta hemioterapije za bolesnike u HR grupi rizika, sa tri intenzivirana bloka hemioterapije (visoke doze MTX-a, citarabina, L-asparaginaze), predstavlja značajan faktor rizika za ukupnu toksičnost, p<0.001 (4, 7, 17). Takođe je više od dvije trećina bolesnika (68.75%) u istoj grupi rizika bilo sa tri ili više infekcija u toku liječenja u odnosu na druge grupe rizika (39.13% bolesnika u SR grupi rizika i 26.19% bolesnika u MR grupi rizika), prosječno 3.7 infekcija po bolesniku (1.9 infekcija u MR i 2.6 infekcije u SR grupi rizika). Komplikacije trećeg stepena toksičnosti bile su značajno učestalije u HR grupi rizika (p<0.001) u odnosu na ostale grupe rizika. Slične podatke sa većom učestalošću komplikacija, naročito infekcija u bolesnika sa intenzivnijom hemioterapijom u HR riziku, nalazimo u literaturi (20).

centralni venski kateter predstavlja sastavni dio savremenog liječenja djece sa malignim bolestima. Međutim, njegova upotreba udružena je sa većim rizikom za različite komplikacije hemioterapije, naročito u bolesnika sa hematološkim malignitetima, u prvom redu infekcije i tromboembolijske komplikacije (22, 23, 24, 25). Radovi su pokazali da su faktori rizika za infekcije sa centralnim venskim kateterom su pored neutropenije i uzrast bolesnika, tip centralnog venskog venskog katetera i intenzitet hemioterapije i vrsta maligne bolesti (26, 27, 28). U našoj sredini broj djece sa ugrađenim centralnim venskim kateterom je manji nego u razvijenim zemljama (13.01%), najčešće je ugrađivan u djece sa HR rizikom. Prisustvo neutropenije u naših bolesnika nije bio faktor rizika za veću učestalost infekcija i bakterijemije u bolesnika sa centralnim venskim kateterom (p=0.056). Relevantnost dobijenih rezultata može biti ograničena relativno malim brojem bolesnika sa centralnim venskim keteterom.

SR MR HR n bolesnika / n infekcija

n bolesnika / n infekcija

n bolesnika / n infekcija

Ukupno 23/60 84/162 16/59 Broj infekcija po bolesniku

2.6 1.3 3.7

37


Zaključak

U ovoj studiji je pokazano da biološke karakteristike bolesnika i inicijalne karakteristike bolesti (uzrast, pol, nutritivni status bolesnika, imunofenotip leukemije, cNS status i prisustvo cVK) ne predstavljaju statistički značajne prediktivne faktore toksičnosti. Naši rezultati su pokazali da je intenzitet hemioterapije jedini prediktivni faktor toksičnih komplikacija i da pacijenti u grupi visokog rizika sa najintenzivnijom terapijom imaju najveću učestalost komplikacija.

Literatura 1. Pui cH. Acute lymphoblastic leukemia. In: Pui cH, editor. childhood leukemia, 2ed edition. cambridge: cambridge University Press, 2006;439-472.

2. Pui cH, Evans WE. Treatment of acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med, 2006;354:166-178.

3. Gupta S, Bonilla M, fuentes S, caniza M, Howard S, Barr R et all. Incidence and predictors of treatment-related mortality in paediatric acute leukaemia in El Salvador. British Journal of cancer, 2009;100:1026-1031.

4. Lund B, Asberg A, Heyman M, Kanerva J, Harila-Saari A, Hasle H. Risk factors for treatment related mortality in chilhood acute lymphoblastic leukaemia. Pediatric Bood cancer, 2011;56,551-559.

5. Stanulla M, Schrappe M. Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. Semin Hematol, 2009;46:52-63.

6. Kearns GL, Abdel-Ruhman SM, Alander SW, Blowey DL, Leeder JS, Kauffman RE. Development pharmacology-drug dispositio, action, and therapy in infants and children. N Engl J Med, 2003;349:1157-1167.

7. Rubnitz JE, Lensing S, Zhou YE, Sandlund JT, Razzouk BI, Ribeiro Rc et all. Death during induction therapy and first remission of acute leukemia in chilhood: The St. Jude experience. cancer, 2004;101:1677-1684.

8. Lowas S, Malempati S, Marks D. Body Mass Index Predicts Insulin Resistance in Survivors of Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia. Pediatr Blood cancer, 2009;53:58-63.

9. Karathanasis N, choumerianou D, Kalmanti M. Gene Polymorphisms in childhood ALL. Pediatric Bood cancer, 2009;52:318-323.

10. onis M, onyango A, Borghi E, Siyam A, Nishida c, Siehmann I. The WHo child Growth Standards 2007. Growth reference data for 5-19 years. Methods and Development, 2007. URL:http://www.who.int/childgrowth/en (10.12.2017).

11. WHo child Growth Standards: Length/height-for-age, Weight-for-age, weight-for-length/weight-for-height and body mass index-for age. Methods and development, 2006. URL:http://www.who.int/childgrowth/en (10.12.2017).

12. Mei Z, Grummer-Strawn L, Pietrobelli A, Goulding A, Goran M, Dietz W. Validity of body mass index compared with other body-composition screening indexes for the assessment of body fatness in children and adolescents. Am J clin Nutr, 2002;75:978-85.

13. Lehrnbecher T, Varwig D, Kaiser J, Reinhardt D, Klingebiel T, creutzig U. Infectious complications in pediatric acute myeloid leukemia: analysis of the prospective multi-institucional clinical trial AML-BfM. Leukemia, 2004;18: 72-77.

14. Lucking V, Rosthoj S. Prediction of Bacteremia in children with febrile Episodes During chemotherapy for Acute Lymphoblastic Leukemia. Pediatric Hematology and oncology, 2013;30:131-140.

15. creutzig U, Zimmermann M, Reinhardt D, Dworzak M, Stary J, Lehrnbecher T. Early deaths and treatment-related mortality in children undergoing therapy for acute myeloid leukemia: analysis of the multicentric clinical trials AML-BfM 93 and AML-BfM 98. Journal of clinical oncology, 2004;22:4384-93.

16. christensen M, Heyman M, Mottonen M, Zeller B, Jonmundsson G, Hasle H. Nordic Society of Pediatric Haematology and oncology (NoPHo) Treatment-related death in childhood acute lymphoblastic leukemia in Nordic contries: 1992-2001. British Journal of Haematology, 2005;131:50-58.

17. Slats A. Egeler R, van der Does-van der Berg A, Korbijn c, K, Hahlen, Kamps WA et all. causes of death - other than progressive leukemia-in childhood acute lymphoblastic (ALL) and myeloid leukemia (AML): The Dutch childhood oncology Group experience. Leukemia, 2005;19:537-44.

18. Sala A, Pencharz P, Bart R. children, cancer, and nutrition –a dynamic triangle in review. cancer, 2004;100:677-87.

19. Lange BJ, Gerbing, RB, feusner J, Skolnik J, Sacks N, Smith fo et all. (2005). Mortality in overweight, underweight children with acute myeloid leukemia. JAMA, 2005;293:203-11.

20. Lex c, Korholz D, Kohlmmuler B. Infectious complications in children with acute lymphoblastic leukemia and T-cell lymphoma -A rationele for tailored supportive care. Support care cancer, 2001;9:514-21.

21. Ammann R, Bodmer N, Hirt A, Niggli f, Nadal D, Simon A. Predict adverse events in children with fever i chemotherapy-induced neutropenia: prospective multicentric SPoG 2003 fN study. Journal of clinical oncology, 2010;28:2008-14.

22. Gonzalez G, Davidoff A, Howard S, Pui cH, Rao B, Shenep J et all. Safety of central Venous catheter Plasement at Diagnosis of Acute Lymphoblastic Leukemia in children. Pediatric Blood cancer, 2012;58:498-502.

23. Samaras P, Dold S, Braun J. Breitenstein S, Imhof A, Renner c et all. Infectious port complications are more frecvent in younger patient with hematologic malignanties than in solid tumor patients. oncology, 2008;74: 237-44.

24. cecinati V, Brescia L, Tagliaferri L, Giordano P, Esposito S. (2012). catheter-related infections in pediatric patients with cancer. Eur J clin Microbiol Infect Dis, 2012;31: 2869-77.

25. Wicki S, Keisker c, Aebi c. Leibundgut K, Hirt A, Ammann RA. Risk prediction of fever in neutropenia in children with cancer: a step towards individually tailored supportive therapy? Pediatric Bood cancer, 2008;51:778-83.

26. Abbas A, fryer c, Paltiel c, chedid f, felimban SK, Yousef AA et all. factor influencing central line infections in children with acute lymphoblastic: Results of single institutional study. Pediatric Blood cancer, 2004;42:325-31.

27. celebi S, Sezgin M, cakir D, Baytan B, Demirkaya M, Sevinir B et all. catheter-associated bloodstream infections in pediatric hematology-oncology patients. Pediatric Hematology and oncology, 2013;30:187-94.

28. Kelly M, conway M, Wirth K, Potter-Bynoe G, Billett A, Sandora TJ. Microbiology and risk factors for central line-associated bloodstream infections among pediatric oncology outpatients: a single institution experience of 41 cases. Journal of Pediatric Hematology/oncology 2013; 35:71-76.

38


Prikaz slučaja

PRIMARNA hIPOKALcEMIjA SA hIPOMAGNEZIjEMIjOM

Ljilja Solomun1, Dragica jojić1, Gordana Bukara-Radujković1, Vesna Miljković1, Nina Marić1, Borjana Solomun2, Vanja Bobić1

1 Klinika za dječije bolesti, UKC RS Banjaluka 2 Klinika Svjetlost, Banja LukaBosna i Hercegovina

Sažetak

Uvod: Poremećaji metabolizma kalcijuma i magnezijuma nisu rijetki u novorođenačkom uzrastu. Hipokalcemija i hipomagneziemija se javlja u brojnim stanjima koji su vezani za poremećaj metabolizma vitamina D i paratireoidnog hormona (PTH) ili sa nedovoljnim uvosom kalcija i magnezija. Najčešće se otkriva kod novorodjenčadi majki sa diabetes melitusom, novorođenčadi sa malom tjelesnom masom, kod prematurusa, novorođenčadi sa ranom i kasnom tetanijom i konvulzijama, u malapsortivnom sindromu. Neonatalna hipokalcemija se definiše kao vrijednost ukupnog kalcija ispod 1,76 mml/l za prematurusa i ispod 2 mmol za terminsko, ili kada je vrijednost jonizovanog kalcija 0.75 odnosno 1,1 mmol/l. Hipomagneziemija se definiše kao koncentracija magnezijuma niža od 1,2 mg/dl(0,75 mmol/L)

cilj rada: Prikazati slučaj novorođenčeta kod kojeg se hipokalcemija uzrokovana hipomagneziemijom manifestovala neonatalnim konvulzijama te ukazati na značaj što ranije dijagnoze i adekvatnog liječenja (supsticionom terapijom kalciuma i magnezijuma) kako bi se prevenirala neurološka oštećenja pacijenta.

Metod: Za prikaz su korišteni podaci dobijeni heteroanamnezom, neurološkim i konsultativnim pregledom (oftalmologa, endokrinologa, nefrologa, genetičara) biohemijskim ispitivanjem, elektrofiziološkim(EEG) te neuroradiološkim metodama (UZ cNS).

Diskusija: Na osnovu anamneze i svih učinjenih dijagnostičkih i biohemijskuh ispitivanja, utvrdjeno je da se radi o primarnoj hipomagneziemiji sa sekundarnom hipokalcemijom (HSH).

Zaključak: Stoga mjerenje koncentracije ca i Mg u plazmi treba da bude rutinski dio laboratorijskog ispitivanja kod pacijenata sa konvulzijama kako bi se preveniralo neurološko oštećenje pacijenata ali i poremećaji drugih organa.

UDK 616.447-089.85-06DoI 10.7251/ScEPED1801039S

39


PRIMARy hyPOMAGNESAEMIA WITh hyPOcALcEMIA

Ljilja Solomun1, Dragica jojić, Gordana Bukara-Radujković, Vesna Miljković, Nina Marić1, Borjana Solomun2, Vanja Bobić1

1 University Children’s Hospital, University Clinical Centre of the Republic of Srpska2 Clinic Svjetlost Banja LukaBosnia i Hercegovina

Abstract

Introduction: The disturbances of metabolism of calcium and magnesium is not rare in the newborn age. Hypocalcaemia and hypomagnesaemia can occur in a number conditions associated with a disorder of metabolism of vitamin D and parathyroid hormone (PTH), or because insufficient calcium and magnesium intake. It is most commonly in newborns of mothers with diabetes mellitus, low birth weight and premature babies, newborns with early and late tetanus and convulsions and/or in malapsortive syndrome. Neonatal hypocalcaemia is defined as the total calcium value <1.76 mml/l for premature babies and < 2 mmol for the termine babies, or when the value of ionized calcium is 0.75 and 1.1 mmol/l. Hyperagnesaemia is defined as a concentration of magnesium <1.2 mg/dl (0.75 mmol/L)

Aim: To report case of a newborn with hypocalcaemia caused by hypomagnesaemia, manifested by neonatal convulsions. Stress point on the importance of early diagnosis and adequate treatment (supstitution therapy with calcium and magnesium) in order to prevent neurological damage of the patient.

Material and Methods: The data obtained by heteroanamnesis, laboratory testing, neurological and consultative examinations (ophthalmologists, endocrinologists, nephrologists, geneticists), electrophysiological and ultrasound of central nervous system.

Discussion: Based on the anamnesis and all diagnostic and biochemical tests performed, it has been established that this is primary hypomagnesaemia with secondary hypocalcaemia (HSH).

conclusion: Therefore, the measurement of plasma concentrations of ca and Mg should be a routine part of laboratory testing in patients with convulsions in order to prevent neurological damage to patients but also disorders of other organs.

40


Uvod

Konvulzije se u neonatalnom uzrastu javljaju češće nego u bilo kom drugom životnom dobu. Postoji mnogo uzroka neonatalnih konvulzija, ali se u svakodnevnoj praksi sreće najčešće samo nekoliko. Veoma je važno utvrditi etiologiju konvulzija, jer određeni etiološki faktori zahtevaju specifičnu terapiju. Dugotrajne i ponavljane konvulzije mogu dovesti do oštećenja mozga. Za kontrolne mehanizme Na/K pumpe, kao i za depolarizaciju neurona, od ključnog je značaja koncentracija dvovalentnih katjona (kalcijum i magnezijum) i njihov balans na nivou ćelijske membrane. Perinatalna asfiksija, odnosno hipoksično-ishemijska encefalopatija, najčešći je uzrok konvulzija kod novorođenčeta. Konvulzije se javljaju u prvih 12 do 24 sata života. Narednih 24 do 48 sati se pojačavaju u frekvenci i intenzitetu, a nije neuobičajen ni epileptični status. Često su pridruženi i metabolički poremećaji koji doprinose težini i učestalosti konvulzivnog napada, kao što su hipoglikemija, poremećaj dvovalentnih katjona, hiperamonijemija, sindrom neadekvatne sekrecije antidiuretskog hormona.Različiti metabolički poremećaji mogu dovesti do konvulzija. Najčešći su poremećaji homeostaze glukoze i dvovalentnih katjona.Hipoglikemija je najčešća kod novorođenčadi sa intrauterinim zastojem rasta, asfiksijom, majki dijabetičara. Konvulzije su retka manifestacija hipoglikemije. Za nastajanje neurološke simptomatologije najvažnija je dužina trajanja hipoglikemije, a ukoliko se jave, udružene su sa lošom prognozom. Konvulzije počinju uglavnom rano, prvog ili drugog dana života. U novorođenčadi često postoji više uzroka konvulzija, kao što su perinatalna hipoksija, intrakranijalna hemoragija, hipokalcemija ili infekcija.Rana hipokalcemija se javlja drugog/trećeg dana života, najčešće u nedonoščeta, novorođenčeta sa malom porođajnom masom ili traumom, novorođenčeta majke sa dijabetesom i hiperparatireoidizmom.Kasna hipokalcemija novorođenčeta nastaje u poremećajima metabolizma vitamina D, bubrežnim oboljenjima i kod novorođenčadi na veštačkoj ishrani (suboptimalni odnos kalcijum/fosfor i fosfor/magnezijum u mlijeku). Ispoljava se pojačanim tetivnim refleksima, klonusu koljena, lakta i vilice, tremorom i konvulzijama. Najčešće su fokalne konvulzije, klinički i elektroencefalografski. odlično reaguju na primenu kalcijuma. Prognoza je dobra.Koncentracija ukupnog kalcijuma u krvi pupčanika kod terminskog neonatusa je 2,55 mmol/L a jonizovanog ca 1,45mmol/L.Koncentracija jonizovanog kalcijuma u serumu kod terminskog novorođenčeta u 1. danu života je od 1,075 do 1,35 mmol/L. Za 24–36 časova ukupni ca opada na 2,25 mmol/L a jonizovanog na 1,25mmol/L. Postepeni porast ukupnog i jonizovanog kalcijuma se dešava u narednim danima, a vrednosti se stabilizuju sa navršenom prvom nedeljom života. Neonatalna hipokalcemija je definisana kao vrednost ukupnog kalcijuma ispod 1,75 mmol/L za preterminsko novorođenče i ispod 2 mmol/L za terminsko novorođenče ili kada je vrednost jonizovanog ca ispod 0,75 odnosno 1,1 mmol/L. Vrednost jonizovanog ca ima veću vrednost za procenu hipokalcemije od ukupnog serumskog ca.

Patogeneza

Patogeneza rane neonatalne hipokalcemije nije jasna, odnosno različiti činioci i mehanizmi mogu biti odgovorni za njen nastanak. Jasno je da naglo prekidanje snabdijevanja kalcijumom preko placente, koje nastaje posle rođenja, igra presudnu ulogu. Već 24 h poslije rođenja većina prematurne novorođenčadi pokazuje povišene nivoe paratireoidnog hormona u plazmi koji se održavaju 2-3 dana, odnosno sve do korekcije hipokalcemije. Čak i prematurusi sa veoma niskom tjelesnom masom su u stanju da već od trećeg dana života značajno povećavaju nivoe 1,25 (oH)2 D u odgovoru na hipokalcemiju.Kasna neonatalna hipokalcemija se javlja poslije prve nedelje života kod novorođenčadi koja se hrane mliječnim formulama porijeklom od kravljeg mlijeka. Visok sadržaj fosfata u kravljem mlijeku ili pojedinim formulama adaptiranog kravljeg mlijeka dovodi do hiperfosfatemije i posljedično smanjene koncentracije kalcijuma u plazmi. Nastanku hipokalcemije kod ove odojčadi može da doprinese tranzitorni hipoparatireoidizam čemu u prilog govori izostanak očekivanog kompenzatornog porasta sekrecije PTH. Koncentracija magnezijuma u plazmi je umjereno smanjena dok su koncentracije 1,25 (oH)2 D normalne ili blago povećane. Kod većine odojčadi, normalna homeostaza kalcijuma se uspostavlja nakon jedne ili dvije nedjelje.

hipomagneziemija

Hipomagnezemija se definiše kao koncentracija magnezijuma niža od 1,2 mg/dl (0,75 mmol/L). Često prati hipokalcemiju. Nedostatak magnezijuma prouzrokuje smanjenu sekreciju PTH kao i rezistenciju perifernih, ciljnih ćelija na djelovanja tog hormona. Veoma je važno da se nedostatak magnezijuma prepozna, pošto je terapija hipokalcemije kod bolesnika sa hipoparatireoidizmom neefikasna sve dok se ne postigne nadoknada magnezijuma. Hipomagnezijemija se otkriva kod novorođenčadi majki sa dijabetes melitusom, odojčadi sa malom tjelesnom masom za gestacijski uzrast, novorođenčadi sa ranom i kasnom tetanijom, u malapsorptivnim sindromima. Sindrom hipomagnezemije sa sekundarnom hipokalcijemijom (HSH) je genetsko oboljenje uzrokovano mutacijomom gena TRPM6. Bolest se karakteriše niskom vrijednošću magnezijuma u serumu, nastalu zbog smanjene intestinalne apsorpcije (Mg2+), te njegove povećane renalne ekskrecije. Radi se o autosomno recesivnoj bolesti koja se ispoljava u ranom djetinjstvu konvulzijama, ili drugim znacima povišene neuromuskularne ekscitabilnosti kao rezultat nepravilne reapsorpcije magnezijuma i kalcijuma.

41


Identifikovana je i mutacija γ- podjedinice Na-K- ATP-aze kao uzročnika izolovane dominantne hipomagnezemije. Mutacija γ- podjedinice Na-K- ATP-aze dovodi do poremećaja kinetike aktivnosti enzima, smanjenja aktivnosti „ pumpe“, te sekundarnog smanjenja u transcelularnoj reapsorpciji magnezijuma. Postoji povezanost između koncentracije magnezijuma u serumu i lokusa glavnog sistema tkivne histokompatibilnosti kod ljudi (HLA-B35). Izraženi hormonski odgovor koji nastaje pri promjeni serumske koncentracije magnezija je mnogo slabiji nego kod drugih iona ( kao što su kalcij i kalij). Ipakbrojni hormoni stimulišu reapsorpciju magnezija u bubrezima, i to: steroidni hormoni, glukagon, kalcitonin, vazopresin, paratireoidni hormon (PTH), itd. Stres izaziva djelimično sniženje koncentracije ukupnog magnezijuma u serumu, te povećanje njegove ekskrecije putem mokraće. PTH stimuliše reapsorpciju magnezijuma u bubrezima, njegovu apsorpciju u probavnom traktu i njegovo pojačano otpuštanje iz kosti. Hipomagnezemija izaziva rezistenciju na djelovanje PTH. Za razliku od nalaza kod autoimunog hipoparatireoidizma, u hipomagnezemiji nalazimo snižene vrijednosti fosfata u serumu. Koncentracija PTH u serumu, po davanju magnezijuma se obično koriguje unutar par minuta, a sama brzina korekcije koncentracije PTH upućuje na stimulirajući efekat magnezijuma u otpuštanju PTH.

cilj

Prikazati slučaj novorođenčeta kod kojeg se hipokalcemija uzrokovana hipomagnezijemijom, manifestovala neonatalnim konvulzijama te ukazati na značaj što ranije dijagnoze i adekvatnog liječenja (supstitucionom terapijom kalcijumom i magnezijumom) kako bi se prevenirala neurološka oštećenja pacijenata.

Materijal i metode

Za prikaz su korišćeni podaci dobijeni heteroanamnezom, neurološkim i konsultativnim pregledima (oftalmolog, endokrinolog, nefrolog, genetičar) biohemijskim ispitivanjima, elektrofiziološkim (EEG), te neuroradiološkim metodama (UZ cNS).

Prikaz slučaja

U daljem tekstu prikazan je slučaj novorođenčeta sa konvulzijama kao manifestacijom hipokalcemije i hipomagnezijemije verifikovane u laboratorijskim nalazima te sa pozitivnom porodičnom anamnezom u pravcu nasljednih bolesti elektrolita. Novorođenče je rođeno 03.04.2015 godine u rađaoni ginekološko akušerske klinike u Univerzitetskoj bolnici Banja Luka. Radi se o prvom djetetu iz prve kontrolisane trudnoće. Tokom trudnoće urađena je amniocenteza (indikacija je bila starost majke) kojim je dobijen uredan muški kariotip. Porod je terminski, protekao bez komplikacija, završen prirodnim putem. Porođajna masa novorođenčeta bila je 3100g, a porođajna dužina 51cm. Po rođenju kod novorođenčeta je verifikovan frenulum lingae te epikantusi bez drugih uočljivih stigmata. U 6.danu života majka je tokom hranjenja primijetila da se novorođenče trese cijelim tijelom i štuca, a potom su i od strane medicinskog osoblja verifikovani kratkotrajni trzaji desne strane tijela, desne polovine lica i žmirkanje u trajanju od nekoliko sekundi. Novorođenče je potom dana 10.04.2015 godine premješteno sa odjeljenja fiziološke neonatologije na odjeljenje intenzivne njege i terapije u cilju nastavka liječenja. Po prijemu novorođenče je marmorizirano, sa prisutnom perioralnom cijanozom, i trzajima desne ruke a potom i cijelog tijela. odmah je ordinirana antikonvulzivna terapija (Phenobarbiton) uz nastavak dvojne antibiotske terapije (Penbritin, Garamycin) koja je prethodno propisana na odjeljenju fiziološke neonatologije. Na odjeljenju intenzivne njege i terapije urađeni su laboratorijski i biohemijski nalazi u kojim je verifikovana niska vrijednost serumskog kalcijuma (ca 1,63 mmol/L), blaža anemija u krvnoj slici (Hgb 132 g/L) te mirni parametri upale (cRP 5,3 mg/L). U kliničkom nalazu kod novorođenčeta verifikuje se i stridorozno disanje (laringospazam). Po dobijanju nalaza u terapiju se potom doda ca glukonat intravenski u adekvatnim dozama za nadoknadu. Učini se bakteriološka i dijagnostička obrada. Naknadno pristigli mikrobiološki nalazi su bili uredni. Naredna dva dana ponovljeni laboratorijski nalazi ponovo pokažu hipokalcemiju (ca 1,79 mmol/L a potom ca 1,64 mmol/L). Zbog blagog porasta upalnih parametara (cRP 5,5...13,9 mg/L) antibiotska terapija se dana 12.04.2015 godine izmijeni u Meronem i Amikacin. Isti dan se u laboratorijskim nalazima veirifikuje hipomagnezijemija (Mg 0.49 mg/L) te se u terapiju uvede magnezijum sulfat intravenski u dozi za korekciju uz nastavak korekcije hipomagnezijemije te antikonvulzivne terapije (Phenobarbiton). Kako se idući dan verifikuje ponovan porast upalnih parametara (cRP 78 a potom i 79.6 mg/L) postavi se indikacija za izvođenje lumbalne punkcije. Nalaz likvora je bio uredan, kao i naknadno pristigla kultura likvora koja je bila sterilna. Nastavi se navedena dvojna antibiotska terapija koju prima tokom narednih 7 dana, na koju je dobijen pozitivan terapijski odgovor, ponovljeni laboratorijski nalazi pokažu normalizaciju upalnih parametara (cRP 4...0,4 mg/L). S obzirom na konstantan pad elemenata crvene krvne loze (Hgb 125...116...115 g/L) ordinirana je i jedna transfuzija dekantiranih eritrocita nakon čega se vrijednosti hemoglobina normalizuju (Hgb 150g/L). Petog dana boravka na odjeljenju intenzivne njege i terapije učinjeni paratireodini hormon je bio uredan (PTH 29 pg/mL) kao i vrijednost alkalne fosfataze koja je bila uredna za dob. Vrijednosti magnezijuma u serumu su i dalje bile niske (0.99...0.68 mmol/L) kao i vrijednosti kalcijuma u serumu (ca 1.98) a potom je veirifkovana i hipokalciurija (ca u urinu 0.690 mmol/). Kako je novorođenče bez tegoba i dobrog opšteg stanja, a konvulzivni napadi se nisu ponavljali, dana 18.04.2015 godine, novorođenče se premjesti na odjeljenje patološke neonatologije u cilju nastavka praćenja i ispitivanja. Po prijemu na odjeljenje patološke neonatologije ponove se vrijednosti kalcijuma i magnezijuma u urinu koji su bili niski (ca 0.160, Mg 0.20 mmol/L) te se uključi peroralna terapija ca karbonat. Ponovljena vrijednost paratireoidnog hormona je ponovo bila u referentnim granicama (PTH 40 pg/ml). Međutim, i pored primjene peroralne terapije kalcijumom, registruju se nešto niže vrijednosti kalcijuma u serumu, te je od 14.dana hospitalizacije uključen u terapiju peroralno Mg sulfat.

42


Učinjena je subspecijalistička obrada, kardiološki pregled kao i UZ abdomena te pregled očnog dna koji su bili uredni. UZ cNS pokaže uredan nalaz, a EEG u spontanom spavanju je bez specifičnih promjena. Zbog uočenog frenuluma lingae konsultovan je specijalista oRL te je učinjena resekcija istog. Naknadno je u razgovoru sa majkom dobijen podatak o trnjenju ruku i nogu koje povremeno osjeća, kao i da su ona i njena majka na supstitucionoj terapiji ca i Mg. Zbog sumnje da se radi o nasljednom poremećaju elektrolita konsultovan je pedijatar genetičar koji to i potvrdi. Novorođenče je kontrolisano i od strane nefrologa i endokrinologa koji predlože nastavak ordinirane peroralne supstitucione terapije.U daljem toku u laboratorijskim nalazima se bilježi normalizacija vrijednosti kalcijuma, konvulzivni napadi se više nisu ponavljali, novorođenče je urednih vitalnih parametara i dobrog opšteg stanja, uz dobro tolerisanje peroralnog unosa, napreduje u tjelesnoj težini. 18. dana hospitalizacije (28.04.2015 godine) novorođenče je dobrog opšteg stanja otpušteno kući uz preporuke o ishrani, njezi, terapiji i kontrolama te uz nastavak supstitucione terapije oralnim preparatima kalcijuma i magnezijuma.

Diskusija

Kod pojave konvulzivnih napada kod novorođenčeta neophodno je odmah uraditi laboratorijske nalaze: nivo elektrolita odn. jonogram: Na, ca, Mg i P. U slučaju verifikovane hipokalcemije neophodno je uraditi nivo paratireoidnog hormona te vrijednosti vitamina D kojim bi se isključila mogućnost hipoparatireoidizma ili nasljednog poremećaja nedostatka vitamina D. U slučaju neonatalne hipokalcemije neophodna je supstituciona terapija kako bi se prevenirale komplikacije u vidu neuromuskularne iritabilnosti, konvulzija, te tahikardije, srčane insuficijencije ili prolongiranog QT intervala. Prethodno je neophodno isključiti neurološku etiologiju konvulzivnih napada, hipoglikemiju, bubrežna oboljenja ili još niz drugih pormećaja koji mogu dovesti do istog.Majčina hiperkalcemija uzrokovana neprepoznatim hiperparatireoidizmom suprimira paratireoidnu aktivnost kod neonatusa rezultujući hipokalcemijom. Hipokalcemija može biti neprepoznata i prolongirana. Nedostatak magnezijuma može uzrokovati konvulzije sa perzistentnim neurološkim propadanjem. Simptomatska hipomagnezijemija je povezana sa hroničnom dijarejom, protein energetskom malnutricijom, hipoparatireoidizmom, primarnim aldosteronizmom, renalnom tubularnom acidozom.Tranzitorna hipomagnezijemija se javlja kod novorođenčadi dijabetične majke, tranzitornog hipoparatireoidizma ili majčine hipomagnezijemije. U navedenom prikazu slučaja, na osnovu anamneze i svih učinjenih dijagnostičkih i biohemijskih ispitivanja, utvrđeno je da se radi o primarmoj hipomagnezijemiji sa sekundarnom hipokalcemijom. Navedeni poremećaj je rijetko oboljenje koje se manifestuje konvulzivnim napadima i slabim terapijskim odgovorom na kalcijum a pozitivnim terapijskim odgovorom na primjenu supstitucione terapije magnezijumom. U literaturi je navedeno da se primarna hipomagnezijemija javlja od 15. dana života do 4 mjeseca. Prvo se smatralo da je primarna hipomagnezijemija X vezano nasljedno oboljenje a danas se smatra da se radi o autozomno recesivnom nasljeđivanju.U našem prikazu slučaja pacijent je imao značajnu hipokalcemiju i hipomagnezijemiju, koja je korigovana tek uvođenjem suplemenata magnezijuma, čime je i potvrđeno da se radi o navedenom oboljenju. Prethodno je dodatnim ispitivanjem isključenja mogućnost drugih uzroka elektrolitnog disbalansa.

Zaključak

Brojna novorođenčad sa niskom koncentracijom kalcijuma u krvi ne pokazuju simptome hipokalcemije. Simptomi koji se pripisuju hipokalcemiji su nespecifični i obuhvataju iritabilnost, mišićne trzaje, tremor i apnoične krize. Hipokalcemija je često udružena sa hipomagnezijemijom, te se u takvom slučaju pozitivan terapijski odgovor dobija tek nakon korekcije hipomagnezijemije. Često se hipokalcemijske konvulzije pogrešno tumače kao fokalni ili generalizovani epileptički napadi što može biti uzrok zakašnjenja u otkrivanju njihovog pravog uzroka. Stoga mjerenje koncentracije kalcijuma i magnezijuma u plazmi treba da bude rutinski dio laboratorijskog ispitivanja kod pacijenata sa konvulzijama kako bi se preveniralo neurološko oštećenje pacijenata ali i poremećaji drugih organa.

Literatura

1. cooper MS, Gittoes NJ. Diagnosis and management of hypocalcaemia. BMJ 2008; 336(7656):1298-302.

2. El-Sherif N, Turitto G. Electrolyte disorders and arrhythmogenesis. cardiol J 2011; 18(3):233-45.

3. fong J, Khan A. Hypocalcemia: updates in diagnosis and management for primary care. can fam Physician 2012; 58(2):158-62.

4. forsythe RM, Wessel cB, Billiar TR, Angus Dc, Rosengart MR. Parenteral calcium for intensive care unit patients. cochrane Database

Syst Rev 2008.

5. Zdravković D. Klinička pedijatrijska endokrinologija. Zavod za udžbenike i nastavna sredstva; Beograd; 2001.

6. Miljenović S. Protokoli u neonatologiji. Neonatalne konvulzije. Institut za neonatologiju; Beograd; maj 2003.

7. Mardešić D i sar. Pedijatrija I, II. Bolesti endokrinog sustava; Školska knjiga Zagreb; 2003; knjiga II: 581-633.

43


Prikaz slučaja

chURG STRAUSS SINDROM KOD ŠESNAESTOGODIŠNjE DjEVOjČIcE

Barbara Stanimirović, Olivera LjubojaKlinika za dječije bolesti, UKC RS Banjaluka Bosna i Hercegovina

Sažetak

Uvod: churg Strauss-ov sindrom je sistemski vaskulitis koji karakterišu eozinofilija, ekstravaskularne nekrotizirajuće granulacije i eozinofilna infiltracija više organa osobito pluća, probavnog trakta, bubrega, kože i srca. Bolest je vrlo rijetka kod djece.

cilj: opisati kliničke i laboratorijske manifestacije, terapijski pristup i ishod bolesti kod šesnaestogodišnje djevojčice sa churg-Strauss sindromom.

Metode: šesnaestogodišnja djevojčica sa anamnestičkim podatkom o astmi, alergijskom rinitisu i gastrointestinalnim tegobama u posljednje dvije godine, hospitalizovana je na našem odjelu. Predhodno je liječena je od strane pedijatra pulmologa i gastroenterologa. Mjesec dana pred hospitalizaciju kod bolesnice su se pojavili: povišena tjelesna temperatura, gubitak tjelesne mase, kožne promjene (ulceracije sa nekrozom)-(slika 1) i artritisi. Simptomi astme su se pogoršali.

Rezultati: laboratorijske analize su pokazale povišene parametre inflamacije, eozinofiliju (27%), anemiju hronične bolesti te trombocitozu. Vrijednosti serumskih imunoglobulina su bile: IgA 3,42, IgM 1,49 IgG 17,52 g /l; IgE 2800 IU/ml. Skrining autoantitijela (ANA, p ANcA, c ANcA) je bio negativan. Serumski AcE i kalprotektin u stolici su bili u referentnim granicama. Radiografija PNS-a pokazala je znake hroničnog pansinusitisa (slika 2). Urađena je biopsija kože, patohistološki nalaz pokazao je perivaskularne eozinofilne infiltrate. Elektromijeloneurografija (EMNG) potvrdila je postojanje periferne senzorne polineuropatije. Virusološke, bakteriološke i parazitološke pretrage, ostali biohemijski pararmetri, nalaz urina, oftalmološki pregled, ehokardiografija, cT sken pluća i mijelogram su bili uredni.Remisija bolesti je postignuta tri sedmice nakon započinjanja liječenja kortikosteroidima.

Zaključak: iako rijedak u dječijoj dobi, važno je naglasiti da se churge Strauss sy može javiti i kod djece. Samo rano prepoznavanje bolesti i blagovremeno započinjanje imunosupresivne terapije može uticati na bolju prognozu bolesti.

Ključne riječi: vaskulitis, astma, pansinusitis.

UDK 616.2-06-085:616-002.77DoI 10.7251/ScEPED1801044S

44


chURG STRAUSS SyNDROME IN A SEXTEEN yEAR OLD GIRL

Barbara Stanimirović, Olivera LjubojaUniversity Children’s Hospital, University Clinical Centre of the Republic of SrpskaBosnia i Hercegovina

Abstract

Introduction: churg Strauss syndrome is systemic vasculitis characterized by eosinophilia, extravascular necrotizing granuloma and eosinophilic infiltration of multiple organs particularly lungs, gastrointestinal tract, kidneys, skin and heart. Disease is very rare in children.

Objectives: to describe the clinical and laboratory manifestations, treatment and disease outcome in a 16 year old girl with churg Strauss syndrome.

Methods: A sixteen year old girl has been admitted to our department with preceding history of allergic sinusitis, asthma and gastrointestinal involvement in the past two years. She was treated by pediatric pulmologist and gastroenterologist. Patient developed fever, skin lesions (ulcerations with necrosis) and arthritis accompained with weight loss one month before admission. Symptoms of asthma aggravated as well.

Results: Laboratory analysis have shown increased parameters of inflammation, eosinophilia (27%), anaemia of chronic disease, thrombocitosis. Serum immunoglobulins were IgA 3,42, IgM 1,49, IgG 17,52 g/l; IgE 2800 IU/ml. Autoantibody screening (ANA, p ANcA, c ANcA) was negative. Serum AcE and stool calprotectin was normal. Radiography of PNS found signs of chronic pansinusitis. Histhopatologic evaluation of skin lesions has shown eosinophilic perivascular infiltrates. Electromyeloneurography showed referred to peripheral sensory neurophaty. All viral, bacterial and parasitological investigations, other biochemical parameters, full urin exam, eye exam, echocardiography, pulmonary cT scan, bone marrow evaluation were normal. The remission was accomplished within three weeks subsequent to initiation of the corticosteroid treatment.

conclusion: Even though, this syndrome is rare in children, it is important to emphasize that this serious systemic vasculitis may affect the pediatric population. Early diagnosis and therapeutic approach with immunosupresve drugs are the critical points in this vasculitis management and the ones capable of modifying patient’s outcome.

Key words: vasculitis, asthma, pansinusitis

45


Uvod

churg-Strauss sindrom (cSS) ili alergijski granulomatozni angiitis, spada u grupu sistemskih vaskulitisa koji pogađa male i srednje arterije i vene (1). churg-Strauss sindrom, Wegenerova granulomatoza i mikroskopski poliangitis su tri usko povezane bolesti iz grupe sistemskih vaskulitisa kojima je zajedničko da su zapaljenjem zahvaćeni srednji i mali krvni sudovi i udruženost sa antitijelima na citoplazmu neutrofila (pANcA) (1, 2, 3, 4).1951.godine, churg i Strauss su prvi put opisali sindrom kod 13 pacijenata koji su imali astmu, eozinofiliju, granulomatoznu inflamaciju, nekrotizirajući vaskulitis i nekrotizirajući glomerulonephritis (2). 1990. godine Američki kolegijum reumatologa (AcR) predložio je sljedećih šest kriterija za dijagnozu churg-Strauss sindroma (5,6): 1. Astma. 2. Eozinofilija (više od 10% u perifernoj krvi). 3. Paranazalni sinusitis. 4. Plućni infiltrati (koji mogu biti tranzitorni). 5. Patohistološki dokazani perivaskularni eozinofilni infiltrati. 6. Mononeuritis multipleks ili polineuropatija. Prisutnost četiri ili više kriterija daje osjetljivost od 85% i specifičnost od 99,7%. Etiologija ovog sindroma je još uvijek nepoznata (7). Prevalenca je 2,5/100 000 adultnih bolesnika godišnje. Nešto češće se javlja kod muškog pola. Kod djece je opisano svega nekoliko stotina slučajeva u cjelom svijetu. Bolest ima 3 faze: 1.alergijski rinitis i astma. 2. Bolest eozinofilnih infiltrata (eozinofilna pneumonija i gastroenteritis). 3.vaskulitis srednjih i malih krvnih sudova sa granulomatoznom inflamacijom (8). Vaskulitisna faza obično se razvije unutar 3 godine od početka astme, mada može odloženo nastati i nakon više decenija. Najvažniji simptomi i znaci su pulmonalni, srčani, dermatološki, bubrežni te znaci zahvaćenosti perifernog nervnog sistema. Konstitucionalne simptome u vidu slabosti, malaksalosti, umora, gubitka težine ima 70% bolesnika. Mijalgije ima 50% bolesnika. Napadi astme se najvažnije obilježje churg Strauss sindroma i javljaju se kod 97% oboljelih (8 ,9, 10,11,12). Astma može da predhodi vaskulitisu i više od 10 godina (13). Paranasalni sinusitis se javlja kod 61% bolesnika. ostale manifestacije su artralgije, kožne promjene u vidu čvorića, ulceracija ili nekroza, gastrointestinalne manifestacije, kašalj, hemoptizije, miokarditis, perikarditis, srčana insuficijencija, mononeuritis multiplex (13,14,15). Kod bolesnika sa churg-Strauss sindromom u krvnoj slici javlja se eozinofilija, najčešće preko 10 % u perifernoj krvi i anemija. Parametri inflamacije (SE, cRP) su obično povišeni. Kod bolesnika sa renalnim manifestacijama može se javiti proteinur ija, hematurija, te povišene vrijednosti ureje i kreatinina. Antineutrofilna citoplazmatska antitijela (pANcA) su prisutna kod oko 40 % bolesnika (11,12). ostali imunološki testovi pokazuju: povišen nivo serumskog IgE, hipergamaglobulinemiju, te povišen nivo eozinofilnog katijonskog proteina. U bronhoalveolarnom lavatu (BAL) eozinofilija se može naći u 33% slučajeva. U tretmanu churg-Strauss sindroma se uglavnom koriste kortikosteroidi koji su u većini slučajeva dovoljna terapija (16). U manje od 20% slučajeva potrebni su citotoksčni lijekovi kao što su mikofenolat mofetil, ciklofosfamid, azatioprim i drugi (16,17). Najvažniji uzrok morbiditeta i mortaliteta kod bolesnika sa churg-Strauss sindromom je miokaritis i infarkt miokarda nastali kao posljedica koronarnog arteritisa. Sa liječenjem jednogodišnje preživljavanje je 90%, dok je petogodišnje preživljavanje svega 62%.

Prikaz slučaja Prikazujemo šesnaestogodišnju djevojčicu kod koje je bolest počela u dobi od 13 godina (decembar 2011. godine) sa pojavom učestalih prolivastih stolica sa primjesom sluzi, povišenom tjelesnom temperaturom, bolom u abdomenu i gubitkom na tjelesnoj masi. U januaru 2012. godine prvi put je hospitalizovana na Klinici za dječije bolesti Univerzitetske bolnice Republike Srpske Banja Luka-odjel gastroenterologije. U laboratorijskim analizama: pvišeni parametri inflamacije (SE 60/85 mm/h, cRP 56 mg/l, leukocitoza-L 14,25x10 9), anemija (Hgb 98 g/l), biohemijski nalazi u referentnim granicama, stolica na parazite negativne, koprokulture negativne, stolica na viruse: negativna, stolica na okultno krvarenje pozitivna, antitijela na tkivnu transglutaminazu: negativna, fekalni kalprotektin: 200 ng/ml, AcE u referentnim granicama. Autoantitijela: ANA, pANcA, cANcA, AScA: negativna. Urađena kolonoskopija, patohistološka analiza: nespecifični kolitis. Započeta terapija Sulfasalazinom (2 g/dnevno). U naredne 2 godine bolesnica je u više navrata hospitalizovana na odjelu gastroenterologije zbog pogoršanja znakova kolitisa, uvijek praćeno sa lošim opštim stanjem i povišenom tjelesnom temperaturom. U oktobru 2012. godine prvi put je dobila težak astma napad koji je zahtijevao primjenu Aminofilina, sistemskih kortikosteroda i inhalatornu terapiju beta-2 agonistima. Liječena u Jedinici intenzivne medicine. U daljem toku bolesti najmanje 1 mjesečno je hospitalizovana na odjelu pulmologije zbog astma napada srednjeg do teškog stepena. Započeta profilaktička terapija za astmu. od juna 2013. godine povremeno se javljaju bolovi u zglobovima, ali bez jasnih artritisa. Pregledana od strane reumatologa, shvaćena da se radi o artropatiji u sklopu inflamatorne bolesti crijeva. Preporučena terapija antireumaticima iz grupe coX-2 inhibitori. U augustu 2014. godine dolazi do pojave vaskulitisnih kožnih promjena u vidu ulceracija na koži donjih ekstremiteta sa centralnom nekrozom (slika 2). Istovremeno se javljaju i artritisi oba skočna zgloba i oba koljena. Ponovo se javlja febrilnost uz gubitak na tjelesnoj masi. Pogoršavaju se simptomi astme. U laboratorijskim analizama: povišeni parametri inflamacije, eozinofilija (27%), anemija hronične bolesti, trombocitoza, hipergamaglobulinemija. Ukupni IgE 2800 IU/ml. Ponovljena autoantitijela: ANA, p ANcA, c ANcA negativna. Na radiografiji paranazalnih sinsa prisutni znaci za pansinuzitis. Biopsija kože: eozinofilni perivaskularni infiltrat. EMNG: periferna senzitivna neuropatija. Biopsija koštane srži: bez odstupanja. cT scan pluća: nisu nađeni tipični infiltrati (slika 3). MR cNS-a: znaci pansinuzitisa. Postavljena dijagnoza: Eozinofilna granulomatoza sa poliarteritisom (churg-Strauss sindrom). ordinirana terapija methylprednisolon u pulsnim dozama (30 mg/kg) i.v. 3 konsekutivna dana. Nakon pulsne terapije započeto sa prednizonom u dozi od 1,5 mg/kg. Tri nedjelje nakon inicijacije terapije dolazi do poboljšanja kliničkog stanja, normalizacije auskultatornog nalaza nad plućima, sanacije kožnih promjena

46


i artritisa. Dolazi do pada parametara inflamacije i normalizacije broja eozinofilnih leukocita u perifernoj krvnoj slici. U daljem toku postepeno je smanjivana doza kortikosteroida sa dobrim kliničkim odgovorom, te je nakon 9 mjeseci terapija kortikosteroidima u potpunosti ukinuta.U nekoliko navrata dolazilo je do pojave astma napada, najčešće u toku akutnih virusnih respiratornih infekcija što je zahtijevalo kraći kurs niskim dozama kortikosteroida. Gastrointestinalne tegobe, kožne promjene i artritisi se nisu javljali, kao ni eozinofilija u krvnoj slici. Došlo je do značajnog poboljšanje kvaliteta života s obzirom na mnogobrojne hospitalizacije u predhodnom periodu.

Diskusija

Eozinofilna granulomatoza sa poliarteritisom (churg-Strauss sy) je vaskulitis koji je vrlo rijedak u odrasloj dobi, a u dječijoj dobi je opisan kod nekoliko stotina djece u svijetu. Iako se bolest vrlo rijetko javlja u dječijoj dobi, u svim slučajevima nejasnog zahvatanja više organa i organskih sistema praćeni eozinofilijom treba misliti i na ovaj vrlo ozbiljan vaskulitis.

Zaključak

Iako rijedak u dječijoj dobi, važno je naglasiti da se ovaj ozbiljni sistemski vaskulitis može javiti i kod djece. Samo rano prepoznavanje bolesti i blagovremeno započinjanje imunosupresivne terapije može uticati na bolju prognozu bolesti

Slika 1. RTG PNS-a, Pansinusitis

Slika 2. Vaskulitisne promjene na stopalu Slika 3. cT pluća

47


Literatura

1. Guillevin L, cohen P, Gayraud M, Lhote f, Jarrousse B, casassus P. churg-Strauss syndrome. clinical study and long-term follow-up of 96 patients. Medicine (Baltimore). 1999;78(1):26-37.

2. churg J, Strauss L. Allergic granulomatosis, allergic angiitis, and periarteritis nodosa. Am J Pathol. 1951;27(2):277-301.

3. churg A. Pulmonary angiitis and granulomatosis revisited. Hum Pathol. 1983;14(10):868-83. 4. Keogh KA, Specks U. churg-Strauss syndrome: clinical presentation, antineutrophil cytoplasmic antibodies, and leukotriene receptor antagonists. Am J Med. 2003;115(4):284-90.

5. Masi AT, Hunder GG, Lie JT, Michel BA, Bloch DA, Arend WP et al. The American college of Rheumatology 1990 criteria for theclassification of churg-Strauss syndrome (allergic granulomatosisand angiitis). Arthritis Rheum 1990;33(8):1094–100.

6. Jennette Jc, falk RJ, Andrassy K, Bacon PA, churg J, Gross WL et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum. 1994;37(2):187-92.

7. Hellmich B, Ehlers S, csernok E, Gross WL. Update on the pathogenesis of churg-Strauss syndrome. clin Exp Rheumatol. 2002;1(32):69-77. 8. Keogh KA, Specks U. churg-Strauss syndrome: update on clinical, laboratory and therapeutic aspects. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2006;23(1):3-12.

9. Wechsler ME, Garpestad E, flier SR, Weiland DA, Polito AJ, Klinek MM et al. Pulmonary infiltrates, eosinophilia, and cardiomyopathy following corticosteroid withdrawal in patients with asthma receiving zafirlukast. JAMA. 1998; 279(6):455-7.

10. Hasley PB, follansbee WP, coulehan JL. cardiac manifestations of churg-Strauss syndrome: report of a case and review of the literature. Am Heart J. 1990;120(4):996-9.

11. Sokolowska BM, Szczeklik WK, Wludarczyk AA, Kuczia PP, Jakiela BA, Gasior JA, et al. ANcA-positive and ANcA-negative phenotypes of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA): outcome and long-term follow-up of 50 patients from a single Polish center. clin Exp Rheumatol. 2014;32(82):41-7.

12. Sablé-fourtassou R, cohen P, Mahr A, Pagnoux c, Mouthon L, Jayne D, et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodies and the churg-Strauss syndrome. Ann Intern Med. 2005;143(9):632-8.

13. choi YH, Im JG, Han BK, Kim JH, Lee KY, Myoung NH. Thoracic manifestation of churg-Strauss syndrome: radiologic and clinical findings. chest. 2000;117(1):117-24.

14. Mukhtyar c, flossmann o, Hellmich B, Bacon P, cid M, cohen-Tervaert JW, et al. outcomes from studies of antineutrophil cytoplasm antibody associated vasculitis: a systematic review by the European League Against Rheumatism systemic vasculitis task force. Ann Rheum Dis. 2008;67(7):1004-10.

15. Espinoza LR. combination therapy to treat churg-Strauss syndrome: corticosteroids with short or long term cyclophosphamide pulses. curr Rheumatol Rep. 2008; 10(6):427-9.

16. Ribi c, cohen P, Pagnoux c, Mahr A, Arčne JP, Lauque D, et al. Treatment of churg-Strauss syndrome without poor-prognosis factors: a multicenter, prospective, randomized, open-label study of seventy-two patients. Arthritis Rheum. 2008;58(2):586-94.

17. Noth I, Strek ME, Leff AR. churg-Strauss syndrome. Lancet. 2003 feb 15. 361(9357):587-94.

48


Prikaz slučaja

hISTIOcITOZA LANGERhANSOVIh ĆELIjA - OD jEDNOSISTEMSKOG DO MULTISISTEMSKOG OBLIKA

Dragana Malčić-Zanić, jelica Predojević-Samardžić, Biljana Đurđević-Banjac, Olivera LjubojaKlinika za dječije bolesti, UKC RS Banjaluka Bosna i Hercegovina

Sažetak

Histiocitoza Langerhansovih ćelija je rijetko oboljenje nastalo usljed proliferacije antigen prezentujućih Langerhansovih dendriditičnih ćelija iz koštane srži koje infiltrišu različite organe. Bolest je nepredvidivog toka, od moguće spontane remisije pa do teških diseminovanih oblika sa oštećenjem vitalnih organa i letalnim ishodom uprkos primjenjenoj terapiji.

U radu je prikazan slučaj 22 mjeseca stare djevojčice kod koje su se od drugog mjeca života javile promjene po koži sa tendencijom pogoršanja tokom vremena. U dobi od 22 mjeseca djevojčici je verifikovana tumorska masa iza lijevog uha sa znacima diabetes insipidusa (žedjanje, poliurija, polidipsija). Dijagnoza LcH je postvaljena patohistološki na osnovu bioptata kože i tumorske mase lijeve temporalne kosti. Uprkos terapiji bolest se reaktivirala nakon godinu dana terapije zbog čega je primjenjena i sekundarna hemoterapija. Usljed razvijenog diabetes inspidusa uvedena je doživotna supstituciona terapija antiduretskim hormonom.

Izolovane kožne lezije koje ne reaguju na lokalnu terapiju i koje imaju tendenciju pogoršanja bi trebale pobuditi sumnju na LcH. U ovim slučajevima dodatna ispitivanja i bipsija kože su mandatorni radi blagovremene potvrde dijagnoze i adekvatnog liječenja. Uprkos terapiji djeca sa razvijenim multisistemskim oblikom bolesti mogu imati neadekvatan odgovor na terapiju.

UDK 616.289-07DoI 10.7251/ScEPED1801049M

49


LANGERhANS cELL hISTIOcyTOSIS-FROM SINGLE SySTEM TO MULTISySTEM DISEASE

Dragana Malčić-Zanić, jelica Predojević-Samardžić, Biljana Đurđević-Banjac, Olivera LjubojaUniversity Children’s Hospital, University Clinical Centre of the Republic of SrpskaBosnia i Hercegovina

Abstract

Langerhans cell histiocytosis (LcH) is rare disease caused by clonal proliferation of an antigen presenting Langerhans dendritic cells from bone marrow which can infiltrate different organs. Disease may be presented in variety of clinical forms ranging from spontaneous regression of lesions to severe multisystem disase with bad outcome. We presented a 22 month old girl with skin changes which was progressively worsened from second months of age. After she developed infiltration of temporal bone what was manifested by tumorous mass of left retro auricular area and a signs of diabetes insipidus ( thirsty, polydipsia, polyuria) LcH was suspicious and the diagnoses was confirmed by biopsy of skin and temporal bone. Despite the chemotherapy disease had been reactivated and the secondary chemotherapy had been administrated with delayed response. Diabetes insipidus is unreversal condition and she had to take substution therapy with antidiuretic hormone for whole life.

Delays in diagnosis of LcH may occur because of its nonspecific signs of skin and a lack of awareness of the condition among the doctors. In this cases skin biopsy and additional investigation are obligated. children with multisystem disease could have bad response to chemotherapy.

50


Uvod

Histiocitoze su rijetke bolesti, nepoznate etiologije, nastale uslijed proliferacije i akumulacije ćelija monocitno-makrofagnog sistema i dendritičnih ćelija koje mogu infiltrisati brojne organe kao što su: koža, limfni čvorovi, koštana srž, jetra, slezena, pluća, kosti, endokrini i probavni sistem. Smjer diferencijacije histiocita u pravcu jedne od navedenih linija odredjen je dejstvom citokina. Na osnovu preporuke Internacionalnog udruženja za histiocitozu, koja je prihvaćena i od strane Svjetske zdravstvene organizacije, bolesti histiocita se dijele na bolesti nepredvidivog biološkog ponašanja (Histiocitoza Langerhansovih stanica, Hemofagocitna limfohistiocitoza, Sinus histiocitoza s masivnom limfadenopatijom (Rosai-Dorfmanova bolest, Juvenilni xanthogranulom, Reticulohistiocitom) i maligne bolesti histiocita (Akutna monocitna leukemija (fAB M5), maligna histiocitoza, pravi histiocitni limfom) (1). Bolest se javlja kod 2-9/1 000 000 djece godišnje, sa najvećom učestalosti u uzrastu 2-4. godine života i češćom pojavom kod dječaka (2,3).

Histiocitoza Langerhansovih ćelija nastaje klonalnom proliferacijom i akumulacijom antigen prezentujućih Langerhansovih dendritičnih ćelija koje potiču iz koštane srži. Prema Radnoj grupi Međunarodnog udruženja za histiocitozu na osnovu proširenosti bolesti histiocitoza Langerhansovih ćelija se klasifikuje u: a) jednosistemsku LcH (eng. SS - single system) koja može biti unifoklana i multifokalna i b) multisistemsku bolest (eng. MS - multisystem disease) bez ili sa zahvatanjem/disfunkcijom riziko-organa (kštana srž, slezina, jetra)(1). Dijagnoza se postavlja na osnovu morfoloških karakteristika, površinskih i citohemijskih markera i nalaza elektronske mikroskopije ćelija. Pozitivnost ćelija na cD1a antigen i s-100 neuroprotein je karakteristična za LcH, dok se nalaz Birbeckovih granula pod elektronskim mikroskopom smatra specifičnim (4).

Bolest je nepredvidivog toka, sa mogućom spontanom remisijom pa do teških diseminovanih oblika sa oštećenjem vitalnih organa i uprkos primjenjenoj terapiji letalnim ishodom.

Prikaz slučaja

U radu je prikazana djevojčica koja je u dobi od 22 mjeseca pri put hospitalizovana u Kliniku za dječije bolesti zbog verifikovane tumorske mase retroaurikularno, promjena po koži, gubitka apetita, pojačanog žedjanja, učestalog mokrenja i epizoda povišene tjelesne temperature.

od drugog mjeseca života su počele da se javljaju promjene po poglavini, retroaurikularno i po koži trupa u vidu crvenih makulopapula koje se vremenom pretvaraju u kruste (slika 1 i 2).

Slika 1. Makulopapulozne i krustozne promjene po koži trupa

Slika 2. Seboroične promjene po poglavini

51


Inicijalno sem promjena po koži nije bilo drugih odstupanja u fizikalnom nalazu i laboratorijskim nalazima. Pod dijagnozom seboroičnog dermatitisa i mastocitoze praćena i liječena od strane dermatologa topikalnom terapijom bez evidentnog terapijskog efekta. U jedanaestom mjesecu života mikrobiološkom obradom je u kulturi brisa kože dokazana candida crusei zbog čega su primjenjnivani i topikalni antimikotici. od petnaestog mjeseca života promjene po trupu su u diskretnoj regresiji uz istovremenu maceraciju i pogoršanje promjena u području pelenske regije, intertriginozno i aksilarno. U devetnaestom mjesecu života prvi put se javljaju tegobe u vidu upale vanjskog uha koja se komplikuje pojavom bolnog toka retroaurikularno. Provedena antibiotska terapija je bez terapijskog odgovora. U daljem toku se kod djevojčice javljaju epizode povišene tjelesne temperature do 38.5°c, uz pojačano žeđanje i mokrenje. Magnetnom rezonancom glave se verifikuje ekspanzivna promjena koja destruiše koštanu strukturu temporalne kosti u području mastoidnog nastavka i okcipitalne kosti sa ekstenzijom intrakranijalno do transverzalnog sinusa i posteriorno iza aurikule ( slika 3.)

Pod sumnjom na intrakranijalni ekspanzivni proces djevojčica je hospitalizovana u Klinici za neurohirurgiju. U kliničkom nalazu evidentira se eritem i edem mastoidne regije lijevo, uz na poglavini evedentne difuzno skvamozne promjene – koje krvare na dodir (slika 4.), te krustozne promjene prednje strane trupa.

Slika 3. Magnentna rezonanca endokranijuma

Slika 4. Krustozne promjene poglavine koje krvare na dodir

52


U konsultaciji sa dermatologom učinjena biopsija kože i retroaurikularne promjene a potom djevojčica hospitalizovana u Klinici za dječije bolesti pod sumnjom na histiocitozu.Na prijemu kod dvadesedvomjesečne djevojčice u fiziklanom nalazu su prisutne promjene na koži i noktima, te otok retroaurikularne regije i pothranjenost uz deficit tjelesne mase (TM) za 30% niži u odnosu na visinu. Drugih odstupanja u fizikalnom nalazu nije bilo. Laboratorijskim pretragama su dobijeni sljedeći nalazi: sedimentacija 33mm/h, c-reaktivni protein 39.8mg/ml, Er 5.22x1012, Hgb 93 g/l, Hct 0.30, Tr 708x109, Le 14.26x109. Testovi jetrene i bubrežne funkcije su bili uredni. Specifična težina urina nakon žeđanja od 1000 je nedvosmisleno ukazivala na diabetes insipidus. Magnetnom rezonancom hipofize je utvrdjen gubitak normalnog T1 hipersignala neurohipofize uz nešto deblji infundibulum u srednjoj liniji. Na osnovu patohistološkog nalaza bioptata kože sa imunohistohemijski visokom difuznom citoplazmatskom pozitivnosti na cD1a antigen i S100A neuroprotein, postavljena je dijagnoza LcH, multisistemskog oblika LcH sa zahvaćenom kožom, temporalnom kosti i hipofizom. Liječenje je provedeno po Protokolu LcH IV uz supstitucionu terapiju antidiretskim hormonom zbog razvijenog insipidnog dijabetesa. Nakon inicijalne indukcije djevojčica je imala parcijalan odgovor na terapiju. Nakon godinu dana terapije dolazi do reaktivacije promjena po koži, uvećanja limfnih čvorova na vratu i hipertrofije gingiva sa klaćenjem zuba u vilici. PH nalaz ekstirpiranog limfnog čvora je odgovarao patohistološkoj slici LcH, na osnovu čega u dobi od 35 mjeseci kod djevojčice je dijagnostikovan recidiv LcH i započeta sekundarna hemioterapija po Protokolu LcH IV sa zadovoljavajućim terapijskim odgovorom.

Diskusija

Histiocitoza Langerhansovih ćelija je najčešća bolest histiocita, još uvijek u potpunosti nerazjašnjene patogeneze. Prema jednoj hipotezi bolest je rezultat prekomjerne antigene stimulacije i nekontrolisanog imunog odgovora, dok detekcija BRAfV600E mutacije DNA sekvenciranjem govori u prilog neoplastične prirode ovog procesa. Mutacija je prisutna u oko 50% LcH lezija (5). Bolest ima širok spektar kliničkih manifestacija od solitarnih koštanih lezija koje se mogu odstraniti kiretažom do potencijalno letalnog multisistemskog oblika. oko 65% oboljelih ima jednosistemski oblik bolesti i većina njih ima odličnu prognozu (2,3,6). Najčešće su zahvaćene kosti lobanje, femur, tibija, skapula, vilica, humerus, pršljenovi i rebra. Klinički se karakterišu pojavom bolnog otoka oko mjesta infiltracije, a radiološki litičnim lezijama sa ili bez sklerotičnih rubova (7). Kod više od 80% bolesnika nalaze se infiltrati u koži. Samo 12% bolesnika sa SS oblikom bolesti ima zahvaćenu kožu, dok su kožne lezije u multisistemskom obliku prisutne kod čak 53% oboljelih (2,6,8). Izolovane kožne lezije se javljaju kod 12%-60% oboljelih sa SS oblikom bolesti i prezentuju se češće kao seboroične papule koje ne reaguju na uobičajenu terapiju, a rjedje u vidu purupričnih, petehjalnih ili vezikuloznih promjena (6,8,9). Pojava petehija na podlozi seboroičnih lezija mora pobuditi sumnju na LcH (9). Kožne promjene su najčešće lokalizovane, na poglavini, trupu, u intertriginoznim zonama i lumbosakralnoj regiji. Prema Battistteli i saradnicima zahvaćenost stopala i šaka govori u prilog spontane rezolucije LcH (10). U pojedinim slučajevima prisutne su i promjene na noktima u vidu pojave uzdužnih brazdi, hiperkreatoze ili gubitka nokatne ploče i pokazatelj su nepovoljnog toka bolesti (11). Uprkos dobroj prognozi, kod 33% pacijenata sa izolovanim kožnim lezijama bolest može progredirati u multisistemski oblik (10,12). Prema nekim autorima 53% oboljelih sa multisistemskim oblikom bolesti ima i kožne lezije (1,2,8). Pojava kožnih lezija nakon 3 mjeseca života koje progrediraju tokom vremena, razvoj eksternog otitisa ili lezije na sluzokoži nedvojbeno se javljaju kod pacijenata koji će razviti multisistemski oblik bolesti (13). Disfunkcija različitih organa poput jetre, pluća, nervnog i endokrinog sistema se najčešće javljaju u sklopu multisistemskog oblika bolesti. Diabetes insipidus može nastati prije ili za vrijeme manifestacije LcH i prisutan je kod 24% oboljelih, od čega čak njih 6% ima ispoljen DI na dijagnozi bolesti (14,15).

Medjunarodno udruženje za bolesti histiocita je dalo jasne preporuke za dijagnozu i liječenje oboljelih sa LcH. Pored kompletnog fizikalnog pregleda sa obligatnim antropometrijskim mjerenjima, obavezna su laboratorijska hematološka ispitivanja, koagulacioni testovi, funkcionalna ispitivanja jetre, osmolalnosti urina, radiološka ispitivanja skeleta i pluća. Shodno simptomima neki pacijenti zahtijevaju ispitivanje plućne funkcije ili biopsiju pluća, jetre, crijeva, mijelogram, ortopan, endokrinološka ispitivanja, audiometriju ili kompjuterizovanu tomografiju/magnetnu rezonancu centralnog nervnog sistema ili drugih organa (1).

Liječnje se provodi prema svjetski prihvaćenim standardizovanim protokolima shodno proširenosti bolesti i zahvaćenosti riziko-organa (1). oboljeli sa ekstenzivnim kožnim lezijama češće zahtijevaju hemoterapiju u odnosu na oboljele sa diskretnim promjenama koje pokazuju spontanu rezoluciju ili mogu biti tretirani samo topikalnim kortokosteroidima (16). Kod kortikosteroid rezistentnih slučajeva kožne lezije se mogu tretirati i topikalnim nitrogen mustradom ili psoralenom uz ultravioletnu A svjetlost (PUVA) (1,13). Solitarne koštane lezije mogu biti liječene samo kiretažom uz lokalnu intralezionu primjenu kortikosterida. oboljeli sa multisistemskim oblikom bolesti sa/bez zahvatanja riziko organa zahtijevaju sistemsku polihemioterapiju prema LcH protokolu. BRAf i MEK inhibitori bi mogli predstavljati terapiju budućnosti (13). Prognoza bolesti zavisi od uzrsta, zahvaćenosti organa, proširenosti bolesti i odgovora na terapiju. Značajno

53


lošiju prognozu imaju dojenčad i djeca koja imaju multisistemsku bolest te zahvaćen hematopetski sistem, jetru, slezinu ili pluća. Djeca koja nakon šestosedmične indukcione terapije nemaju aktivnu bolest ili pokazuju regresiju promjena imaju stopu preživljavanja od 88-91%, dok ona iznosi svega 17-34% kod djece koja na prvoj procjeni ne pokazuju regresiju inicijalno prisutnih promjena (17).

Uprkos liječenju LcH može imati dugoročne sekvele po oboljele koje se mogu ispoljiti i nakon nekoliko godina. Prema podacima Bernstranda 51% bolesnika (33% sa multisistemskom bolest, 67% jednosistemskom bolesti) prežive bez trajnih oštećenja, ali kod bolesnika s multisistemskom bolesti 19% ima oštećenja cNS-a (18). Kod 3-5% oboljelih razvije se neurodegeneraztivna LcH sa posljedičnom cerebelarnom disfunkcijom, psihomotornom retardacijom i neuropsihijatrijskim poremećajima (14). Kasne posljedice se mogu manifestovati i disfunkcijom jetre u vidu sklorizirajućeg holangitisa i bilijarne ciroze, na plućima se može razviti fibroza sa respiratornom insuficijencijom restriktivnog tipa (14).

Pored toga, činjenica da se i kod djece sa jednosistemskim oblikom bolesti i spontanom rezolucijom promjena mogu javiti kasni recidivi ili progresija bolesti u multisistemski oblik zahtijeva brižljivo praćenje ovih pacijenata tokom prvih 5 godina po završenom liječenju (13).

Zaključak

Uprkos činjenici da je histiocitoza Langerhansopvih ćelija rijetka bolest, pojava kožnih promjena koje nalikuju sebroičnom dermatitisu i koje ne reaguju na topikalne preparate i tokom vremena pokazuju sklonost ka krvarenju bi trebale bi pobuditi sumnju na ovu bolest. Visok stepen sumnje vodi ka blagovremenim neophodnim ispitivanjima i postavljanju dijagnoze bolesti prije progresije u multisistemski oblik.

Literatura

1. Haupt R, Minkov M, Astigarraga I, Schafer E, Nanduri V, Jubran R, Egeler RM, Janka G, Micic D, Rodriguez-Galindo c, Van Gool S, Visser J, Weitzman S, Donadieu J. Euro Histio Network. Langerhans cell histiocytosis (LcH): Guidelines for diagnosis, clinical workup,and treatment for patients till the age of 18 years. Pediatr Blood cancer 2013;60:175-84.

2. Yagci B, Varan A, caglar M, Soylemezo˘glu f, Sungur A, orhan D, Yalcin B, Akyuz c, Kutluk T, Buyukpamukcu M. Langerhans cell histiocytosis: Retrospective analysis of 217 cases in a single center. Pediatr Hematol oncol 2008;25:399-408.

3. Alston RD, Tatevossian RG, McNally RJ, Kelsey A, Birch JM, Eden To. Incidence and survival of childhood Langerhans cell histiocytosis in Northwest England from 1954 to 1998. Pediatr Blood cancer 2007;48:555-60.

4. chu T, Jaffe R. The normal Langerhans cell and the LcH cell. Br J cancer Suppl 1994;23:4-10.

5. Badalian-Very G, Vergilio JA, fleming M,Rollins BJ. Pathogenesis of Langerhans cell histiocytosis. Annu Rev Pathol 2013;8:1-20.

6. Titgemeyer c, Grois N, Minkov M, flucher-Wolfram B, Gatterer-Menz I, Gadner H. Pattern and course of single-system disease in Langerhans cell histiocytosis data from the DAL-HX 83- and 90-study. Med Pediatr oncol 2001;37:108-14.

7. Khung S, Budzik J.f, Amzallag-Bellenger E, Lambilliote A, Soto Ares G, cotton A. et al. Skeletal Involvement in Langerhans cell Histiocytosis. Insights into Imaging 2013; 4: 569-79.

8. Morimoto A, Ishida Y, Suzuki N, ohga S, Shioda Y, okimoto Y, Kudo K, Ishii E; HLH/LcH committee of the Japanese Society of Pediatric Hematology. Nationwide survey of single-system single site Langerhans cell histiocytosis in Japan. Pediatr Blood cancer 2010;54:98-102.

9. Munn S, chu Ac. Langerhans’ cell histiocytosis of the skin. Hematol oncol clin North Am 1998; 12: 269-86.

10. Lau L, Krafchik B, Trebo MM, Weitzman S. cutaneous Langerhans cell histiocytosis in children under one year. Pediatr Blood cancer 2006; 46: 66-71.

11. Timpatanapong P, Hathirat P, Isarangkura P. Nail involvement in Histiocytosis X. A 12-year retrospective study. Arch Dermatol. 1984;120:152-6.

12. Longaker MA, frieden IJ, LeBoit PE, Sherertz Ef. congenital “self-healing” Langerhans cell histiocytosis: the need for long-term follow-up. J Am Acad Dermatol 1994; 31: 910-16.

13. Morren MA, Vanden - Broecke K, Vangeebergen L, Sillevis-Smitt JH, Van Den Berghe P, Hauben E. et al. Diverse cutaneous Presentations of Langerhans cell Histiocytosis in children: A Retrospective cohort Study. Pediatr Blood cancer 2016;63:486-92.

14. Weitzmana S, Egele MR. Langerhans cell histiocytosis: update for the pediatrician. current opinion in Pediatrics 2008, 20:23-29.

15. Grois N, Potschger U, Prosch H, Minkov M, Arico M, Braier J et al. Risk factors for diabetes insipidus in Langerhans cell histiocytosis. Pediatr Blood cancer 2006; 46:228-33.

16. Satter EK, High WA. Langerhans cell histiocytosis: a review of the current recommendations of the histiocyte society. Pediatr Dermatol 2008; 25: 291-95.

17. Gadner H, Grois N, Arico M, Broadbent V, ceci A, Jakobson A, et al. Histiocyte Society. A randomized trial of treatment for multisystem Langerhans cell histiocytosis. J Pediatr 2001;138:728-34.

18. Bernstrand c, Sandstedt B, Ahstrom L, Henter JI. Long-term follow up of Langerhans cell histiocytosis: 39 years expirience at a single centre. Acta Pediatr 2005;94(8): 1073-84.

54


Stručni članak

OBIČNA VARIjABILNA IMUNODEFIcIjENcIjA (cVID)

Želimir Erić, Biljana Đurđević-BanjacKlinika za dječije bolesti, UKC RS BanjalukaBosna i Hercegovina

Sažetak obična varijabilna imunodeficijencija (cVID) je primarni poremećaj imuniteta koga karakteriše smanjena spos-obnost proizvodnje imunoglobulina. cVID ima incidenciju od 1:10.000 do 1: 200.000 (odnos muškog i ženskog pola je 1:1) i obično se javlja i dijagnostikuje iza desete godine života. Tačna patofiziologija ovog oboljenja je i dalje nejasna. cVID je povezan sa autoimunim poremećajima, granulomatoznim i gastrointestinalnim oboljenjima, ovi pacijenti imaju predispoziciju za razvoj malignih oboljenja, posebno non-Hodgkin limfoma. Pošto različiti organi i organski sistemi mogu biti zahvaćeni, svi klinički ljekari, posebno pedijatri, trebaju imati na umu ovo oboljenje, kada se sreću sa pacijentima koji imaju recidivirajuće infekcije koje mogu biti praćene autoimunim poremećajima.

Ključne riječi: primarni poremećaji imuniteta, imunoglobulini, autoimuna oboljenja

cOMMON VARIABLE IMMUNODEFIcIENcy (cVID)

Želimir Erić, Biljana Đurđević-BanjacUniversity Children’s Hospital, University Clinical Centre of the Republic of SrpskaBosnia i Hercegovina

Abstract

common variable immunodeficiency (cVID) is an immunodeficiency disease characterized by diminished ability to produce immunoglobulins. cVID has an estimated incidence of 1:10.000 to 1:200.000 (male and female 1:1) and usually presents in the second and third decade, although it also has a peak of incidence in childhood. The exact pathophysiology remains unclear. cVID can be associated with autoimmune, granulomatous and gastrointestinal diseases and patients have a predisposition to malignancies (especially non-Hodgkin lymphoma). Since different organ systems can be affected, all clinicians need to be aware of this entity, especially when confronted with patients with recurrent infections and/or multiple autoimmune diseases.

Key words: primary immunodeficiency disease, immunoglobulins, autoimmune disease

UDK 616-097: 612.017-07DoI 10.7251/ScEPED1801055E

55


Uvod

cVID je prvi put opisan 1953. kod pacijentkinje starosti 35 godina (1). obična varijabilna imunodeficijencija (cVID) je primarni poremećaj koji karakteriše smanjen nivo serumskih imunoglobulina: IgG, IgA i/ili IgM (najmanje dvije standardne devijacije ispod medijane za uzrast dijeteta), sa smanjenim nivoom ili pak apsolutnim nedostatkom izohemaglutinina i/ili lošim odgovorom na vakcine kod pacijenta starijih od 2 godine (2,3). cVID je povezan sa povećanim brojem infekcija, najčešće bakterijske infekcije respiratornog trakta. Iako se dijagnoza često postavlja oko 30 godine života, oko 28% pacijenata ima manje od 21 godinu života u vrijeme postavljanja dijagnoze (3,4,5). obično se dijagnoza postavi 6-7 godina nakon pojave prvih simptoma, zbog kasnijeg početka i činjenice da je cVID fenotipski heterogene prirode (3,5,6). običnoj varijabilnoj imunodeficijenciji pripada heterogena grupa oboljenja koju karakteriše primarni poremećaj imuniteta praćen recidivirajućim infekcijama zbog smanjene sposobnosti za proizvodnju imunoglobulina, uprkos fiziološkom broju B-limfocita. Najčešća tri poremećaja primarnog imuniteta su deficit IgA, cVID i agammaglobulinemija (2).

Epidemiologija cVID

cVID ima incidenciju od 1:10.000 do 1:200.000, bez diskrepance po polu. Simptomi cVID-a mogu se pojaviti u bilo kojoj starosti (opseg od 0 do 76 godina), obično su prisututni u ranom djetinjstvu, mada se oboljenje može otkriti i iza dvadesete godine života (7,8). Postepen pad imunoglobulina je spor i uglavnom neprimjećen zbog nedostataka specifičnih simptoma ili metahrone prezentacije. Infekcije gornjeg i donjeg respiratornog trakta su najčešća klinička prezentacija, ali gledano retrospektivno dijagnoza se postavlja tek otprilike 4 do 8 godina nakon pojave prvog simptoma moguće imunodeficijencije (9-12).

Patofiziologija i genetika cVID

Tačna patofiziologija ostaje nejasna, uglavnom jer je cVID heterogena grupa bolesti. Šezdeset posto pacijenata sa cVID-om ima oštećenu proliferaciju T-ćelijskog odgovora na stimulaciju sa dokazanim specifičnim defektima T-ćelijskog receptora i/ili poremećene transdukcije signala (13).

Defekti na nivou membranskih receptora i liganda za kostimulaciju odnosno kooperaciju između B i T-limfocita su identifikovani u ovoj grupi oboljenja, ali za sada nije otkriven specifični gen (9).

Dokazano je i postojanje defekta odnosno mutacija TAcI-a (transmembranski aktivator i kalcijum-modulator i ciklofilin ligand). Postoji najmanje 6 različitih mutacija TAcI-a koji su do sada identifikovani (14). TAcI ima ekspresiju na perifernim B-limfocitima i igra važnu ulogu u preživljavanju ćelija. U ovoj grupi genetskih mutacija, proizvodnja imunoglobulina je smanjena. Pacijenti sa nedostatkom TAcI takođe imaju tendenciju za pojavu većeg broja autoimunih bolesti (14). Iako su TAcI mutacije povezane sa imunodeficijentnim stanjima i autoimunošću, kod cVID, pronađene su identične mutacije u zdravim kontrolama i fenotipski “normalnim” srodnicima koji imaju IgA deficijenciju, što upućuje na to da su ove bolesti povezani polimorfizmi (15).

U ovoj grupi oboljenja dokazana je mutacija IcoS-a (inducibilni kostimulator), čije dejstvo se vidi na aktiviranim T-limfocitima, a koji utiču na sekreciju faktora tumorske nekroze (TNf) i interleukina (posebno IL-10). ova mutacija dovodi do zaustavljanja B-limfocitne diferencijacije, zaustavljanja formiranja memorijskih ćelija i smanjenja proizvodnje imunoglobulina.

DIJAGNoSTIČKI KRITERIJUM ZA cVID (ESID, 2014.)(http://esid.org/Working-Parties/Registry/Diagnosis-criteria)

Najmanje jedan od sledećih kriterijuma:- Povećan broj infekcija- Autoimuni poremećaji- Granulomatozna oboljenja- Limfoproliferativna oboljenja (poliklonalna)- Članovi porodice sa deficitom nekog od serumskih imunoglobulina

Sa: Značajno niskom vrijednošću IgG i IgA koji može ali ne mora biti praćen sa niskim vrijednostima IgM (mjerenih najmanje u dva navrata; <2SD u odnosu na fiziološke vrijednosti za dob)

Uz najmanje jedan od sledećih kriterijuma:- Slab odgovor na vakcinaciju (udružen ili ne sa odsustvom izohemaglutinina)- Mali broj memorijskih B limfocita (<70% od referentnih vrijednosti za dob)

Sa: Isključenim mogućim sekundarnim uzrocima hipogamaglobulinemija

56


Sa: Postavljenom dijagnozom nakon četvrte godine života (simptomi mogu biti prisutni i ranije)

Bez: Dokaza za postojanje T limfocitne deficijencije:- cD4 limfociti/mikrolitru: 2-6 godina <300; 6-12 godina <250; >12 godina <200- Procenat naivnih cD4: 2-6 godina <25%; 6-16 godina <20%; >16 godina <10%- odsustvo T-limfocitne proliferacije

Kliničke karakteristike cVID

Najveća studija vezana za cVID obuhvatala je demografske, kliničke i imunološke podatke, za period od četrdeset godina i sadrži podatke za 473 pacijenta (16). Prosječna starost u vrijeme postavljanja dijagnoze je značajno manja za muškarce (30 godina) u odnosu za žene (33,5 godina). Skoro jedna trećina pacijenata imala je manje od 21 godine starosti u vrijeme postavljanja dijagnoze. Pacijentkinje u ovoj studiji su imale znatno veći serumski nivo IgM i veći broj izotipova memorijskih B limfocita. Preko 90% pacijenata oba pola imala je podatke o klinički značajnim infekcijama. Neinfektivne komplikacije imalo je 68% pacijenata: hematološke ili autoimune poremećaje 28,6%, hroničnu opstruktivnu bolest pluća 28,5%, bronhiektazije 11,2%, inflamatorne bolesti crijeva 15,4%, malapsorptivni sindrom 5,9%, granulomatoznu bolest 9,7%, bolesti jetre/hepatitis 9,1%, limfome 8,2% ili druga maligna oboljenja 7,0%. Iako se najveći broj primarnih poremećaja imuniteta karakteriše sa klinički manifestnim infekcijama koje ugrožavaju život, prva klinička prezentacija cVID se može javiti u bilo kojoj dobi sa infektivnim ili neinfektivnim komplikacijama.

Prema nekim studijama smrtni ishod najčešće je nastupao kod žena u 44. godini starosti, a kod muškaraca u 42. godini (16). Rizik od smrtnog ishoda bio je skoro 11 puta veći kod pacijenata sa jednom ili više neinfektivnih komplikacija, nego kod osoba koje su imale samo infekcije. Imunološki parametri koji se mogu koristiti kao biomarkeri za predikciju lošeg ishoda oboljenja su: niži nivo serumskog IgG, manji broj perifernih B limfocita i povećan nivo serumskog IgM. Sva tri biomarkera povezana su sa povećanom stopom smrtnosti kod pacijenata sa cVID (16).

Simptomi cVID

Infekcije u CVID

Kod najvećeg broja pacijenata (37-90%) ponavljajuće infekcije (respiratornog trakta) su osnov za postavljanje sumnje na ovu imunodeficijenciju. Bronhiektazije su čest nalaz kod ovih pacijenata (4-52%). Veoma niski nivoi IgG (<1,5g/L) obično nisu povezani sa ozbiljnijim infekcijama (17). Dok su Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae i Streptococcus pyogenes tri najčešća respiratorna patogena. Giardia lamblia, campylobacter spp. i Salmonella spp. su najčešće pronađeni uzroci infektivne dijareje (17,18). U velikim multicentričnim prospektivnim studijama hronična opstruktivna bolest pluća je identifikovana kod 34,2% pacijenta pri postavljanju dijagnoze cVID. Uprkos terapiji imunoglobulinima kod ove grupe pacijenata dolazi do dalje progresije respiratornih komplikacija (46,4%). U terapijskom algoritmu nedostatak serumskih IgA i IgM nije tretiran zamjenskom terapijom. IgA i IgM su glavna antitijela koja se izlučuju na površinama sluznica, čime se objašnjava dalja progresija hronične respiratorne i gastrointestinalne inflamacije (17). Kod ovih pacijenata često se javljaju infekcije kostiju i zglobova, u poređenju sa drugim imunodeficijencijama. Septični artritis je uglavnom uzrokovan istim patogenom koje uzrokuju respiratorne infekcije (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae), dok je kod manjeg broja pacijenata uzrokovana sa Mycoplasma iliUreaplasma spp (10).

Autoimuni poremećaji u cVID

cVID je povezan sa razvojem autoimunih bolesti i javlja se kod 8 do 25% pacijenata. I to često predstavlja prvi korak ka sumnji za postavljanje dijagnoze cVID. Najčešće autoimune manifestacije su idiopatska trombocitopenična purpura (ITP) i autoimuna hemolitička anemija (AHA), sarkoidoza se javlja kod 20% pacijenata, a aseptični poliartikularni artritis koji imitira reumatoidni artritis pojavljuje se u 10-30% slučajeva (17,19).

Poliklonalna limfocitna infiltracija u cVID

Poliklonalna limfocitna infiltracija je u cVID predstavljena u vidu intersticijalnog pneumonitisa, neobjašnjivih granuloma (multisistemska granulomatozna bolest), neobjašnjivih hepatomegalija, splenomegalija i ekstenzivnih limfadenopatija. Pronađena je korelacija između serumskog nivoa IgM i razvoja poliklonalne limfocitne infiltracije ili limfoidne maligne bolesti (17). Pacijenti sa granulomatoznom bolešću imaju veći serumski nivo faktora tumorske nekroze alfa (TNf-a) u odnosu na pacijente bez granulomatoznih bolesti, što ukazuje na veći stepen proinflamatornih reakcija (19,20). od svih oblika poliklonalne limfocitne infiltracije, intersticijalni pneumonitis ima najlošiju prognozu (njegova pojava smanjuje preživljavanje za 50%). Nodularna limfoidna hiperplazija gastrointestinalnog trakta je takođe česta u cVID. Gastrointestinalna granulomatoza u cVID, često je predstavljena sa dijarejom, malapsorpcijom i gubitkom u tjelesnoj masi (5,17).

57


Maligne bolesti u cVID

Pacijenti sa cVID imaju predispoziciju za maligne bolesti (16% pacijenata), posebno adenokarcinom želuca i non-Hodgkin limfomi (NHL) (17,19). Utvrđeno je da pacijenti sa poliklonalnom limfocitnom infiltracijom imaju veći rizik od razvoja NHL (6,16). Većina limfoma imunodeficijentnih pacijenata su slabo diferentovani, dok su limfomi kod cVID porijekla B-limfocita i dobro diferentovani (10,21). Rizik od razvoja NHL-a se pripisuje hroničnoj antigenoj stimulaciji. Kod cVID, hronične okultne infekcije poput Helicobacter pylori, Herpes virus tip 8 (HHV8) i citomegalovirus (cMV) povećavaju rizik od razvoja maligniteta (21). Pacijenti sa cVID su osjetljiviji na zračenje, te radiološke dijagnostičke procedure treba koristiti sa oprezom (22).

Infektivne komplikacije cVID:Salzer i sar. 2012.(23)

-rekurentne respiratorne infekcije (94%)-pneumonije (predominantno bakterijske) (40%)-meningitisi (nepoznato)-virusni hepatitisi (3.4%)-enteritisi izazvani sa Giardia lamblia (2.3%)-rekurentni Herpes zoster (2.5%)-infekcije sa Pneumocystis jiroveci (1.3%)-infekcije Salmonelom (˂1%)-infekcije Mycoplasmom (˂1%)-kandidijaze (˂1%)-infekcije Mycobakterijom (˂1%)-infekcije Papilloma virusom (˂1%)

Tretman i liječenje pacijenata sa cVID

U svim primarnim imunodeficijencijama pa i cVID, terapija imunoglobulinima smanjuje frekvenciju i ozbiljnost infekcija i povećava kvalitet i dužinu života (7,22,23). cilj zamjenske imunoprofilaktičke terapije je sprečavanje infekcija, a ne normalizacija laboratorijskih vrijednosti. Povećana doza imunoglobulina ima tendenciju da smanji frekvenciju i ozbiljnost infekcija. Preporučena minimalna doza je 400 mg/kg tjelesne mase mjesečno. Veće doze intravenskih imunoglobulina (IVIG) smanjuju još više broj bakterijskih infekcija, zato mnogi centri koriste veće doze (600-800 mg/kg TM) ili frekvencije (tri do četiri puta nedeljno) (18,19). Subkutana aplikacija imunoglobulina se sve više praktikuje (0,1 g/kg TM/sedmično). Neželjeni efekti kod intravenske primjene javljaju se u oko 28% pacijenata, uglavnom ograničenih reakcija kao što su glavobolja, groznica i mučnina (24). Teške neželjene reakcije (javljaju se u oko 5% slučajeva) kao što su hipotenzija i angioedem zahtjevaju prekid tretmana. Pokazalo se da sporija aplikacija (0,04 ml/kg/min) smanjuje učestalost i intenzitet neželjenih reakcija u poređenju sa većom brzinom infuzije (0,08 ml/kg/min). Intravenska aplikacija izaziva oslobađanje brojnih citokina i inflamatornih proteina (25). Smatra se da je subkutana primjena apsolutno sigurna kod pacijenata koji su imali teške neželjene reakcije na intravenoznu primjenu (26). Neke multicentrične prospektivne studije pokazale su da i kod subkutane primjene može doći do teških neželjenih reakcija (27). Za sada nema dokaza o korisnim efektima od profilaktičke upotrebe antibiotika kod pacijenata sa cVID. Kod izvjesnog broja pacijenata sa ponovljenim bakterijskim infekcijama primjenjuje se kontinuirana antibiotska profilaksa, uprkos primjeni IVIG, kako bi se sprečio razvoj bronhiektazija. Haemophilus influence je najčešći respiratorni patogen, te je liječenje ovih pacijenata sa hinolonskim antibioticima terapija izbora (17). fizikalna terapija je od velikog značaja za prevenciju staze sekreta i superinfekcija. Terapija imunoglobulinima smanjuje učestalost ITP i AHA, ali nema terapijskog efekta u pojavi multisistemskih granulomatoznih oboljenja. Dugotrajna imunosupresivna terapija (ciklosporinom, metotreksatom) može povećati rizik od maligniteta i oportunističkih infekcija, te treba biti oprezan u primjeni ove terapije (10). Rituksimab (anti-cD20 monoklonalno antitijelo) se uspješno koristi kod pacijenata sa cVID i refrakternom ITP. Glavna prednost Rituksimaba je činjenica da on nema imunosupresivni efekat (28).

58


Preporučeni monitoring i procedure za pacijente sa cVID su: Dean i sar. 2009.(29)

cT grudnog koša na dijagnozi i svakih 5 godinaEzofagogastroduodenoskopija na dijagnozi i svake 2 godineStolica na H. pylori jednom godišnjeUZ abdomena jednom godišnjeSpirometrijski funkcionalni testovi jednom godišnjeBiohemijske analize krvi svakih 3-6 mjeseciNivo serumskih IgG svakih 3-6 mjeseciVakcinacija inaktivisanom influenca vakcinom jednom godišnjeVakcinacija inaktivisanim-mrtvim vakcinama prema kalendaru vakcinacijaŽive virusne vakcine su kontraindikovaneKompletna krvna slika svakih 3-6 mjeseciAmbulantni pregled imunologa svakih 6-12 mjeseci

Neki autori preporučuju rutinske periodične kompjuterske tomografije (cT) grudnog koša na svakih 12-24 mjeseca radi evaluacije ili utvrđivanja progresije plućnih komplikacija (30,31,32). Međutim sve je veća zabrinutost od mogućeg razvoja jatrogenih malignih bolesti sa rastućom upotrebom kompjuterske tomografije i kod odraslih i kod pedijatrijskih pacijenata. Pogotovo što pacijenti sa cVID imaju veći stepen radio-osjetljivosti (33). Neke ustanove (i istraživačke grupe) zato rade monitoring cT grudnog koša u intervalima od 4-5 godina sa češćim funkcionalnim ispitivanjima plućnog parenhima (34).

Skrining za komplikacije digestivnog trakta kod pacijenata sa cVID obuhvata endoskopske procedure jednom u dvije godine i jednom godišnje ultrazvučni pregled abdomena. Prevalencija gastrointestinalnih komplikacija povećana je uprkos upotrebi intravenskih imunoglobulina (35). Skrining za hematološke komplikacije nema jasne preporuke. Preporučuje se interval od 3-6 mjeseci, za praćenje pacijenata na tretmanu intravenskim imunoglobulinima (35).

Pacijenti sa cVID imaju veliki rizik za nastanak malignih oboljenja. Neke maligne bolesti mogu biti detektovane ranije ukoliko se koriste predviđene procedure za skrining pacijenata sa cVID. Standardni skrining protokoli prema starosnim grupama za zdravu populaciju, preporučuju se i za pacijente sa cVID (36).

Zaključak

cVID je genotipski i fenotipski heterogeni imunološki poremećaj, raznovrsnih kliničkih karakteristika. Savremene metode molekularne dijagnostike doprinjele su boljem razumjevanju kompleksnog oboljenja kao što je cVID. Primjena imunoglobulinske terapije značajno je poboljšala prognozu za ove pacijente. Kod ovih pacijenata potrebno je doživotno kliničko praćenje i odgovarajući tretman komplikacija.

Literatura

1. Janeway cA, Apt L, Gitlin D. Agammaglobulinemia. Trans Assoc Am Physicians 1953; 66:200-202.

2. Notarangelo LD, fischer A, Geha RS, casanova JL, chapel H, conley ME et al. Primary immunodeficiencies: 2009 update. J Allergy clin Immunol 2009;124:1161-78.

3. conley ME, Notarangelo LD, Etzioni A. Diagnostic criteria for primary immunodeficiencies. Representing PAGID (Pan-American Group for Immunodeficiency) and ESID (European Society for Immunodeficiencies). clin Immunol 1999; 93:190-97.

4. chapel H, Lucas M, Lee M, Bjorkander J, Webster D, Grimbacher B et al. common variable immunodeficiency disorders: division into distinct clinical phenotypes. Blood 2008;112:277-86. 5. cunningham-Rundles c, Bodian c. common variable immunodeficiency: clinical and immunological features of 248 patients. clin Immunol 1999;92:34-48. 6. cunningham-Rundles c. How I treat common variable immune deficiency. Blood 2010;116:7-15. 7. Lopes da Silva S, Rizzo LV. Autoimmunity in common Variable Immunodeficiency. J clin Immunol 2008;28(Suppl 1):S46-S55. 8. oksenhendler E, Gérard L, fieschi c, Malphettes M, Mouillot G, Jaussaud R et al. Infections in 252 patients with common variable immunodeficiency. clin Infect Dis 2008;46(10):1547-54. 9. castigli E, Geha RS. Molecular basis of common variable immunodeficiency. J Allergy clin Immunol 2006;117(4):740-6. 10. Knight AK, cunningham-Rundles c. Inflammatory and autoimmune complications of common variable immune deficiency. Autoimmun Rev 2006;5(2):156-9. 11. Wood P, Stanworth S, Burton J, Jones A, Peckham DG, Green T et al. Recognition, clinical diagnosis and management of patients with primary antibody deficiencies: a systematic review. clin Exp Immunol 2007;149(3):410-23.

59


12. Primary immunodeficiency diseases. Report of a WHo scientific group. clin Exp Immunol 1997;109(Suppl 1):1-28.

13. Kopecký o, Lukesová S. Genetic defects in common variable immunodeficiency. Int J Immunogenet 2007;34(4):225-9. 14. Zhang L, Radigan L, Salzer U, et al. Transmembrane activator and calcium-modulating cyclophilin ligand interactor mutations in common variable immunodeficiency: clinical and immunologic outcomes in heterozygotes. J Allergy clin Immunol 2007; 120:1178-85.

15. Resnick ES, Moshier EL, Godbold JH, cunningham-Rundles c. Morbidity and mortality in common variable immune deficiency over 4 decades. Report of a very large cohort of cVID patients focusing on complications, morbidity, mortality, and potential biomarkers that may predict outcomes. Blood 2012; 119:1650-57.

16. Quinti I, Soresina A, Spadaro G, Martino S, Donnanno S, Agostini c et al. Long-Term follow-Up and outcome of a Large cohort of Patients with common Variable Immunodeficiency. J clin Immunol 2007;27(3):308-16.

17. Hammarström L, Vorechovský I, Webster D. Selective IgA deficiency (SIgAD) and common variable immunodeficiency (cVID). clin Exp Immunol 2000;120(2):225-31. 18. Bloom KA, chung D, cunningham-Rundles c. osteoarticular infectious complications in patients with primary immunodeficiencies. curr opin Rheumatol 2008;20(4):480-5. 19. Giannouli S, Anagnostou D, Soliotis f, Voulgarelis M. Autoimmune manifestations in common variable immunodeficiency. clin Rheumatol 2004;23(5):449-52. 20. chua I, Quinti I, Grimbacher B. Lymphoma in common variable immunodeficiency: interplay between immune dysregulation, infection and genetics. curr opin Hematol 2008;15(4):368-74.

21. Vorechovský I, Scott D, Haeney MR, Webster DAB. chromosomal radiosensitivity in common variable immune deficiency. Mutat Res 1993;290(2):255-64.

22. Salzer U, Warnatz K, Peter H. common variable immunodeciency-an update. Arthritis Research & Therapy 2012;14:223. doi:10.1186/ar4032.

23. Gardulf A, Borte M, ochs HD, Nicolay U, Group tVcS. Prognostic factors for health-related quality of life in adults and children with primary antibody deficiencies receiving ScIG home therapy. clin Immunol 2008;126(1):81-8.

24. Primary Immune Deficiency Diseases in America. The second national survey of patients (2002). Available at www.primary- immuneorg/survey_research/surveyshtm.

25. Bagdasarian A, Tonetta S, Harel W, Mamidi R, Uemura Y. IVIG Adverse Reactions: Potential Role of cytokines and Vasoactive Substances. Vox Sang 1998;74(2):74-82.

26. Eijkhout HW, van den Broeck PJ, van der Meer JWM. Substitution therapy in immunodeficient patients with anti-IgA antibodies or severe adverse reactions to previous immunoglobulin therapy. Neth J Med 2003;61(6):213-7.

27. Quinti I, Soresina A, Agostini c, Spadaro G, Matucci A, Sfika I et al. Prospective Study on cVID Patients with Adverse Reactions to Intravenous or Subcutaneous IgG Administration. J clin Immunol 2008;28(3):263-7.

28. carbone J, Escudero A, Mayayo M, Ballesteros M, Perez-corral A, Sanchez-Ramon S et al. Partial Response to Anti-cD20 Monoclonal Antibody Treatment of Severe Immune Thrombocytopenic Purpura in a Patient with common Variable Immunodeficiency. Ann N Y Acad Sci 2005;1051:666-71. 29. Dean S, Selmi c, Naguwa S, Teuber S, Gershwin M. common variable immunodeficiency:Etiological and treatment issue. Int Arch Allergy Immunol 2009;150:311-24.

30. Morimoto Y, Routes JM. Immunodeficiency overview. Prim care 2008;35:159-73.

31. Kainulainen L, Varpula M, Liippo K, Svedstrom E, Nikoskelainen J, Ruuskanen o. Pulmonary abnormalities in patients with primary hypogammaglobulinemia. J Allergy clin Immunol 1999;104:1031-36. 32. Bates cA, Brown K, Routes J. Pulmonary disease associated with common variable immunodeficiency. J Allergy clin Immunol 2002;109:S188.

33. fDA public health notification: reducing radiation risk from computed tomography for pediatric and small adult patients. Pediatr Radiol 2002;32:314-16.

34. Yong PfK, Tarzi M, chua I, Grimbacher B, chee R. common variable immunodeficiency: an update on etiology and management. Immunol Allergy clin North Am 2008;28:367-86.

35. Weston SA, Prasad ML, Mullighan cG, chapel H, Benson EM. Assessment of male cVID patients for mutations in the Btk gene: how many have been misdiagnosed? clin Exp Immunol 2001;124:465-69.

36. Park MA, Li JT, Hagan JB, Maddox DE, Abraham RS. common variable immunodeficiency: a new look at an old disease. Lancet 2008;372:489-502.

60


UPUTSTVO ZA AUTORE

Časopis ScRIPTA PEDIATRIcA objavljuje radove koji prethodno nisu objavljeni niti poslati u drugi časopis. U Časopisu mogu biti objavljeni radovi iz različitih oblasti pedijatrije i srodnih medicinskih grana, koji su namjenjeni ljekarima različitih specijalnosti. U postupku prijave neophodno je da se pošalje saglasnost i izjava autora i svih koautora da rad nije djelimično ili u cjelini objavljen ili prihvaćen za štampu u drugom časopisu. Autori ne bi smjeli da pošalju isti rad u više časopisa istovremeno. Ukoliko se to desi, glavni urednik časopisa ima pravo da rad vrati autorima bez prethodnog slanja rada na recenziju; da odbije štampanje rada; da se obrati urednicima drugih časopisa u koje je rad poslat ili da se obrati direktoru ustanove u kojoj su autori rada zaposleni. Primaju se samo radovi koji su napisani na srpskom jeziku, uz sažetak rada i naslov rada koji treba da budu napisani na engleskom i srpskom jeziku. Radove koji su pristigli u časopis pregleda jedan ili više članova Uređivačkog odbora Časopisa. oni radovi koji su napisani prema pravilima Časopisa šalju se na anonimnu recenziju kod najmanje jednog recenzenta, stručnjaka iz odgovarajuće oblasti biomedicine. Načinjene recenzije radova pregleda glavni urednik ili članovi Uređivačkog odbora i one nisu garancija da će rad biti prihvaćen za štampu. Materijal koji je pristigao u časopis ostaje povjerljiv dok se rad nalazi na recenziji, a identitet autora i recenzenata su zaštićeni, osim u slučaju ako oni odluče drugačije. U časopisu objavljuju se: uvodnici, originalni članci, prethodna ili kratka saopštenja, pregledni članci, stručni članci, prikazi slučajeva, članci iz istorije medicine i drugi članci.

1. Uvodnici – do 4 strane. Sadrže mišljenja ili diskusiju o posebno značajnoj temi za Časopis, kao i o podacima koji su štampani u ovom ili nekom drugom časopisu. obično ih piše jedan ili više autora po pozivu. 2. Originalni članci – do 12 strana. Predstavljaju rezultate istraživanja autora rada i njihovo tumačenje. Istraživanje treba da bude obrađeno i izloženo na način da se može ponoviti, a analiza rezultata i zaključci jasni da bi se mogli provjeriti. 3. Pregledni članci – do 10 strana. Predstavljaju sistematsko, sveobuhvatno i kritičko izlaganje problema na osnovu analiziranih i diskutovanih podataka iz literature, a koji oslikavaju postojeću situaciju u određenom području istraživanja. Literatura koja se koristi u radu mora da sadrži najmanje 1 rad autora članka iz uže naučne oblasti koja je opisana u radu. 4. Prethodna ili kratka saopštenja – do 4 strane. Sadrže izuzetno važne naučne rezultate koje bi trebalo objaviti u što kraćem vremenu. Ne moraju da sadrže detaljan opis metodologije rada i rezultata, ali moraju da imaju sva poglavlja kao originalni članci u sažetoj formi. 5. Stručni članci – do 8 strana. odnose se na provjeru ili prikaz prethodnog istraživanja i predstavljaju koristan izvor za širenje znanja i prilagođavanja originalnog istraživanja potrebama postojeće nauke i prakse. 6. Prikaz slučaja – do 6 strana. opisuju rijetke slučajeve iz prakse. Slični su stručnim člancima. U ovim radovima prikazuju se neuobičajeni oblici i tokovi oboljenja, neočekivane reakcije na primjenjenu terapiju, primjene novih dijagnostičkih procedura ili rijetke i nove bolesti. 7. Članci iz istorije medicine – do 5 strana. ovi članci opisuju događaje iz prošlosti sa ciljem da omoguće očuvanje medicinske i zdravstvene kulture. Imaju karakter stručnih članaka. 8. Ostali članci – U časopisu ScRIPTA PEDIATRIcA objavljuju se feljtoni, prikazi knjiga, izvodi iz strane literature, izvještaji sa kongresa i stručnih sastanaka, saopštenja o radu pojedinih zdravstvenih organizacija, podružnica i sekcija, saopštenja Uredništva, pisma Uredništvu, novosti u medicini, pitanja i odgovori, stručne vijesti i članci napisani u znak sećanja (In memoriam).

Priprema rukopisa Kompletan rukopis, uključujući tekst rada, sve priloge i propratno pismo, treba poslati na elektronsku adresu koja je navedena.

Propratno pismo: - mora da sadrži izjavu svih autora da se radi o originalnom radu koji prethodno nije objavljen niti prihvaćen za štampu u drugim časopisima; - autori svojim potpisom preuzimaju odgovornost da rad ispunjava sve postavljene uslove i da ne postoji sukob interesa - autor mora navesti kategoriju članka (originalni rad, pregledni rad, prethodno saopštenje, stručni rad, prikaz slučaja, itd.).

Rukopis Opšta uputstva Tekst rada treba da bude napisan u programu Microsoft Word za Windows, na A4 formatu stranice (sve četiri margine 2,0 cm), proreda 1,5 (isto važi i za tabele), fontom Times New Roman, veličinom slova 12 pt. Neophodno je koristiti međunarodni sistem mjernih jedinica (SI), uz izuzetak temperature (° c) i vrijednosti krvnog pritiska (mmHg). Rukopis treba da sadrži sledeće elemente:

1. Naslovna stranaNaslovna strana treba da sadrži: kratak i sažet naslov rada, bez skraćenica, imena i prezimena autora (ne više od 6) i afilijacije svih autora. Na dnu strane treba da piše ime, prezime i titula autora zaduženog za korespondenciju, adresa, elektronska adresa, broj telefona i faksa.

2. Sažetak Sažetak ne može da sadrži više od 300 riječi, niti skraćenice. Treba da bude strukturisan, kratak i sažet, sa jasnim pregledom problema istraživanja, ciljevima, metodama, značajnim rezultatima i zaključcima. - Sažetak originalnih i stručnih članaka treba da sadrži uvod (sa ciljevima istraživanja), materijale i metode, rezultate i zaključak. - Sažetak prikaza slučaja treba da sadrži uvod, prikaz slučaja i zaključak. - Sažetak preglednih članaka treba da sadrži uvod, podnaslove koji odgovaraju istima u tekstu i zaključak. Navesti do 10 ključnih riječi ispod sažetka. one su pomoć prilikom indeksiranja, ali autorove ključne riječi mogu biti izmjenjene u skladu sa odgovarajućim deskriptorima, odnosno terminima iz Medical Subject Headings, MeSH. Sažetak treba da bude napisan na srpskom i engleskom jeziku. Sažetak na srpskom jeziku treba da predstavlja prevod sažetka na engleskom, što podrazumjeva da sadrži jednake dijelove.

IX


3. Tekst članka - originalni rad treba da sadrži sledeća poglavlja: Uvod (sa jasno definisanim ciljevima istraživanja), Materijal i metode, Rezultati, Diskusija, Zaključak, spisak skraćenica (ukoliko su korišćene u tekstu). Može se u posebnom poglavlju rada napisati zahvalnica onima koji su pomogli da se istraživanje uradi, kao i da se rad napiše. - Prikaz slučaja treba da sadrži sledeća poglavlja: Uvod (sa jasno definisanim ciljevima), Prikaz slučaja, Diskusija i Zaključak.

UvodU poglavlju Uvod potrebno je jasno definisati predmet istraživanja (vrstu i značaj istraživanja), navesti značajne navode literature i jasno definisati ciljeve istraživanja i hipoteze.

Materijal i metodeMaterijal i metode rada treba da sadrže podatke o vrsti studije (prospektivna/retrospektivna, uslove za uključivanje i ograničenja studije, trajanje istraživanja, demografske podatke, period praćenja). Detaljno treba opisati statističke metode da bi čitaoci rada mogli da provjere iznesene rezultate.

RezultatiRezultati predstavljaju detaljan prikaz podataka koji su dobijeni istraživanjem. Sve tabele, grafikoni, šeme i slike moraju biti citirani u tekstu rada i označeni brojevima po redosledu njihovog navođenja.

DiskusijaDiskusija treba da bude koncizna, jasna i da predstavlja tumačenje i poređenje rezultata studije sa relevantnim studijama koje su objavljene u domaćoj i međunarodnoj literaturi. U poglavlju Diskusija potrebno je naglasiti da li su postavljene hipoteze potvrđene ili nisu, kao i istaknuti značaj i nedostatke istraživanja.

ZaključakZaključci moraju proisteći isključivo iz rezultata istraživanja rada; treba izbjegavati uopštene i nepotrebne zaključke. Zaključci koji su navedeni u tekstu rada moraju biti u saglasnosti sa zaključcima iz Sažetka.

Literatura Za tačnost liste referenci odgovorni su autori. Potrebno je da se literatura numeriše arapskim brojevima redosledom kojim je u tekstu navedena, izbjegavati nepotrebno velik broj navoda literature. Časopise treba navoditi u skraćenom obliku koji se koristi u Index Medicus (http://www.nlm.nih.gov/tsd/serials/lji.html). Pri citiranju literature koristiti Vankuverski sistem, vidjeti Uniform Requirements for Manuscript Submited to Biomedical Journals. To su pravila koja su data od strane Međunarodnog komiteta urednika medicinskih časopisa (http://www.icmje.org). Broj se u tekstu navodi u superskriptu, poslije bilo kog znaka interpunkcije. Kada se citiraju dvije reference, one se odvajaju zarezom, bez razmaka (primjer 12,13). Ukoliko se navodi tri ili više referenci u nizu, razdvajaju se crtom (primjer 4-7). Treba navesti sve autore prezimenom, razmak, inicijali, zarez. Potrebno je da se navedu svi autori rada, osim ukoliko je broj autora veći od šest. U tom slučaju napisati imena prvih šest autora praćeno sa et al. Uputstvo za citiranje literature može se naći na internet stranici: http://www.nlm.nih.gov/bsd/uniform_requirements.html

Primjeri navođenja literature: - Naučni rad Ginstag ST, Blade AV. Management of venous thromboembolism during pregnancy. J Thromb Haemost 2010;5:1844-47. - Knjige i druge monografije; jedan ili više autora Abey GB, Rosenberg TA, Miler GS, Pfaller oM. Medical immunology. 6th ed. St. Louis: Mosby; 2008. - Poglavlje u knjizi Shwartz MA, Leed T. Pathologic properties of invading microorganisms. In: Soderman WA, Soderman WA, eds. Pathologic physiology: mechanisms of disease. Philadelphia: Saunders; 1989. p. 433-98. - Organizacija kao autor Hypertension Prevention Program Research Group. Hypertension, insulin, and proinsulin in participants with impaired glucose tolerance. Hypertension 2004;51(5):723-34.

Prilozi (tabele, grafikoni, šeme i slike) Broj priloga ne smije biti veći od osam! Tabele, grafikoni, šeme i slike se postavljaju kao posebni dokumenti. - Tabele i grafikone treba pripremiti u formatu koji je kompatibilan programu u kojem je napisan tekst rada. Slike se moraju poslati u JPG formatu.- Svaki prilog mora biti obilježen arapskim brojem prema redosledu po kojem se navodi u tekstu rada. - Naslovi, tekst u tabelama, grafikonima, šemama i legende slika trebaju da budu napisani na srpskom i engleskom jeziku. - Nestandardne priloge označiti u fusnoti uz korišćenje sledećih simbola: *, †, ‡, §, | |, ¶, **, † †, ‡ ‡ . - Ako su tabele, grafikoni, šeme ili slike već objavljene, navesti originalni izvor i priložiti pisano odobrenje autora za njihovo korišćenje. - Svi prilozi će biti štampani kao crno-bijele slike. Ukoliko autori žele da se prilozi štampaju u boji, obavezno treba da plate dodatne troškove štampanja.

Slanje i prijem rukopisa u redakcijuRukopis pripremljen prema datom uputstvu sa potpisanim i skeniranim pratećim dokumentima isključivo slati elektronskim putem na adresu: [email protected]

X

www.pedijatri.org

[email protected]

ISSN 2566-2821 (Online)

ISSN 2566-4506 (Print)

SCRIPTA PEDIATRICA - pedijatri.org · I ako se pedijatrija potpuno osamostalila tokom druge...

Documents

Transcript of SCRIPTA PEDIATRICA - pedijatri.org · I ako se pedijatrija potpuno osamostalila tokom druge...