Rota-036試験

Rota-036 試験 項目 内容 治験の標

題 健康乳児を対象に定期予防接種ワクチンと GSK Biologicals 社経口弱毒化生ヒトロタ

ウイルス（HRV）ワクチンの 2 回の併用接種における有効性、安全性および免疫原

性を評価する。－ 後期第Ⅲ相、二重盲検、ランダム化、プラセボ対照、多施設国際

共同試験 － 治験責任

医師 本治験は欧州 6 ヵ国（チェコ共和国、フィンランド、フランス、ドイツ、イタリア

およびスペイン）の治験責任（分担）医師により実施された。 治験実施

施設 多施設国際共同試験：欧州 6 ヵ国（チェコ共和国、フィンランド、フランス、ドイ

ツ、イタリア、スペイン）の複数医療機関で実施された。 公表文献 該当なし（2006 年 3 月現在） 治験期間 治験開始日：2004 年 9 月 8 日

5 回目来院最終実施日（第 1 期有効性観察期間終了日）：2005 年 9 月 7 日 フィンランドの免疫原性データ固定日（定期予防接種ワクチン 3 回目接種後）：

2006 年 2 月 15 日 イタリアの免疫原性データ固定日（定期予防接種ワクチン 3 回目接種後）：2006 年

2 月 28 日 開発の相 後期第Ⅲ相

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 481

目的 主要目的： • GSK Biologicals 社 HRV ワクチンを定期予防接種ワクチンと併用して 2 回接種し

た場合の第 1 期有効性観察期間中の流行している野生型 RV 株によるすべての

ロタウイルス（RV）胃腸炎（GE）に対する有効性を評価する。 第 1 期有効性観察期間での副次的目的： • GSK Biologicals 社 HRV ワクチンを定期予防接種ワクチンと併用して 2 回接種し

た場合の第 1 期有効性観察期間中の流行している野生型 RV 株による重症 RV GE に対する有効性を評価する。

• GSK Biologicals 社 HRV ワクチンを定期予防接種ワクチンと併用して 2 回接種し

た場合の第 1 期有効性観察期間中の流行している G1 型 RV 野生株によるすべて

の RV GE および重症 RV GE に対する有効性を評価する。 • GSK Biologicals 社 HRV ワクチンを定期予防接種ワクチンと併用して 2 回接種し

た場合の第 1 期有効性観察期間中の流行している非 G1 型野生型 RV 株によるす

べての RV GE および重症 RV GE に対する有効性を評価する。 • GSK Biologicals 社 HRV ワクチンを定期予防接種ワクチンと併用して 2 回接種し

た場合の第 1 期有効性観察期間中の流行している野生型 RV 株による入院を要

する RV GE に対する有効性を評価する。 • GSK Biologicals 社 HRV ワクチンを定期予防接種ワクチンと併用して 2 回接種し

た場合の第 1 期有効性観察期間中の流行している野生型 RV 株による医療介入

（医療専門家への連絡／助言依頼／受診、救急治療室への連絡／受診または入

院）を要する RV GE に対する有効性を評価する。 • GSK Biologicals 社 HRV ワクチンを定期予防接種ワクチンと併用して 2 回接種し

た場合の初回接種から 5 回目来院日までの期間中に発現した流行している RV野生株によるすべての RV GE および重症 RV GE に対する有効性を評価する。

• RV 流行期が始まる前にワクチンの 2 回接種を完了した被験者と、RV 流行期が

始まってからワクチンを接種した被験者とで、第 1 期有効性観察期間中のすべ

ての RV GE および重症 RV GE に対する有効性を比較する。（注：大多数の被

験者は RV 流行期が始まってからワクチンを接種したため、この目的は評価し

なかった。） 免疫原性に関する副次的目的（免疫原性・副反応評価対象部分集団、予定被験者数

1800 名） • 試験ワクチン 2 回目接種 1～2 ヵ月後の血清中抗 RV IgA 抗体濃度を指標にして

GSK Biologicals 社 HRV ワクチンの免疫原性を評価する。 • GSK Biologicals 社 HRV ワクチンが併用接種した定期予防接種ワクチンに含ま

れるすべての抗原の免疫応答に及ぼす影響を検証する。 副反応および安全性に関する副次的目的 • 免疫原性・副反応評価対象部分集団（予定被験者数 1800 名）で、特定症状を指

標として GSK Biologicals 社 HRV ワクチンを定期予防接種ワクチンと併用して

2 回接種した場合の副反応をプラセボと比較する。 • 全被験者を対象に、特定外症状（各回接種後 31 日間）および全試験期間中の重

篤な有害事象（SAE）を指標として GSK Biologicals 社 HRV ワクチンを定期予

防接種ワクチンと併用して 2 回接種した場合の安全性をプラセボと比較する。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 482

治験デザ

イン ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、国際多施設共同、並行群間（2 群）比較試

験：HRV ワクチン群とプラセボ群（対照群）： 各群の被験者に、各国の予防接種計画に従って実施される主要定期予防接種ワクチ

ンの最初の 2 回の接種と同時に、HRV ワクチンまたはプラセボを 2 回併用接種し

た。フランスでは Infanrix Polio Hib を HRV ワクチンまたはプラセボの 2 回目接種と

同時に接種した。それ以外の国はいずれも Infanrix Hexa を HRV ワクチンまたはプラ

セボの各回接種と併用した。スペインでは Meningitec を、フランスおよびドイツで

は Prevenar を併用接種した。主要定期予防接種ワクチンの 3 回目接種は、各国の国

内予防接種計画に従って実施した。データは電子症例報告書（eCRF）を利用し遠隔

データ入力システム（RDE）により収集した。 被験者数 組入れ・ワクチン接種被験者数：3994 名

（HRV ワクチン群：2646 名、プラセボ群：1348 名） 5 回目来院完了被験者数：3944 名 （HRV ワクチン群：2613 名、プラセボ群：1331 名） 安全性評価対象集団：全ワクチン接種集団（主要安全性評価）：3994 名 （HRV ワクチン群：2646 名、プラセボ群：1348 名） 有効性評価対象集団：ATP 有効性評価対象集団（主要有効性評価）：3874 名 （HRV ワクチン群：2572 名、プラセボ群：1302 名） 副反応評価対象集団：免疫原性・副反応評価対象部分集団の全ワクチン接種集団

（主要副反応評価）：1404 名 （HRV ワクチン群：914 名、プラセボ群：490 名） 免疫原性評価対象集団：ATP 免疫原性評価対象集団（主要免疫原性評価）：1216 名

（HRV ワクチン群：794 名、プラセボ群：422 名） 診断およ

び組入れ

基準

HRV ワクチンまたはプラセボの初回接種時に生後 6～14 週、出生時体重 2000g 超の

健康な乳児で、試験参加前に既往歴および診察で明らかに健康上問題がないことを

確認し、保護者から文書による同意が得られた被験者。 被験ワク

チン、接

種量、接

種方法お

よびロッ

ト番号

接種スケジュール／接種部位：HRV ワクチン凍結乾燥製剤は、添付の溶解液で溶解

し、懸濁したものを 1 回分として経口接種した。1～2 ヵ月間隔で 2 回接種した。

組成／用量：GSK Biologicals 社 HRV ワクチン凍結乾燥製剤 1 回接種量あたりには、

89-12 HRV 株由来の RIX4414 HRV 株 106.5 CCID50、ダルベッコ改変イ

ーグル培地（DMEM） mg、精製白糖 9 mg、デキストラン mg、ソルビトール 13.5 mg、アミノ酸類 mg が含まれる。溶解液は、炭酸

カルシウム mg およびキサンタン mg を含む注射用水 1.3 mL ロット番号：RVC 8A42（HRV ワクチン）、DD05A 3A および DD05A 3C（以

上、溶解液） 対照ワク

チン、接

種量、接

種方法お

よびロッ

ト番号

接種スケジュール／接種部位：プラセボ凍結乾燥製剤は添付の溶解液で溶解し、懸

濁したものを 1 回分として経口接種した。1～2 ヵ月

間隔で 2 回接種した。 組成／用量：GSK Biologicals 社プラセボ凍結乾燥製剤 1 回接種量あたりには DMEM

mg、精製白糖 9 mg、デキストラン mg、ソルビトール 13.5 mg、アミノ酸類 mg が含まれる。溶解液は、炭酸カルシウム mg および

キサンタン mg を含む注射溶液 1.3 mL ロット番号：RVC 0A41PL（対照ワクチン）、DD05A 3A および DD05A 3C（以

上、溶解液） 評価期間 各被験者の評価期間は初回来院日から第 1 期有効性観察期間終了時である 5 回目来

院日までの約 8 ヵ月間

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 483

評価基準 5 回目来院日までの有効性評価基準： 初回接種から 5 回目来院日までに発現した GE（嘔吐の有無を問わない下痢）エピソ

ードが終了するまで、それぞれ GE 日誌に毎日記録した。各 GE エピソード中に糞便

検体を採取し、酵素結合免疫吸着分析法（ELISA 法；RotaClone ELISA, Meridian Bioscience, USA）により RV を検出した。オランダの で逆

転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応法（RT-PCR）、次いでリバースハイブリダイゼーシ

ョン法により RV 陽性のすべての糞便検体の G 血清型および P 遺伝子型を決定し

た。この技法では G1 型ワクチン株と野生型 G1 RV も判別可能であった。20 点評価

法（Ruuska T and Vesikari T, Scand J Infect Dis 1990;22:259-67）を用い、各 GE エピソ

ードの重症度も評価した。Vesikari 評点法で 11 ポイント以上であれば重度と定義し

た。 主要評価項目： • 第 1 期有効性観察期間中の流行している野生型 RV 株によるすべての RV GE の

発現 第 1 期有効性観察期間での副次的評価項目 • 第 1 期有効性観察期間中の流行している野生型 RV による重症の RV GE の発現

• 第 1 期有効性観察期間中の流行している G1 型野生型 RV によるすべての RV GE および重症 RV GE の発現

• 第 1 期有効性観察期間中の流行している非 G1 型野生型 RV によるすべての RV GE および重症 RV GE の発現

• 第 1 期有効性観察期間中の流行している野生型 RV による RV GE が原因の入院

• 第 1 期有効性観察期間中の流行している野生型 RV による RV GE のための医療

介入（医療専門家への連絡／助言依頼／受診、救急医療室への連絡／受診また

は入院） • 治験ワクチン初回接種から 5 回目来院日までの流行している野生型 RV による

すべての RV GE および重症 RV GE の発現 • RV 流行期が始まる前にワクチンの 2 回接種を完了した被験者での第 1 期有効性

観察期間中の流行している野生型 RV によるすべての RV GE および重症 RV GEの発現（注：大多数の被験者は RV 流行期が始まってからワクチンを接種した

ため、この目的は評価しなかった。） • RV 流行期が始まってからワクチンを接種した被験者での第 1 期有効性観察期

間中の流行している野生型 RV によるすべての RV GE および重症 RV GE の発

現（注：大多数の被験者は RV 流行期が始まってからワクチンを接種したた

め、この目的は評価しなかった。）

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 484

評価基準 （つづ

き）

免疫原性の評価基準： 部分集団での評価：免疫原性・副反応評価対象部分集団の被験者から初回来院日

（全参加国）、3 回目来院日（全参加国）、4 回目来院日（スペインのみ）および 6回目来院日（フィンランドおよびイタリア）に血液を採取した。 1 回目および 3 回目来院日での血清中抗 RV IgA 抗体濃度を ELISA 法により測定し

た。併用接種した定期予防接種ワクチンに含まれるすべての抗原に対する抗体の血

清中濃度を、3 回目来院日（全参加国）、4 回目来院日（スペインのみ）および 6 回

目来院日（フィンランドおよびイタリア）に標準的アッセイにより測定した。 免疫原性の副次的評価項目（部分集団で評価、予定被験者数 1800 名） • 1 回目および 3 回目来院日での血清中抗 RV IgA 抗体の幾何平均濃度（GMC） • 3 回目来院日での血清中抗 RV IgA 抗体陽転率 • 3 回目および 4 回目来院日での各定期予防接種ワクチンに含まれるすべての抗

原に対する抗体の血清中濃度 • ジフテリア、破傷風、百日咳トキソイド（PT）、線維状赤血球凝集素

（FHA）、パータクチン（PRN）、ポリオウイルス 1 型／2 型／3 型、リン

酸ポリリボシルリビトール（PRP）、B 型肝炎ウイルス表面抗原（HBs）、

髄膜炎菌 C 血清型に対する血清殺菌効果（SBA-Men C）、多糖体 C（PSC）、および肺炎連鎖球菌 4/6B/9V/14/18C/19F/23F 血清型に対する抗体

の血清中濃度／抗体価を GMC／幾何平均抗体価（GMT）で表す。 • 血清抗体保有の定義：

・ 抗ジフテリア抗体濃度≥0.1 国際単位（IU）/mL ・ 抗破傷風抗体濃度≥0.1 IU/mL ・ 抗ポリオウイルス 1 型抗体価≥8 ・ 抗ポリオウイルス 2 型抗体価≥8 ・ 抗ポリオウイルス 3 型抗体価≥8 ・ 抗 PRP 抗体濃度≥0.15 µg/mL および≥1.0 µg/mL ・ 抗 HBs 抗体濃度≥10.0 mIU/mL

• 血清抗体陽性の定義： ・ 抗 PT 抗体濃度≥5 ELISA 単位（EL.U）/mL ・ 抗 FHA 抗体濃度≥5 EL.U/mL ・ 抗 PRN 抗体濃度≥5 EL.U/mL ・ 抗 MenC 抗体価≥1/8 ・ 抗 PSC 抗体濃度（ELISA 法）≥0.3 µg/mL ・ 肺炎連鎖球菌 4/6B/9V/14/18C/19F/23F 血清型に対する抗体濃度

≥0.05 µg/mL

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 485

評価基準 （つづ

き）

初回接種から 5 回目来院日までの安全性評価基準： 部分集団での評価： HRV ワクチンまたはプラセボの各回接種後 0～7 日の期間中に発現した特定症状

（発熱、ぐずり、下痢、嘔吐、食欲のなさ、咳嗽／鼻水）の記録。 全被験者での評価： HRV ワクチンまたはプラセボの各回接種後 0～30 日の期間中に発現した特定外症状

および試験期間中に発現した SAE の記録。 安全性・副反応の副次的評価項目： • 部分集団（1800 名を予定）を対象とした、定期予防接種ワクチンと併用接種し

た場合の HRV ワクチンまたはプラセボの各回接種後 8 日間の特定症状観察期間

中（0～7 日）での各特定症状の発現 • 全被験者を対象とした、定期予防接種ワクチンと併用接種した場合の HRV ワ

クチンまたはプラセボの各回接種後 31 日間（0～30 日）での MedDRA 分類に

よる特定外症状の発現 • 全被験者を対象とした全試験期間中の SAE の発現

統計手法 治験実施計画書および解析計画書に従って解析した。 人口統計学的解析： ワクチン各回接種時および 5 回目来院日での年齢の群別記述統計量を算出した。性

別・人種分布、国別組入れ分布、および併用接種ワクチン／治験ワクチン接種の回

数を群別に集計した。 有効性解析： 第 1 期有効性観察期間は 2 回目接種の 2 週間後から 5 回目来院日までとした。第 1期有効性観察期間の長さを群別に集計した。有効性評価項目それぞれについて、1回以上の発現を報告した被験者の割合を Fisher の両側正確検定（有意水準 α=0.05）で群間比較した。有効性評価項目それぞれについて、ワクチン有効率およびその

95%信頼区間（95%CI）を算出した。以下に対するワクチンの有効性を探索的に算

出した。分離された RV 型別、Clark スコアで 16 ポイント超の重症の RV GE、3 回

目来院日の IgA 抗体濃度の血清学的状態別、授乳基準別、すべての原因の GE、国

別、あらゆる原因による重症 GE および入院を要したあらゆる原因による GE。 免疫原性の解析： 各測定時点で所与の抗原に対する血清中抗体応答として、血清抗体保有率／血清抗

体陽転率／血清抗体陽性率とその正確な 95%CI を群別に算出した。GMC/GMT とそ

の 95%CI を群別に算出した。抗 RV IgA 抗体が陽転した被験者での GMC とその

95%CI も算出した。HRV ワクチンまたはプラセボの 2 回目接種の 1～2 ヵ月後（3 回

目来院日）での血清中抗 RV IgA 抗体陽転率の差（HRV 群−プラセボ群）の漸近法に

よる両側 95%CI を算出した。国別に、併用接種した抗原それぞれについて、2 回目

／3 回目接種後の血清抗体陽性率／血清抗体保有率の差（プラセボ群−HRV 群）の漸

近法による両側 95%CI を算出した。 国別に、併用接種した抗原それぞれについて、2 回目／3 回目接種後の GMC/GMTの比（プラセボ群／HRV 群）の 95%CI を算出した（抗体価を常用対数変換した一元

配置分散分析を使用）。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 486

統計手法 （つづ

き）

副反応・安全性の解析： HRV ワクチン・プラセボ接種後 0～7 日に報告された全症状（特定および特定外）

ならびに個々の特定症状（咳嗽／鼻水、下痢、発熱、ぐずり、食欲のなさ、嘔吐）

の接種回あたりおよび被験者あたりの発現率と正確な 95%CI を群別に集計した。重

症度がグレード 3 と判定された症状およびワクチン接種と関連ありと判定された症

状も同様に集計した。HRV ワクチンまたはプラセボの各回接種後 8 日間の特定症状

観察期間中に個々の特定症状（グレード 3、因果関連ありと判定されたものを含

む）を報告した被験者の割合の群間差を、すべての国を併合し、Fisher の両側正確

検定（有意水準 α=0.05）で検定した。接種後 31 日間の期間中に MedDRA の SOC お

よび PT により分類した特定外症状を報告した被験者の割合をすべての国を併合して

群別に算出し、群間差（リスク差）の両側漸近標準化 95%CI、および両群の発現率

が同等という帰無仮説の漸近法による両側スコア検定（有意水準 α=0.05）を用いて

群間比較した。グレード 3 と判定された症状およびワクチン接種と関連ありと判定

された症状も同様に集計した。HRV ワクチンまたはプラセボの初回接種から 5 回目

来院日までに SAE／腸重積症（IS）を報告した被験者の割合をすべての国を併合し

て群別に算出し、群間差（リスク差）の両側漸近標準化 95%CI、および両群の発現

率が同等という帰無仮説の漸近法による両側スコア検定（有意水準 α=0.05）を用い

て群間比較した。すべての SAE、および有害事象（AE）による試験の中止を群別に

集計した。 慎重な解釈を要する不均衡の可能性を強調する補助として P 値を用いた（有意水準

α=0.05）。なお、多重性の調整をせず、また比較の数が多いため偽シグナルが出る

確率がかなり高いので、統計学的に有意と推測される結果が出てもその解釈には注

意を払うこととした。群間で不均衡の可能性が認められた場合は、治験依頼者側の

医師が個々の AE を検討し、臨床的判断に基づいて結論を下した。 概略： 人口統計学的解析結果：本試験には 3994 名が組み入れられ、全被験者の 72.4%がフィンランド

で組み入れられた被験者であった。 ATP 有効性評価対象集団：すべての国を併合した場合、両群の人口統計学的特性（各回接種時の

年齢中央値、性別・人種分布）は類似していた。男児（52.7%）が女児（47.3%）より多かった。

年齢中央値は初回接種時が生後 12.0 週、2 回目接種時が生後 20.0 週であった。白人が圧倒的に多

かった。5 回目来院時の年齢の中央値はいずれの群も生後 11 ヵ月であった。 有効性の結果：有効性の解析は ATP 有効性評価対象集団（主要解析）および全ワクチン接種集

団を対象とした。第 1 期有効性観察期間（2 回目接種 2 週間後から 5 回目来院日まで）は両群と

も平均 6 ヵ月間であった。 主要評価項目： • 第 1 期有効性観察期間中に流行している野生型 RV 株によるすべての重症度の RV GE を発

現した被験者は、HRV ワクチン群ではプラセボ群と比較し有意に少なかった（P<0.001）。

したがって、主要評価項目は達成された。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 487

副次的評価項目： • 第 1 期有効性観察期間中に流行している野生型 RV 株による重症の RV GE を発現した被験

者、流行している G1 型野生型 RV 株によるすべておよび重症の RV GE を発現した被験者、

流行している非 G1 型野生型 RV 株によるすべての RV GE および重症 RV GE を発現した被

験者、入院または医療介入を要する流行している野生型 RV 株による RV GE を発現した被

験者は、HRV ワクチン群ではプラセボ群と比較して有意に少なかった（いずれの比較でも

P<0.001）。 • 初回接種から 5 回目来院日までの期間（各群で平均 8 ヵ月間）：流行している野生型 RV 株

によるすべての重症度の RV GE に対するワクチンの有効性は 87.3%（95%CI：80.3～92.0%）、P<0.001 であった。流行している野生型 RV 株による重症の RV GE に対するワク

チンの有効性は 96%（95%CI：90.2～98.8%）であった。 • 初回接種から 2 回目接種前までの期間（各群で平均 1.9 ヵ月間）：流行している野生型 RV

株によるすべての重症度の RV GE に対するワクチンの有効性は 89.8%（95%CI：8.9～99.8%）、P=0.019 であった。

表 1 第 1 期有効性観察期間中のワクチンの有効性（ATP 有効性評価対象集団）

n/N Vaccine Efficacy 95% CI 95% CI

Group N n %

LL UL %

LL UL

P-value

Any RV GE due to circulating wild-type RV (Primary efficacy endpoint) HRV 2572 24 0.9 0.6 1.4 87.1 79.6 92.1 <0.001 Placebo 1302 94 7.2 5.9 8.8 Severe* RV GE due to circulating wild-type RV HRV 2572 5 0.2 0.1 0.5 95.8 89.6 98.7 <0.001 Placebo 1302 60 4.6 3.5 5.9 Any RV GE due to wild-type G1 HRV 2572 4 0.2 0.0 0.4 95.6 87.9 98.8 <0.001 Placebo 1302 46 3.5 2.6 4.7 Severe* RV GE due to wild-type G1 HRV 2572 2 0.1 0.0 0.3 96.4 85.7 99.6 <0.001 Placebo 1302 28 2.2 1.4 3.1 Any RV GE due to non-G1 types HRV 2572 20 0.8 0.5 1.2 79.3 64.6 88.4 <0.001 Placebo 1302 49 3.8 2.8 4.9 Severe* RV GE due to non-G1 types HRV 2572 3 0.1 0.0 0.3 95.4 85.3 99.1 <0.001 Placebo 1302 33 2.5 1.8 3.5 Hospitalization due to RV GE HRV 2572 0 0.0 0.0 0.1 100 81.8 100 <0.001 Placebo 1302 12 0.9 0.5 1.6 RV GE requiring medical attention HRV 2572 10 0.4 0.2 0.7 91.8 84.0 96.3 <0.001 Placebo 1302 62 4.8 3.7 6.1 *episodes with score ≥ 11 points on Vesikari scale P-value = two-sided Fisher.s exact test (significant level of α=0.05) N = number of subjects included in each group n/% = number/percentage of subjects with at least one specified RV GE episode reported in each group 95% CI, LL, UL = Lower and upper limits of the exact 95% confidence interval

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 488

探索的評価項目： • 分離された各非 G1 型によるすべての重症度の RV GE に対するワクチンの有効性

• G2 型：62.0%（95%CI：−124.4～94.4%）、P=0.234 • G3 型：89.9%（95%CI：9.5～99.8%）、P=0.018 • G4 型：88.3%（95%CI：57.5～97.9%）、P<0.001 • G9 型：75.6%（95%CI：51.1～88.5%）、P<0.001

• 分離された各非 G1 型による重症の RV GE に対するワクチンの有効性 • G2 型：74.7%（95%CI：−386.2～99.6%）、P=0.263 • G3 型：100%（95%CI：44.8～100%）、P=0.004 • G4 型：100%（95%CI：64.9～100%）、P<0.001 • G9 型：94.7%（95%CI：77.9～99.4%）、P<0.001

• Clark 評点法に基づく重症の RV GE に対して認められたワクチンの有効性は、Vesikari 評点

法を用いた場合の結果と一致した。ただし被験者分布から、Clark 評点法と Vesikari 評点法

で相違があることが示唆されている。 • フィンランドでのすべての重症度の RV GE に対するワクチンの有効性は 88.6%（95%CI：

81.0～93.4%）、重症の RV GE に対するワクチンの有効性は 96.4%（95%CI：90.2～99.1%）

であり、全体的な有効性の結果と一致している。 • 授乳に関する基準別に解析した結果では、母乳哺育は抗 RV IgA 抗体反応にもワクチンの有

効性にも影響を及ぼさなかった。免疫原性は部分集団でのみ評価しているため、血清 IgA 抗

体陽転率とワクチンの有効性との関連性を明らかにすることはできなかった。 • HRV ワクチン群では、あらゆる原因による重症の GE または入院を要する GE が発現した被

験者がプラセボ群と比較し有意に少なかった（それぞれの比較で P<0.001）。あらゆる原因

による重症の GE に対するワクチンの有効性は 52.3%（95%CI：38.0～63.3%）、入院を要す

るあらゆる原因による GE に対するワクチンの有効性は 74.7%（95%CI：45.5～88.9%）であ

った。 免疫原性の結果：免疫原性の解析は、ATP 免疫原性評価対象集団（主要解析）および免疫原性・

副反応評価対象部分集団の全ワクチン接種集団を対象とした。 HRV ワクチンの免疫原性 • HRV ワクチンまたはプラセボの 2 回目接種 1～2 ヵ月後での HRV ワクチン群の血清中抗 RV

IgA 抗体陽転率は 86.5%（95%CI：83.9～88.8%）であった。 • HRV ワクチンまたはプラセボの 2 回目接種 1～2 ヵ月後でのプラセボ群の血清中抗 RV IgA

抗体陽性率は 6.7%（95%CI：4.5～9.5%）であった。 • 2 回目接種 1～2 ヵ月後での血清中抗 RV IgA 抗体陽転率の群間差（HRV ワクチン群−プラセ

ボ群）の両側漸近標準化 95%CI の下限は 76.2%であり、HRV ワクチン群の血清抗体陽転率

がプラセボ群と比較し有意に高いことが示された。 • フィンランドで認められた血清 IgA 抗体陽転率は他の国と比較し高いようである。本治験で

は国別の IgA 抗体応答の差を検討するデザインになっていないので、明確な結論を導き出す

ことはできなかった。国別の差はそれぞれで使用した接種スケジュールの相違によるものと

思われる。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 489

定期予防接種ワクチンの免疫原性： • チェコ共和国、フランス、ドイツおよびスペインでの定期予防接種ワクチンの 3 回目接種

後： • ドイツで両群とも免疫応答が弱かったのを除き、各国の 3 回目接種後の定期予防接種ワ

クチンの各抗原に対する血清抗体保有率／血清抗体陽性率はいずれの群でも高かった。

ドイツで低率であったのは、特定 1 施設で組み入れられた被験者に限られているようで

あった。そこでドイツのこの 1 施設を除いた部分集団解析を行ったところ、ドイツでも

免疫原性は他と同様に高くなった。 • チェコ共和国、フランス、ドイツおよびスペインでは、チェコ共和国の抗ポリオウイルス 2

型抗体（HRV ワクチン群の免疫応答が強い）を除き、ジフテリア、破傷風、PT、FHA、

PRN、HBs、ポリオウイルス 1 型／2 型／3 型、PRP、肺炎連鎖球菌の 7 血清型（フランスお

よびドイツ）、SBA-MenC、および PSC（スペイン）に対する 3 回目接種後の血清抗体陽性

率／血清抗体保有率の群間差（プラセボ群－HRV 群）の両側漸近標準化 95%CI に 0 が含ま

れており、統計学的に有意な差がなかった。 • チェコ共和国、フランス、ドイツおよびスペインでは、ジフテリア、破傷風、PT、FHA、

PRN、HBs、ポリオウイルス 1 型／2 型／3 型、PRP、肺炎連鎖球菌の 7 血清型（フランスお

よびドイツ）、SBA-MenC、および PSC（スペイン）に対する 3 回目接種後の各抗体の

GMC／GMT の比（プラセボ群／HRV 群）の 95%CI に 1 が含まれており、統計学的に有意

な差がなかった。 • フィンランド、イタリアおよびスペインでの定期予防接種ワクチンの 2 回目接種後：

• フィンランド、イタリアおよびスペインでは、フィンランドの抗 PRP 抗体（HRV ワク

チン群の免疫応答が強い）を除き、ジフテリア、破傷風、PT、FHA、PRN、HBs、ポリ

オウイルス 1 型／2 型／3 型、PRP、SBA-MenC および PSC（スペイン）に対する 2 回目

接種後の血清抗体陽性率／血清抗体保有率の群間差（プラセボ群－HRV 群）の両側漸近

標準化 95%CI に 0 が含まれており、統計学的に有意な差がなかった。 • フィンランド、イタリアおよびスペインでは、フィンランドおよびスペインの抗ポリオ

ウイルス 3 型抗体（HRV ワクチン群の免疫応答が強い）を除き、ジフテリア、破傷風、

PT、FHA、PRN、HBs、ポリオウイルス 1 型／2 型／3 型、PRP、SBA-MenC、および

PSC（スペイン）に対する 2 回目接種後の各抗体の GMC／GMT の比（プラセボ群／

HRV 群）の 95%CI に 1 が含まれており、統計学的に有意な差がなかった。 • フィンランドよびイタリアでの定期予防接種ワクチンの 3 回目接種後（フィンランドおよび

イタリアの免疫原性・副反応評価対象部分集団の全ワクチン接種集団を対象とした中間解

析）：フィンランドおよびイタリアでは 3 回目接種後に定期予防接種ワクチンの各抗原に対

して高い血清抗体保有率／血清抗体陽性率が認められた。 副反応・安全性の結果： 全体的な AE 発現率：HRV ワクチンまたはプラセボの各回接種後 0～7 日の期間中にグレード 3の AE および因果関係のある AE を含め、すべての症状（特定および特定外）が発現した被験者

の割合は、両群で類似していた。 特定 AE：各回接種後 0～7 日の期間中に特定症状（すべての重症度、グレード 3、因果関係あ

り）を報告した被験者の割合を HRV ワクチン群とプラセボ群とで探索的に比較した結果、群間

で統計学的に有意な差は認められなかった（P>0.05）。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 490

特定外 AE： • 各回接種後 0～30 日の期間中に特定外 AE（すべての重症度、グレード 3、因果関係あり）

を報告した被験者の割合を HRV ワクチン群とプラセボ群とで探索的に比較した結果、群間

で統計学的に有意な差は認められなかった（Fisher の両側正確検定でいずれの比較も

P>0.05）。 • 各回接種後 0～30 日の期間中に発現した特定外 AE を MedDRA の SOC/PT で分類したとこ

ろ、以下の AE で HRV ワクチン群とプラセボ群との群間での偏りの可能性が示された。 • 下痢、上気道性喘鳴、グレード 3 の細気管支炎、グレード 3 の外耳炎、グレード 3 の鼻

漏は、HRV ワクチン群で発現が少ない傾向があった。グレード 3 の細気管支炎を発現し

た 1 名に後遺症が残ったものの、他の被験者は全員完全に回復した。 • 鼓腸、ぐずりおよびワクチン接種と関連ありと評価されたぐずりは、プラセボ群で発現

が少ない傾向があった。いずれも完全に回復した。 • 治験依頼者側の医師が個々の被験者を臨床的に検討した結果、臨床的に重要な所見があ

るとの証拠は認められず、おそらくこれらの偏りは偶然認められたものと考えられた。

SAE：HRV ワクチンまたはプラセボの初回接種から 5 回目来院日までの期間中に 1 件以上の

SAE が発現した被験者の割合は、HRV ワクチン群では 5.5%（95%CI：4.6～6.4%）、プラセボ群

では 7.0%（95%CI：5.7～8.5%）であった（P=0.049）。5 回目来院日まで、死亡の報告はなかっ

た。本治験の設定状況では、ワクチンを接種しても初回接種から 5 回目来院日までの期間中にプ

ラセボと比較して IS のリスクが高まることはなく、認められたリスク差は 0.04%（95%CI：−0.25～0.21%、P=0.457）であった。HRV ワクチンの 2 回目接種後 8 日目に 1 名で IS が報告さ

れ、ワクチン接種と関連があると判定されたが、この被験者も完全に回復した。5 回目来院日ま

での観察期間中、当該被験者以外に IS はなかった。5 回目来院日までにみられたこの 1 名のみで

結論を導き出すことはできなかった。 初回接種 7 日後に発現した RV 以外による GE（盲検下で SAE と判定）は接種と関連ありと判定

され、同被験者は完全に回復した。それ以外の SAE はいずれも接種と関連なしと判定された。 AE/SAE による試験中止：5 回目来院日に、治験ワクチンと関連のない死亡以外の SAE のために

4 名が、また重篤でない AE のために 9 名が試験を中止した。このうち 5 名は接種と関連がある

と評価され、4 名は関連なしと評価された。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 491

結論： 有効性 • 定期予防接種ワクチンと併用接種した場合の GSK Biologicals 社 HRV ワクチンの 2 回経口接

種は、第 1 期有効性観察期間中に流行している野生型 RV 株による RV GE 対する防御で、

プラセボと比較して高い有効性を示した。RV GE に対するワクチンの有効性は 87.1%（95%CI：79.6～92.1%）であった。したがって主要評価項目は達成された。

• 定期予防接種ワクチンと併用接種した場合の GSK Biologicals 社 HRV ワクチンの 2 回経口接

種は、第 1 期有効性観察期間中に以下の評価項目でプラセボと比較して高い有効性を示し

た。 • 流行している野生型 RV による重症の RV GE：ワクチンの有効性 95.8%（95%CI：89.6

～98.7%） • G1 型の野生型 RV によるすべての重症度の RV GE：ワクチンの有効性 95.6%（95%CI：

87.9～98.8%） • G1 型野生型 RV による重症の RV GE：ワクチンの有効性 96.4%（95%CI：85.7～

99.6%） • 非 G1 型 RV によるすべての重症度の RV GE：ワクチンの有効性 79.3%（95%CI：64.6～

88.4%） • 非 G1 型 RV による重症の RV GE：ワクチンの有効性 95.4%（95%CI：85.3～99.1%） • 流行している野生型 RV による RV GE が原因の入院：ワクチンの有効性 100%

（95%CI：81.8～100%） • 流行している野生型 RV による医療介入を要した RV GE エピソード：ワクチンの有効性

91.8%（95%CI：84.0～96.3%） • GSK Biologicals 社 HRV ワクチンはすでに初回接種後から流行している野生型 RV によるす

べておよび重症の RV GE に対して防御効果を示した。初回接種から 2 回目接種前までのす

べての重症度の RV GE に対するワクチンの有効性は 89.8%（95%CI：8.9～99.8%）であっ

た。初回接種から 5 回目来院日までのワクチンの有効性推定値は、第 1 期有効性観察期間の

同推定値と一致した。 免疫原性 • GSK Biologicals 社 HRV ワクチンが免疫原性を有することは、2 回目接種 1～2 ヵ月後に HRV

ワクチン群で血清中抗 RV IgA 抗体陽転率が 86.5%（95%CI：83.9～88.8%）であったことか

ら明らかであった。 • GSK Biologicals 社 HRV ワクチンは、併用接種した場合の定期予防接種ワクチン（Infanrix

Hexa、Infanrix Polio Hib、Prevenar または Meningitec）それぞれに含まれる抗原のいずれの免

疫原性にも影響を及ぼさないと考えられた。 安全性 • 初回接種から 5 回目来院日までに報告された SAE または各回接種後 31 日間（0～30 日）に

報告された特定外 AE に関し、HRV ワクチン群とプラセボ群との間で臨床的に意味のある差

を示す証拠はなかった。 • 各回接種後 8 日間（0～7 日）に報告された特定症状からみて、幼児用予防接種ワクチンと

同時に HRV ワクチンを 2 回接種した場合の副反応プロファイルはプラセボを接種した場合

と類似していた。 報告書の日付：20 年 月

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 492

シノプシス補遺 102247/036（Rota-036 試験）

1. 被験者の内訳

1.1. 内訳 組入れ／除外基準の確認後に、合計 3994 名の被験者を本治験へ組み入れた。各国の予防

接種計画に従った主要な定期予防接種（最初の 2 回）と同時に、ヒトロタウイルス（HRV）

ワクチンまたはプラセボを 2 回接種のうち少なくとも 1 回接種した。各国の被験者数を、表 1 に示す。大部分の被験者（72.4%）は、フィンランドで登録された被験者であった。

表 1 The number of subjects enrolled in each country by group (total vaccinated cohort)

HRV Placebo Total N = 2646 N = 1348 N = 3994 Country n % n % n % Czech Republic 199 7.5 100 7.4 299 7.5 Finland 1918 72.5 972 72.1 2890 72.4 France 95 3.6 51 3.8 146 3.7 Germany 190 7.2 99 7.3 289 7.2 Italy 15 0.6 10 0.7 25 0.6 Spain 229 8.7 116 8.6 345 8.6 N = number of subjects enrolled in the considered group or in total (sum of both groups) n/% = number/percentage of subjects enrolled in a given country Data Source: Rota-036 CSR Table 15 合計で 1404 名の被験者を免疫原性・副反応評価対象部分集団とした。フィンランドでは

組入れ被験者 2890 名のうち 300 名を、その他の国では組み入れた全被験者を免疫原性・副

反応評価対象部分集団とした。

1.2. 試験完了例および中止例 HRV ワクチンまたはプラセボを 1 回以上接種した被験者 3994 名のうち、3944 名

（98.7%）が 5 回目来院を完了した。ワクチン接種被験者数、試験完了被験者数および中止

被験者数と中止理由を、表 2 に示す。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 493

表 2 Counts of subjects enrolled, completed, dropped out and reason for drop out until the end of the first efficacy follow-up period (total vaccinated cohort)

Group HRV Placebo Total Number of subjects enrolled and vaccinated 2646 1348 3994 Number of subjects who completed Visit 5 2613 1331 3944 Number of dropped-out subjects at Visit 5 33 17 50 Reasons for drop out : SAE 0 4 4 Non-serious AE 7 2 9 Protocol violation 0 0 0 Consent withdrawal (not due to an AE) 21 4 25 Migrated/moved from study area 2 5 7 Lost to follow-up (subjects with incomplete vaccination course) 0 0 0 Lost to follow-up (subjects with complete vaccination course) 3 2 5 Others 0 0 0 Enrolled and vaccinated = number of subjects who where enrolled in the study and received at least one dose of HRV or placebo Completed = number of subjects who completed study Visit 5 Dropped-out = number of subjects who did not come to study Visit 5 Data Source: Rota-036 CSR Table 16

1.3. 被験者数の設定

1.3.1. 有効性評価のための被験者数 3990 名を被験者数として設定し、HRV ワクチン群とプラセボ群に 2：1 の割合でランダム

化することとした。最大で 15%の被験者が主要目的の評価対象外になると仮定すると、解析

対象の被験者数は 3390 名（2260 名対 1130 名）となる。ランダム化の割合（2：1）と種々の

罹患率を考慮し、すべてのロタウイルス胃腸炎（RV GE）に対するワクチンの予防効果の

95%信頼区間（95%CI）の下限値ごとの検出力を、表 3 に示す。フィンランドの Rota-004 試

験から、第 1 期有効性観察期間中に流行している野生型ロタウイルスによる RV GE を発現

する被験者の割合は、プラセボ群で 10%と仮定できる。真のワクチンの予防効果が 70%のと

き、95%CI の下限値が 50%を上回るワクチンの予防効果で、本試験は 90%以上の検出力を

もつ。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 494

表 3 Power to observe a 95%CI above various cut-offs according to various incidence rates and true VE (simulations using 2260 evaluable subjects in the

HRV vaccine group and 1130 evaluable subjects in the Placebo group) Cut-off for the lower limit of the 95%CI on VE Incidence rate

in the placebo True VE 0% 10% 20% 30% 40% 50%

Any GE 10%* 70% 100% 100% 100% 100% 100% 91%

60% 100% 100% 100% 97% 81% 32% 8% 70% 100% 100% 100% 100% 98% 82%

60% 100% 100% 99% 94% 73% 29% 6% 70% 100% 100% 100% 99% 93% 71%

60% 100% 99% 96% 85% 60% 21% Severe GE

4%* 80% 100% 100% 100% 99% 98% 92% 70% 100% 99% 98% 93% 81% 53%

3% 80% 100% 99% 99% 97% 93% 80% 70% 98% 97% 93% 85% 68% 40%

2% 80% 98% 97% 94% 90% 80% 60% 70% 92% 86% 78% 64% 46% 26%

*anticipated incidence rate VE = Vaccine Efficacy Data Source: Rota-036 CSR Table 14

1.3.2. 免疫原性評価対象部分集団 評価可能な HRV ワクチン群 160 名とプラセボ群 80 名の被験者からなる部分集団で、以下

の項目を満たす総合的な検出力は 80%以上と推定された。 • プラセボ群と比較した HRV ワクチン群の血清抗体保有率の低下の 95%CI は 10%未満で

ある。 • プラセボ群と比較した HRV ワクチン群の抗百日咳トキソイド（抗 PT）、抗線維状赤血

球凝集素（抗 FHA）、抗パータクチン（PRN）抗体の幾何平均濃度（GMC）減少比の

95%CI は 1.5 未満である。 これは、推定血清抗体保有率が抗ジフテリア 97%、抗破傷風 99%、抗リン酸ポリリボシル

リビトール（PRP）100%、抗 B 型肝炎ウイルス表面抗原（抗 HBs）94%、抗ポリオウイルス

1 型／2 型／3 型 100%であり、抗 PT、抗 FHA、抗 PRN 抗体の抗体濃度の標準偏差が 0.28～0.33 である（Rota-007 試験1）ことに基づいている。HRV ワクチン群とプラセボ群の血清抗

体保有率／GMC は類似すると仮定した。この解析は探索的解析とした。免疫原性の解析で

最大 20%の被験者が評価対象外になると仮定し、各国で被験者 300 名を抽出することとした。

2. 人口統計学的および他のベースライン時の特性 すべての国での併合解析の結果、治験実施計画書に準拠した（ATP）有効性評価対象集団

での人口統計学的特性（各接種の年齢の中央値、性別割合および人種）は両群で類似してい

た。初回接種の年齢の中央値は生後 12.0 週、2 回目接種では生後 20.0 週であった。5 回目来

1 Rota-007 試験は、本申請データパッケージには含まれていない。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 495

院時（5 回目に来院していない場合は最終来院または連絡時）の年齢の中央値は、生後 11 ヵ

月であった。治験集団のほとんどは、白人であった（表 4）。 すべての国の併合解析で、被験者の 66.0%がいずれの接種回（HRV ワクチンまたはプラセ

ボの 2 回接種）でも母乳哺育であった。また、被験者の 12.6%は 1 回の接種時のみ母乳哺育

であり、21.4%の被験者はいずれの接種回も母乳哺育ではなかった。母乳哺育および非母乳

哺育の割合は、両群で類似していた。

表 4 Summary of demographic characteristics - Pooled countries - ATP cohort for efficacy

HRV N = 2572

Placebo N = 1302

Total N = 3874

Characteristics

Parameters or Categories

Value or n % Value or n % Value or n %

Age at Dose 1 (weeks) Mean 11.5 - 11.5 - 11.5 - SD 1.77 - 1.78 - 1.77 - Minimum 5 - 6 - 5 - Median 12.0 - 12.0 - 12.0 - Maximum 18 - 16 - 18 - Age at Dose 2 (weeks) Mean 19.7 - 19.7 - 19.7 - SD 2.68 - 2.72 - 2.69 - Minimum 10 - 10 - 10 - Median 20.0 - 20.0 - 20.0 - Maximum 30 - 27 - 30 - Age at visit 5 or at Mean 10.3 - 10.4 - 10.3 - last contact if visit SD 1.45 - 1.44 - 1.44 - 5 not performed Minimum 3 - 5 - 3 - (Months) Median 11.0 - 11.0 - 11.0 - Maximum 13 - 13 - 13 - Gender Female 1194 46.4 639 49.1 1833 47.3 Male 1378 53.6 663 50.9 2041 52.7Race African heritage 6 0.2 5 0.4 11 0.3 White/Caucasian 2531 98.4 1278 98.2 3809 98.3 Arabic/north African 9 0.3 3 0.2 12 0.3 East/south east Asian 1 0.0 1 0.1 2 0.1 South Asian 4 0.2 1 0.1 5 0.1 American Hispanic 12 0.5 5 0.4 17 0.4 Japanese 0 0.0 0 0.0 0 0.0 Other 9 0.3 9 0.7 18 0.5 Height (cm) Mean 60.5 - 60.5 - 60.5 - SD 2.91 - 2.92 - 2.92 - Median 61.0 - 61.0 - 61.0 - Unknown 2 - 3 - 5 - Weight (kg) Mean 6.0 - 6.0 - 6.0 - SD 0.86 - 0.84 - 0.85 - Median 6.0 - 6.0 - 6.0 - Unknown 0 - 1 - 1 - BMI (kg/m²) Mean 16.4 - 16.3 - 16.4 - SD 1.52 - 1.54 - 1.52 - Median 16.3 - 16.3 - 16.3 - Unknown 2 - 3 - 5 - N = number of subjects in the considered group or in total (sum of both groups) n/% = number/percentage of subjects in a given category Value = value of the considered parameter SD = standard deviation Data Source: Rota-036 CSR Table 19

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 496

3. 有効性の結果

3.1. すべてのロタウイルス胃腸炎に対する第 1 期有効性観察期間中のワクチンの予防

効果（主要評価項目） 第 1 期有効性観察期間は、HRV ワクチンまたはプラセボの 2 回目接種の 2 週間後から被験

者がほぼ 1 歳となる 5 回目来院までとした。 流行している野生型 RV によるすべての RV GE を報告した HRV ワクチン群の被験者は、

プラセボ群と比較して有意に少なかった（両側 Fisher の直接法、P<0.001）。RV GE に対す

るワクチンの予防効果は 87.1%（95%CI：79.6～92.1%）であった。ワクチンの予防効果の

95%CI 下限が 50%を超えたため、本治験の有効性の主要目的は達成された（表 5）。

表 5 Percentage of subjects reporting any RV GE episodes and vaccine efficacy from 2 weeks after Dose 2 up to Visit 5 - ATP cohort for efficacy

n/N Vaccine Efficacy 95%CI 95%CI Group N n % LL UL % LL UL P-value HRV 2572 24 0.9 0.6 1.4 87.1 79.6 92.1 <0.001 Placebo 1302 94 7.2 5.9 8.8 N = number of subjects included in each group n/% = number/percentage of subjects reporting at least one RV GE episode caused by the circulating wild-type RV in each group 95%CI, LL, UL = Lower and upper limits of the 95% confidence interval P-value = two-sided Fisher’s exact test (significant level of α=0.05) Data Source: Rota-036 CSR Table 24

3.2. 重症ロタウイルス胃腸炎に対する第 1 期有効性観察期間中のワクチンの予防効果 流行している野生型 RV による重症 RV GE を報告した HRV ワクチン群の被験者は、プラ

セボ群と比較して有意に少なかった（P<0.001）。重症 RV GE に対するワクチンの予防効果

は、95.8%（95%CI：89.6～98.7%）であった（表 6）。

表 6 Percentage of subjects reporting severe (Vesikari score ≥11 points) RV GE episodes and vaccine efficacy from 2 weeks after Dose 2 up to Visit 5

- ATP cohort for efficacy n/N Vaccine Efficacy 95%CI 95%CI Group N n % LL UL % LL UL P-value HRV 2572 5 0.2 0.1 0.5 95.8 89.6 98.7 <0.001 Placebo 1302 60 4.6 3.5 5.9 N = number of subjects included in each group n/% = number/percentage of subjects reporting at least one severe RV GE episode caused by the circulating wild-type RV in each group 95%CI, LL, UL = Lower and upper limits of the 95% confidence interval P-value = two-sided Fisher’s exact test (significant level of α=0.05) Data Source: Rota-036 CSR Table 25

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 497

3.3. 第 1 期有効性観察期間中の流行しているロタウイルス型別でのワクチンの予防効

果

3.3.1. ロタウイルス型別のすべてのロタウイルス胃腸炎に対するワクチンの予防効果 すべての RV GE に対する HRV ワクチンの予防効果を RV 型別に、表 7 に示す。表 7 では、

1 回の RV GE エピソードの検体から複数の野生型 RV 株が検出された場合、検出されたいず

れの RV 型でもエピソード数に加えた。 • G1 野生型 RV による RV GE エピソードを報告した HRV ワクチン群の被験者は、プラ

セボ群と比べ有意に少なかった（P<0.001）。G1 野生型による RV GE に対するワクチ

ンの予防効果は、95.6%（95%CI：87.9～98.8%）であった。 • 分離したすべての非 G1 型（G2、G3、G4 および G9 型）の検討結果、RV GE を報告し

た HRV ワクチン群の被験者は、プラセボ群と比べ有意に少なかった（P<0.001）。非

G1 型によるすべての RV GE に対するワクチンの予防効果は 79.3%（95%CI：64.6～88.4%）であった。

• 非 G1 型 RV による RV GE エピソードに対する RV 型別のワクチンの予防効果も評価し

た（探索的評価項目）。 • G2 型による RV GE エピソードを報告した被験者は、HRV ワクチン群で 0.1%、プ

ラセボ群で 0.3%であった。群間差は統計学的に有意ではなかった（P=0.234）。G2型による RV GE に対するワクチンの予防効果は、62.0%であった（95%CI： -124.4～94.4%）。

• G3 型による RV GE エピソードを報告した HRV ワクチン群の被験者は、プラセボ

群と比べ有意に少なかった（P=0.018）。G3 型による RV GE に対するワクチンの

予防効果は、89.9%（95%CI：9.5～99.8%）であった。 • G4 型による RV GE エピソードを報告した被験者は、プラセボ群に比べ HRV ワク

チン群で有意に少なかった（P<0.001）。G4 型による RV GE に対するワクチンの

予防効果は、88.3%（95%CI：57.5～97.9%）であった。 • G9 型による RV GE エピソードを報告した被験者は、プラセボ群に比べ HRV ワク

チン群で有意に少なかった（P<0.001）。G9 型による RV GE に対するワクチンの

予防効果は、75.6%（95%CI：51.1～88.5%）であった。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 498

表 7 Percentage of subjects reporting any RV GE episodes and vaccine efficacy from 2 weeks after Dose 2 up to Visit 5, by RV type - ATP cohort for efficacy

n/N Vaccine Efficacy 95%CI 95%CI Group N n % LL UL % LL UL P-value G1 wild-type HRV 2572 4 0.2 0.0 0.4 95.6 87.9 98.8 <0.001 Placebo 1302 46† 3.5 2.6 4.7 Pooled Non G1 (G2, G3, G4, G9) HRV 2572 20 0.8 0.5 1.2 79.3 64.6 88.4 <0.001 Placebo 1302 49 3.8 2.8 4.9 G2 HRV 2572 3 0.1 0.0 0.3 62.0 -124.4 94.4 0.234 Placebo 1302 4 0.3 0.1 0.8 G3 HRV 2572 1 0.0 0.0 0.2 89.9 9.5 99.8 0.018 Placebo 1302 5 0.4 0.1 0.9 G4 HRV 2572 3 0.1 0.0 0.3 88.3 57.5 97.9 <0.001 Placebo 1302 13† 1.0 0.5 1.7 G9 HRV 2572 13 0.5 0.3 0.9 75.6 51.1 88.5 <0.001 Placebo 1302 27 2.1 1.4 3.0 N = number of subjects included in each group n/% = number/percentage of subjects reporting at least one specified RV GE episode in each group 95%CI, LL, UL = Lower and upper limits of the 95% confidence interval P-value = two-sided Fisher’s exact test (significant level of α=0.05) † One subject from the Placebo group counted in G1 and G4 categories since both RV types were isolated Data Source: Rota-036 CSR Table 26

3.3.2. ロタウイルス型別での重症ロタウイルス胃腸炎に対するワクチンの予防効果 重症 RV GE（Vesikari 評点法≥11 点）に対する HRV ワクチンの予防効果を RV 型別に、表 8 に示す。表 8 では、1 回の重症 RV GE エピソードの検体から複数の野生型 RV 株が検出さ

れた場合、検出されたいずれの RV 型でもエピソード数に加えた。 • G1 型の野生型ウイルスによる重症 RV GE エピソードを報告した被験者は、プラセボ群

に比べ HRV ワクチン群で有意に少なかった（P<0.001）。G1 型の野生型ウイルスによ

る重症 RV GE に対するワクチンの予防効果は、96.4%（95%CI：85.7～99.6%）であっ

た。 • 分離されたすべての非 G1 型（G2、G3、G4 および G9 型）ウイルスを検討したところ、

重症の RV GE を報告した被験者は、プラセボ群と比べ HRV ワクチン群で有意に少なか

った（P<0.001）。非 G1 型による重症 RV GE に対するワクチンの予防効果は、95.4%（95%CI：85.3～99.1%）であった。

• 非 G1 型 RV による重症 RV GE エピソード（Vesikari 評点法≥11 点）に対する RV 型別の

ワクチンの予防効果も評価した（探索的評価項目）。 • G2 型による重症 RV GE エピソードを報告した被験者は、HRV ワクチンで 0%、プ

ラセボ群で 0.2%であった。群間差は統計学的に有意ではなかった（P=0.263）。G2型による重症 RV GE に対するワクチンの予防効果は、74.7%であった（95%CI： -386.2～99.6%）。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 499

• G3 型による重症 RV GE エピソードを報告した被験者は、プラセボ群と比べ HRVワクチン群で有意に少なかった（P=0.004）。G3 型による重症 RV GE に対するワ

クチンの予防効果は、100%（95%CI：44.8～100%）であった。 • G4 型による重症 RV GE エピソードを報告した被験者は、プラセボ群と比べ HRV

ワクチン群で有意に少なかった（P<0.001）。G4 型による重症 RV GE に対するワ

クチンの予防効果は、100%（95%CI：64.9～100%）であった。 • G9 型による重症 RV GE エピソードを報告した被験者は、プラセボ群と比べ HRV

ワクチン群で有意に少なかった（P<0.001）。G9 型による重症 RV GE に対するワ

クチンの予防効果は、94.7%（95%CI：77.9～99.4%）であった。

表 8 Percentage of subjects reporting severe (Vesikari score ≥11) RV GE episodes and vaccine efficacy from 2 weeks after Dose 2 up to Visit 5, by RV type

- ATP cohort for efficacy n/N Vaccine Efficacy 95%CI 95%CI Group N n % LL UL % LL UL P-value G1 wild-type HRV 2572 2 0.1 0.0 0.3 96.4 85.7 99.6 <0.001 Placebo 1302 28† 2.2 1.4 3.1 Pooled Non G1 (G2, G3, G4, G9) HRV 2572 3 0.1 0.0 0.3 95.4 85.3 99.1 <0.001 Placebo 1302 33 2.5 1.8 3.5 G2 HRV 2572 1 0.0 0.0 0.2 74.7 -386.2 99.6 0.263 Placebo 1302 2 0.2 0.0 0.6 G3 HRV 2572 0 0.0 0.0 0.1 100 44.8 100 0.004 Placebo 1302 5 0.4 0.1 0.9 G4 HRV 2572 0 0.0 0.0 0.1 100 64.9 100 <0.001 Placebo 1302 7† 0.5 0.2 1.1 G9 HRV 2572 2 0.1 0.0 0.3 94.7 77.9 99.4 <0.001 Placebo 1302 19 1.5 0.9 2.3 N = number of subjects included in each group n/% = number/percentage of subjects reporting at least one specified severe RV GE episode in each group 95%CI, LL, UL = Lower and upper limits of the 95% confidence interval P-value = two-sided Fisher’s exact test (significant level of α=0.05) † One subject from the Placebo group counted in G1 and G4 categories since both RV types were isolated Data Source: Rota-036 CSR Table 27

3.4. 第 1 期有効性観察期間中のロタウイルス胃腸炎による入院に対するワクチンの予

防効果 流行している野生型 RV による RV GE による入院に対する HRV ワクチンの予防効果を、

表 9 に示す。 HRV ワクチン群では RV GE のために入院した被験者はいなかったが、プラセボ群では 12名の被験者が流行している野生型 RV による RV GE のために入院した。プラセボ群と比べ

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 500

HRV ワクチン群では、RV GE による入院率に有意な低下が認められ（P<0.001）、ワクチン

の予防効果は 100%（95%CI：81.8～100%）であった。

表 9 Percentage of subjects hospitalized due to RV GE episodes and vaccine efficacy from 2 weeks after Dose 2 up to Visit 5 - ATP cohort for efficacy

n/N Vaccine Efficacy 95%CI 95%CI Group N n % LL UL % LL UL P-value HRV 2572 0 0.0 0.0 0.1 100 81.8 100 <0.001 Placebo 1302 12 0.9 0.5 1.6 N = number of subjects included in each group n/% = number/percentage of subjects hospitalized due to RV GE episode caused by the circulating wild-type RV 95%CI, LL, UL = Lower and upper limits of the exact 95% confidence interval P-value = two-sided Fisher’s exact test (significant level of α=0.05) Data Source: Rota-036 CSR Table 28

3.5. 第 1 期有効性観察期間中の医療機関への受診が必要なロタウイルス胃腸炎に対す

るワクチンの予防効果 流行している野生型 RV により発現し、医療機関への受診（治験実施計画書では、医療専

門家への連絡／助言依頼／受診、救急医療室への連絡／受診または入院と定義）が必要にな

った RV GE エピソードに対する HRV ワクチンの予防効果を、表 10 に示す。 流行している野生型 RV GE により医療機関への受診が必要となった被験者は、プラセボ

群と比べ HRV ワクチン群で有意に少なかった（P<0.001）。医療機関への受診が必要な RV GE に対するワクチンの予防効果は、91.8%（95%CI：84.0～96.3%）であった。

表 10 Percentage of subjects reporting RV GE requiring medical attention and vaccine efficacy from 2 weeks after Dose 2 up to Visit 5

- ATP cohort for efficacy n/N Vaccine Efficacy 95%CI 95%CI Group N n % LL UL % LL UL P-value HRV 2572 10 0.4 0.2 0.7 91.8 84.0 96.3 <0.001 Placebo 1302 62 4.8 3.7 6.1 N = number of subjects included in each group n/% = number/percentage of subjects reporting at least one RV GE episode caused by the circulating wild-type RV with medical attention in each group 95%CI, LL, UL = Lower and upper limits of the 95% confidence interval P-value = two-sided Fisher’s exact test (significant level of α=0.05) Data Source: Rota-036 CSR Table 29

3.6. 初回接種から 5 回目来院までの RV GE に対するワクチン予防効果2 初回接種から 5 回目来院までの期間中、流行している野生型 RV によるすべての RV GEおよび重症 RV GE（Vesikari 評点≥11 点）を報告した被験者は、プラセボ群と比べ HRV ワク

2 初回接種以降の RV GE に対するワクチン予防効果は、全ワクチン接種集団を対象として評

価した。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 501

チン群で有意に少なかった（P<0.001）。すべての RV GE に対するワクチンの予防効果は

87.3%（95%CI：80.3～92.0%）であり、重症 RV GE に対するワクチンの予防効果は 96.0%（95%CI：90.2～98.8%）であった。

3.7. 初回接種から 2 回目接種前までの RV GE に対するワクチン予防効果3 初回接種から 2 回目接種前までの期間中（各群の平均期間 1.9 ヵ月）、流行している野生

型 RV によるすべての RV GE を報告した被験者は、プラセボ群と比べ HRV ワクチン群で有

意に少なかった（P=0.019）。すべての RV GE に対するワクチンの予防効果は、89.8%（95%CI：8.9～99.8%）であった。

4. 免疫原性の結果

4.1. 抗ロタウイルス IgA 抗体反応 抗 RV IgA 抗体の GMC および血清抗体陽性率を測定時点ごとに、表 11 に示す。HRV ワク

チン群では、HRV ワクチンの 2 回目接種（定期予防接種ワクチンとの同時接種）の 1～2 ヵ

月後に 86.5%（95%CI：83.9～88.8%）の被験者に抗 RV IgA 抗体の血清抗体陽転率がであっ

た。プラセボ群では、2 回目接種の 1～2 ヵ月後に合計で 6.7%（95%CI：4.5～9.5%）の被験

者に抗 RV IgA 抗体の血清抗体陽転が認められた。 2 回目の HRV ワクチン接種後の 1～2 ヵ月後に、各国でみられた抗 RV IgA 血清抗体陽転

率は 82.1%（95%CI：75.1～87.7%）～94.6%（95%CI：90.0～97.5%）であった。フィンラン

ドで認められた IgA 血清抗体陽転率は他の国より高かった。本治験は国別の IgA 抗体反応の

差を検討するデザインではないため明確な結論を導き出すことはできないが、この国別の差

は各国の接種スケジュールの違いによるものと考えられる。

3 初回接種以降の RV GE に対するワクチン予防効果は、全ワクチン接種集団を対象として評

価した。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 502

表 11 Seroconversion rates and GMCs for anti-rotavirus IgA antibodies - ATP cohort for immunogenicity

≥ 20 U/ml GMC (U/ml) 95%CI 95%CI

Country Group Timing N n % LL UL value LL UL All HRV PRE 794 0 0.0 0.0 0.5 < 20 - - PII(M3-M4) 787 681 86.5 83.9 88.8 197.2 175.2 222.0 PII(M5) 184 152 82.6 76.3 87.8 113.3 90.8 141.5 Placebo PRE 422 0 0.0 0.0 0.9 < 20 - - PII(M3-M4) 420 28 6.7 4.5 9.5 < 20 - - PII(M5) 90 14 15.6 8.8 24.7 < 20 - - Czech HRV PRE 182 0 0.0 0.0 2.0 < 20 - - Republic PII(M3-M4) 182 154 84.6 78.5 89.5 152.5 118.9 195.4 Placebo PRE 90 0 0.0 0.0 4.0 < 20 - - PII(M3-M4) 90 2 2.2 0.3 7.8 < 20 - - Finland HRV PRE 167 0 0.0 0.0 2.2 < 20 - - PII(M3-M4) 167 158 94.6 90.0 97.5 412.2 325.9 521.2 Placebo PRE 105 0 0.0 0.0 3.5 < 20 - - PII(M3-M4) 105 3 2.9 0.6 8.1 < 20 - - France HRV PRE 83 0 0.0 0.0 4.3 < 20 - - PII(M3-M4) 83 70 84.3 74.7 91.4 181.8 126.4 261.6 Placebo PRE 43 0 0.0 0.0 8.2 < 20 - - PII(M3-M4) 43 6 14.0 5.3 27.9 < 20 - - Germany HRV PRE 156 0 0.0 0.0 2.3 < 20 - - PII(M3-M4) 156 128 82.1 75.1 87.7 166.0 126.0 218.9 Placebo PRE 84 0 0.0 0.0 4.3 < 20 - - PII(M3-M4) 84 5 6.0 2.0 13.3 < 20 - - Italy HRV PRE 13 0 0.0 0.0 24.7 < 20 - - PII(M3-M4) 13 12 92.3 64.0 99.8 205.1 80.5 522.7 Placebo PRE 9 0 0.0 0.0 33.6 < 20 - - PII(M3-M4) 9 1 11.1 0.3 48.2 < 20 - - Spain HRV PRE 193 0 0.0 0.0 1.9 < 20 - - PII(M3-M4) 186 159 85.5 79.6 90.2 156.3 123.4 198.0 PII(M5) 184 152 82.6 76.3 87.8 113.3 90.8 141.5 Placebo PRE 91 0 0.0 0.0 4.0 < 20 - - PII(M3-M4) 89 11 12.4 6.3 21.0 < 20 - - PII(M5) 90 14 15.6 8.8 24.7 < 20 - - HRV vaccine or placebo was administered at 3, 4 months of age in Czech Republic; 2, 3 months of age in France and Germany; 2, 4 months of age in Spain; 3, 5 months in Finland and Italy N = number of subjects with available results; n/% = number/percentage of subjects with concentration above the cut-off 95%CI = 95% confidence interval; LL = Lower Limit, UL = Upper Limit; PRE = pre-vaccination PII(M3-M4) = blood sample taken one to two months after Dose 2 of HRV vaccine or placebo (Visit 3) PII(M5) = blood sample taken three months after Dose 2 of HRV vaccine or placebo (Visit 4) Data Source: Rota-036 CSR Table 31 2 回目の HRV ワクチン接種後に抗 RV IgA の血清抗体陽転が認められた被験者で算出した

抗 RV IgA 抗体の GMC を、表 12 に示す。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 503

表 12 Anti-rotavirus IgA antibody GMC calculated on subjects who seroconverted for anti-rotavirus IgA antibodies after two doses of HRV vaccine or placebo

- ATP cohort for immunogenicity GMC (U/ml) 95%CI

Country Group Timing N value LL UL All HRV PII(M3-M4) 681 313.7 284.2 346.1 PII(M5) 152 189.0 157.3 226.9 Placebo PII(M3-M4) 28 290.9 159.3 531.2 PII(M5) 14 172.9 82.7 361.5 Czech HRV PII(M3-M4) 154 250.2 202.0 309.9 Republic Placebo PII(M3-M4) 2 840.9 78.9 8961.3 Finland HRV PII(M3-M4) 158 509.4 416.1 623.7 Placebo PII(M3-M4) 3 149.0 1.5 14845.5 France HRV PII(M3-M4) 70 311.6 234.5 414.0 Placebo PII(M3-M4) 6 259.1 28.9 2325.3 Germany HRV PII(M3-M4) 128 307.0 246.1 383.1 Placebo PII(M3-M4) 5 801.7 151.3 4247.8 Italy HRV PII(M3-M4) 12 263.8 114.8 606.3 Placebo PII(M3-M4) 1 57.0 - - Spain HRV PII(M3-M4) 159 249.3 204.3 304.2 PII(M5) 152 189.0 157.3 226.9 Placebo PII(M3-M4) 11 224.3 93.6 537.3 PII(M5) 14 172.9 82.7 361.5 N = number of subjects who seroconverted for anti-rotavirus IgA antibodies 95%CI = 95% confidence interval; LL = Lower Limit, UL = Upper Limit PII(M3-M4) = blood sample taken one to two months after Dose 2 of HRV vaccine or placebo (Visit 3) PII(M5) = blood sample taken three months after Dose 2 of HRV vaccine or placebo (Visit 4) Data Source: Rota-036 CSR Table 32

4.2. 3 回目のワクチンの定期予防接種後の免疫原性（チェコ共和国、フランス、ドイ

ツおよびスペイン） チェコ共和国、フランス、ドイツおよびスペインでは主要ワクチン接種完了後（全 3 回）

に、HRV ワクチンと併用接種した定期予防接種ワクチンの免疫原性を評価した。いずれの

国でも HRV ワクチンまたはプラセボと Infanrix Hexa4を最初の 2 回併用接種したが、フラン

スでは 2 回目の HRV ワクチンまたはプラセボ接種と同時に Infanrix Polio Hib5の接種を行っ

た。スペインでは Meningitec6、フランスおよびドイツでは Prevenar7も HRV ワクチンまたは

プラセボと併用接種した。3 回目の定期予防接種は、HRV と併用せずに各国が推奨するスケ

ジュールに従い接種した。

4 6 種混合ワクチン（ジフテリア・破傷風・無細胞百日咳・B 型肝炎・不活化ポリオウイル

ス・Hib）（GSK 社製） 5 ジフテリア・破傷風・沈降精製（無菌体／無細胞）百日咳ワクチン・不活化ポリオウイルス

＋Hib 混合ワクチン（GSK 社製） 6 C 群髄膜炎菌結合型ワクチン（Wyeth Lederle Vaccines 社製） 7 7 価肺炎球菌結合型ワクチン（ジフテリア CRM197 蛋白）（Wyeth 社）

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 504

チェコ共和国、フランス、スペインでは、1 回目来院から 3 回目接種後に行う採血の 21 日

前までにほとんどの被験者（81.3～100%）が 3 回の定期予防接種を受けた。ドイツでは、3回目接種後に行う採血の 21 日前までに 74%の被験者が 3 回の定期予防接種を受けた。

4.2.1. 抗血清型 C 群髄膜炎菌抗体

4.2.1.1. 血清型 C 群髄膜炎菌に対する血清殺菌効果の抗体価 3 回目の Meningitec 接種後の、血清型 C 群髄膜炎菌に対する血清殺菌効果（SBA-Men C）の抗体価が 1/8 以上および 1/128 以上の被験者の割合と幾何平均抗体価（GMT）を、表 13 に

示す。スペインでは 3 回目の Meningitec 接種後、両群の全被験者が SBA-MenC 抗体価 1/8 以

上となった。SBA-MenC 抗体価が 1/128 以上となった被験者は、HRV ワクチン群で 98.4%お

よびプラセボ群で 100%であった。3 回目接種後の SBA-MenC 抗体血清陽性率および GMTは、両群で類似していた。

表 13 Seropositivity rates and GMTs for anti-SBA-MenC antibodies post Dose 3 of Meningitec - ATP cohort for immunogenicity

≥1:8 dilution ≥1:128 dilution GMT 95%CI 95%CI 95%CI

Country Group Timing N n % LL UL n % LL UL value LL UL Spain HRV PIII(M3-M5) 184 184 100 98.0 100 181 98.4 95.3 99.7 1455.4 1240.2 1707.9 Placebo PIII(M3-M5) 90 90 100 96.0 100 90 100 96.0 100 1769.1 1374.3 2277.5Meningitec was administered at 2, 4 and 6 months of age N = number of subjects with available results; n/% = number/percentage of subjects with concentration above the cut-off 95%CI = 95% confidence interval; LL = Lower Limit, UL = Upper Limit PIII(M3-M5) = post Dose 3 of childhood vaccinations (Visit 4) Data Source: Rota-036 CSR Table 33

4.2.1.2. 抗 C 多糖体抗体 3 回目の Meningitec 接種後の、抗 C 多糖体（抗 PSC）抗体濃度が 0.3 µg/mL以上および

2.0 µg/mL以上である被験者の割合と GMC を、表 14 に示す。スペインでは 3 回目の

Meningite 接種後、両群の全被験者が抗 PSC 抗体濃度 0.3 µg/mL以上となった。抗 PSC 抗体

濃度が 2.0 µg/mL以上となった被験者は、HRV ワクチン群で 97.9%およびプラセボ群で

96.7%であった。3 回目接種後の抗 PSC 血清抗体陽性率および GMC は、両群で類似してい

た。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 505

表 14 Seropositivity rates and GMCs for anti-PSC antibodies post Dose 3 of Meningitec - ATP cohort for immunogenicity

≥0.3 µg/ml ≥2.0 µg/ml GMC (µg/ml) 95%CI 95%CI 95%CI

Country Group Timing N n % LL UL n % LL UL value LL ULSpain HRV PIII(M3-M5) 187 187 100 98.0 100 183 97.9 94.6 99.4 7.63 6.81 8.55 Placebo PIII(M3-M5) 91 91 100 96.0 100 88 96.7 90.7 99.3 8.76 7.56 10.15Meningitec was administered at 2, 4 and 6 months of age N = number of subjects with available results; n/% = number/percentage of subjects with concentration above the cut-off 95%CI = 95% confidence interval; LL = Lower Limit, UL = Upper Limit PIII(M3-M5) = post -Dose 3 of childhood vaccinations (Visit 4) Data Source: Rota-036 CSR Table 34

4.2.2. 肺炎連鎖球菌血清型 4/6B/9V/14/18C/19F/23F に対する抗体反応 3 回目の Prevenar 接種後の肺炎連鎖球菌血清型 4/6B/9V/14/18C/19F/23Fに対する抗体の血

清抗体陽性率および GMC を、表 15 に示す。3 回目接種後の肺炎連鎖球菌血清型

4/6B/9V/14/18C/19F/23F に対する抗体の血清抗体陽性率および GMC は両群で類似しており、

フランスとドイツでは一致した結果であった。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 506

表 15 Seropositivity rates and GMCs for antibodies to Streptococcus pneumoniae serotypes 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F and 23F post Dose 3 of Prevenar - ATP

cohort for immunogenicity ≥0.05 µg/ml ≥0.2 µg/ml GMC (µg/ml) 95%CI 95%CI 95%CI

Antibody Country Group Timing N n % LL UL n % LL UL value LL ULPneumonia France HRV PIII(M3-M5) 83 83 100 95.7 100 83 100 95.7 100 2.40 2.02 2.85serotype 4 Placebo PIII(M3-M5) 43 43 100 91.8 100 43 100 91.8 100 2.39 2.02 2.83 Germany HRV PIII(M3-M5) 155 155 100 97.6 100 155 100 97.6 100 3.17 2.80 3.59 Placebo PIII(M3-M5) 84 84 100 95.7 100 84 100 95.7 100 3.11 2.56 3.78Pneumonia France HRV PIII(M3-M5) 83 80 96.4 89.8 99.2 69 83.1 73.3 90.5 0.79 0.59 1.07serotype 6B Placebo PIII(M3-M5) 43 42 97.7 87.7 99.9 38 88.4 74.9 96.1 0.65 0.46 0.93 Germany HRV PIII(M3-M5) 155 138 89.0 83.0 93.5 107 69.0 61.1 76.2 0.48 0.37 0.63 Placebo PIII(M3-M5) 84 77 91.7 83.6 96.6 59 70.2 59.3 79.7 0.49 0.35 0.70Pneumonia France HRV PIII(M3-M5) 83 83 100 95.7 100 83 100 95.7 100 2.42 2.06 2.84serotype 9V Placebo PIII(M3-M5) 43 43 100 91.8 100 43 100 91.8 100 2.39 2.00 2.86 Germany HRV PIII(M3-M5) 155 155 100 97.6 100 154 99.4 96.5 100 2.94 2.57 3.36 Placebo PIII(M3-M5) 84 84 100 95.7 100 84 100 95.7 100 2.65 2.13 3.29Pneumonia France HRV PIII(M3-M5) 83 83 100 95.7 100 83 100 95.7 100 4.68 3.75 5.84serotype 14 Placebo PIII(M3-M5) 43 43 100 91.8 100 43 100 91.8 100 5.29 4.22 6.63 Germany HRV PIII(M3-M5) 155 155 100 97.6 100 154 99.4 96.5 100 4.59 3.93 5.37 Placebo PIII(M3-M5) 84 84 100 95.7 100 83 98.8 93.5 100 3.89 2.99 5.08Pneumonia France HRV PIII(M3-M5) 83 81 97.6 91.6 99.7 80 96.4 89.8 99.2 2.47 1.92 3.18serotype 18C Placebo PIII(M3-M5) 43 43 100 91.8 100 43 100 91.8 100 2.56 2.03 3.24 Germany HRV PIII(M3-M5) 155 155 100 97.6 100 154 99.4 96.5 100 3.40 2.89 4.01 Placebo PIII(M3-M5) 84 84 100 95.7 100 82 97.6 91.7 99.7 3.31 2.62 4.19Pneumonia France HRV PIII(M3-M5) 83 83 100 95.7 100 81 97.6 91.6 99.7 2.85 2.30 3.52serotype 19F Placebo PIII(M3-M5) 43 43 100 91.8 100 42 97.7 87.7 99.9 2.75 2.05 3.69 Germany HRV PIII(M3-M5) 155 155 100 97.6 100 154 99.4 96.5 100 3.62 3.06 4.27 Placebo PIII(M3-M5) 84 84 100 95.7 100 84 100 95.7 100 3.51 2.87 4.29Pneumonia France HRV PIII(M3-M5) 83 82 98.8 93.5 100 76 91.6 83.4 96.5 1.25 0.95 1.65serotype 23F Placebo PIII(M3-M5) 43 43 100 91.8 100 41 95.3 84.2 99.4 1.35 1.01 1.80 Germany HRV PIII(M3-M5) 155 147 94.8 90.1 97.7 137 88.4 82.3 93.0 1.31 1.03 1.68 Placebo PIII(M3-M5) 84 80 95.2 88.3 98.7 71 84.5 75.0 91.5 1.21 0.84 1.75Prevenar was administered at 2, 3 and 4 months of age N = number of subjects with available results; n/% = number/percentage of subjects with concentration above the cut-off 95%CI = 95% confidence interval; LL = Lower Limit, UL = Upper Limit PIII(M3-M5) = post Dose 3 of childhood vaccinations (Visit 3) Data Source: Rota-036 CSR Table 35

4.2.3. ジフテリアトキソイドおよび破傷風トキソイドに対する抗体反応 3 回目の定期予防接種後の抗ジフテリア抗体と抗破傷風抗体の GMC および血清抗体保有

率を、表 16 に示す。いずれの国でも、3 回目の接種後の抗ジフテリア抗体および抗破傷風抗

体の GMC および血清抗体保有率は両群で類似していた。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 507

表 16 Seroprotection rates and GMCs for anti-diphtheria and anti-tetanus antibodies post Dose 3 of childhood vaccinations - ATP cohort for immunogenicity

≥0.1 IU/ml GMC (IU/ml) 95%CI 95%CI

Antibody Country Group Timing N n % LL UL value LL ULAnti-diphtheria Czech HRV PIII(M3-M5) 182 182 100 98.0 100 2.321 2.097 2.569 Republic Placebo PIII(M3-M5) 89 89 100 95.9 100 2.694 2.292 3.165 France HRV PIII(M3-M5) 83 83 100 95.7 100 1.168 0.963 1.417 Placebo PIII(M3-M5) 43 43 100 91.8 100 1.118 0.838 1.490 Germany HRV PIII(M3-M5) 155 148 95.5 90.9 98.2 1.389 1.140 1.694 Placebo PIII(M3-M5) 84 83 98.8 93.5 100 1.350 1.058 1.723 Spain HRV PIII(M3-M5) 188 188 100 98.1 100 6.653 6.077 7.284 Placebo PIII(M3-M5) 91 91 100 96.0 100 6.830 5.865 7.953Anti-tetanus Czech HRV PIII(M3-M5) 182 182 100 98.0 100 1.918 1.690 2.177 Republic Placebo PIII(M3-M5) 90 90 100 96.0 100 1.789 1.499 2.136 France HRV PIII(M3-M5) 83 83 100 95.7 100 1.353 1.126 1.627 Placebo PIII(M3-M5) 43 43 100 91.8 100 1.384 1.112 1.723 Germany HRV PIII(M3-M5) 155 152 98.1 94.4 99.6 1.094 0.919 1.302 Placebo PIII(M3-M5) 84 84 100 95.7 100 1.150 0.924 1.430 Spain HRV PIII(M3-M5) 188 187 99.5 97.1 100 1.665 1.469 1.888 Placebo PIII(M3-M5) 90 90 100 96.0 100 1.669 1.408 1.978Infanrix Hexa was administered at: 3, 4, 5 months of age in Czech Republic; 2, 3, 4 months of age in France (Infanrix Polio Hib given at Dose 2) and Germany; 2, 4, 6 months of age in Spain N = number of subjects with available results; n/% = number/percentage of subjects with concentration above the cut-off 95%CI = 95% confidence interval; LL = Lower Limit, UL = Upper Limit PIII(M3-M5) = post Dose 3 of childhood vaccinations (Visit 3 for Czech Republic, France and Germany; Visit 4 for Spain) Data Source: Rota-036 CSR Table 36

4.2.4. 百日咳トキソイド、線維状赤血球凝集素およびパータクチンに対する抗体反応 3 回目の定期予防接種後の抗 PT 抗体、抗 FHA 抗体および抗 PRN 抗体の GMC および血清

抗体陽性率を、表 17 に示す。いずれの国でも、3 回目の接種後の抗 PT 抗体、抗 FHA 抗体

および抗 PRN 抗体の GMC および血清抗体陽性率は両群で類似していた。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 508

表 17 Seropositivity rates and GMCs for anti-PT, anti-FHA and anti-PRN antibodies post Dose 3 of childhood vaccinations - ATP cohort for immunogenicity

≥5 EL.U/ml GMC (EL.U/ml) 95%CI 95%CI

Antibody Country Group Timing N n % LL UL value LL UL Anti-PT Czech HRV PIII(M3-M5) 181 180 99.4 97.0 100 55.6 50.6 61.0 Republic Placebo PIII(M3-M5) 90 90 100 96.0 100 53.4 46.5 61.3 France HRV PIII(M3-M5) 83 83 100 95.7 100 42.1 37.2 47.8 Placebo PIII(M3-M5) 43 43 100 91.8 100 46.3 39.3 54.5 Germany HRV PIII(M3-M5) 153 140 91.5 85.9 95.4 30.2 25.7 35.5 Placebo PIII(M3-M5) 82 77 93.9 86.3 98.0 28.4 23.2 34.7 Spain HRV PIII(M3-M5) 188 187 99.5 97.1 100 42.9 39.0 47.2 Placebo PIII(M3-M5) 91 91 100 96.0 100 45.1 40.3 50.5Anti-FHA Czech HRV PIII(M3-M5) 182 182 100 98.0 100 215.8 196.4 237.2 Republic Placebo PIII(M3-M5) 90 90 100 96.0 100 214.8 188.2 245.1 France HRV PIII(M3-M5) 82 82 100 95.6 100 176.2 153.4 202.4 Placebo PIII(M3-M5) 43 43 100 91.8 100 180.3 152.5 213.0 Germany HRV PIII(M3-M5) 155 152 98.1 94.4 99.6 110.3 90.3 134.8 Placebo PIII(M3-M5) 84 82 97.6 91.7 99.7 97.5 74.7 127.3 Spain HRV PIII(M3-M5) 188 188 100 98.1 100 159.2 144.6 175.3 Placebo PIII(M3-M5) 91 91 100 96.0 100 161.1 141.8 183.1Anti-PRN Czech HRV PIII(M3-M5) 182 182 100 98.0 100 112.8 100.5 126.7 Republic Placebo PIII(M3-M5) 90 90 100 96.0 100 113.8 97.0 133.5 France HRV PIII(M3-M5) 82 82 100 95.6 100 101.4 85.2 120.8 Placebo PIII(M3-M5) 43 43 100 91.8 100 110.7 82.5 148.7 Germany HRV PIII(M3-M5) 155 147 94.8 90.1 97.7 73.6 59.8 90.6 Placebo PIII(M3-M5) 84 82 97.6 91.7 99.7 75.6 57.2 100.0 Spain HRV PIII(M3-M5) 188 188 100 98.1 100 105.3 94.3 117.5 Placebo PIII(M3-M5) 91 91 100 96.0 100 106.7 89.7 126.9Infanrix Hexa was administered at: 3, 4, 5 months of age in Czech Republic; 2, 3, 4 months of age in France (Infanrix Polio Hib given at Dose 2) and Germany; 2, 4, 6 months of age in Spain N = number of subjects with available results; n/% = number/percentage of subjects with concentration above the cut-off 95%CI = 95% confidence interval; LL = Lower Limit, UL = Upper Limit PIII(M3-M5) = post Dose 3 of childhood vaccinations (Visit 3 for Czech Republic, France and Germany; Visit 4 for Spain) Data Source: Rota-036 CSR Table 37

4.2.5. B 型肝炎ウイルス表面抗原に対する抗体反応 3 回目の定期予防接種後の抗 HBs 抗体の GMC および血清抗体保有率を、表 18 に示す。い

ずれの国でも、3 回目の接種後の抗 HBs 抗体の GMC および血清抗体陽性率は両群で類似し

ていた。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 509

表 18 Seroprotection rates and GMCs for anti-HBs antibodies post Dose 3 of childhood vaccinations - ATP cohort for immunogenicity

≥10 mIU/ml GMC (mIU/ml) 95%CI 95%CI

Country Group Timing N n % LL UL value LL UL Czech HRV PIII(M3-M5) 181 177 97.8 94.4 99.4 408.6 330.2 505.6 Republic Placebo PIII(M3-M5) 90 88 97.8 92.2 99.7 329.4 248.7 436.4 France HRV PII(M3-M4) 80 77 96.3 89.4 99.2 401.4 281.9 571.7 Placebo PII(M3-M4) 43 42 97.7 87.7 99.9 481.9 290.9 798.3 Germany HRV PIII(M3-M5) 152 119 78.3 70.9 84.6 143.2 102.1 200.8 Placebo PIII(M3-M5) 82 65 79.3 68.9 87.4 117.7 76.5 181.0 Spain HRV PIII(M3-M5) 187 184 98.4 95.4 99.7 832.5 676.2 1025.0 Placebo PIII(M3-M5) 90 85 94.4 87.5 98.2 861.3 589.6 1258.2Infanrix Hexa was administered at: 3, 4, 5 months of age in Czech Republic; 2, 3, 4 months of age in France (Infanrix Polio Hib given at Dose 2) and Germany; 2, 4, 6 months of age in Spain N = number of subjects with available results; n/% = number/percentage of subjects with concentration above the cut-off 95%CI = 95% confidence interval; LL = Lower Limit, UL = Upper Limit PIII(M3-M5) = post Dose 3 of childhood vaccinations (Visit 3 for Czech Republic, France and Germany; Visit 4 for Spain) Data Source: Rota-036 CSR Table 38

4.2.6. ポリオウイルス 1 型／2 型／3 型に対する抗体反応 3 回目の定期予防接種後の抗ポリオウイルス 1 型／2 型／3 型抗体の GMT および血清抗体

保有率を、表 19 に示す。いずれの国でも、3 回目の接種後の抗ポリオウイルス 1 型／2 型／

3 型抗体の GMT および血清抗体保有率は両群で類似していた。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 510

表 19 Seroprotection rates and GMTs for anti-poliovirus types 1, 2 and 3 antibodies post Dose 3 of childhood vaccinations - ATP cohort for immunogenicity

≥8 ED50 GMT 95%CI 95%CI

Antibody Country Group Timing N n % LL UL value LL UL Anti-poliovirus Czech HRV PIII(M3-M5) 122 122 100 97.0 100 445.5 343.4 578.0type 1 Republic Placebo PIII(M3-M5) 65 65 100 94.5 100 370.0 274.2 499.2 France HRV PIII(M3-M5) 44 44 100 92.0 100 89.7 58.9 136.6 Placebo PIII(M3-M5) 30 29 96.7 82.8 99.9 142.3 75.5 268.3 Germany HRV PIII(M3-M5) 108 99 91.7 84.8 96.1 119.1 82.0 173.0 Placebo PIII(M3-M5) 60 55 91.7 81.6 97.2 85.4 54.7 133.3 Spain HRV PIII(M3-M5) 123 123 100 97.0 100 661.7 533.0 821.5 Placebo PIII(M3-M5) 58 58 100 93.8 100 590.9 438.6 796.2Anti-poliovirus Czech HRV PIII(M3-M5) 124 124 100 97.1 100 376.5 288.7 491.1type 2 Republic Placebo PIII(M3-M5) 59 57 96.6 88.3 99.6 269.8 173.1 420.6 France HRV PIII(M3-M5) 44 41 93.2 81.3 98.6 52.5 33.2 82.8 Placebo PIII(M3-M5) 29 27 93.1 77.2 99.2 49.8 26.5 93.4 Germany HRV PIII(M3-M5) 110 92 83.6 75.4 90.0 62.0 43.1 89.1 Placebo PIII(M3-M5) 62 51 82.3 70.5 90.8 51.7 32.6 82.2 Spain HRV PIII(M3-M5) 118 117 99.2 95.4 100 402.6 310.7 521.8 Placebo PIII(M3-M5) 57 57 100 93.7 100 267.1 185.0 385.6Anti-poliovirus Czech HRV PIII(M3-M5) 114 114 100 96.8 100 1153.0 884.4 1503.1type 3 Republic Placebo PIII(M3-M5) 65 65 100 94.5 100 970.6 696.6 1352.5 France HRV PIII(M3-M5) 44 44 100 92.0 100 217.3 128.9 366.1 Placebo PIII(M3-M5) 30 30 100 88.4 100 189.8 101.6 354.6 Germany HRV PIII(M3-M5) 109 98 89.9 82.7 94.9 211.5 138.1 323.9 Placebo PIII(M3-M5) 59 52 88.1 77.1 95.1 107.2 60.8 189.1 Spain HRV PIII(M3-M5) 120 117 97.5 92.9 99.5 1126.3 854.2 1485.2 Placebo PIII(M3-M5) 53 53 100 93.3 100 880.8 596.0 1301.8Infanrix Hexa was administered at: 3, 4, 5 months of age in Czech Republic; 2, 3, 4 months of age in France (Infanrix Polio Hib given at Dose 2) and Germany; 2, 4, 6 months of age in Spain N = number of subjects with available results; n/% = number/percentage of subjects with concentration above the cut-off 95%CI = 95% confidence interval; LL = Lower Limit, UL = Upper Limit PIII(M3-M5) = post Dose 3 of childhood vaccinations (Visit 3 for Czech Republic, France and Germany; Visit 4 for Spain) Data Source: Rota-036 CSR Table 39

4.2.7. リン酸ポリリボシルリビトールに対する抗体反応 3 回目の定期予防接種後の抗リン酸ポリリボシルリビトール（抗 PRP）抗体の GMC およ

び血清抗体保有率を、表 20 に示す。いずれの国でも、3 回目の定期予防接種後の抗 PRP 抗

体の濃度が 0.15 µg/mL以上および 1.0 µg/mL以上の被験者の割合および抗 PRP 抗体の GMCは両群で類似していた。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 511

表 20 Seroprotection rates and GMCs for anti-PRP antibodies post Dose 3 of childhood vaccinations - ATP cohort for immunogenicity

≥0.15 µg/ml ≥1.0 µg/ml GMC (µg/ml) 95%CI 95%CI 95%CI

Country Group Timing N n % LL UL n % LL UL value LL ULCzech HRV PIII(M3-M5) 182 179 98.4 95.3 99.7 139 76.4 69.5 82.3 2.862 2.349 3.486Republic Placebo PIII(M3-M5) 90 90 100 96.0 100 65 72.2 61.8 81.1 2.264 1.746 2.937France HRV PIII(M3-M5) 80 76 95.0 87.7 98.6 46 57.5 45.9 68.5 1.388 1.006 1.916 Placebo PIII(M3-M5) 43 42 97.7 87.7 99.9 26 60.5 44.4 75.0 1.385 0.955 2.007Germany HRV PIII(M3-M5) 154 133 86.4 79.9 91.4 93 60.4 52.2 68.2 1.344 1.028 1.757 Placebo PIII(M3-M5) 83 68 81.9 72.0 89.5 50 60.2 48.9 70.8 1.098 0.751 1.604Spain HRV PIII(M3-M5) 187 182 97.3 93.9 99.1 148 79.1 72.6 84.7 2.796 2.268 3.447 Placebo PIII(M3-M5) 91 85 93.4 86.2 97.5 71 78.0 68.1 86.0 2.607 1.873 3.630Infanrix Hexa was administered at: 3, 4, 5 months of age in Czech Republic; 2, 3, 4 months of age in France (Infanrix Polio Hib given at Dose 2) and Germany; 2, 4, 6 months of age in Spain N = number of subjects with available results; n/% = number/percentage of subjects with concentration above the cut-off 95%CI = 95% confidence interval; LL = Lower Limit, UL = Upper Limit PIII(M3-M5) = post Dose 3 of childhood vaccinations (Visit 3 for Czech Republic, France and Germany; Visit 4 for Spain) Data Source: Rota-036 CSR Table 40

5. 安全性の結果

5.1. 解析対象のデータセット 安全性の解析である特定外有害事象および重篤な有害事象（SAE）は、全ワクチン接種集

団を対象とした。副反応の解析は、免疫原性・副反応評価対象部分集団の全ワクチン接種集

団を対象とした。全ワクチン接種集団は、治験ワクチンを少なくとも 1 回接種した記録があ

り、特定有害事象および採血のデータが収集されている被験者をすべて対象とした。副反応

および安全性の解析では、P 値を算出して多数の群間比較を行うことを計画した。P 値は、

慎重な解釈を要する偏りの可能性を検出する補助として用いた（有意水準 α=0.05）。なお、

多重性の調整は行わないこと、また比較の数が多いため偽シグナルが出る確率が非常に高い

ことから、統計学的に有意と推測される結果が出た場合でも、その解釈を慎重に行うことと

した。群間で偏りの可能性が認められた場合は、治験依頼者側の医師が個々の有害事象を検

討し、臨床的判断に基づいて結論を下した。 HRV ワクチンまたはプラセボの接種を受けた被験者の数と割合を、表 21 に示す。

表 21 Number and percentage of subjects who received HRV vaccine/placebo dose(s) - Pooled countries - Total vaccinated cohort

HRV N = 2646

Placebo N = 1348

Total N = 3994

Total number of doses received n % n % n % 1 25 0.9 10 0.7 35 0.9 2 2621 99.1 1338 99.3 3959 99.1

At least one 2646 100 1348 100 3994 100 N = number of subjects in each group or in total (sum of both groups) n/% = number/percentage of subjects who received the specified number of doses of HRV vaccine/placebo Data Source: Rota-036 CSR Table 63

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 512

ほとんどの被験者（98.5%以上）が、HRV ワクチンまたはプラセボの各接種と同時に定期

予防接種を受けた。 免疫原性・副反応評価対象部分集団は、被験者 1404 名（フィンランドの被験者 300 名お

よびその他の国の全登録被験者からなる部分集団）を対象とした。接種回数および免疫原

性・副反応評価対象部分集団用での症状記録シートの記入返却数（すべての国の併合デー

タ）の詳細を、表 22 に示す。いずれの群でも、ほとんどの接種回で症状記録シートへの記

入が完了しており（HRV ワクチン群 99.4%およびプラセボ群 99.7%）、副反応報告には高い

コンプライアンスが認められた。

表 22 Compliance in returning symptom sheets - Pooled countries - reactogenicity and immunogenicity subset

Dose number Group Number of doses administered

Number of general SS returned

Compliance % of general SS

1 HRV 914 909 99.5 Placebo 490 488 99.6

2 HRV 905 899 99.3 Placebo 486 485 99.8

Total doses HRV 1819 1808 99.4 Placebo 976 973 99.7

SS = Symptom sheets used for the collection of general solicited AEs Compliance % = (number of HRV/Placebo doses with symptom sheet returned / number of doses administered) X 100 Data Source: Rota-036 CSR Supplement Table 326

5.2. 有害事象の総合発現率 HRV ワクチンまたはプラセボの各接種回後 0～7 日目までに、特定または特定外有害事象

を報告した接種回あたりの割合および被験者の割合を、表 23 に示す。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 513

表 23 Percentage of doses and of subjects with symptoms (solicited or unsolicited) reported from Day 0 to Day 7 after any HRV vaccine/placebo doses

- Pooled countries - immunogenicity and reactogenicity subset Any symptom

95%CI Group N n % LL UL Dose 1 HRV 914 620 67.8 64.7 70.9 Placebo 490 330 67.3 63.0 71.5 Dose 2 HRV 905 589 65.1 61.9 68.2 Placebo 486 327 67.3 62.9 71.4 Overall/dose HRV 1819 1209 66.5 64.2 68.6 Placebo 976 657 67.3 64.3 70.3 Overall/subject HRV 914 736 80.5 77.8 83.0 Placebo 490 410 83.7 80.1 86.8 For each dose: N = number of subjects having received the considered dose of HRV vaccine/placebo n/% = number/percentage of subjects with at least one symptom for the considered dose, reported during the specified period For overall/dose: N = total number of HRV vaccine/placebo doses administered; n/% = number/percentage of doses followed by at least one symptom, during the specified period For overall/subject: N = number of subjects having received at least one dose of HRV vaccine/placebo n% = number/percentage of subjects with at least one symptom, reported during the specified period 95%CI = exact 95% confidence interval, LL = Lower Limit, UL = Upper Limit Data Source: Rota-036 CSR Table 64 HRV ワクチンまたはプラセボ接種後 0～7 日目までに、特定または特定外有害事象を報告

した被験者の割合は、両群で類似していた。グレード 3 およびワクチン接種と関連がある特

定または特定外有害事象の発現率もまた、両群で類似していた。2 回目接種でこれらの有害

事象の発現率が増加することはなかった。

5.3. 全身性の特定有害事象 HRV ワクチンまたはプラセボ接種後 0～7 日目までに、重症度グレード 3 の有害事象およ

びワクチン接種と関連があると判定される有害事象を含め、全身性の特定有害事象を報告し

た被験者の割合を、表 24 に示す。 • 両群で各接種回後にもっとも高頻度に報告された全身性の特定有害事象は、ぐずりであ

った。 • グレード 3 の特定有害事象の発現率は両群で低く、類似していた。 • HRV ワクチンまたはプラセボの接種回数に伴う特定有害事象の発現率の増加は、みら

れなかった。 • グレード 3 の発熱を発現した被験者は、2 回目接種後に HRV ワクチン群で 2 名および

プラセボ群で 4 名であった。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 514

表 24 Percentage of subjects with each solicited general symptoms, including grade 3 and those assessed as causally related to vaccination, from Day 0 to Day 7

after each HRV vaccine/placebo dose - Pooled countries - immunogenicity and reactogenicity subset

HRV Placebo 95%CI 95%CI

Symptom Type N n % LL UL N n % LL ULDose 1 Cough/Runny nose Total 914 221 24.2 21.4 27.1 490 117 23.9 20.2 27.9 Grade 3 914 7 0.8 0.3 1.6 490 2 0.4 0.0 1.5 Related 914 58 6.3 4.9 8.1 490 29 5.9 4.0 8.4Diarrhea Total 914 24 2.6 1.7 3.9 490 11 2.2 1.1 4.0 Grade 3 914 3 0.3 0.1 1.0 490 4 0.8 0.2 2.1 Related 914 18 2.0 1.2 3.1 490 7 1.4 0.6 2.9Fever Total 914 166 18.2 15.7 20.8 490 91 18.6 15.2 22.3 Grade 3 914 0 0.0 0.0 0.4 490 0 0.0 0.0 0.8 Related 914 133 14.6 12.3 17.0 490 67 13.7 10.8 17.0Irritability/Fussiness Total 914 460 50.3 47.0 53.6 490 250 51.0 46.5 55.5 Grade 3 914 23 2.5 1.6 3.8 490 19 3.9 2.4 6.0 Related 914 299 32.7 29.7 35.9 490 171 34.9 30.7 39.3Loss of appetite Total 914 210 23.0 20.3 25.8 490 100 20.4 16.9 24.3 Grade 3 914 4 0.4 0.1 1.1 490 1 0.2 0.0 1.1 Related 914 126 13.8 11.6 16.2 490 71 14.5 11.5 17.9Vomiting Total 914 101 11.1 9.1 13.3 490 52 10.6 8.0 13.7 Grade 3 914 10 1.1 0.5 2.0 490 6 1.2 0.5 2.6 Related 914 44 4.8 3.5 6.4 490 24 4.9 3.2 7.2Dose 2 Cough/Runny nose Total 905 234 25.9 23.0 28.8 486 149 30.7 26.6 35.0 Grade 3 905 10 1.1 0.5 2.0 486 1 0.2 0.0 1.1 Related 905 53 5.9 4.4 7.6 486 34 7.0 4.9 9.6Diarrhea Total 905 15 1.7 0.9 2.7 486 9 1.9 0.9 3.5 Grade 3 905 6 0.7 0.2 1.4 486 6 1.2 0.5 2.7 Related 905 6 0.7 0.2 1.4 486 8 1.6 0.7 3.2Fever Total 905 244 27.0 24.1 30.0 486 142 29.2 25.2 33.5 Grade 3 905 2 0.2 0.0 0.8 486 4 0.8 0.2 2.1 Related 905 164 18.1 15.7 20.8 486 95 19.5 16.1 23.4Irritability/Fussiness Total 905 390 43.1 39.8 46.4 486 215 44.2 39.8 48.8 Grade 3 905 21 2.3 1.4 3.5 486 7 1.4 0.6 2.9 Related 905 238 26.3 23.5 29.3 486 123 25.3 21.5 29.4Loss of appetite Total 905 195 21.5 18.9 24.4 486 102 21.0 17.5 24.9 Grade 3 905 6 0.7 0.2 1.4 486 1 0.2 0.0 1.1 Related 905 118 13.0 10.9 15.4 486 57 11.7 9.0 14.9Vomiting Total 905 53 5.9 4.4 7.6 486 46 9.5 7.0 12.4 Grade 3 905 9 1.0 0.5 1.9 486 7 1.4 0.6 2.9 Related 905 18 2.0 1.2 3.1 486 23 4.7 3.0 7.0N = number of subjects having received the considered dose of HRV vaccine/placebo n/% = number/percentage of subjects with the specified symptom reported for the considered dose Total = any occurrence of the specified symptom, irrespective of intensity grade and relationship to vaccination Grade 3 = any occurrence of the specified symptom rated as grade 3 Related = any occurrence of the specified symptom assessed as causally related to the vaccination 95%CI = exact 95% confidence interval, LL = Lower Limit, UL = Upper Limit Data Source: Rota-036 CSR Table 65 HRV ワクチンまたはプラセボ接種後 0～7 日目までに特定有害事象を報告した被験者の割

合には、HRV ワクチン群とプラセボ群間で統計学的に有意な差（探索的解析）は認められ

なかった（各比較について P>0.05、データ表示せず）。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 515

5.4. 特定外有害事象 HRV ワクチンまたはプラセボ接種後 0～30 日目までに • 特定外有害事象を報告した被験者の割合は、HRV ワクチン群で 63.7%（95%CI：61.9～

65.6%）、プラセボ群で 61.4%（95%CI：58.8～64.0%）であった（P=0.156）。 • グレード 3 の特定外有害事象を報告した被験者の割合は、HRV ワクチン群で 8.8%

（95%CI：7.8～10.0%）、プラセボ群で 8.8%（95%CI：7.3～10.4%）であった

（P=0.956）。 • ワクチン接種と関連があると判定された特定外有害事象を報告した被験者の割合は、

HRV ワクチン群で 29.2%（95%CI：27.4～30.9%）、プラセボ群で 27.7%（95%CI：25.3～30.1%）であった（P=0.320）。

HRV ワクチンまたはプラセボの各接種回後 0～30 日目までに、両群間で偏りがある可能

性（治験前に決定した探索的有意水準 P<0.05 に基づく）が認められた特定外有害事象を発

現した被験者の割合を、MedDRA 基本語（PT）別に、表 25 に示す。これらの選択された

PT に付随する MedDRA 器官別大分類（SOC）も本表に含める。検出された偏りは、単に、

多重性を調整せず、実施する比較数が多いために偶然発生したものと考えられる。 HRV ワクチンまたはプラセボ接種後 0～30 日目までに報告された特定外有害事象を

MedDRA の SOC/PT で分類したところ、HRV ワクチン群とプラセボ群間における偏りの傾

向は、つぎの有害事象で認められた。 • 下痢、上気道性喘鳴、グレード 3 の細気管支炎、グレード 3 の外耳炎、グレード 3 の鼻

漏は、HRV ワクチン群で発現が少ない傾向があった。グレード 3 の細気管支炎の 1 件

で後遺症が認められたが、その他の事象は治癒した。 • 鼓腸、ぐずりおよびワクチン接種と関連があると評価されたぐずりは、プラセボ群で発

現が少ない傾向があった。いずれの事象も治癒した。 偏りの傾向が認められた MedDRA PT について、個々の症例を治験依頼者側の医師が検討

した。このような個々の症例についての臨床的検討では、偏りの傾向を示す臨床的に重要な

所見があるとの証拠は認められず、おそらくこれらの偏りは偶然認められたものと考えられ

た。特定の MedDRA PT で認められた両群間の偏りの傾向は、関連した主要 SOC では認め

られなかった点に注目すべきである。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 516

表 25 Percentage of subjects with unsolicited AEs classified by selected MedDRA SOC and PT from Day 0 to Day 30 after any HRV vaccine/placebo doses -

Pooled countries - Total vaccinated cohort HRV

N = 2646 Placebo

N = 1348 Risk Difference

(HRV minus Placebo)

MedDRA PT 95%CI 95%CI 95%CI* n % LL UL n % LL UL % LL UL P-ValueUnsolicited AEs At least one symptom 1686 63.7 61.9 65.6 828 61.4 58.8 64.0 2.29 -0.87 5.49 0.156SOC: Gastrointestinal disorders (10017947)

379 14.3 13.0 15.7 171 12.7 11.0 14.6 1.64 -0.64 3.82 0.155

PT: Diarrhea (10012735) 0 0.0 0.0 0.1 2 0.1 0.0 0.5 -0.15 -0.54 -0.00 0.047PT: Flatulence (10016766) 100 3.8 3.1 4.6 33 2.4 1.7 3.4 1.33 0.17 2.40 0.027SOC: General disorders and administration site conditions (10018065)

1009 38.1 36.3 40.0 477 35.4 32.8 38.0 2.75 -0.43 5.88 0.089

PT: Irritability (10022998) 555 21.0 19.4 22.6 229 17.0 15.0 19.1 3.99 1.41 6.48 0.003SOC: Respiratory, thoracic and mediastinal disorders (10038738)

199 7.5 6.5 8.6 105 7.8 6.4 9.4 -0.27 -2.08 1.43 0.762

PT: Stridor (10042241) 0 0.0 0.0 0.1 2 0.1 0.0 0.5 -0.15 -0.54 -0.00 0.047Grade 3 unsolicited AEs At least one symptom 233 8.8 7.8 10.0 118 8.8 7.3 10.4 0.05 -1.87 1.86 0.956SOC: Infections and infestations (10021881)

150 5.7 4.8 6.6 73 5.4 4.3 6.8 0.25 -1.31 1.70 0.741

PT: Bronchiolitis (10006448) 4 0.2 0.0 0.4 8 0.6 0.3 1.2 -0.44 -1.03 -0.08 0.016PT: Otitis externa (10033072)

0 0.0 0.0 0.1 2 0.1 0.0 0.5 -0.15 -0.54 -0.00 0.047

SOC: Respiratory, thoracic and mediastinal disorders (10038738)

27 1.0 0.7 1.5 20 1.5 0.9 2.3 -0.46 -1.32 0.23 0.199

PT: Rhinorrhoea (10039101) 0 0.0 0.0 0.1 6 0.4 0.2 1.0 -0.45 -0.97 -0.20 0.001Unsolicited AEs assessed as related to vaccination At least one symptom 772 29.2 27.4 30.9 373 27.7 25.3 30.1 1.51 -1.48 4.42 0.320SOC: General disorders and administration site conditions (10018065)

598 22.6 21.0 24.2 270 20.0 17.9 22.3 2.57 -0.14 5.20 0.063

PT: Irritability (10022998) 373 14.1 12.8 15.5 147 10.9 9.3 12.7 3.19 1.01 5.28 0.005N = number of subjects having received at least one dose of HRV vaccine/placebo n/% = number/percentage of subjects with at least one unsolicited AE in the specified category reported within 31 days after any HRV vaccine/placebo doses 95%CI = exact 95% confidence interval, LL = lower limit, UL = upper limit 95%CI* = asymptotic standardized 95% confidence interval; LL = lower limit, UL = upper limit P-value = result of the comparison between groups of the percentages of subjects with the specified unsolicited AE reported within 31 days after any doses, by a two-sided asymptotic score test for the null hypothesis of identical incidence in both groups (P-values less than 0.05 have been used as an aid to highlight potential imbalances worth further attention. However care must be taken when interpreting putative statistically significant findings since there were no adjustments for multiplicity and clinical significance must be taken into account). Data Source: Rota-036 CSR Table 67

5.5. 死亡およびその他の重篤な有害事象 • HRV ワクチンまたはプラセボの初回接種から 5 回目来院までに死亡に至った事象は報

告されなかった。 • HRV ワクチンまたはプラセボの初回接種から 5 回目来院までに、合計 240 名の被験者

（HRV ワクチン群 145 名、プラセボ群 95 名）が 1 件以上の死亡以外の SAE を報告した。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 517

• ワクチンと関連性のある予期されない SAE が 1 件報告され、ランダム化コードが開鍵

された。その他のすべての SAE は、治験終了まで盲検性が維持された。 • HRV ワクチンまたはプラセボの初回接種から 5 回目来院までに、HRV ワクチン群で

5.5%（95%CI：4.6～6.4%）およびプラセボ群で 7.0%（95%CI：5.7～8.5%）の被験者が

1 件以上の SAE を報告した（P=0.049、多重性の調整は行っていないことに注意）。 • 2 回目の HRV ワクチン接種後 8 日目に、HRV ワクチン群の被験者 1 名が、ワクチン接

種と関連性ありと判断された腸重積症（IS）を報告した。5 回目来院までの追跡期間に

その他に IS の発現は報告されなかった。HRV ワクチンまたはプラセボの初回接種から

5 回目来院までに認められた 1 件の IS では、結論を下すことはできない。 なお、初回接種から 5 回目来院日の期間中に発現した SAE の詳細を、補遺 Appendix に添

付する。

5.6. その他の重要な有害事象 5 回目来院時に、死亡以外の SAE により 4 名の被験者が試験を中止した。5 回目来院時に

試験中止に至った SAE はすべて、治験責任（分担）医師によりワクチン接種と因果関係は

ないと判断された。 5 回目来院時に、重篤でない有害事象により 9 名の被験者が試験を中止した。このうち 5名の脱落理由として報告された重篤でない有害事象は、治験責任（分担）医師により、ワク

チン接種と因果関係ありと判断された。

6. 考察と全般的結論 HRV ワクチンの 2 回接種は、RV の 1 シーズンを通して、すべての重症度の RV GE およ

び重症 RV GE に対して高い有効性を示した。RV GE エピソードの重症度が高い（Vesikari評点：11～20 点）ほど、ワクチンの予防効果は高く、極めて重症度の高い RV GE（Vesikari評点：17 点以上）に対するワクチンの予防効果は 100%に達した。HRV ワクチンは、RV GEのための入院を予防し、医療機関への受診の必要頻度を低減する点でも極めて高い有効性を

示した。 ワクチンは、同種 G1P[8]型ウイルスによって起こるすべての RV GE（ワクチンの予防効

果 95.6%）および重症 RV GE（ワクチンの予防効果 96.4%）の予防という点で高い有効性を

示した。P[8]抗原を同様に有する G3、G4 および G9 型に対しても、有意な予防効果が認め

られた。HRV ワクチン株の外殻または内殻カプシド抗原をいずれも有さない G2 型 RV に対

するワクチンの予防効果は、すべての RV GE に対して 62.0%（P=0.234）、重症 RV GE に対

して 74.7%（P=0.263）であった。本治験および Rota-004、006、023 試験の G2 型ウイルスに

よる重症 RV GE エピソードで行った探索的メタ解析によると、ワクチンの予防効果は

67.2%（95%CI：18.8～88.2%）であり、高い予防効果が認められた。分離したすべての非

G1 型（G2、G3、G4 および G9 型）ウイルスに関して、すべての RV GE（ワクチンの予防

効果 79.3%、P<0.001）および重症 RV GE（ワクチンの予防効果 95.4%、P<0.001）に対して

有意な予防が認められた。これらの結果は、HRV ワクチンが欧州で流行している型の RV に

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 518

対して良好な予防効果を示すことを示している。G1 型および非 G1 型の RV に対する同様の

予防効果が、南米の HRV ワクチン試験でも認められた。 2 回の HRV ワクチン経口接種は高い免疫原性を示し、抗ロタウイルス IgA 抗体の血清抗

体陽転率は過去の HRV ワクチン試験の IgA 結果と一致した。各国での HRV ワクチンの免疫

原性は良好であり、血清抗体陽転率は 82.1%（95%CI：75.1～87.7%）～94.6%（95%CI：90.0～97.5%）であった。フィンランド（生後 3、5 ヵ月接種のスケジュール）で認められた IgA血清抗体陽転率は他の国よりも高かった。本治験は国別の IgA 抗体反応の差を検討するデザ

インではないため明確な結論を導き出すことはできないが、この国別の差は各国の接種スケ

ジュールの違いによるものと考えられる。生後 3、5 ヵ月接種のスケジュールによって、よ

り良好な IgA 抗体反応が得られると考えられるが、RV 疾患は早期予防が重要である。 本治験では、各国の主要ワクチン接種スケジュールに従って現在実施されている定期予防

接種と同時に HRV ワクチンを接種し、HRV ワクチンを評価することにより、同時接種に関

する重要データを得ることができた。定期接種される Infanrix Hexa、Infanrix Polio Hib、Prevenar、または Meningitec のワクチンと同時に HRV ワクチンを接種しても、定期接種ワク

チン抗原のいずれの免疫原性にも影響しないと考えられた。ジフテリア、破傷風、PT、FHA、

PRN、HBs、ポリオウイルス 1 型／2 型／3 型、PRP の血清抗体陽性率／血清抗体保有率ある

いは GMC/CMT は、3 回の定期予防接種完了後に HRV ワクチン群とプラセボ群間で類似し

ていた。3 回目接種後、フランスおよびドイツで検討された肺炎連鎖球菌 7 種の各血清型に

対する抗体反応およびスペインで検討された SBA-MenC および抗 PSC 抗体反応は、HRV ワ

クチン群とプラセボ群間で類似していた。同様に、定期予防接種ワクチンと同時に HRV ワ

クチンを接種しても、副反応プロファイルに影響はみられなかった。全体として、HRV ワ

クチンを定期予防接種ワクチンと同時接種しても干渉は認められなかった。過去の治験から、

HRV ワクチンと米国／カナダまたは南米で使用されている定期予防接種ワクチン間でも免

疫干渉は認められていない。 HRV ワクチンの全体的な副反応プロファイルは軽度であり、各接種後 8 日間をプラセボ

と比較しても、発熱、下痢、嘔吐などの特定有害事象に発現数の増加はみられなかった。初

回接種から 5 回目来院までに特定外有害事象および SAE を報告した被験者の全体の割合は、

HRV ワクチン群とプラセボ群間で類似していた。特定外有害事象にみられた両群での偏り

の可能性は、臨床的に意味あるものではなかった。本治験の設定条件下で、初回接種から 5回目来院までに、プラセボと比較して本ワクチンが IS のリスクを増加させるとは考えられ

なかった。 本治験で得られた結論を、以下に示す。 • 定期予防接種ワクチンと併用接種した場合の GSK Biological社 HRV ワクチンの 2 回の

経口接種は、第 1 期有効性観察期間で、流行している野生型 RV による乳児のすべての

RV GE の予防という点で、プラセボと比較して高い有効性を示した。すべての RV GEに対するワクチンの予防効果は、87.1%（95%CI：79.6～92.1%）であり、本治験の主要

目的は達成された。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 519

• 定期予防接種ワクチンと併用接種した場合の GSK Biological社 HRV ワクチンの 2 回の

経口接種は、第 1 期有効性観察期間において、以下の評価項目で、プラセボと比較して

高い有効性を示した。 • 流行している野生型 RV による重症 RV GE に対するワクチンの予防効果：95.8%

（95%CI：89.6～98.7%） • G1 型の野生型 RV によるすべての RV GE に対するワクチンの予防効果：95.6%

（95%CI：87.9～98.8%） • G1 型の野生型 RV による重症 RV GE に対するワクチンの予防効果：96.4%

（95%CI：85.7～99.6%） • 非 G1 型 RV によるすべての RV GE に対するワクチンの予防効果：79.3%

（95%CI：64.6～88.4%） • 非 G1 型 RV による重症 RV GE に対するワクチンの予防効果：95.4%（95%CI：

85.3～99.1%） • 流行している野生型 RV による RV GE のための入院に対するワクチンの予防効

果：100%（95%CI：81.8～100%） • 医療機関への受診が必要な、流行している野生型 RV による RV GE エピソードに

対するワクチンの予防効果：91.8%（95%CI：84.0～96.3%） • GSK Biological社 HRV ワクチンは、初回接種後でも、流行している野生型 RV によるす

べての RV GE および重症 RVGE に対して予防効果を示した。初回接種から 2 回目接種

前までの期間において、すべての RV GE に対するワクチンの予防効果は 89.8%（95%CI：8.9～99.8%）であった。初回接種から 5 回目来院までの期間における推定ワ

クチンの予防効果は、第 1 期有効性観察期間の推定値と一致した。 • HRV ワクチン群で 2 回目接種の 1～2 ヵ月後に 86.5%（95%CI：83.9～88.8%）という抗

ロタウイルス IgA 抗体の血清抗体陽転率が認められたことから、GSK Biological 社 HRVワクチンには免疫原性がみられた。

• GSK Biological社 HRV ワクチンは、同時に接種した定期予防接種（Infanrix Hexa、Infanrix Polio Hib、Prevenar、または Meningitec）に含まれるいずれの抗原の免疫原性に

も影響を与えないと考えられた。 • 初回接種から 5 回目来院までに報告された SAE または各接種後 31 日以内（0～30 日

目）に報告された特定外有害事象に、HRV ワクチン群とプラセボ群間で臨床的に意味

のある差を示す証拠は認められなかった。 • 定期予防接種と同時に 2 回接種した HRV ワクチンの副反応プロファイルは、各接種後

8 日以内（0～7 日目）に報告された特定有害事象に関して、プラセボ群と類似していた。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 520

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 521

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 522

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 523

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 524

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 525

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 526

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 527

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 528

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 529

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 530

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 531

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 532

Rota-036試験 Annex

Rota-036 試験、Annex 項目 内容 治験の標題 健康乳児を対象に GSK Biologicals 社の経口弱毒化生ヒトロタウイルス（HRV）

ワクチンを定期予防接種ワクチンと 2 回併用接種した場合の有効性、安全性およ

び免疫原性を評価する。－ 後期第Ⅲ相、二重盲検、ランダム化、プラセボ対

照、多施設国際共同試験 － 治験責任医師 本試験は欧州 6 ヵ国（チェコ共和国、フィンランド、フランス、ドイツ、イタリ

アおよびスペイン）の治験責任医師により実施した。 , Finland が治験調整

医師を務めた。 治験実施施設 多施設国際共同試験：欧州 6 ヵ国（チェコ共和国、フィンランド、フランス、ド

イツ、イタリア、スペイン）の複数医療機関で実施した。 公表文献 総括報告書（annex report）作成時点で公表文献はなし。2010 年 11 月 8 日時点

で、次の文献に rota-036 試験のデータを公表している。 Vesikari T, Karvonen A, Prymula R, et al. Efficacy of human rotavirus vaccine

against rotavirus gastroenteritis during the first 2 years of life in European infants: randomised, double-blind controlled study. Lancet. 2007; 370: 1757-1763.

治験期間 試験開始日：2004 年 9 月 8 日 試験終了日：2006 年 8 月 10 日

開発の相 後期第Ⅲ相 目的 本 annex 報告書の目的を以下に示す。

第 2 期有効性観察期間での有効性の副次目的： 流行している野生型 RV 株に起因する重症ロタウイルス（RV）胃腸炎（GE）に対する、GSK Biologicals 社の HRV ワクチンの 2 回接種を小児定期予防接種

ワクチンと併用した場合の、第 2 期有効性観察期間中の有効性を評価する。 流行している G1 型の野生型 RV 株に起因する重症 RV GE に対する、GSK

Biologicals 社の HRV ワクチンの 2 回接種を幼児定期予防接種ワクチンと併用

した場合の、第 2 期有効性観察期間中の有効性を評価する。 流行している非 G1 型の野生型 RV 株に起因する重症 RV GE に対する、GSK

Biologicals 社の HRV ワクチンの 2 回接種を幼児定期予防接種ワクチンと併用

した場合の、第 2 期有効性観察期間中の有効性を評価する。 流行している野生型 RV 株に起因する RV GE による入院に対する、GSK

Biologicals 社の HRV ワクチンの 2 回接種を幼児定期予防接種ワクチンと併用

した場合の、第 2 期有効性観察期間中の有効性を評価する。 流行している野生型 RV 株に起因する RV GE による医療介入（医療従事者へ

の連絡／助言／受診、救急治療室への連絡または受診、入院）に対する、

GSK Biologicals 社の HRV ワクチンの 2 回接種を幼児定期予防接種ワクチンと

併用した場合の、第 2 期有効性観察期間中の有効性を評価する。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 533

目的 （つづき）

全有効性観察期間での有効性の副次目的： 流行している野生型 RV 株に起因する重症 RV GE に対する、GSK Biologicals

社の HRV ワクチンの 2 回接種を幼児定期予防接種ワクチンと併用した場合

の全有効性観察期間中の有効性を評価する。 流行している G1 型の野生型 RV 株に起因する重症 RV GE に対する、GSK

Biologicals 社の HRV ワクチンの 2 回接種を幼児定期予防接種ワクチンと併

用した場合の、全有効性観察期間中の有効性を評価する。 流行している非 G1 型の野生型 RV 株に起因する重症 RV GE に対する、GSK

Biologicals 社の HRV ワクチンの 2 回接種を幼児定期予防接種ワクチンと併

用した場合の、全有効性観察期間中の有効性を評価する。 流行している野生型 RV 株に起因する RV GE による入院に対する、GSK

Biologicals 社の HRV ワクチンの 2 回接種を他の幼児定期予防接種ワクチン

と併用した場合の、全有効性観察期間中の有効性を評価する。 流行している野生型 RV 株に起因する RV GE による医療介入（医療従事者へ

の連絡／助言／受診、救急治療室への連絡または受診、入院）に対する、

GSK Biologicals 社の HRV ワクチンの 2 回接種を幼児定期予防接種ワクチン

と併用した場合の全有効性観察期間中の有効性を評価する。 免疫原性の副次目的：

フィンランドおよびイタリアで併用した幼児定期予防接種ワクチンに含まれ

るすべての抗原に対する免疫応答に対して、GSK Biologicals 社の HRV ワク

チンが及ぼす影響の可能性を調査する。 安全性の副次目的： 全被験者を対象に、GSK Biologicals 社の HRV ワクチンの 2 回接種を幼児定期予

防接種ワクチンと併用した場合の安全性を、全試験期間中の重篤な有害事象

（SAE）を指標としてプラセボと比較し評価する。 治験デザイン 主要試験のデザイン：

ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、国際多施設共同、並行 2 群間比較試験：

HRV ワクチン群とプラセボ群（対照群） 各国の予防接種計画に従って実施される主要な一連の幼児定期予防接種ワクチ

ンの最初 2 回の接種と同時に、各群の被験者に HRV ワクチンまたはプラセボを

2 回併用接種した。2 回目の HRV ワクチンまたはプラセボ接種時に Infanrix Polio HibTMを併用接種したフランスを除き、それ以外の国では、HRV ワクチンまたは

プラセボ接種時に Infanrix hexaTMを併用接種した。スペインでは Meningitec®を

併用接種し、フランスおよびドイツでは Prevenar®を併用接種した。主要な一連

の幼児定期予防接種ワクチンの 3 回目接種は各国の予防接種計画に従って実施さ

れた。データは電子症例報告書（eCRF）を用いた遠隔データ入力システム

（RDE）により収集した。 被験者数

被験者 総被験者数 HRVワクチン群 プラセボ群

組入れおよびワクチン接種被験者 3994 2646 1348 7 回目来院日終了被験者 3883 2566 1317 安全性評価対象集団:全ワクチン接種集団 3994 2646 1348 有効性評価対象集団： 全有効性観察期間での ATP 有効性評価集団

（主要解析） 第 2 期有効性観察期間での ATP 有効性評価

集団（主要解析）

3874

3848

2572

2554

1302

1294

免疫原性評価対象集団： ATP 免疫原性評価対象集団（主要解析） 1216 794 422

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 534

診断および組

入れ基準 HRV ワクチンまたはプラセボの初回接種時に生後 6～14 週、出生時体重が

2000 g を超え、試験参加前に既往歴および診察で明らかに健康上問題のない健康

な乳児で、試験の初回来院時に保護者から文書による同意が得られているこ

と。 被験ワクチ

ン、接種量、

接種方法およ

びロット番号

20 年 月 日付けの 102247（Rota-036）試験の報告書を参照。

対照ワクチ

ン、接種量、

接種方法およ

びロット番号

20 年 月 日付けの 102247（Rota-036）試験の報告書を参照。

評価期間 初回来院日から第 2 期有効性観察期間終了時の 7 回目来院日までの評価期間は約

20 ヵ月であった。 評価基準 7 回目来院日までの有効性の評価基準：

試験中に発現した GE エピソード（嘔吐の有無を問わない下痢）は、症状が消失

するまで毎日 GE 日誌に記録した。GE 症状が発現するごとに糞便検体を採取

し、酵素結合免疫吸着分析法（ELISA 法）（RotaClone ELISA, Meridian Bioscience, USA）により RV を検出した。RV 陽性を示したすべての糞便検体

は、オランダの で逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応法

（RT-PCR）、ついでリバースハイブリダイゼーション法により G 血清型および

P 遺伝子型を決定した。この方法により G1 型ワクチンウイルスと G1 型野生 RV株の鑑別が可能である。20 点 Vesikari 評点法を用いて各 GE エピソードの重症度

も評価した。Vesikari 評点法でのスコアが 11 以上の GE を重度と定義した。 第 2 期有効性観察期間中の有効性の副次評価項目：

第 2 期有効性観察期間中の流行している野生型 RV 株に起因する重症の RV GE の発現

第 2 期有効性観察期間中の流行している G1 型の野生型 RV 株に起因する重

症の RV GE の発現 第 2 期有効性観察期間中の流行している非 G1 型の野生型 RV 株に起因する

重症の RV GE の発現 第 2 期有効性観察期間中の流行している野生型 RV 株に起因する RV GE によ

る入院 第 2 期有効性観察期間中の流行している野生型 RV 株に起因する RV GE によ

る医療介入（医療従事者への連絡／助言／受診、救急治療室への連絡または

受診、入院）

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 535

全有効性観察期間中の有効性の副次評価項目： 全有効性観察期間中の流行している野生型 RV 株に起因する重症の RV GE

の発現 全有効性観察期間中の流行している G1 型の野生型 RV 株に起因する重症の

RV GE の発現 全有効性観察期間中の流行している非 G1 型の野生型 RV 株に起因する重症

の RV GE の発現 全有効性観察期間中の流行している野生型 RV 株に起因する RV GE による

入院 全有効性観察期間中の流行している RV 野生株に起因する RV GE による医

療介入（医療従事者への連絡／助言／受診、救急治療室への連絡または受

診、入院 幼児定期予防接種ワクチンの 2 回目および 3 回目接種後の免疫原性の評価基準を

本報告書に示す： フィンランドおよびイタリアの被験者の部分集団： 免疫原性および副反応評価

集団の被験者から、2 回目および 3 回目接種後に血液検体を採取した。併用した

幼児定期予防接種ワクチンに含まれるすべての抗原に対する抗体の血清中濃度

を、2 回目および 3 回目接種後に、標準分析法を用いて測定した。 免疫原性の副次評価項目（フィンランドおよびイタリアの被験者の部分集

団）： 3 回目来院日および 6 回目来院日での、異なる幼児定期予防接種ワクチンに

含まれる各抗原に対する抗体の血清中濃度 • 抗ジフテリア、抗破傷風、抗 PT、抗 FHA、抗 PRN、抗ポリオウイルス

1／2／3 型、抗 PRP、抗 HBs 血清型抗体の血清中濃度／抗体価を GMC／GMT として表した

• 血清抗体保有の条件： 抗ジフテリア抗体濃度≥ 0.1 国際単位（IU）/mL 抗破傷風抗体濃度≥ 0.1 IU/mL 抗ポリオウイルス 1 型抗体価≥ 8 抗ポリオウイルス 2 型抗体価≥ 8 抗ポリオウイルス 3 型抗体価≥ 8 抗 PRP 抗体濃度≥ 0.15 µg/mL および≥ 1.0 µg/mL 抗 HBs 抗体濃度≥ 10.0 ミリ国際単位（mIU）/mL

• 血清抗体陽性の条件： 抗 PT 抗体濃度≥ 5 ELISA 単位（EL.U）/mL 抗 FHA 抗体濃度≥ 5 EL.U/mL 抗 PRN 抗体濃度≥ 5 EL.U/mL

評価基準 （つづき）

初回接種から 7 回目来院日までの安全性の評価基準： 全被験者を対象として試験期間中の SAE を記録 安全性の副次評価項目： 全被験者での全試験期間中の SAE の発現

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 536

解析は治験実施計画書、報告書および解析計画に従って行ったが以下の解析は

除外した： HRV ワクチン／プラセボの初回接種以降に 1 件以上の SAE を報告した被験

者の割合を、すべての国を併合して接種群別に、MedDRA SOC および PT に

従って要約した。群間差（リスク差）に対する両側漸近標準化 95%信頼区間

（95%CI）ならびに両群の発現率が同じとする帰無仮説に対する漸近法によ

る両側スコア検定（有意水準 α=0.05）用いて群間比較した。 HRV ワクチンまたはプラセボの初回接種から 7 回目来院日までの全ワクチ

ン接種集団でのワクチンの有効性を算出した。 人口統計学： ワクチン接種時、5 回目来院日および 7 回目来院日の被験者年齢を、記述統計を

用いて群別にまとめた。性別および人種要素を群別にまとめた。 有効性の解析： 第 2 期有効性観察期間を 5 回目来院日後から 7 回目来院日までとし、全有効性観

察期間は HRV ワクチンまたはプラセボの 2 回目接種 2 週間後から 7 回目来院日

までとした。第 2 期および全有効性観察期間は群別にまとめた。有効性の評価項

目ごとに 1 回以上のエピソードを報告した被験者の割合を Fisher の両側正確検定

（有意水準 α=0.05）を用いて群間比較した。有効性の各評価項目に対するワク

チンの有効率をその 95%CI とともに算出した。以下の各項目に対してはワクチ

ンの有効性を探索的に算出した：すべての RV GE、分離された各 RV 型、Clarkスコアが 16 超の重度の RV GE、3 回目来院日の血清中 IgA 抗体濃度別、授乳基

準別、すべての原因による GE、国別、初回接種から 7 回目来院日までにあらゆ

る原因によって発現した GE および RV GE のための入院。 免疫原性の解析： フィンランドおよびイタリアで定期予防接種ワクチンの 2 回目および 3 回目接種

後に測定した抗体の血清抗体保有率／血清抗体陽性率およびその正確な 95%CIを接種群別に算出した。GMC／GMT とその 95%CI を接種群別に算出した。フ

ィンランドおよびイタリアで併用接種したワクチンの各抗原について、3 回目接

種後の血清抗体陽性率／血清抗体保有率の差（プラセボ群－HRV ワクチン群）

の両側漸近標準化 95%CI を算出した。フィンランドおよびイタリアで併用接種

したワクチンの各抗原に対して、3 回目接種後の GMC／GMT 比（プラセボ／

HRV）の 95%CI を計算した（抗体価を常用対数変換した一元配置分散分析モデ

ルを使用）。

統計手法

安全性の解析： HRV ワクチンまたはプラセボの初回接種から 7 回目来院日までに 1 件以上の

SAE／腸重積症（IS）を報告した被験者の割合を群別にすべての国を併合して計

算し、群間差（リスク差）に対する両側漸近標準化 95%CI ならびに両群の発現

率が同じという帰無仮説に対する漸近法による両側スコア検定（有意水準

α=0.05）を用いて群間比較した。HRV ワクチンまたはプラセボの初回接種から 7回目来院日までに 1 件以上の SAE を報告した被験者の割合を、MedDRA SOC お

よび PT に従い、群別にすべての国を併合して要約し、群間差（リスク差）に対

する両側漸近標準化 95%CI ならびに両群の発現率が同じとする帰無仮説に対す

る漸近法による両側スコア検定（有意水準 α=0.05）を用いて群間比較した。AEまたは SAE に起因する 7 回目来院日までの試験中止被験者の詳細を記載した。

慎重な解釈を要する不均衡の可能性を強調する補助として P 値を用いた（有意

水準 α=0.05）。多重性の調整を行っていないため、また多数の比較を行ってい

るために偽シグナルが出る確率がかなり高くなるので、統計学的に有意と推測

される結果が出てもその解釈には注意を払う必要がある。群間に潜在的不均衡

が認められた場合は、治験依頼者側の医師が SAE を個別に精査し、臨床的判断

に基づいて結論を下した。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 537

概略： 人口統計学的解析結果： 第 2 期有効性観察期間中のすべての国を併合した ATP 集団での両接種群の人口統計学的特性

（年齢、身長、体重の中央値、性別および人種の分布）は類似していた。5 回目来院日（5 回目

来院日に来院しなかった場合は試験 1 年目の最終接触時）の年齢の中央値は生後 11 ヵ月であっ

た。7 回目来院日（7 回目来院日に来院しなかった場合は試験 2 年目の最終接触時）の年齢の中

央値は生後 22 ヵ月であった。被験者の大多数は白色人種であり、いずれの群においても女児よ

り男児の方が多かった。 有効性の結果： 有効性の解析は、ATP 有効性評価対象集団（主要解析）および全ワクチン接種集団（初回接種か

ら 7 回目来院日まで）を対象とした。 表 1 に全有効性観察期間中のワクチンの有効性を示す（期間の中央値：各群 17 ヵ月）。 表 1: VE during the combined efficacy period (from two weeks post Dose 2 up to Visit 7) - ATP cohort for efficacy

n/N Vaccine Efficacy 95% CI 95% CI Group N n %

LL UL%

LL UL

P-value

Any RV GE due to circulating wild-type RV HRV 2572 85 3.3 2.6 4.1 78.9 72.7 83.8 <0.001 Placebo 1302 204 15.7 13.7 17.8 Severe* RV GE due to circulating wild-type RV HRV 2572 24 0.9 0.6 1.4 90.4 85.1 94.1 <0.001 Placebo 1302 127 9.8 8.2 11.5 Any RV GE due to wild-type G1 HRV 2572 18 0.7 0.4 1.1 89.8 82.9 94.2 <0.001 Placebo 1302 89 6.8 5.5 8.3 Severe* RV GE due to wild-type G1 HRV 2572 4 0.2 0.0 0.4 96.4 90.4 99.1 <0.001 Placebo 1302 57 4.4 3.3 5.6 Any RV GE due to non-G1 types HRV 2572 62 2.4 1.9 3.1 72.9 62.9 80.5 <0.001 Placebo 1302 116 8.9 74 10.6 Severe* RV GE due to non-G1 types HRV 2572 17 0.7 0.4 1.1 87.7 78.9 93.2 <0.001 Placebo 1302 70 5.4 4.2 6.7 Hospitalization due to RV GE HRV 2572 2 0.1 0.0 0.3 96.0 83.8 99.5 <0.001 Placebo 1302 25 1.9 1.2 2.8 RV GE requiring medical attention HRV 2572 41 1.6 1.1 2.2 83.8 76.8 88.9 <0.001 Placebo 1302 128 9.8 8.3 11.6 *episodes with score ≥ 11 points on Vesikari scale P-value = two-sided Fisher.s exact test (significant level of α=0.05) N = number of subjects included in each group n/% = number/percentage of subjects with at least one specified RV GE episode reported in each group 95% CI,LL,UL = Lower and upper limits of the exact 95% confidence interval (* Ruuska T and Vesikari T, Scand J Infect Dis 1990; 22:259-67)

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 538

表 2 に第 2 期有効性観察期間中のワクチンの有効性を示す。 表 2: VE during the second efficacy period (Visit 5 up to Visit 7) ATP cohort for effcacy

n/N Vaccine Efficacy 95% CI 95% CI Group N n %

LL UL%

LL UL

P-value

Any RV GE due to circulating wild-type RV HRV 2554 61 2.4 1.8 3.1 71.9 61.2 79.8 <0.001 Placebo 1294 110 8.5 7.0 10.2 Severe* RV GE due to circulating wild-type RV HRV 2554 19 0.7 0.4 1.2 85.6 75.8 91.9 <0.001 Placebo 1294 67 5.2 4.0 6.5 Any RV GE due to wild-type G1 HRV 2554 14 0.5 0.3 0.9 83.5 69.3 91.7 <0.001 Placebo 1294 43 3.3 2.4 4.5 Severe* RV GE due to wild-type G1 HRV 2554 2 0.1 0.0 0.3 96.5 86.2 99.6 <0.001 Placebo 1294 29 2.2 1.5 3.2 Any RV GE due to non-G1 types HRV 2554 42 1.6 1.2 2.2 68.2 52.6 78.9 <0.001 Placebo 1294 67 5.2 4.0 6.5 Severe* RV GE due to non-G1 types HRV 2554 14 0.5 0.3 0.9 80.8 63.7 90.4 <0.001 Placebo 1294 37 2.9 2.0 3.9 Hospitalization due to RV GE HRV 2554 2 0.1 0.0 0.3 92.2 65.6 99.1 <0.001 Placebo 1294 13 1.0 0.5 1.7 RV GE requiring medical attention HRV 2554 31 1.2 0.8 1.7 76.2 63.0 85.0 <0.001 Placebo 1294 66 5.1 4.0 6.4 *episodes with score ≥ 11 points on Vesikari scale P-value = two-sided Fisher's exact test (significant level of α=0.05) N = number of subjects included in each group n/% = number/percentage of subjects with at least one specified RV GE episode reported in each group 95% CI,LL,UL = Lower and upper limits of the exact 95% confidence interval (* Ruuska T and Vesikari T, Scand J Infect Dis 1990; 22:259-67)

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 539

全有効観察期間の探索的評価項目： 分離された各非 G1 型 RV によるすべての RV GE に対するワクチンの有効性： G2 型：58.3%（95%CI：10.1～81.0%） G3 型：84.8%（95%CI：41.0～97.3%） G4 型：83.1%（95%CI：55.6～94.5%） G9 型：72.9%（95%CI：59.3～82.2%） 分離された各非 G1 型 RV による重症 RV GE に対するワクチンの有効性： G2 型：85.5%（95%CI：24.0～98.5%） G3 型：93.7%（95%CI：52.8～99.9%） G4 型：95.4%（95%CI：68.3～99.9%） G9 型：85.0%（95%CI：71.7～92.6%）

HRV ワクチン群では、すべての原因による GE、すべての原因による重症の GE または入院を要

した GE を報告した被験者の割合は、プラセボ群と比較し有意に低かった（それぞれの比較で

P<0.001）。すべての原因による GE に対するワクチンの有効性は 14.2%（95%CI：5.4～22.3%）

であった。重症と判定されたすべての原因による GE に対するワクチンの有効性は 49.6%（95%CI：39.8～57.8%）であった。入院を要した GE に対するワクチンの有効性は 71.5%（95%CI：53.4～82.9%）であった。 フィンランドおよびイタリアでの幼児定期予防接種ワクチンの免疫原性の結果： 免疫原性の解析は、免疫原性を評価するための ATP 免疫原性評価対象集団（主要解析）ならび

に免疫原性および副反応を評価するための全ワクチン接種集団を対象とした。 フィンランド／イタリアでの幼児定期予防接種ワクチンの 3 回目接種後の免疫原性： フィンランドおよびイタリアでは、ジフテリア、破傷風、PT、FHA、PRN、HBs、ポリオウ

イルス 1／2／3 型、PRP の 3 回目接種後の血清抗体陽性率および血清抗体保有率の群間差

（プラセボ－HRV）の両側漸近標準化 95%CI に 0 が含まれ、2 群間で統計学的に有意な差は

検出されなかった。 フィンランドおよびイタリアでは、ジフテリア、破傷風、PT、FHA、PRN、HBs、ポリオウ

イルス 1／2／3 型および PRP 各抗体の 3 回目接種後の GMC／GMT の比（プラセボ／HRV）

の 95%CI に 1 が含まれ、2 群間で統計学的に有意な差は検出されなかった。ただし、以下を

除く： • フィンランドでの抗 PT 抗体（HRV ワクチン群で免疫応答が強かった） • フィンランドでの抗ポリオウイルス 2 型抗体（HRV ワクチン群で免疫応答が強かった） • フィンランドでの抗 PRP 抗体（HRV ワクチン群で免疫応答が強かった）

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 540

安全性の結果： 安全性の解析は、全ワクチン接種集団を対象とした。 HRV ワクチンまたはプラセボの初回接種から 7 回目来院日までの SAE： HRV ワクチン群の 11.0%（95%CI：9.8～12.2%）およびプラセボ群の 13.1%（95%CI：11.3～

15.0%）が 1 件以上の SAE を報告した（P=0.051）。 3 名が IS を報告した（HRV ワクチン群、2 名とプラセボ群 1 名）。HRV ワクチン群の 1 名は

2 回目接種後 8 日目に IS を報告し、ワクチン接種と関連ありと判定された（SAE の叙述は、

20 年 月 日付けの 102247（Rota-036）試験の報告書を参照）。有効性観察期間に報告さ

れた 2 件の IS はワクチン接種と関連なしと評価された。HRV ワクチンまたはプラセボの初回

接種から 7 回目来院日までに報告された IS で観察されたリスク差（HRV－プラセボ）は 0%（95%CI：−0.35～0.21%）であった。

死亡は報告されなかった。 HRV ワクチンまたはプラセボの初回接種から 7 回目来院日までに発現した SAE を MedDRA SOC/PT に従って分類したところ、以下の SAE に HRV ワクチン群とプラセボ群との間に偏りが

認められた： PT で胃腸炎、ロタウイルス胃腸炎、頭部損傷および精巣捻転に分類された SAE は、HRV ワ

クチン群で少なかった。SOC の感染症および寄生虫症に分類された SAE は、HRV ワクチン

群で少なかった。群間の偏りはおもに胃腸疾患と関連する PT に分類された事象に認められた

ため、観察された差は、GE 関連症状の予防に対する HRV ワクチンの有効性を反映する可能

性が非常に高い。PT で頭部損傷および精巣捻転にそれぞれ分類された SAE を報告した 2 名

（プラセボ群）は偶然の結果と判断され、臨床的に重要でないと考えられる。 PT で肺炎に分類された SAE はプラセボ群で少なかった。HRV ワクチンまたはプラセボの初

回接種から 7 回目来院日までに計 28 件の肺炎が報告されたが、その大半（28 件中 19 件）は

5 回目来院日以降に報告された。HRV ワクチン群でワクチン接種後 30 日以内に報告されたの

は 1 件のみであった。 MedDRA PT の肺炎に分類された個別症例を治験依頼者側の医師が精査した結果、治験に関連す

る結果は得られず、偏りはおそらく偶然認められたものと考えられた。MedDRA PT 肺炎に分類

された事象に基づく群間の潜在的な偏りが、HRV ワクチンまたはプラセボの接種後 0 日目から

30 日目までに報告された特定外有害事象では観察されなかったことに注目すべきである。 AE／SAE に起因する試験中止： 5 名が SAE により試験を中止した（HRV ワクチン群 1 名、プラセボ群 4 名）。 10 名が重篤でない AE により試験を中止した（HRV ワクチン群 7 名、プラセボ群 3 名）。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 541

結論： GSK Biologicals 社の HRV ワクチンの 2 回接種は、2 回目接種 2 週間後から 2 度目の RV 流行

シーズン終息時の 7 回目来院日までの全有効性観察期間中、一貫して高い有効性を示した。 幼児定期予防接種ワクチンと併用した GSK Biologicals 社の HRV ワクチンの 2 回接種は、併

合した有効性観察期間中、以下に対して高い有効性が認められた： • 流行している野生型 RV に起因する重症 RV GE。ワクチンの有効性 90.4%（95%CI：85.1

～94.1%） • G1 野生型に起因する重症 RV GE。ワクチンの有効性 96.4%（95%CI：90.4～99.1%） • 非 G1 型（G2、G3、G4、G9 および G12）に起因する重症 RV GE。ワクチンの有効性

87.7%（95%CI：78.9～93.2%） • G2 型に起因する重症 RV GE。ワクチンの有効性 85.5%（95%CI：24.0～98.5%） • G3 型に起因する重症 RV GE。ワクチンの有効性 93.7%（95%CI：52.8～99.9%） • G4 型に起因する重症 RV GE。ワクチンの有効性 95.4%（95%CI：68.3～99.9%） • G9 型に起因する重症 RV GE。ワクチンの有効性 85.0%（95%CI：71.7～92.6%） • 流行している野生型 RV に起因する RV GE による入院。ワクチンの有効性 96.0%

（95%CI：83.8～99.5%） • 医療介入を要する流行している野生型 RV に起因する RV GE の発現。ワクチンの有効性

83.8%（95%CI：76.8～88.9%） • 流行している野生型 RV に起因するすべての RV GE。ワクチンの有効性 78.9%

（95%CI：72.7～83.8%） • G1 野生型に起因するすべての RV GE。ワクチンの有効性 89.8%（95%CI：82.9～94.2%）

• 非 G1 型（G2、G3、G4、G9 および G12）に起因するすべての RV GE。ワクチンの有効

性 72.9%（95%CI：62.9～80.5%） 小児定期予防接種ワクチンと併用した GSK Biologicals 社の HRV ワクチンの 2 回接種は、第 2

期有効性観察期間中、以下に対して高い有効性が認められた： • 流行している野生型 RV に起因する重症 RV GE。ワクチンの有効性 85.6%（95%CI：75.8

～91.9%） • G1 野生型に起因する重症 RV GE。ワクチンの有効性 96.5%（95%CI：86.2～99.6%） • 非 G1 型（G2、G3、G4、G9 および G12）に起因する重症 RV GE。ワクチンの有効性

80.8%（95%CI：63.7～90.4%） • 流行している野生型 RV に起因する RV GE による入院。ワクチンの有効性 92.2%

（95%CI：65.6～99.1%） • 医療介入を要する流行している野生型 RV に起因する RV GE の発現。ワクチンの有効性

76.2%（95%CI：63.0～85.0%） • 流行している野生型 RV に起因するすべての RV GE。ワクチンの有効性 71.9%

（95%CI：61.2～79.8%） • G1 野生型に起因するすべての RV GE。ワクチンの有効性 83.5%（95%CI：69.3～91.7%）

• 非 G1 型（G2、G3、G4、G9 および G12）に起因するすべての RV GE。ワクチンの有効

性 68.2%（95%CI：52.6～78.9%） フィンランドおよびイタリアで、併用接種した幼児定期予防接種ワクチンに含有されるどん

な抗原の免疫原性に対しても GSK Biologicals 社の HRV ワクチンが影響を及ぼさないと考え

られた。 初回接種から 7 回目来院日までに報告された SAE に HRV ワクチン群とプラセボ群との間で

臨床的に重要な差があるという証拠は認められなかった。 報告書の日付： 20 年 月

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 542

シノプシス補遺 102247/036（Rota-036 試験）Annex

1. 被験者の内訳

1.1. 被験者の内訳 各国の群別での組入れ被験者の内訳は、Rota-036 試験（メイン報告書）のシノプシス補遺

に示す。

1.2. 試験完了例および試験中止例 第 1 期有効性観察期間中の ATP 有効性評価対象集団の被験者 3874 名のうち、26 名（HRV群 18 名、プラセボ群 8 名）が第 2 期有効性観察期間中の ATP 有効性評価対象集団から除外

された。これらの被験者は、第 2 期有効性観察期間の調査に参加しなかったため除外された。

よって、第 2 期有効性観察期間中の ATP 有効性評価対象集団には、被験者 3848 名（HRV 群

2554 名、プラセボ群 1294 名）が含まれた（表 1）。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 543

表 1 Number of subjects enrolled into the study as well as the number of subjects excluded from the ATP cohort for efficacy with reasons for exclusion

- Pooled countries

For cohorts: n = number of subjects in the cohort. % = percentage of subjects in the considered cohort relative to the Total vaccinated cohort. For reasons of exclusion: Subjects may have more than one elimination code assigned. Therefore for each elimination code, reason n (s) is provided where: n = number of subjects with the elimination code assigned excluding subjects who have been assigned a lower elimination code number. s = number of subjects with the elimination code assigned. The ATP cohort for analysis of efficacy during the first efficacy period and combined efficacy period includes all vaccinated subjects with no elimination codes beginning with one thousand (with the exception of code 1035) or three thousand. The ATP cohort for analysis of efficacy during the second efficacy period includes all vaccinated subjects with no elimination codes beginning with one thousand (with the exception of code 1035) or three thousand or four thousand. Data source: Rota-036 Annex CSR Table 11

1.3. 被験者数設定の根拠 被験者数設定の根拠は、Rota-036 試験（メイン報告書）のシノプシス補遺に示す。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 544

2. 人口統計学的特性 第 2 期有効性観察期間中のすべての国を併合した ATP 集団での両接種群の人口統計学的特

性（年齢、身長、体重の中央値、性別および人種の分布）は類似していた。5 回目来院日（5回目来院日に来院しなかった場合は試験 1 年目の最終接触時）の年齢の中央値は生後 11 ヵ月

であった。7 回目来院日（7 回目来院日に来院しなかった場合は試験 2 年目の最終接触時）の

年齢の中央値は生後 22 ヵ月であった。被験者の大多数は白色人種であり、いずれの群におい

ても女児より男児の方が多かった（表 2）。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 545

表 2 Summary of demographic characteristics - Pooled countries - ATP cohort for efficacy during 2nd efficacy period

N = number of subjects in the considered group or in total (sum of both groups) n (%) = number (percentage) of subjects in a given category; Value = value of the considered parameter SD = standard deviation Data source: Rota-036 Annex CSR Table 12

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 546

3. 有効性の結果

3.1. 有効性評価対象集団 有効性の解析は、ATP 有効性評価対象集団（主要解析）（全有効性観察期間と第 2 期有効

性観察期間）と全ワクチン接種集団（初回接種から 7 回目来院日までの期間）を対象とした。

野生型 RV 株（すなわちワクチン株以外）が糞便検体で確認された GE エピソードのみ、有

効性の解析に含めた。

3.2. 全有効性観察期間中のワクチンの有効性

3.2.1. GE エピソードの特性 • 全有効性観察期間中に検出された G 型は、G1 野生型、G2 型、G3 型、G4 型、G9 型、

G12 型であった。遺伝子型が P[8]野生型からは G1 野生型、G3 型、G4 型、G9 型、G12型が、P[4]型からは G1 野生型、G2 型、G9 型が検出された（表 3）。

• プラセボ群での 2 件のエピソードの P 遺伝子型は、検出不能であった。そのうち 1 件の

エピソードからは G1 野生型、もう 1 件のエピソードからは G2 型が検出された。HRV群での 2 件のエピソードの G 型は検出不能であった。この 2 件のエピソードからは P[4]型が検出された。5 件のエピソード（HRV 群 3 件、プラセボ群 2 件）から検出された RVの G 型および P 型は、検出不能であった（表 3）。

• プラセボ群での割合から、全有効性観察期間中にもっとも流行したのはG1P[8]野生型、

ついで G9P[8]野生型であった（表 3）。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 547

表 3 Number of RV GE episodes reported from 2 weeks after Dose 2 up to Visit 7, by G serotype and P genotype - ATP cohort for efficacy

N’= number of RV GE episodes reported n (%)= number(percentage) of RV GE episodes reported in each group, by G serotype and P genotype wt = wild type GX = G12 * = not typable Data source: Rota-036 Annex CSR Table 15

3.2.2. 全有効性観察期間中の重症 RV GE に対するワクチンの有効性 流行している野生型 RV による重症 RV GE（Vesikari 評点法で 11 ポイント以上）に対する

全有効性観察期間中の HRV ワクチンの有効性を、表 4 に示す。 • 流行している野生型RVによる重症RV GEを報告した被験者の割合は、プラセボ群と比

べ HRV ワクチン群で有意に低かった（Fisher の両側正確検定、P<0.001）。重症 RV GEに対するワクチンの有効性は 90.4%（95%CI：85.1～94.1%）であった（表 4）。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 548

表 4 Percentage of subjects reporting severe (Vesikari score ≥11 points) RV GE episodes and vaccine efficacy from 2 weeks after Dose 2 up to Visit 7

- ATP cohort for efficacy

N = number of subjects included in each group n (%) = number(percentage) of subjects reporting at least one severe RV GE episode caused by the circulating wild type RV in each group 95%CI, LL, UL = Lower and upper limits of the 95% confidence interval P-value = two-sided Fisher’s exact test (significant level of α=0.05) Data source: Rota-036 Annex CSR Table 16

3.2.2.1. 流行している RV 型による全有効性観察期間中の重症 RV GE に対するワクチン

の有効性 重症 RV GE（Vesikari 評点法で 11 ポイント以上）に対する全有効性観察期間中の HRV ワ

クチンの有効性を、検出された RV 型別に表 5 に示す。RV GE エピソードの検体から複数の

RV 野生型が検出された場合、表 5 のいずれの RV 型にもエピソード数として算入した。 • G1 野生型による重症 RV GE エピソードを報告した被験者の割合は、プラセボ群と比べ

HRV ワクチン群で有意に低かった（Fisher の両側正確検定、P<0.001）。G1 野生型によ

る重症 RV GE に対するワクチンの有効性は 96.4%（95%CI：90.4～99.1%）であった（表 5）。

• 非 G1 型（G2、G3、G4、G9、G12 型）による重症 RV GE エピソードを報告した被験者

の割合は、プラセボ群と比べHRVワクチン群で有意に低かった（Fisherの両側正確検定、

P<0.001）。非 G1 型による重症 RV GE に対するワクチンの有効性は 87.7%（95%CI：78.9～93.2%）であった（表 5）。

検出された非 G1 型による重症 RV GE（Vesikari 評点法で 11 ポイント以上）には、RV 型

特異的なワクチンの有効性がみられた。 • G2 型による重症 RV GE エピソードを報告した被験者の割合は、プラセボ群と比べ HRV

ワクチン群で有意に低かった（Fisher の両側正確検定、P=0.009）。G2 型による重症 RV GE に対するワクチンの有効性は、85.5%（95%CI：24.0～98.5%）であった（表 5）。

• G3 型による重症 RV GE エピソードを報告した被験者の割合は、プラセボ群と比べ HRVワクチン群で有意に低かった（Fisher の両側正確検定、P=0.001）。G3 型による重症 RV GE に対するワクチンの有効性は、93.7%（95%CI：52.8～99.9%）であった（表 5）。

• G4 型による重症 RV GE エピソードを報告した被験者の割合は、プラセボ群と比べ HRVワクチン群で有意に低かった（Fisher の両側正確検定、P<0.001）。G4 型による重症 RV GE に対するワクチンの有効性は、95.4%（95%CI：68.3～99.9%）であった（表 5）。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 549

• G9 型による重症 RV GE エピソードを報告した被験者の割合は、プラセボ群と比べ HRVワクチン群で有意に低かった（Fisher の両側正確検定、P<0.001）。G9 型による重症 RV GE に対するワクチンの有効性は、85.0%（95%CI：71.7～92.6%）であった（表 5）。

表 5 Percentage of subjects reporting severe (Vesikari score ≥11 points) RV GE episodes and vaccine efficacy from 2 weeks after Dose 2 up to Visit 7,

by RV serotype - ATP cohort for efficacy

N = number of subjects included in each group n (%) = number(percentage) of subjects reporting at least one specified severe RV GE episode in each group GX = G12 95%CI, LL, UL = Lower and upper limits of the 95% confidence interval P-value = two-sided Fisher’s exact test (significant level of α=0.05) Data source: Rota-036 Annex CSR Table 17

3.2.3. 全有効性観察期間中の RV GE による入院に対するワクチンの有効性 流行している野生型 RV による RV GE エピソードが原因の入院に対する全有効性観察期間

中の HRV ワクチンの有効性を、表 6 に示す。 • 流行している野生型 RV による RV GE により、全有効性観察期間中に HRV ワクチン群

で 2 名（0.1%）、プラセボ群で 25 名（1.9%）の被験者が入院した。RV GE による入院

には、プラセボ群と比べHRVワクチン群で有意な減少がみられ（Fisherの両側正確検定、

P<0.001）、ワクチンの有効性は 96.0%（95%CI：83.8～99.5%）であった（表 6）。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 550

表 6 Percentage of subjects hospitalized due to RV GE episodes and vaccine efficacy from 2 weeks after Dose 2 up to Visit 7 - ATP cohort for efficacy

N = number of subjects included in each group n (%) = number(percentage) of subjects hospitalized due to RV GE episode caused by the circulating wild-type RV 95%CI, LL, UL = Lower and upper limits of the exact 95% confidence interval P-value = two-sided Fisher’s exact test (significant level of α=0.05) Data source: Rota-036 Annex CSR Table 18

3.2.4. 全有効性観察期間中の医療介入を要する RV GE に対するワクチンの有効性 流行している野生型 RV 株による医療介入（医療従事者への連絡、助言または受診、救急

治療室への連絡、受診または入院として治験実施計画書で定義）を要するすべての RV GE に

対する HRV ワクチンの有効性を、表 7 に示す。 • 医療介入を要する RV GE を報告した被験者の割合は、プラセボ群と比べ HRV ワクチン

群で有意に低かった（Fisher の両側正確検定、P<0.001）。医療介入を要する RV GE に

対するワクチンの有効性は、83.8%（95%CI：76.8～88.9%）であった（表 7）。

表 7 Percentage of subjects reporting RV GE requiring medical attention and vaccine efficacy from 2 weeks after Dose 2 up to Visit 7

- ATP cohort for efficacy

N = number of subjects included in each group n (%) = number(percentage) of subjects reporting at least one RV GE episode caused by the circulating wild-type RV requiring medical attention in each group 95%CI, LL, UL = Lower and upper limits of the 95% confidence interval P-value = two-sided Fisher’s exact test (significant level of α=0.05) Data source: Rota-036 Annex CSR Table 19

3.2.5. 全有効性観察期間中のすべての RV GE に対するワクチンの有効性 流行している野生型 RV によるすべての RV GE に対する全有効性観察期間中の HRV ワク

チンの有効性を、表 8 に示す。 • 流行している野生型RVによる何らかのRV GEを報告した被験者の割合は、プラセボ群

と比べ HRV ワクチン群で有意に低かった（Fisher の両側正確検定、P<0.001）。RV GEに対するワクチンの有効性は、78.9%（95%CI：72.7～83.8%）であった（表 8）。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 551

表 8 Percentage of subjects reporting any RV GE episodes and vaccine efficacy from 2 weeks after Dose 2 up to Visit 7 - ATP cohort for efficacy

N = number of subjects included in each group n (%) = number(percentage) of subjects reporting at least one RV GE episode caused by the circulating wild-type RV in each group 95%CI, LL, UL = Lower and upper limits of the 95% confidence interval Data source: Rota-036 Annex CSR Table 20

3.2.5.1. 流行している RV 型によるすべての RV GE に対するワクチンの有効性 検出された RV によるすべての RV GE に対する HRV ワクチンの全有効性観察期間中の有

効性を、表 9 に示す。RV GE エピソードの検体から複数の RV 野生型が検出された場合、表 9 のいずれの RV 型にもエピソード数として算入した。 • G1 野生型による何らかの RV GE エピソードを報告した被験者の割合は、プラセボ群と

比べ HRV ワクチン群で有意に低かった（Fisher の両側正確検定、P<0.001）。G1 野生型

によるすべての RV GE に対するワクチンの有効性は、89.8%（95%CI：82.9～94.2%）で

あった（表 9）。 • 非 G1 型（G2、G3、G4、G9、G12 型）による何らかの RV GE エピソードを報告した被

験者の割合は、プラセボ群と比べ HRV ワクチン群で有意に低かった（Fisher の両側正確

検定、P<0.001）。非 G1 型によるすべての RV GE に対するワクチンの有効性は、72.9%（95%CI：62.9～80.5%）であった（表 9）。

検出された非 G1 型によるすべての RV GE には、RV 型特異的なワクチンの有効性がみら

れた。 • G2型によるRV GEエピソードを報告した被験者の割合は、プラセボ群と比べHRVワク

チン群で有意に低かった（Fisher の両側正確検定、P=0.020）。G2 型によるすべての RV GE に対するワクチンの有効性は、58.3%（95%CI：10.1～81.0%）であった（表 9）。

• G3型によるRV GEエピソードを報告した被験者の割合は、プラセボ群と比べHRVワク

チン群で有意に低かった（Fisher の両側正確検定、P=0.002）。G3 型によるすべての RV GE に対するワクチンの有効性は、84.8%（95%CI：41.0～97.3%）であった（表 9）。

• G4型によるRV GEエピソードを報告した被験者の割合は、プラセボ群と比べHRVワク

チン群で有意に低かった（Fisher の両側正確検定、P<0.001）。G4 型によるすべての RV GE に対するワクチンの有効性は、83.1%（95%CI：55.6～94.5%）であった（表 9）。

• G9型によるRV GEエピソードを報告した被験者の割合は、プラセボ群と比べHRVワク

チン群で有意に低かった（Fisher の両側正確検定、P<0.001）。G9 型によるすべての RV GE に対するワクチンの有効性は、72.9%（95%CI：59.3～82.2%）であった（表 9）。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 552

表 9 Percentage of subjects reporting any RV GE episodes and vaccine efficacy from 2 weeks after Dose 2 up to Visit 7, by RV serotype

- ATP cohort for efficacy

N = number of subjects included in each group n (%) = number(percentage) of subjects reporting at least one specified RV GE episode in each group GX = G12 95%CI, LL, UL = Lower and upper limits of the 95% confidence interval P-value = two-sided Fisher’s exact test (significant level of α=0.05) Data source: Rota-036 Annex CSR Table 21

3.2.6. 原因を問わない GE に対するワクチンの有効性 原因を問わない GE エピソードに対する全有効性観察期間中の HRV ワクチンの有効性を、

表 10 に示す。 • 原因を問わないGEを報告した被験者の割合は、プラセボ群と比べHRVワクチン群で有

意に低かった（Fisher の両側正確検定、P<0.001）。原因を問わない GE に対するワクチ

ンの有効性は、14.2%（95%CI：5.4～22.3%）であった（表 10）。 • 原因を問わない重症（Vesikari 評点法で 11 ポイント以上）GE を報告した被験者の割合

は、プラセボ群と比べ HRV ワクチン群で有意に低かった（Fisher の両側正確検定、

P<0.001）。原因を問わない重症 GE に対するワクチンの有効性は、49.6%（95%CI：39.8～57.8%）であった（表 10）。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 553

• GE により入院した患者の割合は、プラセボ群と比べ HRV ワクチン群で有意に低かった

（Fisher の両側正確検定、P<0.001）。入院を要した GE に対するワクチンの有効性は、

71.5%（95%CI：53.4～82.9%）であった（表 10）。

表 10 Percentage of subjects reporting all cause GE episodes and vaccine efficacy from 2 weeks from 2 weeks after Dose 2 up to Visit 7 for all countries

- ATP cohort for efficacy

N = number of subjects included in each group n (%) = number (percentage) of subjects reporting at least one specified GE episode regardless of any cause in each group 95%CI, LL, UL = Lower and upper limits of the 95% confidence interval P-value = two-sided Fisher’s exact test (significant level of α=0.05) Data source: Rota-036 Annex CSR Table 22

3.3. 第 2 期有効性観察期間中のワクチンの有効性 第 2 期有効性観察期間中のワクチンの有効性を、表 11 に示す。 • 流行している野生型 RV による重症 RV GE（Vesikari 評点法で 11 ポイント以上）を報告

した被験者の割合は、プラセボ群と比べ HRV ワクチン群で有意に低かった（Fisher の両

側正確検定、P<0.001）。重症 RV GE に対するワクチンの有効性は、85.6%（95%CI：75.8～91.9%）であった（表 11）。

• G1野生型による重症RV GEを報告した被験者の割合は、プラセボ群と比べHRVワクチ

ン群で有意に低かった（Fisher の両側正確検定、P<0.001）。G1 野生型による重症 RV GEに対するワクチンの有効性は、96.5%（95%CI：86.2～99.6%）であった（表 11）。

• 非 G1 型（G2、G3、G4、G9、G12 型）による重症 RV GE を報告した被験者の割合は、

プラセボ群と比べHRVワクチン群で有意に低かった（Fisherの両側正確検定、P<0.001）。非 G1 型（G2、G3、G4、G9、G12 型）による重症 RV GE に対するワクチンの有効性は、

80.8%（95%CI：63.7～90.4%）であった（表 11）。 • RV GE により入院した被験者の割合は、プラセボ群と比べ HRV ワクチン群で有意に低

かった（Fisher の両側正確検定、P<0.001）。入院を要した RV GE に対するワクチンの

有効性は、92.2%（95%CI：65.6～99.1%）であった（表 11）。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 554

• 医療介入を要する RV GE を報告した被験者の割合は、プラセボ群と比べ HRV ワクチン

群で有意に低かった（Fisher の両側正確検定、P<0.001）。医療介入を要するすべての RV GE に対するワクチンの有効性は、76.2%（95%CI：63.0～85.0%）であった（表 11）。

• 流行している野生型 RV による RV GE を報告した被験者の割合は、プラセボ群と比べ

HRV ワクチン群で有意に低かった（Fisher の両側正確検定、P<0.001）。流行している野

生型 RV によるすべての RV GE に対するワクチンの有効性は、71.9%（95%CI：61.2～79.8%）であった（表 11）。

• G1野生型によるRV GEを報告した被験者の割合は、プラセボ群と比べHRVワクチン群

で有意に低かった（Fisher の両側正確検定、P<0.001）。G1 野生型によるすべての RV GEに対するワクチンの有効性は、83.5%（95%CI：69.3～91.7%）であった（表 11）。

• 非 G1 型（G2、G3、G4、G9、G12 型）による RV GE を報告した被験者の割合は、プラ

セボ群と比べ HRV ワクチン群で有意に低かった（Fisher の両側正確検定、P<0.001）。

非 G1 型（G2、G3、G4、G9、G12 型）によるすべての RV GE に対するワクチンの有効

性は、68.2%（95%CI：52.6～78.9%）であった（表 11）。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 555

表 11 Percentage of subjects reporting any and severe RV GE episodes and vaccine efficacy from during the second efficacy period

- ATP cohort for efficacy

*episodes with score ≥ 11 points on Vesikari scale P-value = two-sided Fisher’s exact test (significant level of α=0.05) N = number of subjects included in each group n (%) = number(percentage) of subjects with at least one specified RV GE episode reported in each group 95%CI, LL, UL = Lower and upper limits of the exact 95% confidence interval Data source: Rota-036 Annex CSR Table 23

3.4. 初回接種から 7 回目来院日までの期間中の RV GE に対するワクチンの有効性 全ワクチン接種集団を用いて、初回接種から 7 回目来院日までに発生した RV GE に対する

ワクチンの有効性を評価した。 • 初回接種から 7 回目来院日までの期間（各試験群で平均 20 ヵ月間）の有効性の解析は、

ATP 評価対象集団での 2 回目接種 2 週間後から 7 回目来院日までの期間の主要解析の結

果と一致した。これらの結果は、HRVワクチンの初回接種時から予防効果が始まってい

たことを示唆する。 • 流行している野生型 RV による重症 RV GE（Vesikari 評点法で 11 ポイント以上）を報告

した被験者の割合は、プラセボ群と比べ HRV ワクチン群で有意に低かった（Fisher の両

側正確検定、P<0.001）。重症 RV GE に対するワクチンの有効性は、90.7%（95%CI：85.6～94.3%）であった。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 556

• G1 野生型による重症 RV GE エピソードを報告した被験者の割合は、プラセボ群と比べ

HRV ワクチン群で有意に低かった（Fisher の両側正確検定、P<0.001）。G1 野生型によ

る重症 RV GE に対するワクチンの有効性は、96.5%（95%CI：90.5～99.1%）であった。 • 非 G1 型（G2、G3、G4、G9、G12 型）による重症 RV GE を報告した被験者の割合は、

プラセボ群と比べHRVワクチン群で有意に低かった（Fisherの両側正確検定、P<0.001）。非 G1 型（G2、G3、G4、G9、G12 型）による重症 RV GE に対するワクチンの有効性は

88.3%（95%CI：80.0～93.5%）であった。 • RV GE により入院した被験者の割合は、プラセボ群と比べ HRV ワクチン群で有意に低

かった（Fisher の両側正確検定、P<0.001）。入院を要した RV GE に対するワクチンの

有効性は、95.9%（95%CI：83.7～99.5%）であった。 • 医療介入を要する RV GE を報告した被験者の割合は、プラセボ群と比べ HRV ワクチン

群で有意に低かった（Fisher の両側正確検定、P<0.001）。医療介入を要するすべての RV GE に対するワクチンの有効性は、84.4%（95%CI：77.8～89.2%）であった。

• 流行している RV 野生型による RV GE を報告した被験者の割合は、プラセボ群と比べ

HRV ワクチン群で有意に低かった（Fisher の両側正確検定、P<0.001）。すべての RV GEに対するワクチンの有効性は、79.4%（95%CI：73.4～84.1%）であった。

• G1野生型によるRV GEを報告した被験者の割合は、プラセボ群と比べHRVワクチン群

で有意に低かった（Fisher の両側正確検定、P<0.001）。G1 野生型によるすべての RV GEに対するワクチンの有効性は、89.9%（95%CI：83.2～94.3%）であった。

• 非 G1 型（G2、G3、G4、G9、G12 型）による RV GE を報告した被験者の割合は、プラ

セボ群と比べ HRV ワクチン群で有意に低かった（Fisher の両側正確検定、P<0.001）。

非 G1 型（G2、G3、G4、G9、G12 型）によるすべての RV GE に対するワクチンの有効

性は、73.9%（95%CI：64.5～81.0%）であった。 • HRV ワクチンまたはプラセボの初回接種から 7 回目来院日までに、被験者 5 名（すべて

HRV ワクチン群）で発現した 5 件の GE エピソードの糞便検体から G1P[8]ワクチン株が

検出された。このうち 1 件の GE エピソードでは混合株（G1P[8]型ワクチン株、G9P[8]野生型）が検出された。これらのエピソードはすべて、HRV ワクチンの初回接種から 2回目接種の 2 週間後までの期間中に報告された。これら 5 名の被験者のうち 1 名（被験

者番号 15483）では、第 2 期有効性観察期間中の流行している野生型 RV（G2P[4]型）に

よる RV GE も報告され、Vesikari 評点法で中程度と評価された。糞便検体から G1P[8]型ワクチン株のみが検出された 4 件の GE エピソードは有効性解析から除外し、混合株

（G1P[8]型ワクチン株、G9P[8]野生型）による GE エピソードは全ワクチン接種集団の

初回接種から 7 回目来院日までの有効性解析に含めた。

4. 免疫原性の結果

4.1. 免疫原性評価対象集団 フィンランドおよびイタリアで、定期予防接種ワクチンの 2 回目および 3 回目接種後に測

定した抗体の血清抗体保有率／血清抗体陽性率およびその正確な 95%CI を群別に算出した。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 557

フィンランドおよびイタリアでの幼児定期予防接種ワクチンの免疫原性の解析は、ATP 免疫

原性評価対象集団（主要解析）と免疫原性および副反応を評価するための全ワクチン接種集

団を対象として行った。

4.2. ATP 免疫原性評価対象集団

4.2.1. ジフテリア破傷風トキソイドに対する抗体反応 イタリアおよびフィンランドでの、それぞれの幼児定期予防接種ワクチンの 2 回目接種（3回目来院日）および 3 回目接種（5／6 回目来院日）後の抗ジフテリア抗体と抗破傷風抗体の

血清抗体保有率および幾何平均濃度（GMC）を、表 12 および表 13 に示す。フィンランド

およびイタリアでの抗ジフテリア抗体と抗破傷風抗体の血清抗体保有率および GMC は、両

群で同程度であった。

表 12 Seroprotection rates and GMCs for anti-Diphtheria and anti-Tetanus antibodies post dose 2 (Visit 3) and 3 (Visit 5/6) of routine childhood

vaccination - Italy - ATP cohort for immunogenicity

N = number of subjects with available results n (%) = number(percentage) of subjects with concentration above the cut-off 95%CI = 95% confidence interval; LL = Lower Limit, UL = Upper Limit PII (M3) = post dose 2 of routine childhood vaccination (Visit 3) PIII (M9) = post dose 3 of routine childhood vaccination (Visit 5/6) Data source: Rota-036 Annex CSR Table 24

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 558

表 13 Seroprotection rates and GMCs for anti-Diphtheria and anti-Tetanus antibodies post dose 2 (Visit 3) and 3 (Visit 5/6) of routine childhood

vaccination - Finland - ATP cohort for immunogenicity

N = number of subjects with available results n (%) = number(percentage) of subjects with concentration above the cut-off 95%CI = 95% confidence interval; LL = Lower Limit, UL = Upper Limit PII (M3) = post dose 2 of routine childhood vaccination (Visit 3) PIII (M10) = post dose 3 of routine childhood vaccination (Visit 5/6) Data source: Rota-036 Annex CSR Table 25

4.2.2. PT、FHA および PRN に対する抗体応答 イタリアおよびフィンランドでの、それぞれの幼児定期予防接種ワクチンの 2 回目接種（3回目来院日）および 3 回目接種（5／6 回目来院日）後の抗 PT、抗 FHA および抗 PRN 抗体の

血清抗体陽性率および GMC を、表 14 および表 15 に示す。 • フィンランドおよびイタリアでは、抗 PT、抗 FHA および抗 PRN 抗体の血清抗体陽性率

は両群で同程度であった。 • フィンランドおよびイタリアでは、抗 PT、抗 FHA および抗 PRN 抗体の GMC は両群で

同程度であった。ただし、フィンランドの 3 回目接種後の抗 PT 抗体の GMC は、HRVワクチン群で高い傾向がみられた。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 559

表 14 Seropositivity rates and GMCs for anti-PT, anti-FHA and anti-PRN antibodies post dose 2 (Visit 3) and 3 (Visit 5/6) of routine childhood vaccination - Italy -

ATP cohort for immunogenicity

N = number of subjects with available results n (%) = number(percentage) of subjects with concentration above the cut-off 95%CI = 95% confidence interval; LL = Lower Limit, UL = Upper Limit PII (M3) = post dose 2 of routine childhood vaccination (Visit 3) PIII (M9) = post dose 3 of routine childhood vaccination (Visit 5/6) Data source: Rota-036 Annex CSR Table 26

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 560

表 15 Seropositivity rates and GMCs for anti-PT, anti-FHA and anti-PRN antibodies post dose 2 (Visit 3) and 3 (Visit 5/6) of routine childhood vaccination - Finland

- ATP cohort for immunogenicity

N = number of subjects with available results n (%) = number(percentage) of subjects with concentration above the cut-off 95%CI = 95% confidence interval; LL = Lower Limit, UL = Upper Limit PII (M3) = post dose 2 of routine childhood vaccination (Visit 3) PIII (M10) = post dose 3 of routine childhood vaccination (Visit 5/6) Data source: Rota-036 Annex CSR Table 27

4.2.3. HBs に対する抗体応答 イタリアおよびフィンランドでの、それぞれの幼児定期予防接種ワクチンの 2 回目接種（3回目来院日）および 3 回目接種（5／6 回目来院日）後の抗 HBs 抗体の血清抗体保有率および

GMC を、表 16 および表 17 に示す。フィンランドおよびイタリアでは、抗 HBs 抗体の血清

抗体保有率および GMC は両群で同程度であった。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 561

表 16 Seroprotection rates and GMCs for anti-HBs antibodies post dose 2 (Visit 3) and 3 (Visit 5/6) of routine childhood vaccination - Italy

- ATP cohort for immunogenicity

N = number of subjects with available results n (%) = number(percentage) of subjects with concentration above the cut-off 95%CI = 95% confidence interval; LL = Lower Limit, UL = Upper Limit PII (M3) = post dose 2 of routine childhood vaccination (Visit 3) PIII (M9) = post dose 3 of routine childhood vaccination (Visit 5/6) Data source: Rota-036 Annex CSR Table 28

表 17 Seroprotection rates and GMCs for anti-HBs antibodies post dose 2 (Visit 3) and 3 (Visit 5/6) of routine childhood vaccination - Finland

- ATP cohort for immunogenicity

N = number of subjects with available results n (%) = number(percentage) of subjects with concentration above the cut-off 95%CI = 95% confidence interval; LL = Lower Limit, UL = Upper Limit PII (M3) = post dose 2 of routine childhood vaccination (Visit 3) PIII (M10) = post dose 3 of routine childhood vaccination (Visit 5/6) Data source: Rota-036 Annex CSR Table 29

4.2.4. 1／2／3 型ポリオウイルスに対する抗体応答 イタリアおよびフィンランドでの、それぞれの幼児定期予防接種ワクチンの 2 回目接種（3回目来院日）および 3 回目接種（5／6 回目来院日）後の抗ポリオ 1／2／3 型抗体の血清抗体

保有率および GMT を、表 18 および表 19 に示す。 • フィンランドおよびイタリアでは、抗ポリオ 1／2／3 型抗体の血清抗体保有率は両群で

同程度であった。 • フィンランドおよびイタリアでは、抗ポリオ 1／2／3 型抗体の GMT は両群で同程度で

あった。ただし、フィンランドの 3 回目接種後の抗ポリオ 2 型抗体の GMT は、HRV ワ

クチン群で高い傾向がみられた。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 562

表 18 Seroprotection rates and GMTs for anti-Polio 1, anti-Polio 2 and anti- Polio 3 antibodies post dose 2 (Visit 3) and 3 (Visit 5/6) of routine childhood

vaccination - Italy - ATP cohort for immunogenicity

N = number of subjects with available results; n (%) = number(percentage) of subjects with titre above the cut-off 95%CI = 95% confidence interval; LL = Lower Limit, UL = Upper Limit PII (M3) = post dose 2 of routine childhood vaccination (Visit 3) PIII (M9) = post dose 3 of routine childhood vaccination (Visit 5/6) Data source: Rota-036 Annex CSR Table 30

表 19 Seroprotection rates and GMTs for anti-Polio 1, anti-Polio 2 and anti- Polio 3 antibodies post dose 2 (Visit 3) and 3 (Visit 5/ 6) of routine childhood

vaccination - Finland - ATP cohort for immunogenicity

N = number of subjects with available results; n (%) = number(percentage) of subjects with titre above the cut-off 95%CI = 95% confidence interval; LL = Lower Limit, UL = Upper Limit PII (M3) = post dose 2 of routine childhood vaccination (Visit 3) PIII (M10) = post dose 3 of routine childhood vaccination (Visit 5/6) Data source: Rota-036 Annex CSR Table 31

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 563

4.2.5. PRP に対する抗体応答 イタリアおよびフィンランドでの、それぞれの幼児定期予防接種ワクチンの 2 回目接種（3回目来院日）および 3 回目接種（5／6 回目来院日）後の抗 PRP 抗体の血清抗体保有率および

GMC を、表 20 および表 21 に示す。 • フィンランドおよびイタリアでは、抗 PRP 抗体濃度が 0.15 µg/mL 以上および 1.0 µg/mL

以上である被験者の割合は、両群で同程度であった。 • フィンランドおよびイタリアでは、抗 PRP 抗体の GMC は両群で同程度であった。ただ

し、フィンランドの 3 回目接種後の抗 PRP 抗体の GMC は、HRV ワクチン群で高い傾向

がみられた。

表 20 Seroprotection rates and GMCs for anti-PRP antibodies post dose 2 (Visit 3) and 3 (Visit 5/6) of routine childhood vaccination - Italy - ATP cohort for

immunogenicity

N = number of subjects with available results n (%) = number(percentage) of subjects with concentration above the cut-off 95%CI = 95% confidence interval; LL = Lower Limit, UL = Upper Limit PII (M3) = post dose 2 of routine childhood vaccination (Visit 3) PIII (M9) = post dose 3 of routine childhood vaccination (Visit 5/6) Data source: Rota-036 Annex CSR Table 32

表 21 Seroprotection rates and GMCs for anti-PRP antibodies post dose 2 (Visit 3) and 3 (Visit 5/6) of routine childhood vaccination - Finland - ATP cohort for

immunogenicity

N = number of subjects with available results n (%) = number(percentage) of subjects with concentration above the cut-off 95%CI = 95% confidence interval; LL = Lower Limit, UL = Upper Limit PII (M3) = post dose 2 of routine childhood vaccination (Visit 3) PIII (M10) = post dose 3 of routine childhood vaccination (Visit 5/6) Data source: Rota-036 Annex CSR Table 33

4.2.6. 群間差の評価 • フィンランドおよびイタリアでは、ジフテリア、破傷風、PT、FHA、PRN、HBs、ポリ

オウイルス 1／2／3 型および PRP の 3 回目接種後の血清抗体陽性率および血清抗体保有

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 564

率の群間差（プラセボ－HRV）の両側漸近標準化 95%CI には 0 が含まれており、2 群間

に統計学的に有意な差は検出されなかった。 • フィンランドおよびイタリアでは、ジフテリア、破傷風、PT、FHA、PRN、HBs、ポリ

オウイルス 1／2／3 型および PRP 各抗体の 3 回目接種後の GMC／GMT の比（プラセボ

／HRV）の 95%CI には以下を除き 1 が含まれており、2 群間に統計学的に有意な差は検

出されなかった。 • フィンランドでの抗 PT 抗体（HRV ワクチン群での免疫応答が強かった） • フィンランドでの抗ポリオウイルス 2 型抗体（HRV ワクチン群での免疫応答が強か

った） • フィンランドでの抗 PRP 抗体（HRV ワクチン群での免疫応答が強かった）

4.3. 免疫原性評価対象の全ワクチン接種集団 イタリアおよびフィンランドでは、免疫原性および副反応を評価するための全ワクチン接

種集団での免疫原性の結果は ATP 免疫原性評価対象集団での結果と一致していた。

5. 安全性の結果

5.1. 安全性評価対象集団 安全性の解析は、全ワクチン接種集団を対象として行った。

5.2. 死亡およびその他の重篤な有害事象 HRV ワクチンまたはプラセボの初回接種から 7 回目来院日までに重篤な有害事象（SAE）または腸重積症（IS）を発現した被験者の割合を、表 22 に示す。HRV ワクチンまたはプラ

セボの初回接種から 7 回目来院日までにえられた結果を、以下に示す。 • HRV ワクチン群の 11.0%（95%CI：9.8～12.2%）およびプラセボ群の 13.1%（95%CI：11.3

～15.0%）の被験者が、1 件以上の SAE を報告した（P=0.051）。 • 3 名の被験者が IS を報告した（HRV ワクチン群 2 名、プラセボ群 1 名）。HRV ワクチ

ン群の 1 名は 2 回目接種後 8 日目に IS を報告し、ワクチン接種との因果関係ありと判断

された。5 回目来院日以降に報告された 2 件の IS はワクチン接種との因果関係なしと判

断された。HRVワクチンまたはプラセボの初回接種から 7回目来院日までに報告された

IS によるリスク差（HRV 群－プラセボ群）は、0%（95%CI：-0.35～0.21%）であった

（P=0.988）。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 565

表 22 Percentage of subjects with SAEs/Intussusceptions occurring from Dose 1 of HRV vaccine/Placebo up to visit 7 - Pooled countries - Total vaccinated cohort

N = number of subjects having received at least one dose of HRV vaccine/placebo n (%) = number (percentage) of subjects reporting at least one SAE/IS between the day of administration of dose 1 of HRV vaccine/Placebo up to Visit 7 (or last study contact if Visit 7 not performed) 95%CI = exact 95% confidence interval 95%CI* = asymptotic standardised 95% confidence interval on the risk difference LL = Lower Limit, UL = Upper Limit P-value = results of the comparison between groups of percentage of subjects reporting the specified AE from dose 1 of HRV vaccine/Placebo up to visit 7, by two-sided asymptotic score test for the null hypothesis of identical incidence in both groups (P-values less than 0.05 have been used as an aid to highlight potential differences worth further attention. However care must be taken when interpreting putative statistically significant findings since there were no adjustments for multiplicity and clinical significance must be taken into account) Data source: Rota-036 Annex CSR Table 34 多重性の調整をせずに多数の比較を行うと偶発的な偏り発生する可能性があるため、統計

学的に有意（探索的にあらかじめ定義した有意水準 P<0.05）な結果がえられても、慎重な解

釈が必要である。 HRVワクチンまたはプラセボの初回接種から7回目来院日までに発現したSAEをMedDRA SOC/PT に従って分類したところ、以下の SAE で HRV ワクチン群とプラセボ群との間に偏り

の可能性が認められた。 • PT「胃腸炎」、「ロタウイルス胃腸炎」、「頭部損傷」、「精巣捻転」に分類された SAE

は、HRV ワクチン群で少なかった。SOC で「感染症および寄生虫症」に分類された SAEは、HRV ワクチン群で少なかった。群間の偏りは、おもに「胃腸疾患」に関連した PTに分類される事象に認められたことから、えられた差はGE関連症状の予防に対するHRVワクチンの有効性を反映している可能性が非常に高い。PT「頭部損傷」と「精巣捻転」

は、それぞれの SAE を報告した各 2 名（プラセボ群）による偶発的な結果と判断され、

臨床的に重要ではないと考えられた。 • PT「肺炎」に分類された SAE は、プラセボ群で少なかった。HRV ワクチンまたはプラ

セボの初回接種から 7 回目来院日までに計 28 件の肺炎が報告されたが、その大半（28件中 19 件）は 5 回目来院日以降に報告された。HRV ワクチン群でワクチン接種後 30 日

以内に報告されたのは 1 件のみであった。 MedDRA の PT「肺炎」に分類された個々の事象を治験依頼者側の医師が精査した結果、治

験に関連した結果はえられず、偶発的な偏りと考えられた。MedDRA PT「肺炎」に分類され

た事象の群間の潜在的な偏りは、HRV ワクチンまたはプラセボの接種後 0 日目から 30 日目

までに報告された特定外有害事象では観察されなかったことに注目すべきである。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 566

死亡 HRV ワクチンまたはプラセボの初回接種から 7 回目来院日までに、死亡は報告されなかっ

た。

5.3. その他の重要な有害事象

5.3.1. 中止に至った有害事象 5 名の被験者（HRV ワクチン群 1 名、プラセボ群 4 名）が死亡以外の SAE により試験を中

止した。試験中止に至ったすべての SAE は、治験責任（分担）医師によりワクチン接種との

因果関係はないと判断された。 • HRV ワクチン群の被験者 1 名が、SAE（原始神経外胚葉性腫瘍）を発現して試験を中止

した。 • プラセボ群の被験者 4 名が、SAE（それぞれ痙攣、脳回欠損、癲癇、点頭癲癇）を発現

して試験を中止した。 10 名の被験者（HRV ワクチン群 7 名、プラセボ群 3 名）が重篤でない AE により試験を中

止した。 • HRV ワクチン群の被験者 7 名が、AE（気管支痙攣 2 名、胃腸炎、過敏症、血便、便秘、

易刺激性各 1 名）を発現して試験を中止した。 • プラセボ群の被験者 3 名が、AE（それぞれ運動機能障害、胃腸疾患、水痘）を発現して

試験を中止した。

6. 考察と結論 本試験は、HRVワクチンを幼児の定期予防接種ワクチンと2回併用接種した場合の有効性、

免疫原性、安全性を評価するために、チェコ共和国、フィンランド、フランス、ドイツ、イ

タリア、スペインで実施した。 本試験に組み入れられた被験者 3994 名のうち、計 3874 名（HRV ワクチン群 2572 名、プ

ラセボ群 1302 名）を第 1 期有効性観察期間中および全有効性観察期間中の ATP 有効性評価

対象集団に含めた。計 3848 名（HRV ワクチン群 2554 名、プラセボ群 1294 名）を第 2 期有

効性観察期間中の ATP 有効性評価対象集団に含めた。 HRVワクチンは流行している野生型RVによる重症RV GEの予防にきわめて有効であり、

ワクチンの有効性は第 1 期有効性観察期間中で 95.8%（95%CI：89.6～98.7%）、第 2 期有効

性観察期間中で 85.6%（95%CI：75.8～91.9%）であった。全有効性観察期間中も、重症 RV GEに対するワクチンの有効性は同様に高く、90.4%（95%CI：85.1～94.1%）であった。 全有効性観察期間中、RV GE エピソードによる入院の予防に対するワクチンの有効性は

96.0%（95%CI：83.8～99.5%）と高く、医療介入を要するあらゆる RV GE エピソードの減少

に対するワクチンの有効性は 83.8%（95%CI：76.8～88.9%）であった。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 567

おもな流行株は、第 1 期有効性観察期間中が G1、G4、G9 型および第 2 期有効性観察期間

中が G1、G2、G9 型であった。試験期間中に検出された主要な株は、G1 型と G9 型の 2 種で

あった。 HRV ワクチンは、検出された G1 型および非 G1 型 RV による重症 RV GE に対して有効で

あった。全有効性観察期間中、非 G1 型（G2、G3、G4、G9、G12 型）に対するワクチンの有

効性は 87.7%（95%CI：78.9～93.2%）であった。Rota-036 試験の第 1 期有効性観察期間を含

む臨床試験中に、このワクチン株とは完全に異種の G2P[4]型に対する予防効果が強い傾向が

みられた。Rota-004、Rota-006、Rota-007、Rota-023 および Rota-036（1 年目）試験で発現し

た G2 型による重症 RV GE エピソードのメタアナリシスにおいても強い予防効果が示され、

ワクチンの有効性は 71.4%（95%CI：20.1～91.1%）であった。G2 型に対するメタアナリシス

でのワクチンの有効性は、第 2 期有効性観察期間で 89.9%（95%CI：9.4～99.8%）および全有

効観察期間中で 85.5%（95%CI：24.0～98.5%）であり、G2 型による重症 RV GE に対する有

意なワクチンの有効性からも確認された。 フィンランドおよびイタリアで、幼児の定期予防接種ワクチンと併用した HRV ワクチンの

2 回接種は、いずれの定期予防接種の抗原の免疫原性にも影響を及ぼさないと考えられた。

ジフテリア、破傷風、PT、FHA、PRN、HBs、ポリオウイルス 1／2／3 型および PRP に対す

る抗体の血清抗体陽性率／血清抗体保有率または GMC／GMT は、小児予防接種ワクチンの

3 回目接種以降、HRV ワクチン群とプラセボ群間で同程度であった。 60000 名を超える小児を対象とした第 III 相試験により、プラセボと比べ HRV ワクチンが

IS の高い発現リスクをもたないことが実証された。現在の試験条件の範囲内では、初回接種

から 7 回目来院日までにプラセボと比べ HRV ワクチンは高い IS の発現リスクを示さなかっ

た。えられたリスク差は 0.00%（95%CI：-0.35～0.21%、P=0.988）であった。試験期間中に 3人の被験者が IS を報告したが、ワクチン接種の直後であったのは 1 名のみであり、残り 2 名

はワクチン接種から時間が経過していた。 初回接種から 7 回目来院日までに SAE を報告した被験者の割合は、HRV ワクチン群とプ

ラセボ群で同程度であった。 MedDRA の PT「肺炎」に分類された初回接種から 7 回目来院日までの SAE に、HRV ワク

チン群に不利な偏りの可能性がみられた。治験依頼者側の医師による個々の事象の精査では

臨床的に重要な結果を示す証拠はみられず、この偏りは偶発的に認められたものと考えられ

た。第 2 期有効性観察期間中のほとんどの事象は、治験ワクチン接種から時間が経過した後

に報告された。 全般的な結論 • GSK Biologicals 社の HRV ワクチンの 2 回接種により、2 回目接種 2 週間後から 7 回目来

院日（2 度目の RV 流行シーズン終息時）までの全有効性観察期間中に一貫した高い有

効性が示された。 • 幼児の定期予防接種ワクチンと併用した GSK Biologicals 社の HRV ワクチンの 2 回接種

により、併合した有効性観察期間中に示された高い有効性を以下に示す。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 568

• 流行している野生型RVによる重症RV GEに対するワクチンの有効性90.4%（95%CI：85.1～94.1%）。

• G1 野生型による重症 RV GE に対するワクチンの有効性 96.4%（95%CI：90.4～99.1%）。

• 非 G1 型（G2、G3、G4、G9、G12 型）による重症 RV GE に対するワクチンの有効

性 87.7%（95%CI：78.9～93.2%）。 • G2 型による重症 RV GE に対するワクチンの有効性 85.5%（95%CI：24.0～98.5%）。 • G3 型による重症 RV GE に対するワクチンの有効性 93.7%（95%CI：52.8～99.9%）。 • G4 型による重症 RV GE に対するワクチンの有効性 95.4%（95%CI：68.3～99.9%）。 • G9 型による重症 RV GE に対するワクチンの有効性 85.0%（95%CI：71.7～92.6%）。 • 流行している RV 野生型による RV GE による入院に対するワクチンの有効性 96.0%

（95%CI：83.8～99.5%）。 • 流行しているRV 野生型による医療介入を要するRV GE エピソードに対するワクチ

ンの有効性 83.8%（95%CI：76.8～88.9%）。 • 流行している RV 野生型によるすべての RV GE に対するワクチンの有効性 78.9%

（95%CI：72.7～83.8%）。 • G1 野生型によるすべての RV GE に対するワクチンの有効性 89.8%（95%CI：82.9

～94.2%）。 • 非 G1 型（G2、G3、G4、G9、G12 型）によるすべての RV GE に対するワクチンの

有効性 72.9%（95%CI：62.9～80.5%）。 • 幼児の定期予防接種ワクチンと併用した GSK Biologicals 社の HRV ワクチンの 2 回接種

により、第 2 期有効性観察期間中に示された高い有効性を以下に示す。 • 流行している野生型RVによる重症RV GEに対するワクチンの有効性85.6%（95%CI：

75.8～91.9%）。 • G1 野生型による重症 RV GE エピソードに対するワクチンの有効性 96.5%（95%CI：

86.2～99.6%）。 • 非 G1 型（G2、G3、G4、G9、G12 型）による重症 RV GE に対するワクチンの有効

性 80.8%（95%CI：63.7～90.4%）。 • 流行している RV 野生型による RV GE による入院に対するワクチンの有効性 92.2%

（95%CI：65.6～99.1%）。 • 流行しているRV 野生型による医療介入を要するRV GE エピソードに対するワクチ

ンの有効性 76.2%（95%CI：63.0～85.0%）。 • 流行している RV 野生型によるすべての RV GE に対するワクチンの有効性 71.9%

（95%CI：61.2～79.8%）。 • G1 野生型によるすべての RV GE に対するワクチンの有効性 83.5%（95%CI：69.3

～91.7%）。 • 非 G1 型（G2、G3、G4、G9、G12 型）によるすべての RV GE に対するワクチンの

有効性 68.2%（95%CI：52.6～78.9%）。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 569

• GSK Biologicals 社の HRV ワクチンは、フィンランドおよびイタリアで併用接種した幼

児の定期予防接種ワクチンに含まれるいずれの抗原の免疫原性に対しても影響を及ぼさ

なかったと考えられる。 • 初回接種から 7 回目来院日までに報告された SAE に、HRV ワクチン群とプラセボ群間

に臨床的に重要な差はみられなかった。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 570

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2.7.6 - p. 571

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2.7.6 - p. 574

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2.7.6 - p. 576

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2.7.6 - p. 578

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2.7.6 - p. 583

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2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 584

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2.7.6 - p. 585

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2.7.6 - p. 586

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2.7.6 - p. 587

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2.7.6 - p. 588

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2.7.6 - p. 590

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2.7.6 - p. 591

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2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 592

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2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 593

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2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 594

Rota-048試験

Rota-048 試験 項目 内容 治験の標

題 ヒトロタウイルス（HRV）に感染の既往のない健康乳児を対象とした GSK Biologicals 社弱毒化生 HRV ワクチン 2 製剤を最初に 2 回接種した際の免疫原性、副

反応および安全性の評価 －第Ⅱ相、二重盲検、ランダム化、プラセボ対照比較試験 －

治験責任

医師 , Finland 治験実施

施設 5 施設（フィンランド）

公表文献 該当なし（2006 年 5 月現在） 治験期間 治験開始日：2005 年 8 月 16 日

治験終了日：2005 年 11 月 10 日 開発の相 第Ⅱ相 目的 主要目的：

• 免疫獲得を指標として、GSK Biologicals 社 HRV ワクチン液剤の 2 回接種の免疫

原性を、GSK Biologicals 社 HRV ワクチン凍結乾燥製剤と比較して評価する。 副次目的： • GSK Biologicals 社 HRV ワクチンの 2 製剤の免疫原性を、各回接種後および 2 回

接種後の血清抗体陽転率を指標として評価する。 • GSK Biologicals 社 HRV ワクチンの 2 製剤の免疫原性を、各回接種後の血清中抗

ロタウイルス（RV）IgA 抗体の幾何平均濃度（GMC）を指標として評価する。

• 治験ワクチンの副反応および安全性を評価する。 治験デザ

イン 二重盲検、ランダム化、多施設共同並行 4 群間比較試験 2 つの HRV ワクチン製剤および各製剤のプラセボを用いて二重盲検試験を実施し

た。しかし、2 つの異なる製剤を盲検化することは技術的に不可能であった。幼児

の定期予防接種は GSK Biologicals 社 HRV ワクチンまたはプラセボの各回接種から

14 日間以上の間隔をあけて接種することとした。血液検体はすべての被験者から初

回、2 回目および 3 回目来院日に採取した。 治療群： HRV ワクチン液剤群（以後、HRV_Liq と表記）では HRV ワクチン液剤を 2 回接種

した。 HRV ワクチン液剤プラセボ群（以後、Pl_Liq と表記）では液剤のプラセボを 2 回接

種した。 HRV ワクチン凍結乾燥製剤群（以後、HRV_Lyo と表記）では HRV ワクチン凍結乾

燥製剤を 2 回接種した。 HRV ワクチン凍結乾燥製剤プラセボ群（以後、Pl_Lyo と表記）では凍結乾燥製剤の

プラセボを 2 回接種した。 2 つのプラセボ群を併合し、プラセボ併合群（以後、Pool_Pl と表記）として解析し

た。 被験者数 目標組入れ被験者数：250 名（各 HRV ワクチン群：各 100 名、各プラセボ群：25 名

ずつ） 完了被験者数：244 名（HRV_Lyo 群：99 名、HRV_Liq 群：96 名、Pool_Pl 群：49

名） 安全性 全ワクチン接種集団：250 名（HRV_Lyo 群：100 名、HRV_Liq 群：100 名、Pl_Lyo

群：25 名、Pl_Liq 群：25 名） 免疫原性 ATP 集団：237 名（HRV_Lyo 群：96 名、HRV_Liq 群：95 名、Pl_Lyo 群：22 名、

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 595

Pl_Liq 群：24 名） 重篤でない有害事象（AE）により HRV_Lyo 群の 1 名が試験を中止した。

診断およ

び組入れ

基準

以下のすべての条件を満たすもの 初回接種時に生後 6～12 週（42～90 日）の乳児（性別は問わない） 在胎 36～42 週で出生した者 明らかな健康上の問題がない者 被験者の親／保護者が治験実施計画書の要件を遵守できると治験責任（分担）医師

が判断した者 親／保護者から文書による同意が得られた者

被験ワク

チン、接

種量、接

種方法お

よびロッ

ト番号

接種スケジュール／接種部位：HRV ワクチン液剤を初日および 1 ヵ月後に経口接種

した。 HRV ワクチン液剤の組成／用量：HRV ワクチン液剤 1.5 mL あたりには、RIX4414

HRV 株 106.5 CCID50、ダルベッコ改変イーグル培

地（DMEM）0.116 mg、アジピン酸二ナトリウム

132.74 mg、精製白糖 48.8%（w/w）が含まれる。 ロット番号：DROLA 9A

対照ワク

チン、接

種量、接

種方法お

よびロッ

ト番号

接種スケジュール／接種部位：HRV ワクチン凍結乾燥製剤とそのプラセボは溶解液

で溶解し懸濁したものを、初日および 1 ヵ月後に経

口接種した。液剤のプラセボは初日および 1 ヵ月後

に経口接種した。 HRV ワクチン凍結乾燥製剤

組成／用量：1 回接種量（約 1 mL）あたりには、RIX4414 HRV 株 106.5 CCID50、

DMEM mg、精製白糖 9 mg、デキストラン mg、ソルビトール

13.5 mg、アミノ酸類 mg が含まれる。 ロット番号：RVC 1A44（HRV ワクチン凍結乾燥製剤）、DD05A 3C（溶解

液） HRV ワクチン凍結乾燥製剤のプラセボ

組成／用量：1 回接種量（約 1 mL）あたりには、DMEM mg、精製白糖 9 mg、デキストラン mg、ソルビトール 13.5 mg、アミノ酸 mg が含ま

れる。 ロット番号：RVC 0A41PL（HRV ワクチン凍結乾燥製剤のプラセボ）、

DD05A 3C（溶解液） HRV ワクチン液剤のプラセボ

組成／用量：1 回接種量（約 1.5 mL）あたりには、DMEM 0.116 mg、アジピン酸

二ナトリウム 132.74 mg、精製白糖 48.8%（w/w）を含む。 ロット番号：PROLA 6A

評価期間 各被験者の評価期間は約 2 ヵ月 評価基準

免疫原性： 初回、2 回目、3 回目来院日での血清中抗 RV IgA 抗体濃度を ELISA 法により測定。

ワクチン接種日またはその前日、ワクチン接種 7±1 日後、ワクチン接種 15±1 日

後、3 回目来院日またはその前日にすべての被験者から採取した糞便検体中の RV 抗

原（RV 排出）を ELISA 法により検出。 主要評価項目： • 2 回接種後における免疫獲得率 副次評価項目： • 各来院日での抗 RV IgA 抗体の血清陽転率 • 各来院日での血清中抗 RV IgA 抗体の濃度 安全性： HRV ワクチンまたはプラセボの各回接種後 15 日間（0～14 日）の観察期間中に認め

られた特定症状（咳嗽／鼻水、下痢、発熱、ぐずり、食欲のなさ、嘔吐）の記録。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 596

各回接種後 31 日間（0～30 日）の観察期間中に認められた特定外症状の記録。HRVワクチンまたはプラセボの初回接種から 3 回目来院日までに発現した胃腸炎（GE）（嘔吐の有無を問わない下痢）エピソードの記録。GE 発現中に採取した糞便検体中

の RV を ELISA 法により検出、また逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応法（RT-PCR）により G 血清型および P 遺伝子型を決定。G1 型 RV の場合には塩基配列分析

によりワクチン株と野生株を鑑別。試験期間中の重篤な有害事象（SAE）の記録。 副次評価項目： • 各回接種後 15 日間（0～14 日）の特定症状観察期間中に発現した特定症状 • 各回接種後 31 日間（0～30 日）に発現した MedDRA 分類による特定外症状 • 試験期間中に発現した SAE

統計手法 人口統計学基準値： 人口統計学的特性（初回接種時および 2 回目接種時の年齢、初回来院日の身長と体

重、性別と人種分布の記述統計量）は、ATP 免疫原性評価対象集団および全ワクチ

ン接種集団を対象に、各 HRV ワクチン群およびプラセボ併合群ごとに集計した。各

施設で組み入れた被験者の分布を、全体ならびに各 HRV ワクチン群およびプラセボ

併合群ごとに集計した。 免疫原性： 免疫原性の解析は ATP 集団（主要解析）および全ワクチン接種集団を対象とした。

各 HRV ワクチン群およびプラセボ併合群ごとに算出した。各採取時点の血清抗体陽

転率と抗 RV IgA 抗体の GMC を 95%信頼区間（95%CI）とともに算出した。2 回接

種後の血清抗体陽転率も算出した。2 回目来院日と 3 回目来院日での抗 RV IgA 抗体

濃度の分布は逆累積分布曲線を用いて示した。各 HRV ワクチンまたはプラセボの接

種日またはその前日、各回接種 7 日±1 日後、15 日±1 日後および 3 回目来院日または

その前日に採取した糞便検体中に、RV が検出された（RV が排出された）被験者の

割合を集計した。各 HRV ワクチンまたはプラセボ接種の各回接種後および 2 回接種

後の免疫獲得率をその正確な 95%CI とともに集計した。以下の評価項目に関し、各

HRV ワクチン群とプラセボ併合群の治療（ワクチン接種）の有効性の差、および

HRV ワクチン 2 製剤群の群間差を漸近法による 95%CI とともに算出した。 • 2 回接種後に血清抗体が陽転した被験者の割合 • 2 回接種後に免疫を獲得した被験者の割合 液剤でも凍結乾燥製剤と比較してこれらの被験者の割合が減少しないという帰無仮

説に対する漸近法による片側検定に基づく P 値によって補完された。3 回目来院日

での HRV ワクチン 2 製剤群間の抗 RV IgA 抗体の GMC 比の 95%CI を算出した。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 597

統計手法

（つづ

き）

副反応と安全性： 安全性の解析は全ワクチン接種集団を対象とした。各 HRV ワクチン群とプラセボ併

合群ごとに算出した。15 日間の観察期間中のあらゆる症状（特定または特定外）お

よび 15 日間の特定症状観察期間中の特定症状を発現した、接種回数の割合および被

験者の割合とその正確な 95%CI を示した。HRV ワクチンまたはプラセボの各回接種

後 31 日間の観察期間中に MedDRA で分類された特定外症状を発現した被験者の割

合とその正確な 95%CI を示した。重症度がグレード 3 の症状、およびワクチン接種

と関連があると判断された症状についても同様に算出した。HRV ワクチンまたはプ

ラセボの各回接種後 15 日間（0～14 日）に報告された個々の特定症状（すべての症

状、グレード 3 の症状、関連があると判断された症状）の HRV ワクチン群間の発現

頻度の差を Fisher の両側正確検定により検討した。評価項目が複数存在するため、

統計学的な有意差（P＜0.05）に対する解釈は慎重に行う必要がある。本治験で認め

られた差は偶然である可能性も考えられる。初回接種日から 3 回目来院日までに認

められた GE または RV GE（ワクチン株または野生株 RV による）を発現した被験

者の割合とその正確な 95%CI を示した。治験期間中に SAE を発現した被験者、お

よび AE または SAE により試験を中止した被験者の詳細を叙述した。 概略： 人口統計解析結果：HRV ワクチン 2 製剤群とプラセボ併合群の人口統計学的特性（平均年齢、

性別、身長、体重）は、類似していた。被験者の大多数（98.7%）は白人またはヨーロッパ人で

あった。初回接種時の被験者の平均年齢は 9.1 週（標準偏差 1.94 週）であった。女児と男児の比

率は 1.1（女児 125 名／男児 112 名）であった。 免疫原性の結果（ATP 集団）： • HRV ワクチン 2 製剤群の 2 回接種での免疫獲得率は、HRV_Lyo 群で 89.4%、HRV_Liq 群で

93.4%であった。プラセボ併合群で免疫獲得を認めた被験者はなかった。2 回接種での免疫

獲得率は、各回接種後のいずれにおいても免疫獲得が報告された場合は 2 回接種後に 1 回と

カウントし算出した（表 1 参照）。 • HRV ワクチン液剤を凍結乾燥製剤と比較した場合、2 回接種後の免疫獲得率に統計学的に有

意な減少は認められなかった（P＞0.05、片側漸近標準化検定）（表 1 参照）。 • HRV ワクチン各群とプラセボ併合群との 2 回接種による免疫獲得率の差の下限が 80%を上

回っていることから（両側漸近標準化 95%CI）、いずれの HRV ワクチン群もプラセボ併合

群に比較して免疫獲得率が有意に高いことが示された。 • HRV ワクチン群での RV の排出はおもに初回接種後に観察された。RV の排出は、HRV ワク

チンの初回接種 7 日後に多く認められた（HRV_Lyo 群：58.5%、HRV_Liq 群：57.5%）。2回目接種日にも HRV_Lyo 群で 8.8%、HRV_Liq 群で 11.4%の排出が認められた。2 回目接種

7 日後に認められた排出は HRV_Lyo 群で 11 名（12.9%）、HRV_Liq 群で 9 名（11.1%）で

あった。しかし、2 回目接種 7 日後に排出が認められた HRV_Lyo 群の 1 名および HRV_Liq群の 4 名では、2 回目接種日にも排出が認められた。2 回目接種 30 日後でもごく少数の被験

者に排出が認められた（HRV_Lyo 群 1.2%、HRV_Liq 群 2.4%）。 • HRV ワクチン 2 製剤群の 2 回目接種 1 ヵ月後の血清抗体陽転率は、HRV_Lyo 群で 87.9%お

よび HRV_Liq 群で 90.8%であった。 • HRV ワクチン液剤は凍結乾燥製剤と比較して、2 回接種後の抗 RV IgA 血清抗体陽転率が有

意に低いことはなかった（P＞0.05、片側漸近標準化検定）。 • HRV ワクチン各群とプラセボ併合群との 2 回接種による血清抗体陽転率の差の漸近法によ

る両側 95%CI の下限が 79%を上回っていることから、血清抗体陽転率はプラセボ併合群に

比較して HRV ワクチン各群で有意に高いことが示された。 • 3 回目来院日の血清中抗 RV IgA 抗体 GMC は、GMC 比の両側 95%CI が 1 を含んでいたこと

から、HRV ワクチン 2 製剤群間で統計学的に有意な差はなかった。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 598

表 1：各接種群での 2 回接種後に免疫獲得が認められた被験者の割合（ATP 免疫原性評価対象集

団） Group N % Group N % Difference in vaccine take rate P-value

Group Difference Value%

95% Cl LL UL

HRV_LYO HRV_LYO HRV_LlQ

94 89.4 94 89.4 91 93.4

HRV_LlQ PL_POOL PL_POOL

91 93.4 44 0.0 44 0.0

HRV_LYO minus HRV_LlQHRV_LYO minus PL_POOLHRV_LlQ minus PL_POOL

-4.04 89.36 93.41

-12.80 4.42 80.78 94.12 84.96 96.94

0.836

N = number of subjects with available anti-rotavirus lgA antibody result at Visit 3, or who seroconverted at Visit 2, or with vaccine virus* in stools collected after Visit 1 to Visit 3 % = percentage of subjects who seroconverted at Visits 2 or 3, or with vaccine virus* in stools collected after Visit 1 to Visit 3 95%Cl = asymptotic standardised 95% confidence interval; LL = Lower Limit; UL = Upper Limit *rotavirus in stools collected at pre-determined time points or vaccine virus in stools collected in case of gastroenteritis episode P-value: one sided asymptotic standardised P-value for the null hypothesis that there is no decrease in percentage with the liquid formulation.

血清中抗 RV IgA 抗体の GMC および血清抗体陽転率（ATP 免疫原性評価対象集団） Group Timing N ≥ 20 U/ML GMC n % 95% CI

LL UL value 95% CI

LL UL

HRV_LYO PRE Pl(M1) Pll(M2)

94 92 86

0 0.0 66 71.7 72 83.7

0.0 3.8 61.4 80.6 74.2 90.8

<20 203.5 360.6

- - 129.3 320.5 236.4 549.8

HRV_LlQ PRE Pl(M1) Pll(M2)

93 84 80

0 0.0 64 76.2 72 90.0

0.0 3.9 65.7 84.8 81.2 95.6

<20 176.3 301.3

- - 113.7 273.3 205.4 442.0

PL_POOL PRE Pl(M1) Pll(M2)

46 42 44

0 0.0 0 0.0 0 0.0

0.0 7.7 0.0 8.4 0.0 8.0

<20 <20 <20

- - - - - -

N = number of subjects with available results n/ (%)= number/ (percentage) of subjects with concentration above the cut-off 95% CI = 95% confidence interval; LL = Lower Limit, UL = Upper Limit PRE = pre-vaccination Pl (M1) = blood sampling time point; one month after the first dose (Visit 2) Pll (M2) = blood sampling time point; one month after the second dose (Visit 3)

安全性の結果（全ワクチン接種集団）： 全事象： • HRV ワクチン群とプラセボ併合群で、接種後にあらゆる事象を報告した被験者の割合は、

HRV_Lyo 群 89%（95%CI：81.2～94.4%）、HRV_Liq 群 92%（95%CI：84.8～96.5%）、およ

びプラセボ併合群 86%（95%CI：73.3～94.2%）であった。。いずれの群でも 1 回目接種後

と比較して 2 回目接種後に発現頻度が増加することはなかった。 • HRV ワクチン接種後に治験責任（分担）医師によりワクチン接種と関連があると判断され

た事象を報告した被験者の割合は、両 HRV ワクチン群で 72%（95%CI：62.1～80.5%）、プ

ラセボ併合群で 56%（95%CI：41.3～70%）であった。 • HRV ワクチン群で接種後にグレード 3 の事象を報告した被験者の割合は、HRV_Lyo 群で

19%（95%CI：11.8～28.1%）、HRV_Liq 群で 14%（95%CI：7.9～22.4%）、併合プラセボ群

で 6%（95%CI：1.3～16.5%）であった。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 599

特定全身症状： • すべての群で初回および 2 回目接種後に記録されたもっとも頻度の高い特定全身症状はぐず

りであり、ついで咳嗽であった。 • すべての群でグレード 3 の事象に関する報告頻度は低く、初回接種後で 7%未満、2 回目接

種後で 7.2%であった。 • 15 日間の観察期間中に、すべての特定症状、グレード 3 の特定症状または関連があるかも

しれないと判断された特定全身症状が報告された被験者の割合を探索的に比較した。その結

果、HRV_Lyo 群と HRV_Liq 群との両群間に統計学的に有意な差は認められなかった （P＞0.05、Fisher の両側正確検定）。

特定外症状： • 各回接種後、0 日から 30 日までにグレード 3 の特定外症状を 1 件以上報告した被験者の割合

は、HRV_Lyo 群で 9%、HRV_Liq 群で 7%、プラセボ併合群で 6%であった。 • 各回接種後、0 日から 30 日までに、ワクチン接種との関連があると判断された特定外症状

を 1 件以上報告した被験者の割合は、HRV_Lyo 群で 9%、HRV_Liq 群で 8%、プラセボ併合

群で 4%であった。 • 初回接種日（初回来院日）から 3 回目来院日までに GE を発現した被験者の割合は、HRV ワ

クチン 2 製剤群で類似していた（HRV_Lyo 群：11%（95%CI：5.6～18.8%）、HRV_Liq 群：

6%（95%CI：2.2～12.6%）。プラセボ併合群では同様に 12%（95%CI：4.5～24.3%）であっ

た。 • 初回接種と 2 回目接種との間に報告された 4 名の GE から RV が分離された。GE は初回接種

の 1、2、3、6 日後に発症した（被験者番号：246、429、603、628）。RV GE を複数回発現

した被験者はなかった。4 名すべてが HRV_Lyo 群であった。4 名のうち G1/P8 のワクチン株

は被験者番号 429 の GE 糞便検体から分離され、残り 3 名の GE 糞便検体の血清型は不明で

あった。 各回接種後 15 日以内に特定全身症状を報告した被験者の割合（全ワクチン接種集団）

N= number of subjects having received at least one dose n/ (%) = number/ (percentage) of subjects reporting the specified symptom Total = any occurrence of the specified symptom, irrespective of intensity grade and relationship to vaccination Grade“3” = any occurrence of the specified symptom rated as Grade“3” Related = any occurrence of the specified symptom assessed as causally related to the vaccination 95% CI: exact 95% confidence interval, LL = Lower Limit, UL = Upper Limit

Symptom HRV_LYO HRV_LIQ PL_POOL

Type N

n %

95 %Cl LL UL

N

n %

95 %Cl LL UL

N

n %

95 %Cl LL UL

Total 100 55 55.0 44.7 65.0 100 58 58.0 47.7 67.8 50 29 58.0 43.2 71.8Grade “3” 100 2 2.0 0.2 7.0 100 1 1.0 0.0 5.4 50 0 0.0 0.0 7.1

Cough/ Runny nose

Related 100 8 8.0 3.5 15.2 100 7 7.0 2.9 13.9 50 3 6.0 1.3 16.5 Total 100 9 9.0 4.2 16.4 100 4 4.0 1.1 9.9 50 4 8.0 2.2 19.2 Grade “3” 100 3 3.0 0.6 8.5 100 0 0.0 0.0 3.6 50 1 2.0 0.1 10.6

Diarrhoea

Related 100 8 8.0 3.5 15.2 100 4 4.0 1.1 9.9 50 1 2.0 0.1 10.6 Total 100 7 7.0 2.9 13.9 100 11 11.0 5.6 18.8 50 4 8.0 2.2 19.2 Grade “3” 100 0 0.0 0.0 3.6 100 0 0.0 0.0 3.6 50 0 0.0 0.0 7.1

Fever (Rectally)

Related 100 4 4.0 1.1 9.9 100 8 8.0 3.5 15.2 50 0 0.0 0.0 7.1 Total 100 79 79.0 69.7 86.5 100 82 82.0 73.1 89.0 50 39 78.0 64.0 88.5Grade “3” 100 10 10.0 4.9 17.6 100 11 11.0 5.6 18.8 50 0 0.0 0.0 7.1

Irritability

Related 100 64 64.0 53.8 73.4 100 64 64.0 53.8 73.4 50 26 52.0 37.4 66.3Total 100 30 30.0 21.2 40.0 100 33 33.0 23.9 43.1 50 18 36.0 22.9 50.8Grade “3” 100 0 0.0 0.0 3.6 100 0 0.0 0.0 3.6 50 0 0.0 0.0 7.1

Loss of appetite

Related 100 24 24.0 16.0 33.6 100 18 18.0 11.0 26.9 50 11 22.0 11.5 36.0Total 100 28 28.0 19.5 37.9 100 20 20.0 12.7 29.2 50 10 20.0 10.0 33.7Grade “3” 100 8 8.0 3.5 15.2 100 3 3.0 0.6 8.5 50 1 2.0 0.1 10.6

Vomiting

Related 100 19 19.0 11.8 28.1 100 13 13.0 7.1 21.2 50 4 8.0 2.2 19.2

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 600

SAE： 本治験では 3 名の被験者が SAE を報告し、内訳は HRV_Lyo 群で 1 名（被験者番号 10）、

HRV_Liq 群で 2 名（被験者番号 47、56）であった。すべての SAE は治験責任（分担）医師によ

り治験ワクチン接種と関連はないと判断された。すべての被験者は後遺症なしに回復した。本治

験で死亡は認められなかった。 AE または SAE による中止： HRV_Lyo 群で 1 名（被験者番号 522）が重篤でない AE により試験を中止した。 結論： • 2 回接種後の免疫獲得、抗 RV IgA 血清抗体陽転率および RV 排出を指標とした免疫原性

は、HRV ワクチン 2 製剤間で類似していた。プラセボ群では RV 排出および抗 RV IgA 血清

抗体陽性が認められなかった。 • HRV ワクチン 2 製剤とプラセボ群との副反応プロファイルは類似していた。 • ワクチン接種と関連があると判断された SAE はなかった。 • 初回接種時に生後 2 ヵ月の乳児に 1 ヵ月間隔で 2 回 HRV ワクチン液剤を接種することは安

全である。 報告書の日付：20 年 月

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 601

シノプシス補遺 104480（Rota-048 試験）

1. 被験者の内訳

1.1. 内訳 組入れ／除外基準確認後、計画どおり本治験に計 250 名の被験者を組み入れ、群割付けに

従ってヒトロタウイルス（HRV）ワクチン（凍結乾燥製剤または液剤）または各ワクチン製

剤に対応するプラセボを 2 回接種した。 表 1 に組み入れた被験者数を施設別および群別に示す。 本治験の被験者はフィンランドの 5 施設で組み入れられた。

表 1 Number of subjects enrolled at each centre by group (Total vaccinated cohort)

Data Source: CSR Table 9 n = number of subjects included in each group or in total for a given centre or for all centres. All = sum of all subjects in each group or in total (sum of all groups). % = Percentage of subjects enrolled for a given centre or for all centres Centre = GSK assigned centre number

1.2. 試験完了例および中止例 試験の中止・脱落理由を表 2 に示す。 • 1 名（HRV ワクチン凍結乾燥製剤群の被験者番号 522）は重篤でない有害事象により試

験から脱落した。 • 5 名（HRV ワクチン液剤群の被験者番号 17、229、249、652 および併合プラセボ群の被

験者番号 211）の親／保護者が同意を撤回した。同意撤回は有害事象に起因するもので

はなかった。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 602

表 2 Counts of subjects vaccinated, completed and dropped-out with reason for drop-out (Total vaccinated cohort)

Data Source: CSR Table 10 Vaccinated = number of subjects who were vaccinated in the study Completed = number of subjects who completed the last study visit (Visit 3) Withdrawn = number of subjects who did not come at the last study visit (Visit 3)

1.3. 被験者数の決定 下記の評価可能被験者数（計 190 名）を確保するため、目標組入れ被験者数は 250 名（2つのワクチン群は各 100 名、2 つのプラセボ群は各 25 名）とした。 • HRV ワクチン液剤群：評価可能被験者 76 名 • HRV プラセボ液剤群：評価可能被験者 19 名 • HRV ワクチン凍結乾燥製剤群：評価可能被験者 76 名 • HRV プラセボ凍結乾燥製剤群：評価可能被験者 19 名 主要目的は、HRV ワクチン液剤 2 回接種の免疫獲得率1を HRV ワクチン凍結乾燥製剤と比

較することであった。表 3 に 2 群間で検出される免疫獲得率の差をいくつかの免疫獲得率の

場合について示す。

1 免疫獲得率＝「ワクチン接種後にロタウイルスに対する血清 IgA が陽性（抗体価が 20 U/mL 以

上）」または「1 回目来院日から 3 回目来院日までに採取されたいずれかの糞便検体でワク

チンウイルス排出を検出」の一方または両方に該当する被験者の割合（%）。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 603

表 3 Decrease in vaccine take rate on combined doses that can be detected with 80% power (one-sided standardized asymptotic score test, alpha = 5%, PASS)

Data Source：CSR Table 7

プラセボ群は、免疫獲得が HRV ワクチン群に特異的なものであることを示すための対照と

して用いた。プラセボ群の評価可能被験者数 38 名で、2 回接種の免疫獲得率の各 HRV ワク

チン群と併合プラセボ群の差を少なくとも 95%の検出力で検出することができる（片側漸近

標準化スコア検定、α＝5%、HRV ワクチン群が 50%で併合プラセボ群が 10%という対立仮説

のもとでの検出力）。

2. 人口統計学的および他のベースライン時の特性

2.1. 治験実施計画書（プロトコール）に準拠した（ATP）免疫原性評価対象集団 人口統計学的特性を、表 4 に示す。 • HRVワクチン2製剤群および併合プラセボ群の人口統計学的プロファイルは、平均年齢、

性別、平均身長、平均体重に関して類似していた。被験者の大多数（98.7%）は白人

(White-Caucasian/Europeans)であった。 • 初回接種時の被験者の平均年齢は生後 9.1 週であり、標準偏差は 1.94 週であった。男児

数に対する女児数の比は 1.1（女児 125 名、男児 112 名）であった。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 604

表 4 Summary of demographic characteristics (ATP cohort for immunogenicity)

Data Source: CSR Table 12 N = total number of subjects by group or in total (sum for all groups) n/ (%)= number/ (percentage) of subjects in a given category Value = value of the considered parameter SD = standard deviation

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 605

3. 免疫原性の結果

3.1. 免疫獲得 2 回接種で 3 回目来院日までに免疫獲得が認められた被験者の割合を、表 5 に示す（各接

種量は 106.5 CCID50）。表 6 には、免疫獲得が認められた被験者の割合を接種回別に示す。表 7 には、2 回接種で免疫獲得が認められた被験者の割合の群間差を示す。ただし、2 回接種の

免疫獲得率を算出する際には、両接種後ともに免疫獲得が認められた被験者は 1 回とカウン

トした。 • HRV ワクチン 2 製剤群での 2 回接種の免疫獲得率は、HRV ワクチン凍結乾燥製剤群が

89.4%、HRV ワクチン液剤群が 93.4%であった。併合プラセボ群では免疫獲得が認めら

れた被験者はいなかった。 • HRV ワクチン液剤群は HRV ワクチン凍結乾燥製剤群と比較して、2 回接種の免疫獲得

率に統計学的に有意な減少は認められなかった（P>0.05；片側漸近標準化検定）。表 7を参照。

• 2回接種の免疫獲得率の各HRVワクチン群と併合プラセボ群の差の両側漸近標準化 95%信頼区間下限はどちらも 80%を上回っていた。これにより、両 HRV ワクチン群とも免

疫獲得率がプラセボ群に比較して有意に高いことが示された。

表 5 Percentage of subjects with vaccine take on combined Doses 1 and 2 at Visit 3 (ATP cohort for immunogenicity)

Data Source: CSR Table 13 N = number of subjects with available anti-rotavirus IgA antibody result at Visit 3, or who seroconverted at Visit 2, or with vaccine virus* in stools collected after Visit 1 to Visit 3 n/ (%)= number/ (percentage) of subjects who seroconverted at Visits 2 or 3, or with vaccine virus* in stools collected after Visit 1 to Visit 3 95% CI = exact 95% confidence interval; LL = Lower Limit, UL = Upper Limit *rotavirus in stools collected at pre-determined time points or vaccine virus in stools collected in case of gastroenteritis episode

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 606

表 6 Percentage of subjects with vaccine take after each dose (ATP cohort for immunogenicity)

Data Source: CSR Table 14 Vaccine take after Dose 1 (Visit 2): N = number of subject with available anti-rotavirus IgA antibody results at Visit 2 or with vaccine virus* in stools collected after Visit 1 to Visit 2 n/ (%)= number/ (percentage) of subjects who seroconverted at Visit 2 or with vaccine virus* in stools collected after Visit 1 to Visit 2 Vaccine take after Dose 2 (Visit 3): N = number of subject with available anti-rotavirus IgA antibody results at Visit 3 or with vaccine virus* in stools collected after Visit 2 to Visit 3 n/ (%)= number/ (percentage) of subjects who seroconverted at Visit 3 or with vaccine virus* in stools collected after Visit 2 to Visit 3 95% CI = exact 95% confidence interval, LL = Lower Limit, UL = Upper Limit *rotavirus in stools collected at pre-determined time points or vaccine virus in stools collected in case of gastroenteritis episode.

表 7 Difference in percentage of subjects with vaccine take on combined Doses 1 and 2 between groups (ATP cohort for immunogenicity)

Data Source: CSR Table 15 N = number of subjects with available anti-rotavirus IgA antibody result at Visit 3, or who seroconverted at Visit 2, or with vaccine virus* in stools collected after Visit 1 to Visit 3 % = percentage of subjects who seroconverted at Visit 2 or 3, or with vaccine virus* in stools collected after Visit 1 to Visit 3 95%CI = asymptotic standardised 95% confidence interval; LL = Lower Limit; UL = Upper Limit *rotavirus in stools collected at pre-determined time points or vaccine virus in stools collected in case of gastroenteritis episode P-value: one sided asymptotic standardised p-value for the null hypothesis that there is no decrease in percentage with the liquid formulation as compared to the lyophilized formulation.

3.2. あらかじめ定められた時点で採取した糞便検体中のロタウイルス排出 あらかじめ定められた時点で採取した糞便検体から、ロタウイルスが検出された被験者の

割合を表 8 に示す。 HRV ワクチン群では、ほとんどのロタウイルス排出は初回接種後に認められた。ロタウイ

ルスの排出は、HRVワクチン初回接種後7日目に採取された糞便検体で主に認められた（HRVワクチン凍結乾燥製剤群 58.5%、HRV ワクチン液剤群 57.5%）。2 回目の接種日にも HRV ワ

クチン凍結乾燥製剤群の 8.8%および HRV ワクチン液剤群の 11.4%で依然として排出が認め

られた。2 回目接種後 7 日目に HRV ワクチン凍結乾燥製剤群の 11 名（12.9%）および HRV

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 607

ワクチン液剤群の 9 名（11.1%）に排出が認められた。しかし、2 回目接種後 7 日目に排出が

認められた被験者のうち、HRV ワクチン凍結乾燥製剤群の 1 名および HRV ワクチン液剤群

の 4 名には 2 回目の接種当日にも排出が認められた。2 回目接種後 30 日目では、排出が認め

られた被験者はわずかであった（HRV ワクチン凍結乾燥製剤群 1.2%、HRV ワクチン液剤群

2.4%）。

表 8 Percentage of subjects with rotavirus in stool samples collected at pre-determined time points (ATP cohort for immunogenicity)

Data Source: CSR Table 16 N = number of subject with available stool results at the specified time point n/ (%)= number/ (percentage) of subjects with rotavirus in stool collected at the specified time point

3.3. 血清抗ロタウイルス IgA 抗体応答 血清抗ロタウイルス IgA 抗体の幾何平均濃度（GMC）および血清抗体陽転率を、表 9 に示

す。 • 2 回目接種 1 ヵ月後、HRV ワクチン 2 製剤群での HRV ワクチンに対する抗体応答（血

清抗体陽転率）は、HRV ワクチン凍結乾燥製剤群で 83.7%、HRV ワクチン液剤群で 90%であった。併合プラセボ群では血清抗体陽転が認められた被験者はいなかった。

• 2 回目接種 1 ヵ月後、HRV ワクチン 2 製剤群での 2 回接種の血清抗体陽転率は、HRV ワ

クチン凍結乾燥製剤群で 87.9%、HRV ワクチン液剤群で 90.8%であった。 • HRV ワクチン液剤群では、HRV ワクチン凍結乾燥製剤群と比較して 2 回接種による血

清抗ロタウイルス IgA抗体陽転率が統計的に有意に低いということはなかった（P>0.05、片側漸近標準化検定）。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 608

• 各 HRV ワクチン群と併合プラセボ群の 2 回接種による、血清抗体陽転率の差の両側漸近

標準化 95%信頼区間の下限はどちらも 79%を上回っていた。これにより、両 HRV ワク

チン群とも血清抗体陽転率がプラセボ群と比較して有意に高いことが示された。 • 3 回目来院日の血清抗ロタウイルス IgA 抗体の GMC は、群間の GMC 比の両側 95%信頼

区間が 1 をまたいでいたことから、HRV ワクチン 2 製剤群間に統計的に有意な差はなか

った。

表 9 Anti-rotavirus IgA antibody GMC and seroconversion rates (ATP cohort for immunogenicity)

Data Source: CSR Table 18 N = number of subjects with available results n/ (%)= number/ (percentage) of subjects with concentration above the cut-off 95% CI = 95% confidence interval; LL = Lower Limit, UL = Upper Limit PRE = pre-vaccination PI (M1) = blood sampling time point; one month after the first dose (Visit 2) PII (M2) = blood sampling time point; one month after the second dose (Visit 3)

4. 安全性の結果

4.1. 解析したデータセット 解析を、全ワクチン接種集団を対象として実施した。 ワクチン接種を受けた被験者数とその割合を、表 10 に示す。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 609

表 10 Number and percentage of subjects who received vaccine dose(s) (Total vaccinated cohort)

Data Source: CSR Table 22 N = number of subjects in each group or in total (sum of all groups) n/ (%) = number/ (percentage) of subjects receiving the specified total number of doses in each group or in total Any = number and percentage of subjects receiving at least one dose

4.2. 全体的な有害事象の発現率 15 日間（0～14 日）の観察期間中に症状（特定または特定外）を発現した接種回数および

被験者の割合を、表 11 に示す。また、15 日間（0～14 日）の観察期間中にグレード 3 の症

状（特定または特定外）を発現した接種回数および被験者の割合を、表 12 に示す。 • 各HRVワクチン群および併合プラセボ群でワクチン接種後に何らかの症状を発現した被

験者の割合は、HRV ワクチン凍結乾燥製剤群で 89%［95%信頼区間：81.2～94.4］、HRVワクチン液剤群で 92%［95%信頼区間：84.8～96.5］、併合プラセボ群で 86%［95%信頼

区間：73.3～94.2］であった。2 回目接種後の発現率が初回接種後の発現率を上回った群

はなかった。 • ワクチン接種後に治験責任（分担）医師によってワクチン接種と関連があると判断され

た症状を発現した被験者の割合は、両HRVワクチン群で72%［95%信頼区間：62.1～80.5］、併合プラセボ群で 56%［95%信頼区間：41.3～70］であった。

• HRVワクチン群でワクチン接種後にグレード3の症状を発現した被験者の割合は、HRVワクチン凍結乾燥製剤群で 19%［95%信頼区間：11.8～28.1］、HRV ワクチン液剤群で

14%［95%信頼区間：7.9～22.4］、併合プラセボ群で 6%［95%信頼区間：1.3～16.5］で

あった。表 12 を参照。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 610

表 11 Percentage of doses and of subjects reporting symptoms (solicited or unsolicited) during the 15-day (Day 0 to Day 14) follow-up period (Total

vaccinated cohort)

Data Source: CSR Table 23 For each dose: N = number of subjects having received the considered dose n/ (%) = number/ (percentage) of subjects reporting at least one symptom for the considered dose For overall/dose: N = total number of doses administered n/ (%) = number/ (percentage) of doses followed by at least one symptom For overall/subject: N= number of subjects having received at least one dose n/ (%) = number/ (percentage) of subjects reporting at least one symptom 95% CI = exact 95% confidence interval, LL = Lower Limit, UL = Upper Limit

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 611

表 12 Percentage of doses and of subjects reporting grade “3” symptoms (solicited or unsolicited) during the 15-day (Day 0 to Day 14) follow-up period

(Total vaccinated cohort)

Data Source: CSR Table 24 For each dose: N = number of subjects having received the considered dose n/ (%) = number/ (percentage) of subjects reporting at least one symptom for the considered dose For overall/dose: N = total number of doses administered n/ (%) = number/ (percentage) of doses followed by at least one symptom For overall/subject: N= number of subjects having received at least one dose n/ (%) = number/ (percentage) of subjects reporting at least one symptom 95% CI = exact 95% confidence interval, LL = Lower Limit, UL = Upper Limit

4.3. 全身性の特定有害事象 各回接種後 15 日間（0～14 日）の観察期間中に特定全身症状を発現した被験者の割合、ま

たグレード 3 の特定全身症状およびワクチン接種と関連があると判断された特定全身症状を

発現した被験者の割合を表 13 に示す。 • 初回および 2 回目接種後に最も高頻度に報告された特定全身症状はすべての群でぐずり

であり、ついで咳嗽であった。 • すべての群でグレード 3の症状の発現率は低く、初回接種後は 7%以下、2回目接種後も

7.2%以下であった。 • 15 日間の観察期間中に何らかの特定症状、グレード 3 の特定症状またはワクチン接種と

関連があると判断された特定全身症状を発現した被験者の割合をHRVワクチン凍結乾燥

製剤群と HRV ワクチン液剤群の間で探索的に比較したところ、統計学的に有意な差は認

められなかった（P>0.05、Fisher の両側正確検定）。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 612

表 13 Percentage of subjects reporting each solicited general symptom included those graded “3” in intensity and those considered to be related to

vaccination, during the solicited 15-day (Day 0 to Day 14) follow-up period, for each dose (Total vaccinated cohort)

Data Source: CSR Table 25 N = number of subjects having received the considered dose n/ (%) = number/ (percentage) of subjects reporting the specified symptom for a considered dose Total = any occurrence of the specified symptom irrespective of intensity grade and relationship to vaccination Grade “3” = any occurrence of the specified symptom rated as grade “3” Related = any occurrence of the specified symptom assessed as causally related to the vaccination 95% CI: exact 95% confidence interval, LL = Lower Limit, UL = Upper Limit

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 613

4.4. 特定外有害事象 各ワクチン接種後の 0～30 日までの期間に、グレード 3 の特定外症状を発現した被験者の

割合を、MedDRA の器官別大分類別および基本語別に表 14 に示す。また、各ワクチン接種

後の 0～30 日までの期間に、ワクチン接種と関連があると判断された特定外症状を発現した

被験者の割合を、MedDRA の器官別大分類別および基本語別に表 15 に示す。 • 特定外症状を 1 件以上発現した被験者の割合は、いずれの群も類似していた（HRV ワク

チン凍結乾燥製剤群 53%、HRV ワクチン液剤群 58%、併合プラセボ群 56%）。各ワクチ

ン接種後の 0～30 日までの期間に、グレード 3 の特定外症状を 1 件以上発現した被験者

の割合は、HRV ワクチン凍結乾燥製剤群で 9%、HRV ワクチン液剤群で 7%、併合プラ

セボ群で 6%であった。 • 各ワクチン接種後の 0～30 日までの期間に、ワクチン接種と関連があると判断された特

定外症状を1件以上発現した被験者の割合は、HRVワクチン凍結乾燥製剤群が9%、HRVワクチン液剤群が 8%、併合プラセボ群が 4%であった。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 614

表 14 Percentage of subjects with grade “3” unsolicited symptoms classified by MedDRA System Organ Class and Preferred Term from Day 0 to Day 30 after

any vaccination (Total vaccinated cohort)

Data Source: CSR Table 26 N=number of subjects having received at least one dose n/ (%) = number/ (percentage) of subjects reporting at least one grade “3” unsolicited adverse event in the specified Preferred Term (PT) category within 31 days after any doses At least one symptom = number of subjects reporting at least one grade “3” unsolicited adverse event within 31 days after any doses, whatever the MedDRA PT 95% CI= exact 95% confidence interval; LL = Lower Limit, UL = Upper Limit

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 615

表 15 Percentage of subjects with unsolicited symptoms classified by MedDRA System Organ Class and Preferred Term assessed as Related to vaccination,

from Day 0 to Day 30 after any vaccination (Total vaccinated cohort)

Data Source: CSR Table 27 N=number of subjects having received at least one dose n/ (%) = number/ (percentage) of subjects reporting at least one unsolicited adverse event assessed as Related to vaccination in the specified PT category within 31 days after any doses At least one symptom = number of subjects reporting at least one unsolicited adverse event assessed as Related to vaccination within 31 days after any doses, whatever the MedDRA PT 95% CI= exact 95% confidence interval; LL = Lower Limit, UL = Upper Limit

4.5. 重篤な有害事象 本治験で死亡した被験者はいなかった。 下記の 3 名に、非致死的な重篤な有害事象が報告された。 • HRV ワクチン凍結乾燥製剤群の 1 名（被験者番号 10） • HRV ワクチン液剤群の 2 名（被験者番号 47 および 56） いずれの重篤な有害事象も、治験責任（分担）医師によって治験ワクチン接種と関連がな

いと判断された。いずれの被験者も、重篤な有害事象から後遺症なく回復した。 本治験中に報告された重篤な有害事象を、表 16 に示す。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 616

表 16 Subjects with serious adverse events reported during the study (Total vaccinated cohort)

Data Source: CSR Supplement 29

4.6. 被験ワクチンまたは試験の早期中止に至った有害事象 HRV ワクチン凍結乾燥製剤群の 1 名（被験者番号 522）が、重篤でない有害事象のため試

験から脱落した。この被験者には筋緊張異常（筋緊張亢進）が認められた。本事象は、治験

責任（分担）医師によってワクチン接種と関連がないと判断された。

5. 考察と全般的結論 • 2 回接種の免疫獲得率、血清抗ロタウイルス IgA 抗体陽転率、およびロタウイルス排出

を指標とした免疫原性は、HRVワクチン 2製剤間で類似していた。併合プラセボ群でロ

タウイルスの排出および血清抗ロタウイルス IgA 抗体陽転は認められなかった。 • HRV ワクチン 2 製剤群およびプラセボ群の副反応プロファイルは、類似していた。 • ワクチン接種と関連があると判断された重篤な有害事象は報告されなかった。 • 初回接種時に生後 2 ヵ月の乳児に 1 ヵ月間隔でHRV ワクチン液剤を 2回接種することは

安全である。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 617

Rota-048試験 Annex

Rota-048 試験、Annex1 項目 内容 治験の標

題 ヒトロタウイルス（HRV）に感染の既往のない健康乳児を対象とした GSK Biologicals 社弱毒化生 HRV ワクチン 2 製剤を最初に 2 回接種した際の免疫原性、副

反応および安全性の評価 －第Ⅱ相、二重盲検、ランダム化、プラセボ対照比較試験 －

治験責任

医師 , Finland 治験実施

施設 5 施設（フィンランド）

公表文献 該当なし（2006 年 5 月現在） 治験期間 治験開始日：2005 年 8 月 16 日

治験終了日：2005 年 11 月 10 日 開発の相 第Ⅱ相 目的 目的：

本報告書では、104480（Rota-048）試験で実施されたロタウイルス（RV）粒子検出

分析の結果を要約する。RV 粒子検査は、RV 粒子の排出がワクチン接種を受けてい

ない易感染者へのワクチンウイルスの感染を検討するために、探索的評価として実

施された。 本報告書は 20 年 月 日付の 104480（Rota-048）試験の治験総括報告書を補完

するものである。治験デザインおよびワクチン接種は、20 年 月 日付の

104480（Rota-048）試験の治験総括報告書に記載した。 被験者数 予定組入れ被験者数：250 名

HRV ワクチン 106.5 CCID50液剤群（以後、HRV_Liq 群）：100 名 HRV ワクチン 106.5 CCID50凍結乾燥製剤群（以後、HRV_Lyo 群）：100 名 HRV ワクチン液剤プラセボ群（以後、Pl_Liq 群）：25 名 HRV ワクチン凍結乾燥製剤プラセボ群（以後、Pl_Lyo 群）：25 名

評価基準 HRV ワクチンまたはプラセボの初回接種後 7 日目に採取した RV 粒子検出用の糞便

検体の解析： RV 粒子検査は、HRV ワクチンまたはプラセボの初回接種後 7 日目に採取した糞便

検体を用いて GSK Biologicals 社（所在地：ベルギー リクセンサート）で実施し

た。ELISA 法により RV 抗原陽性であった糞便検体は、追加検査に十分な検体が保

存されていた場合に、RV 粒子検査を実施した。糞便検体中の RV 粒子の検出は基

質として MA-104 細胞（African Green Monkey Cell）を使用した滴定法で行った。糞

便検体懸濁液へ MA-104 細胞を植菌した後、抗 RV VP6 タンパク質特異的モノクロ

ーナル抗体を用いた間接蛍光により RV 粒子の存在を検出した。特異的な蛍光が見

られるかどうかで陽性を判定した。 統計手法 HRV ワクチンまたはプラセボの初回接種後 7 日目に採取した RV 粒子検出用の糞便

検体の解析： 全ワクチン接種集団を対象に、HRV ワクチンまたはプラセボの初回接種後 7 日目に

採取した糞便検体中に RV 粒子が検出された被験者の割合を、以下の 2 つの比率を

掛けることで群ごとに推定した。 • ELISA 法により、HRV ワクチンまたはプラセボの初回接種後 7 日目に採取した

糞便検体中に RV 抗原が検出された被験者の割合 • ELISA 法により RV 抗原陽性と判定され、かつ追加検査用に十分な試料が残っ

ていたすべての検体で RV 粒子が検出された比率 Kaplan-Meyer 推定に基づき、それらの漸近 95%信頼区間（95%CI）を算出した。 全ワクチン接種集団とは、1 回でもワクチン接種を受けた被験者全員を対象とし

た。全ワクチン接種集団での免疫原性の解析には、ワクチン接種を受け免疫原性の

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 618

データが利用可能なすべての被験者を対象とした。 概略： RV 粒子検出検査の結果： ワクチン初回接種後 7 日目に採取した糞便検体を用いた RV 粒子検出検査の結果を表 1 に示す。

RV 粒子排出者の割合は、HRV_Lyo 群および HRV_Liq 群でそれぞれ 26.5%（95%CI：15.5～37.5%）および 26.3%（95%CI：15.4～37.1%）であり、両群で類似していた。 表 1：Quantifiability of live RV detection load at 7 days post Dose 1 of HRV vaccine or placebo (Total vaccinated cohort)

RV detection by ELISA

Live RV detection in RV (by ELISA) stools

Overall live RV detection

95% CI6

Group

N1 n2/N1 % n’/N’3 % n/N x n’/N’4 %5 LL7 UL7

HRV_LYO 84 49/84 58.3 15/33 45.5 49/84 x 15/33 26.5 15.5 37.5HRV_LIQ 90 52/90 57.8 15/33 45.5 52/90 x 15/33 26.3 15.4 37.1PL_POOL 46 0/46 0.0 0/0 - - - - -

1. N = number of subjects with available stool result by ELISA at Day 7 post-Dose 1 2. n = number of subjects with RV (by ELISA) in the stools samples collected at Day 7 post-Dose 1 3. n'/N' = number of subjects with live RV in the stools samples collected at Day 7 post-Dose 1/number of subjects

with a stool sample tested for live RV at Day 7 post-Dose 1 4. n/N x n'/N' = the multiplication of the two proportions = combined proportion 5. overall % = (n/N x n'/N') x 100 = estimation of the percentage of subjects with live RV in the stool samples

collected at Day 7 post-Dose 1 6. 95% CI = asymptotic 95% Confidence Interval based on a Kaplan-Meyer estimation when some stools samples

with RV antigen detected by ELISA had not been tested for live RV detection 7. LL = Lower Limit, UL = Upper Limit

結論： 本試験では、抗原排出者の 45.5%が RV 粒子の排出者であることが判明した。全体としては、初

回接種後 7 日目に採取した糞便検体を用いた RV 粒子検出検査の結果、HRV ワクチン凍結乾燥

製剤を接種した群と HRV ワクチン液剤を接種した群とで RV 粒子を排出した被験者の割合は同

様であった［HRV_Lyo 群：26.5%（95%CI：15.5～37.5%）、HRV_Liq 群：26.3%（95%CI：15.4～37.1%）］。 報告書の日付：20 年 月

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 619

シノプシス補遺 104480（Rota-048 試験）Annex

1. 本 Annex レポートの目的 本 Annex レポートは生存ロタウイルス（RV）検出検査の結果を要約する。 生存 RV の検査は治験実施計画書には記載されていないが、ワクチン未接種の感染しやす

い者へのワクチンウイルス伝播を理解するうえで補助的な情報を得るため、抗原排出者が生

存ウイルスを排出したかを否かを探索的に検査した。ワクチン／プラセボの初回接種後 7 日

目に採取した糞便検体を用いて生存 RV 検査を実施した。追加検査の実施に十分な試料が残

存している限りは、酵素結合免疫吸着分析法（ELISA 法）により RV 抗原陽性であったすべ

ての検体に対して生存ウイルス検出アッセイによる検査を実施した。

2. 生存ロタウイルス検出アッセイの結果 初回接種後 7 日目に採取した糞便検体を用いて実施した生存 RV 検出アッセイの結果を、

表 1 に示す。 表 1 に示した結果は、HRV ワクチン凍結乾燥製剤群（以下凍結乾燥製剤群）と HRV ワク

チン液剤群（以下液剤群）で生存 RV 排出者の割合が類似していることを示している（凍結

乾燥製剤群 26.5%［95% CI：15.5～37.5%］、液剤群 26.3%［95% CI：15.4～37.1%］）。

表 1 Quantifiability of live RV detection load at 7 days post Dose 1 of HRV vaccine or placebo (Total vaccinated cohort)

Data Source: CSR Table 1 N = number of subjects with available stool result by ELISA at Day 7 post Dose 1 n = number of subjects with RV (by ELISA) in the stool sample collected at Day 7 post Dose 1 n'/N' = number of subjects with live RV in the stool sample collected at Day 7 post Dose 1 / number of subjects with a stool sample tested for live RV at Day 7 post Dose 1 n/N x n'/N' = the multiplication of the two proportions = combined proportion overall % = (n/N x n'/N') x 100 = estimation of the percentage of subjects with live RV in the stool samples collected at Day 7 post Dose 1 95% CI = asymptotic 95% confidence interval based on a Kaplan-Meyer estimation when some stool samples with RV antigen detected by ELISA had not been tested for live RV detection LL = Lower Limit, UL = Upper Limit

3. 考察と全般的結論 本試験では、抗原排出者の 45.5%が生存 RV を排出した。全般的に、初回接種後 7 日目に

採取した糞便検体を用いて実施した生存 RV 検出アッセイの結果から、凍結乾燥製剤群と液

剤群では生存 RV 排出者の割合が類似していることが示された（凍結乾燥製剤群 26.5%［95% CI：15.5～37.5%］、液剤群 26.3%［95% CI：15.4～37.1%］）。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 620

Rota-061試験

Rota-061 試験 項目 内容 治験の標

題 ヒトロタウイルス（HRV）に感染の既往のない健康乳児を対象に GSK Biologicals 社経口弱毒化生 HRV ワクチン液剤を 2 回接種した場合の 3 生産ロット間の免疫原性お

よび副反応を指標とした臨床的一貫性の評価、ならびに、HRV ワクチン液剤の免疫

原性、副反応および安全性を指標とした HRV ワクチン凍結乾燥製剤との比較 －第Ⅲ

相、ランダム化試験 －

治験責任

医師 , Finland 治験実施

施設 12 施設（フィンランド）

公表文献 該当なし（2007 年 8 月現在） 治験期間 治験開始日：2006 年 11 月 10 日

治験終了日（3 回目来院日までの治験期間）：2007 年 4 月 18 日 開発の相 第Ⅲ相 目的 主要目的：

• GSK Biologicals 社 HRV ワクチン（以下、HRV ワクチン）液剤のロット間一貫性

を、2 回目接種 1 ヵ月後の血清抗 RV IgA 抗体濃度に基づいた免疫原性を指標と

して検証する。 2 回目接種 1 ヵ月後にすべての組み合わせの 2 ロット間の血清抗 RV IgA 抗体の

幾何平均濃度（GMC）比の両側 95%信頼区間（95%CI）の限界値が 0.5～2 の範

囲内であれば一貫性があることとした。 • HRV ワクチン液剤の 2 回目接種 1 ヵ月後の血清抗体陽転率を指標として、HRV

ワクチン凍結乾燥製剤に対する非劣性を検証する。 HRV ワクチン液剤と HRV ワクチン凍結乾燥製剤の血清抗体陽転率の差（凍結乾

燥製剤−液剤）の両側漸近化 95% CI の上限が 10%以下の場合に非劣性とする。 副次目的： • HRV ワクチン液剤の 2 回目接種 1 ヵ月後の血清抗 RV IgA 抗体濃度を指標として

HRV ワクチン凍結乾燥製剤に対する非劣性を検証する。 HRV ワクチン液剤と HRV ワクチン凍結乾燥製剤の 2 回目接種 1 ヵ月後の血清抗

RV IgA 抗体の GMC 比（凍結乾燥製剤／液剤）の両側 95%CI の上限が 2 以下の

場合に非劣性とする。 • HRV ワクチン液剤の副反応を指標としてロット間一貫性を評価する。 • 治験ワクチンの安全性を評価する。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 621

治験デザ

イン ランダム化、並行 4 群間均等割付け（1:1:1:1）試験 HRV ワクチン液剤 3 ロットは二重盲検法で、HRV ワクチン液剤と HRV ワクチン凍結

乾燥製剤の比較は非盲検で実施した。 治療群： • HRV ワクチン液剤ロット A 群（以下、Liq_A 群） • HRV ワクチン液剤ロット B 群（以下、Liq_B 群） • HRV ワクチン液剤ロット C 群（以下、Liq_C 群） • HRV ワクチン凍結乾燥製剤群（以下、Lyo 群） 被験者には初回来院日と 2 回目来院日（それぞれ生後約 3 ヵ月と 4 ヵ月）に HRV ワ

クチン（液剤または凍結乾燥製剤）を接種することとした。 治験期間中、生後 3、4、5 ヵ月時に幼児の定期予防接種ワクチン Infanrix hexaTM

（GSK Biologicals 社のジフテリア、破傷風、無細胞百日咳、B 型肝炎、不活化ポリ

オ、インフルエンザ菌 b 型混合ワクチン）を接種することとした。Infanrix hexaTMの

最初の 2 回の接種は HRV ワクチンの各回接種と併用することとした。 血液検体は、初回来院日（HRV ワクチンの初回接種日）と 3 回目来院日（HRV ワク

チンの 2 回目接種 1 ヵ月後）にすべての被験者から採取することとした。糞便検体は

HRV ワクチンの初回接種日から 3 回目来院日までに起こったすべての胃腸炎（GE）エピソードの発現中に採取することとした。データは、遠隔データ入力システム

（RDE）に入力し、電子症例報告書（eCRF）により収集した。 本報告書では、免疫原性、特定症状、特定外症状の最終的なデータ解析を提示する。

また、HRV ワクチンの初回接種から 3 回目来院日までに報告された重篤な有害事象

（SAE）も含む。安全性の延長観察を現在実施中である（最終接種後 6 ヵ月まで）。

HRV ワクチンの初回接種から安全性延長観察の終了までに発現した SAE の最終デー

タは追補で示す予定である。 Number of subjects: Total Liq_A Liq_B Liq_C Lyo Planned 1200 300 300 300 300 Enrolled and vaccinated (Total vaccinated cohort ) 1200 298 302 300 300 Completed the study up to Visit 3 1193 297 301 298 297 According To Protocol (ATP) cohort for immunogenicity

998 242 260 244 252

診断およ

び組入れ

基準

以下の条件をすべて満たす者 初回接種時に生後 10～17 週（70～125 日）の乳児（性別は問わない） 出生時体重が 2000g を超える者 既往歴および治験に参加する前の臨床試験・診察から明らかに健康上の問題がない者

被験者の親／保護者が治験実施計画書を遵守できると治験責任（分担）医師が判断し

た者 親／保護者から文書による同意を得られた者

被験ワク

チン、接

種量、接

種方法お

よびロッ

ト番号

接種スケジュール／接種部位：HRV ワクチン液剤は生後 3 ヵ月時および 4 ヵ月時に

経口接種した。 HRV ワクチンの組成／用量：HRV ワクチン液剤 1 回接種量 1.5 mL あたりには、

RIX4414 HRV 株を 106.0 CCID50以上、ダルベッコ改変

イーグル培地（DMEM）2.26 mg、アジピン酸二ナトリ

ウム 132.74 mg、精製白糖 % (w/w)が含まれる。 ロット番号：DROLA 8A、DROLA 9A、DROLA 0A

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 622

対照ワク

チン、接

種量、接

種方法お

よびロッ

ト番号

接種スケジュール／接種部位：HRV ワクチン凍結乾燥製剤は溶解液に溶解し、懸濁

した製剤を生後 3 ヵ月時および 4 ヵ月時に経口接種し

た。 HRV ワクチンの組成／用量：HRV ワクチン凍結乾燥製剤 1 回接種量 1.0mL あたりに

は、RIX4414 HRV 株を 106.0 CCID50以上、DMEM mg、精製白糖 9 mg、デキストラン mg、ソルビ

トール 13.5 mg、アミノ酸類 mg が含まれ、炭酸カル

シウム mg、キサンタン mg を含んだ注射用水

1.0 mL で溶解した。 ロット番号：AROTA 9A（HRV ワクチン凍結乾燥製剤）、AD05A 0C（溶解液）

評価期間 初回来院日から 3 回目来院日までの治験期間は約 2 ヵ月であった。各被験者の評価期

間は、HRV ワクチンの 2 回目接種後から 6 ヵ月延長安全性評価観察期間を含む、約 7ヵ月を予定した。

評価基準 免疫原性： 初回来院日（HRV ワクチンの初回接種日）および 3 回目来院日（HRV ワクチンの 2回目接種 1 ヵ月後）に採取した血液検体中の血清抗 RV IgA 抗体濃度を ELISA 法で測

定。 主要評価項目： • 各 HRV ワクチン液剤群の 3 回目来院日での血清抗 RV IgA 抗体濃度 • 3 回目来院日での抗 RV IgA 抗体の血清抗体陽性 血清抗体陽性とは、（HRV ワクチンの初回接種前）血清抗体陰性（血清抗 RV IgA 抗

体濃度＜20 U/mL）であった被験者の血清抗 RV IgA 抗体濃度が 20 U/mL 以上と認め

られた場合と定義した。 副次評価項目： • HRV ワクチン凍結乾燥製剤群の 3 回目来院日での血清抗 RV IgA 抗体濃度

安全性と副反応： HRV ワクチンの各回接種後 8 日間（0～7 日）の観察期間中に認められた特定症状

（咳嗽／鼻水、発熱、ぐずり、下痢、嘔吐、食欲のなさ）の記録。HRV ワクチンの

各回接種後 31 日間（0～30 日）の観察期間中に認められた特定外症状の記録および

HRV ワクチンの初回接種から 3 回目来院日までに発現したすべての GE の記録。治験

の全期間中（HRV ワクチンの初回接種から HRV ワクチンの最終接種後の 6 ヵ月延長

安全性観察期間の終了時まで）に発現した SAE の記録。HRV ワクチンの各回接種で

Infanrix hexa を併用したことから、治験責任（分担）医師は有害事象（AE）が各ワク

チンによるものか、またはワクチンの接種自体によるものかを検討した。HRV ワク

チンの初回接種から 3 回目来院日までに発現した GE エピソード中に採取された糞便

検体の ELISA 法による RV 検出。ELISA 法により RV が検出された糞便検体は逆転写

酵素ポリメラーゼ連鎖反応法（RT-PCR）により G 血清型および P 遺伝子型を特定。

G1 型 RV の場合には塩基配列分析によりワクチン株と野生型とを鑑別した。 副次評価項目： • HRV ワクチンの各回接種後 8 日間（0～7 日）の特定症状観察期間中の特定症状

の発現 • HRV ワクチンの各回接種後 31 日間（0～30 日）中の MedDRA 分類による特定外

症状の発現 • HRV ワクチンの初回接種から HRV ワクチンの最終接種 6 ヵ月後までの SAE の

発現［HRV ワクチン初回接種から 3 回目来院日までに報告された SAE はこの報

告に含む。延長安全性評価観察（HRV ワクチンの最終接種 6 ヵ月後まで）は現

在実施中。HRV ワクチンの初回接種から延長安全性観察期間の終了までに発現

した SAE の最終データは追補に含む。］。 • HRV ワクチン初回接種から 3 回目来院日まで採取された GE 糞便検体中の RV の

有無

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 623

統計解析は治験実施計画書および解析計画書（RAP）に従い実施した。 人口統計学的解析： 人口統計学的解析は ATP（According-To-Protocol、プロトコール遵守の被験者のみ対

象）免疫原性評価対象集団および全ワクチン接種集団を対象とした。人口統計学的特

性として各回接種時の週齢、初回来院日の身長、体重および BMI、ならびに性別と人

種分布を群ごとに表にまとめた。出生から 3 回目来院日までの併用ワクチンまたは別

途接種されたワクチンの概要をまとめた。 免疫原性の解析： ATP 免疫原性評価対象集団（主要解析）および全ワクチン接種集団を対象として免疫

原性の統計解析を行った。 治療群ごとに抗 RV IgA 抗体濃度を測定した各時点で以下を行った。 • 血清抗体陽転率／陽性率とその正確な 95%CI を算出した。 • GMC とその 95%CI を算出した。GMC は血清抗体陽性の被験者に対しても算出

した。 3 回目来院日での HRV ワクチン液剤の 3 ロット中 2 ロットずつのすべての組み合わせ

群間の抗 RV IgA 抗体の GMC 比、ならびに HRV ワクチン凍結乾燥製剤群と併合

HRV ワクチン液剤群間の同 GMC 比の 95%CI を算出した。後者の凍結乾燥製剤群と

併合液剤群間の解析では、凍結乾燥製剤群と液剤群の平均との群間対比を、濃度を常

用対数変換して係数（1、−1/3、−1/3、−1/3）の一元配置分散分析（one-way ANOVA）で行った。 3 回目来院日での、HRV ワクチン液剤の 3 ロット中 2 ロットずつのすべての組み合わ

せ群間、および HRV ワクチン凍結乾燥製剤と併合 HRV ワクチン液剤群間の血清抗体

が陽転した被験者の割合の差の漸近法による 95%両側 CI を算出した。

統計手法

副反応と安全性の統計解析： 安全性の解析は全ワクチン接種集団（主要解析）および ATP 集団を対象とした。 8 日間（0～7 日）の観察期間中に報告されたすべての症状（特定および特定外）、な

らびに 8 日間（0～7 日）の特定症状観察期間中に報告されたグレード 3 の特定症状お

よびワクチン接種と関連があると判断された特定症状の接種回数の割合および被験者

の割合を、接種群別にその正確な 95%CI とともに集計した。 31 日間（0～30 日）の観察期間中に報告され、MedDRA により分類された特定外症状

が発現した接種回数の割合および被験者の割合とその正確な 95%CI を接種群別に集

計した。同様の集計をグレード 3 の症状およびワクチン接種と関連があると評価され

た症状についても行った。 SAE を発現した被験者、ならびに重篤でない AE または SAE により試験を中止した

被験者の詳細を叙述した。 HRV ワクチン初回接種から 3 回目来院日までに GE および RV GE（ワクチン株また

は野生株由来）を発現した被験者の割合とその正確な 95%CI を接種群別に集計し

た。各接種後 8 日間（0～7 日）の観察期間中に特定症状（すべての事象、グレード 3と判定された事象およびワクチン接種と関連があると判断された事象）が報告された

被験者の割合の各 HRV ワクチン液剤群間での統計比較は、群間差には両側漸近化

95%CI を用いて、また両群が同じ発現率であるとする帰無仮説（有意水準 α= 0.05）の検定には漸近法による両側スコア検定を用いた。同様に 8 日間（0～7 日）の観察期

間に発現した特定症状および 31 日間（0～30 日）に発現した特定外症状を併合液剤群

および凍結乾燥製剤群間で比較した。不均衡の可能性には慎重な解釈を要するので P値を 0.05 未満とした。多重性の調整がないため統計学的に有意と推測される結果が

出た場合の慎重な解釈および臨床的有意性を考慮し、解析を実施した。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 624

概略 人口統計解析結果： 4 つのワクチン群の人口統計学的特性（各 HRV ワクチン接種時の平均年齢、初回来院日の体重、

身長および BMI、ならびに性別、人種分布）は類似していた。 ATP 免疫原性評価対象集団の HRV ワクチン初回接種時の平均年齢は 11.6 週（範囲：10～17週）、2 回目接種時は 16.6 週（範囲：14～22 週）であった。被験者の大多数（98.6%）は、白人ま

たはヨーロッパ人であった。51.6%の被験者は男児であった。 免疫原性の結果（ATP 免疫原性評価対象集団）： 生後約 3、4 ヵ月に HRV ワクチンを 2 回接種した乳児での両製剤の免疫原性を表 1 に示す。 表 1: 血清抗 RV IgA 抗体 GMC および血清抗体陽転率（ATP 免疫原性評価対象集団）

≥20 U/mL GMC (U/mL) 95% CI 95% CI Group Timing N n % LL UL value LL UL

PRE 242 0 0.0 0.0 1.5 <20 - - LIQ_A PII(M2) 242 220 90.9 86.6 94.2 384.4 309.1 478.2 PRE 260 0 0.0 0.0 1.4 <20 - - LIQ_B PII(M2) 260 235 90.4 86.1 93.7 418.8 337.8 519.1 PRE 244 0 0.0 0.0 1.5 <20 - - LIQ_C PII(M2) 244 206 84.4 79.3 88.7 324.4 253.4 415.3 PRE 746 0 0.0 0.0 0.5 <20 - - LIQPOOL PII(M2) 746 661 88.6 86.1 90.8 374.7 328.8 426.9 PRE 252 0 0.0 0.0 1.5 <20 - - LYO PII(M2) 252 228 90.5 86.2 93.8 331.8 265.0 415.4

LIQ_A = HRV vaccine liquid formulation Lot A; LIQ_B = HRV vaccine liquid formulation Lot B LIQ_C = HRV vaccine liquid formulation Lot C; LIQPOOL = Pooled HRV vaccine liquid formulation LYO = HRV vaccine lyophilised formulation; N = number of subjects with available results n/% = number/percentage of subjects with concentration above the cut-off 95% CI = 95% Confidence Interval; L.L = Lower Limit; U.L = Upper Limit; Pre = pre-vaccination PII (M2) = blood sample taken one month after the second dose of the HRV vaccine (Visit 3)

HRV ワクチン液剤 3 ロット中 2 ロットずつのすべての組合わせ群間で、2 回目接種 1 ヵ月後の 3 回

目来院日の血清抗 RV IgA 抗体 GMC 比の 95%両側 CI が限界値（0.5～2）の範囲内であったことか

ら（表 2）、液剤 3 ロット間の一貫性が証明された。 表 2：HRV ワクチン液剤の 3 ロット中 2 ロットずつのすべての組合わせ群間での 3 回目来院日の

血清抗 RV IgA 抗体 GMC 比（ATP 免疫原性評価対象集団） GMC ratio 95% CI Group N GMC Group N GMC Ratio order value LL UL LIQ_A 242 384.4 LIQ_B 260 418.8 LIQ_A /LIQ_B 0.92 0.67* 1.26* LIQ_A 242 384.4 LIQ_C 244 324.4 LIQ_A /LIQ_C 1.19 0.86* 1.64* LIQ_B 260 418.8 LIQ_C 244 324.4 LIQ_B /LIQ_C 1.29 0.94* 1.77* LIQ_A = HRV vaccine liquid formulation Lot A LIQ_B = HRV vaccine liquid formulation Lot B LIQ_C = HRV vaccine liquid formulation Lot C N = number of subjects with available results 95% CI = 95% Confidence Interval; LL = Lower Limit; UL = Upper Limit; *the two-sided 95% CIs are within [0.5; 2] (the pre-defined clinical limit interval for consistency)

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 625

HRV ワクチン凍結乾燥製剤群と併合 HRV 液剤群の血清抗体陽転率の差の漸近法による両側漸近化

95%CI の上限が規定された臨床限界値の 10%を下回ったことから、HRV ワクチンの 2 回目接種 1ヵ月後の抗 RV IgA 血清抗体陽転率を指標として、HRV ワクチン液剤の HRV ワクチン凍結乾燥製

剤に対する非劣性が証明された（表 3）。 表 3: 3 回目来院日に抗 RV IgA 血清抗体陽転が認められた被験者の割合の群間差（ATP 免疫原性評

価対象集団） Difference in seroconversion rate 95%CI Group N % Group N % Difference % LL UL LIQPOOL 746 88.6 LYO 252 90.5 LYO-LIQPOOL 1.87 -2.85 5.83* LIQPOOL = Pooled HRV vaccine liquid formulation LYO = HRV vaccine lyophilised formulation N = number of subjects with available results; % = percentage of subjects who seroconverted at Visit 3 95% CI = asymptotic standardised 95% Confidence Interval; LL = Lower Limit; UL = Upper Limit; *Upper limit of the 95% CI ≤10% (the pre-defined clinical limit for non-inferiority)

HRV ワクチン凍結乾燥製剤群と併合 HRV 液剤群の抗 RV IgA 抗体の GMC 比の両側 95%CI の上限

が、あらかじめ定めた臨床限界値の 2 を下回ったことから、HRV ワクチンの 2 回目接種 1 ヵ月後

の血清抗 RV IgA 抗体濃度を指標として HRV ワクチン液剤の HRV ワクチン凍結乾燥製剤に対する

非劣性が証明された（表 4）。 表 4: HRV ワクチン凍結乾燥製剤群と併合 HRV ワクチン液剤群間の 3 回目来院日の血清抗 RV IgA抗体の GMC 比（ATP 免疫原性評価対象集団）

GMC ratio 95% CI Group N GMC Group N GMC Ratio order value LL UL LIQPOOL 746 373.8† LYO 252 331.8 LYO /LIQPOOL 0.89 0.68 1.15* LIQPOOL = Pooled HRV vaccine liquid formulation; LYO = HRV vaccine lyophilised formulation N = number of subjects with available results; †geometric mean of the 3 GMC from the HRV liquid formulation groups; 95% CI = asymptotic standardised 95% Confidence Interval; LL = Lower Limit; UL = Upper Limit; *Upper limit of the 95% CI ≤ 2 (the pre-defined clinical limit for non-inferiority)

副反応と安全性の結果（全ワクチン接種集団）： • 各回接種後 8 日間の観察期間にグレード 3 またはワクチン接種との関連があると判断された

症状を含むすべての症状（特定症状、特定外症状）を報告した被験者の割合は 4 群間で類似

していた。 • 各接種後 8 日間の観察期間に特定症状を報告した被験者の割合を表 5 に示す。すべての群で

初回接種および 2 回目接種後にもっとも多く報告された特定全身症状はぐずりであった。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 626

表 5：併合 HRV ワクチン液剤群および HRV ワクチン凍結乾燥製剤群で各回接種後 8 日間（0～7日）の観察期間中にグレード 3 およびワクチン接種と関連があると判断された症状を含むすべて

の特定全身症状を報告した被験者の割合（全ワクチン接種集団） Overall/subject LIQPOOL LYO 95 % Cl 95 % Cl Symptom Type N n % LL UL N n % LL UL

All 900 413 45.9 42.6 49.2 300 149 49.7 43.9 55.5 Grade 3 900 10 1.1 0.5 2.0 300 6 2.0 0.7 4.3

Cough/runny nose

Related 900 351 39.0 35.8 42.3 300 127 42.3 36.7 48.1 All 900 45 5.0 3.7 6.6 300 11 3.7 1.8 6.5 Grade 3 900 11 1.2 0.6 2.2 300 4 1.3 0.4 3.4

Diarrhoea

Related 900 45 5.0 3.7 6.6 300 10 3.3 1.6 6.0 All 900 337 37.4 34.3 40.7 300 110 36.7 31.2 42.4 Grade 3 900 6 0.7 0.2 1.4 300 3 1.0 0.2 2.9

Fever (°C)

Related 900 327 36.3 33.2 39.6 300 107 35.7 30.2 41.4 All 900 761 84.6 82.0 86.9 300 249 83.0 78.3 87.1 Grade 3 900 72 8.0 6.3 10.0 300 22 7.3 4.7 10.9

Irritability

Related 900 755 83.9 81.3 86.2 300 247 82.3 77.5 86.5 All 900 335 37.2 34.1 40.5 300 101 33.7 28.3 39.3 Grade 3 900 2 0.2 0.0 0.8 300 1 0.3 0.0 1.8

Loss of appetite

Related 900 323 35.9 32.8 39.1 300 96 32.0 26.8 37.6 All 900 190 21.1 18.5 23.9 300 73 24.3 19.6 29.6 Grade 3 900 42 4.7 3.4 6.3 300 17 5.7 3.3 8.9

Vomiting

Related 900 185 20.6 18.0 23.3 300 68 22.7 18.1 27.8 LIQPOOL = Pooled HRV vaccine liquid formulation; LYO = HRV vaccine lyophilised formulation N = number of subjects with at least one administered dose; n/% = number/percentage of subjects reporting at least once the specified symptom; All = any occurrence of the specified symptom, irrespective of intensity grade and relationship to vaccination; Grade 3 = any occurrence of the specified symptom rated as grade 3 Related = any occurrence of the specified symptom assessed as causally related to the vaccination 95% CI = Exact 95% Confidence Interval; LL = Lower Limit, UL = Upper Limit

• HRV ワクチン液剤 3 群のうちすべての 2 群の組合わせでの各回接種後 8 日間の観察期間に特

定症状を報告した被験者の割合の統計比較では、ロット B 群とロット C 群間ですべての重症

度およびワクチン接種と関連があると判断されたぐずりに不均衡の可能性が示された（両側

漸近 P 値<0.05）。グレード 3 と評価されたぐずりを含む他の特定症状では不均衡が認められ

なかった（各統計比較での漸近法による両側 P 値>0.05）。しかし、観察された不均衡の可能

性は、臨床的に重要ではないと考えられた。 • 各回接種後 8 日間の観察期間に特定症状を報告した被験者の割合の統計比較では、併合 HRV

ワクチン液剤群および HRV ワクチン凍結乾燥製剤群間に不均衡は認められなかった（各統計

比較での両側漸近 P 値>0.05）。 • 併合 HRV ワクチン液剤群および HRV ワクチン凍結乾燥製剤群でワクチン接種後 31 日間に特

定外症状（すべての事象、グレード 3 の事象、ワクチン接種と関連があると判断された事象

および治療を要した事象）を報告した被験者の割合は接種群間で類似しており、臨床的に重

要な不均衡は認められなかった。 • HRV ワクチン初回接種日から 3 回目来院日までに GE を発現した被験者 2 名（0.2％）の糞便

検体からワクチンウイルスが検出された。 SAE： HRV ワクチン初回接種日から 3 回目来院日までに 18 名（Liq_A 群：2 名、Liq_B 群：7 名、Liq_C群：3 名、Lyo 群：6 名）の被験者から 1 件以上の SAE が報告された。治験責任（分担）医師によ

りワクチン接種と関連があると判断された SAE はなかった。後遺症が残った 1 件を除いて、すべ

ての SAE は消失した。HRV ワクチン初回接種日から 3 回目来院日までに死亡および腸重積症は報

告されなかった。 AE または SAE による試験の中止： 凍結乾燥製剤群の 1 名が接種ワクチンと関連のない SAE（HRV ワクチンの 2 回目接種 2 日後に発

現した点頭てんかん）により試験を中止した。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 627

結論： • HRV ワクチン液剤 3 ロット中 2 ロットずつのすべての組合わせの群間で、HRV ワクチンの 2

回目接種 1 ヵ月後の血清抗 RV IgA 抗体 GMC 比の両側 95%CI が規定された限界値（0.5～2）の範囲内であったことから、3 連続生産ロット間の免疫原性の一貫性が証明された。

• HRV ワクチン凍結乾燥製剤群と併合 HRV ワクチン液剤群の HRV ワクチンの 2 回目接種 1 ヵ

月後の抗 RV IgA 血清抗体陽転率の差の両側漸近化 95%CI の上限が、規定された臨床限界値

の 10%を下回ったことから、HRV ワクチン液剤の HRV ワクチン凍結乾燥製剤に対する非劣

性が証明された。 • HRV ワクチン凍結乾燥製剤群と併合 HRV ワクチン液剤群の HRV ワクチンの 2 回目接種 1 ヵ

月後の血清抗 RV IgA 抗体濃度 GMC 比の両側 95%CI の上限が規定された臨床限界値の 2 を下

回ったことから、HRV ワクチン凍結乾燥製剤群に対する HRV ワクチン液剤群の非劣性が証

明された。 • HRV ワクチン液剤の 3 ロットは、副反応（特定症状、特定外症状）を指標として一貫性を示

した。 • HRV ワクチン液剤の副反応プロファイル（特定症状、特定外症状）は HRV ワクチン凍結乾

燥製剤と類似していた。 • HRV ワクチン初回接種日から 3 回目来院日までに GE を発現した被験者 2 名（0.2％）の糞便

検体からワクチンウイルスが検出された。 • HRV ワクチン初回接種日から 3 回目来院日までに死亡、ワクチン接種と関連がある SAE、腸

重積症は報告されなかった。本試験で得られた安全性の結果より、臨床上で問題は認められ

なかった。 報告書の日付：20 年 月

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 628

シノプシス補遺 107876（Rota-061 試験）

1. 被験者の内訳

1.1. 内訳 フィンランドの 12 施設で合計 1200 名［ヒトロタウイルス（HRV）ワクチン液剤 A（Liq_A）

群 298 名、HRV ワクチン液剤 B（Liq_B）群 302 名、HRV ワクチン液剤 C（Liq_C）群 300名および HRV ワクチン凍結乾燥製剤（Lyo）群 300 名］を組入れ／除外基準に照らした後に

試験に組み入れ、ランダム割付け表にしたがってヒトロタウイルス（HRV）ワクチン（液剤

または凍結乾燥製剤）を 2 回接種した。 組み入れた全被験者は 1 回以上の HRV ワクチン接種を受けたことから、全ワクチン接種集

団に含められた。

1.2. 試験完了例および中止例 表 1 に、ワクチン接種を受けた被験者数、試験を完了した被験者数ならびに試験の Active phase（初回来院日から 3 回目来院日まで）に試験を中止した被験者数およびその中止理由を

示す。 治験 HRV ワクチンの接種を 1 回以上受けた被験者 1200 名中 1193 名が 3 回目来院までの試

験を完了した。3 回目来院日までに試験を中止した 7 名の中止理由を、以下に示す。 • 1 名（Lyo 群の被験者番号 462）はワクチン接種と関連がない SAE（2 回目接種の 2 日後

に発現した点頭てんかん、後遺症を伴い消失）により中止した。ランダム割付けコード

は開示されなかった。 • 4 名（Liq_A 群 1 名、Liq_C 群 1 名および Lyo 群 2 名）の親/保護者が試験参加に関する

同意を撤回した。撤回理由はいずれも有害事象によるものではなかった。 • 2 名の被験者（Liq_B 群 1 名および Liq_C 群 1 名）は試験実施地区から転居したため試験

を完了できなかった。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 629

表 1 Number of subjects vaccinated, completed and withdrawn with reason for withdrawal at Visit 3 - Total vaccinated cohort

Data Source: CSR Table 12 LIQ_A = HRV vaccine liquid formulation Lot A LIQ_B = HRV vaccine liquid formulation Lot B LIQ_C = HRV vaccine liquid formulation Lot C LYO = HRV vaccine lyophilised formulation Vaccinated = number of subjects who were vaccinated in the study Completed = number of subjects who completed study visit 3 Withdrawn = number of subjects who did not come for study visit 3

1.3. 被験者数の決定 主要目的の評価に必要な 960 名の評価可能被験者（HRV ワクチン液剤の各群 240 名および

HRV ワクチン凍結乾燥製剤群 240 名）を確保するため、目標組入れ被験者数を、1200 名（HRVワクチン液剤の各群 300 名および HRV ワクチン凍結乾燥製剤群 300 名）とした。 この被験者数で 1 つ目および 2 つ目の主要目的に関し、それぞれ 96%および 94%の検出力

が得られ、これら 2 つの主要目的に関し全体として 90%の検出力が得られた（βのボンフェ

ローニ補正） 1 つ目の主要目的は、HRV ワクチンの 2 回目接種後 1 ヵ月目の血清抗ロタウイルス IgA 抗

体価で判断される免疫原性を指標として、HRV ワクチン液剤の 3 連続生産ロット間の一貫性

を検証することであった。3 ロット中 2 ロットずつのすべての組合わせで、HRV ワクチンの

2 回目接種後 1 ヵ月目での抗ロタウイルス IgA 抗体幾何平均濃度（GMC）比の両側 95%信頼

区間（CI）が臨床限界区間である 0.5～2 の範囲内にある場合、一貫性があるとみなした。 表 2 に、各 HRV ワクチン液剤ロットの評価可能被験者を 240 名として HRV ワクチンの 2 回

目接種後 1 ヵ月目でのロット間の一貫性の検出力を示す。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 630

表 2 Power to rule out the null hypothesis that at least two of the three lots differ by more than 2-fold with respect to anti-rotavirus IgA antibody GMCs after Dose 2 (N=240 evaluable subjects per HRV vaccine liquid formulation lot, two-sided test, Bonferroni adjustment of beta for three lot-to-lot comparisons, alpha = 2.5%, power under equal variance for both lots, PASS 2005 equivalence in

means)

Data Source: CSR Table 8 *anticipated value (reference: study Rota-036)

2 つ目の複合主要目的は、HRV ワクチンの 2 回目接種後 1 ヵ月時点の抗ロタウイルス IgA血清抗体陽転率を指標として、HRV ワクチン液剤の HRV ワクチン凍結乾燥製剤に対する非

劣性を検証することであった。抗ロタウイルス IgA 血清抗体陽転率について、HRV ワクチン

凍結乾燥製剤群と併合 HRV ワクチン液剤群との抗体陽転率の差の両側漸近標準化 95%CI 上限が 10%を下回る場合、非劣性とみなした。 表 3 にいくつかの血清抗体陽転率について、HRV ワクチン液剤を HRV ワクチン凍結乾燥

製剤と比較した場合の非劣性の検出力を示す。

表 3 Power to rule out that the seroconversion rate to anti-rotavirus IgA antibodies in the pooled groups receiving the HRV vaccine liquid formulation is

decreased by more than 10% as compared to the group receiving the HRV vaccine lyophilised formulation (one-sided test, alpha = 2.5%, N=720 subjects

in the HRV vaccine liquid formulation and 240 subjects in the HRV vaccine lyophilised formulation, PASS 2005)

Data Source: CSR Table 9 *anticipated rate (reference: study Rota-036)

2 つ目の目的は、HRV ワクチンの 2 回目接種後 1 ヵ月目の血清抗ロタウイルス IgA 抗体価

を指標として、HRV ワクチン液剤の HRV ワクチン凍結乾燥製剤に対する非劣性を検証する

ことであった。血清抗ロタウイルス IgA 抗体価が、HRV ワクチン凍結乾燥製剤群と併合 HRVワクチン液剤群とのHRVワクチンの2回目接種後1ヵ月目での抗ロタウイルス IgA抗体GMC比の両側 95%CI 上限が 2 を下回る場合、非劣性とみなした。 表 4 に抗ロタウイルス IgA 抗体 GMC の標準偏差で、HRV ワクチン液剤を HRV ワクチン

凍結乾燥製剤と比較した場合の非劣性の検出力を示す。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 631

表 4 Power to rule out the null hypothesis that the anti-rotavirus IgA antibody GMC after Dose 2 in the HRV vaccine lyophilised formulation group is more than

2-fold greater than in the pooled HRV vaccine liquid formulation group (one-sided test, alpha = 2.5%, N=720 subjects in the pooled HRV vaccine liquid

formulation group and 240 subjects in the HRV vaccine lyophilised formulation group, power under equal variance for both formulations, PASS

2005)

Data Source: CSR Table 10 *anticipated value (reference: study Rota-036)

2. 人口統計学的および他のベースライン時の特性 表 5 に、ATP 免疫原性評価対象集団の人口統計学的特性の概要を示す。 全 4 群の人口統計学的プロファイルは、各 HRV ワクチン投与時の平均年齢、初回来院時の平

均体重、平均身長および BMI ならびに性別および人種の分布に関して類似していた。平均年

齢は、HRV ワクチンの初回接種時で 11.6 週（範囲： 10～17 週）、2 回目接種時で 16.6 週（範

囲： 14～22 週）であった。被験者の大部分（98.6%）は白人または欧州系であった。被験者

の 51.6%は男児であった。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 632

表 5 Summary of demographic characteristics (ATP cohort for Immunogenicity)

Data Source: CSR Table 14 LIQ_A = HRV vaccine liquid formulation Lot A LIQ_B = HRV vaccine liquid formulation Lot B LIQ_C = HRV vaccine liquid formulation Lot C LYO = HRV vaccine lyophilised formulation N = total number of subjects n (%) = number / percentage of subjects in a given category Value = value of the considered parameter SD = standard deviation

全ワクチン接種集団の人口統計学的プロファイルは、各 HRV ワクチン投与時の平均年齢、

初回来院時の平均体重、平均身長および BMI ならびに性別および人種の分布に関して ATP免疫原性評価対象集団と類似していた。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 633

全ワクチン接種集団の平均年齢は、HRV ワクチン初回接種時で 11.6 週（範囲： 9～17 週）、

2 回目接種時で 16.7 週（範囲： 14～23 週）であった。

3. 免疫原性の結果 ATP 免疫原性評価対象集団は、998 名（Liq_A 群 242 名、Liq_B 群 260 名、Liq_C 群 244 名

および Lyo 群 252 名）であった。

3.1. 血清抗ロタウイルス IgA 抗体反応 表 6 に、ワクチン接種前および HRV ワクチンの 2 回目接種後 1 ヵ月目で測定した血清抗

ロタウイルス IgA 抗体の GMC および血清抗体陽転率を群別に示す。 HRV ワクチン液剤の 2 回接種で、抗ロタウイルス IgA 抗体の血清抗体陽転率および GMCを指標として、乳児での免疫原性が得られた。HRV ワクチンの 2 回目接種後 1 ヵ月目での抗

ロタウイルス IgA 抗体の血清抗体陽転率は、Liq_A 群で 90.9% [95%CI: 86.6～94.2%]、Liq_B群で 90.4% [95%CI: 86.1～93.7%]およびLiq_C群で 84.4% [95%CI: 79.3～88.7%]であった。HRVワクチン凍結乾燥製剤の2回接種も乳児での免疫原性を示し、HRVワクチン2回目接種後1ヵ月目での Lyo 群の抗ロタウイルス IgA 抗体の血清抗体陽転率は 90.5% [95%CI: 86.2～93.8%]であった。

表 6 Anti-rotavirus IgA antibody GMC and seroconversion rates – ATP cohort for immunogenicity

Data Source: CSR Table 15 LIQ_A = HRV vaccine liquid formulation Lot A LIQ_B = HRV vaccine liquid formulation Lot B LIQ_C = HRV vaccine liquid formulation Lot C LIQPOOL = Pooled HRV vaccine liquid formulation LYO = HRV vaccine lyophilised formulation N = number of subjects with available results n (%) = number/percentage of subjects with concentration above the cut-off 95% CI = 95% Confidence Interval; L.L =Lower limit; U.L = upper limit Pre = pre-vaccination PII (M2) = blood sample taken one month after Dose 2 of HRV vaccine (Visit 3)

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 634

表 7 に、HRV ワクチンの 2 回目接種後 1 ヵ月目の HRV ワクチン液剤 3 ロット中 2 ロット

ずつの各組合わせで抗ロタウイルス IgA 抗体の GMC 比を示す。 HRV ワクチン液剤 3 ロットの全組合わせで、HRV ワクチンの 2 回目接種後 1 ヵ月目での

抗ロタウイルス IgA 抗体 GMC 比の両側 95%CI はあらかじめ定めた臨床限界区間である 0.5～2 の範囲内にあった。あらかじめ定めた基準を満たしたことから、免疫原性（主要目的）

を指標として、これら HRV ワクチン液剤の 3 連続生産ロット間の一貫性が実証された。

表 7 Ratio of anti-rotavirus IgA antibody GMCs at one month after Dose 2 of the HRV vaccine between each pair of the three lots of the HRV vaccine liquid

formulation – ATP cohort for immunogenicity

Data Source: CSR Table 17 LIQ_A = HRV vaccine liquid formulation Lot A LIQ_B = HRV vaccine liquid formulation Lot B LIQ_C = HRV vaccine liquid formulation Lot C N = number of subjects with available results 95% CI = 95% Confidence Interval (one-way ANOVA model with pooled variance from the four groups) L.L. = Lower Limit, U.L. = Upper Limit *The two-sided 95% CIs are within [0.5; 2] (the pre-defined clinical limit interval for consistency)

表 8 に、HRV ワクチンの 2 回目接種後 1 ヵ月目で血清抗ロタウイルス IgA 抗体の陽転が認

められた被験者の割合の群間差を、漸近標準化 95%CI で示した。 HRV ワクチン凍結乾燥製剤群と併合 HRV ワクチン液剤群との、HRV ワクチン 2 回目接種

後 1 ヵ月目での抗ロタウイルス IgA 抗体の血清抗体陽転率の差の両側漸近標準化 95%CI 上限

は、あらかじめ定めた臨床限界値の 10%を下回った。あらかじめ定めた基準を満たしたこと

から、抗ロタウイルス IgA 抗体の血清抗体陽転率（主要目的）を指標として HRV ワクチン液

剤の HRV ワクチン凍結乾燥製剤に対する非劣性が実証された。 HRV ワクチン液剤 3 ロットの各組合わせ間での、抗ロタウイルス IgA 抗体の血清抗体陽転

率の比較についてはあらかじめ定めた基準はなかった。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 635

表 8 Difference between groups in the percentage of subjects who seroconverted for the serum anti-rotavirus IgA antibody at one month after Dose 2 of the HRV

vaccine – ATP cohort for immunogenicity

Data Source: CSR Table 18 LIQ_A = HRV vaccine liquid formulation Lot A LIQ_B = HRV vaccine liquid formulation Lot B LIQ_C = HRV vaccine liquid formulation Lot C LIQPOOL = Pooled HRV vaccine liquid formulation LYO = HRV vaccine lyophilised formulation N = number of subjects with available results % = percentage of subjects who seroconverted at visit 3 95% CI = asymptotic standardised 95% Confidence Interval; LL = Lower Limit; UL = Upper Limit *Upper limit of the 95% CI ≤10% (the pre-defined clinical limit for non-inferiority) 表 9 に、HRV ワクチンの 2 回目接種後 1 ヵ月目の HRV ワクチン凍結乾燥製剤群と併合

HRV ワクチン液剤群との抗ロタウイルス IgA 抗体の GMC 比を示す。 HRV ワクチン凍結乾燥製剤群と併合 HRV ワクチン液剤群との、HRV ワクチンの 2 回目接

種後 1 ヵ月目での抗ロタウイルス IgA 抗体 GMC 比の両側 95%CI の上限は、あらかじめ定め

た臨床限界値の 2 を下回った。あらかじめ定めた基準を満たしたことから、抗ロタウイルス

IgA 抗体価（副次目的）を指標として HRV ワクチン液剤の HRV ワクチン凍結乾燥製剤に対

する非劣性が実証された。

表 9 Ratio of anti-rotavirus IgA antibody GMCs at one month after Dose 2 of the HRV vaccine between the HRV vaccine lyophilised formulation group and the

pooled HRV vaccine liquid formulation group – ATP cohort for immunogenicity

Data Source: CSR Table 19 LIQPOOL = Pooled HRV vaccine liquid formulation LYO = HRV vaccine lyophilised formulation N = number of subjects with available results †geometric mean of the 3 GMC from the HRV liquid formulation groups 95% CI = 95% Confidence Interval (one-way ANOVA model using the group contrast between the HRV lyophilised formulation group and average of the HRV liquid formulation groups) L.L. = Lower Limit, U.L. = Upper Limit *Upper limit of the 95% CI ≤ 2 (the pre-defined clinical limit for non-inferiority)

4. 安全性の結果

4.1. 安全性評価対象集団 表 10 に、治験ワクチンの接種を受けた被験者数および割合を示す。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 636

全ワクチン接種集団の全被験者が 1 回以上の HRV ワクチン接種を受けた。被験者の大部分

（99.8%）は 2 回の HRV ワクチン接種を受けた。 HRV ワクチンの接種回数が 1 回であった 3 名の被験者のうち 2 名は、初回来院日と 2 回目

来院日の間に同意を撤回したため試験を中止し、1 名（被験者番号 466）は 2 回目の来院をし

たが有害事象とは無関係な医学的理由により HRV ワクチンの 2 回目接種を受けなかった。

表 10 Number and percentage of subjects who received study vaccine doses - Total vaccinated cohort

Data Source: CSR Table 20 LIQ_A = HRV vaccine Liquid formulation lot A LIQ_B = HRV vaccine Liquid formulation lot B LIQ_C = HRV vaccine Liquid formulation lot C LYO = HRV vaccine lyophilised formulation N = number of subjects in each group or in total included in the considered cohort n (%) = number/percentage of subjects receiving the specified total number of doses Any = number and percentage of subjects receiving at least one dose

4.2. 有害事象の全発現率 表 11 に 8 日間（0～7 日）の観察期間中に症状（特定または特定外）を発現した接種回数

と被験者数の割合を示す。 8 日間（0～7 日）の観察期間中に症状（特定または特定外）を発現した被験者の割合は 4 群

間で類似していた。重症度がグレード 3 と判定された症状およびワクチン接種と関連がある

と判断された症状の発現率も群間で類似していた。HRV ワクチンの初回接種から 2 回目接種

の間に症状（特定または特定外）の発現率に上昇はみられなかった。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 637

表 11 Percentage of doses and of subjects reporting symptoms (solicited or unsolicited) reported during the 8-day (Day 0 to Day 7) follow-up period - Total

vaccinated cohort

Data Source: CSR Table 21 LIQ_A = HRV vaccine liquid formulation Lot A LIQ_B = HRV vaccine liquid formulation Lot B LIQ_C = HRV vaccine liquid formulation Lot C LIQPOOL = Pooled HRV vaccine liquid formulation LYO = HRV vaccine lyophilised formulation For each dose: N = number of subjects having received the considered dose n/% = number/percentage of subjects reporting at least one symptom for the considered dose For overall/dose: N = number of administered doses n/% = number/percentage of doses followed by at least one symptom For overall/subject: N = number of subjects with at least one administered dose n/% = number/percentage of subjects reporting at least one symptom 95% CI = exact 95% Confidence Interval, LL = Lower Limit, UL = Upper Limit

4.3. 特定の全身性有害事象 表 12 に、HRV ワクチン液剤の 3 群で接種後 8 日間（0～7 日）の観察期間中に各特定全身

症状を発現した被験者の割合、また重症度がグレード 3 と判定された症状およびワクチン接

種と関連があると判断された症状を発現した被験者の割合を示す。表 13 に、併合 HRV ワク

チン液剤群および凍結乾燥製剤群に関して同様のデータを示す。 ぐずりは接種後に全群で最も高頻度に報告された特定全身症状であった。グレード 3 の特

定症状の発現率は全群で低く、同程度であった。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 638

表 12 Percentage of subjects reporting each solicited general symptom including those rated grade 3 in intensity and those assessed as related to vaccination during the 8-day (Day 0 to Day 7) follow-up period, for each dose in each HRV

vaccine liquid formulation group - Total vaccinated cohort

Data Source: CSR Table 22 LIQ_A = HRV vaccine liquid formulation Lot A LIQ_B = HRV vaccine liquid formulation Lot B LIQ_C = HRV vaccine liquid formulation Lot C N = number of subjects having received the considered dose n/% = number/percentage of subjects reporting the specified symptom for the considered dose All = any occurrence of the specified symptom, irrespective of intensity grade and relationship to vaccination Grade 3 = any occurrence of the specified symptom rated as grade 3 Related = any occurrence of the specified symptom assessed as causally related to the vaccination 95% CI = Exact 95% Confidence Interval; LL = Lower Limit, UL = Upper Limit

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 639

表 13 Percentage of subjects reporting each solicited general symptom including those rated grade 3 in intensity and those assessed as related to vaccination

during the 8-day (Day 0 to Day 7) follow-up period, for each dose in the pooled HRV vaccine liquid formulation group and the HRV vaccine lyophilised

formulation group – Total vaccinated cohort

Data Source: CSR Table 23 LIQPOOL = Pooled HRV vaccine liquid formulation LYO = HRV vaccine lyophilised formulation N = number of subjects having received the considered dose n/% = number/percentage of subjects reporting the specified symptom for the considered dose All = any occurrence of the specified symptom, irrespective of intensity grade and relationship to vaccination Grade 3 = any occurrence of the specified symptom rated as grade 3 Related = any occurrence of the specified symptom assessed as causally related to the vaccination 95% CI = Exact 95% Confidence Interval; LL = Lower Limit, UL = Upper Limit

4.4. 特定外有害事象 表 14 に、各 HRV ワクチン液剤群でワクチン接種後の 0～30 日の間に特定外症状を発現し

た被験者の割合を MedDRA の器官別大分類（SOC）および基本語別に示した。ワクチン接種

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 640

後の 0～30 日の間に、1 件以上の特定外症状を発現した被験者の割合は全 HRV ワクチン液剤

群で同程度であった（HRV Liq_A群 47.7%、HRV Liq_B群 48.0%およびHRV Liq_C群47.3%）。 表 15 に各 HRV ワクチン液剤群でワクチン接種後の 0～30 日の間に重症度がグレード 3 の

特定外症状を発現した被験者の割合を、MedDRA の SOC および基本語別に示した。ワクチン

接種後の 0～30 日の間に重症度がグレード 3 の特定外症状を 1 件以上発現した被験者の割合

は全 HRV ワクチン液剤群で同程度であった（HRV Liq_A 群 8.1%、HRV Liq_B 群 8.6%および

Liq_C 群 11.0%）。 表 16 に併合 HRV ワクチン液剤群および HRV ワクチン凍結乾燥製剤群でワクチン接種後

の 0～30 日の間に特定外症状を発現した被験者の割合を、MedDRA の SOC および基本語別に

示した。ワクチン接種後の 0～30日の間に 1件以上の特定外症状を発現した被験者の割合は、

併合 HRV ワクチン液剤群では 47.7%、HRV ワクチン凍結乾燥製剤群では 53.0%であった。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 641

表 14 Percentage of subjects with unsolicited symptoms classified by MedDRA SOC and PT from Day 0 to Day 30 after any

vaccination in each HRV vaccine liquid formulation group - Total vaccinated cohort (1/5)

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 642

表 14 Percentage of subjects with unsolicited symptoms classified by MedDRA SOC and PT from Day 0 to Day 30 after any

vaccination in each HRV vaccine liquid formulation group - Total vaccinated cohort (2/5)

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 643

表 14 Percentage of subjects with unsolicited symptoms classified by MedDRA SOC and PT from Day 0 to Day 30 after any

vaccination in each HRV vaccine liquid formulation group - Total vaccinated cohort (3/5)

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 644

表 14 Percentage of subjects with unsolicited symptoms classified by MedDRA SOC and PT from Day 0 to Day 30 after any

vaccination in each HRV vaccine liquid formulation group - Total vaccinated cohort (4/5)

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 645

表 14 Percentage of subjects with unsolicited symptoms classified by MedDRA SOC and PT from Day 0 to Day 30 after any

vaccination in each HRV vaccine liquid formulation group - Total vaccinated cohort (5/5)

Data Source: CSR Supplement 24 LIQ_A = HRV vaccine liquid formulation Lot A LIQ_B = HRV vaccine liquid formulation Lot B LIQ_C = HRV vaccine liquid formulation Lot C N = number of subjects with at least one administered dose n/% = number/percentage of subjects reporting at least once a specified unsolicited symptom At least one symptom = number of subjects reporting at least one unsolicited symptom, whatever the MedDRA PT 95% CI = Exact 95% Confidence Interval; LL = Lower Limit, UL = Upper Limit

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 646

表 15 Percentage of subjects with grade 3 unsolicited symptoms classified by

MedDRA SOC and PT from Day 0 to Day 30 after any vaccination in each HRV

vaccine liquid formulation group – Total vaccinated cohort (1/2)

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 647

表 15 Percentage of subjects with grade 3 unsolicited symptoms classified by

MedDRA SOC and PT from Day 0 to Day 30 after any vaccination in each HRV

vaccine liquid formulation group – Total vaccinated cohort (2/2)

Data Source: CSR Table 26 LIQ_A = HRV vaccine liquid formulation Lot A LIQ_B = HRV vaccine liquid formulation Lot B LIQ_C = HRV vaccine liquid formulation Lot C N = number of subjects with at least one administered dose n/% = number/percentage of subjects reporting at least once a specified unsolicited symptom At least one symptom = number of subjects reporting at least one unsolicited symptom, whatever the MedDRA PT 95% CI = exact 95% Confidence Interval, LL = Lower Limit, UL = Upper Limit

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 648

表 16 Percentage of subjects with unsolicited symptoms classified by MedDRA SOC and PT from Day 0 to Day 30 after any

vaccination in the pooled HRV vaccine liquid formulation group and the HRV vaccine lyophilised formulation group

- Total vaccinated cohort (1/8)

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 649

表 16 Percentage of subjects with unsolicited symptoms classified by MedDRA SOC and PT from Day 0 to Day 30 after any

vaccination in the pooled HRV vaccine liquid formulation group and the HRV vaccine lyophilised formulation group

- Total vaccinated cohort (2/8)

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 650

表 16 Percentage of subjects with unsolicited symptoms classified by MedDRA SOC and PT from Day 0 to Day 30 after any

vaccination in the pooled HRV vaccine liquid formulation group and the HRV vaccine lyophilised formulation group

- Total vaccinated cohort (3/8)

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 651

表 16 Percentage of subjects with unsolicited symptoms classified by MedDRA SOC and PT from Day 0 to Day 30 after any

vaccination in the pooled HRV vaccine liquid formulation group and the HRV vaccine lyophilised formulation group

- Total vaccinated cohort (4/8)

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 652

表 16 Percentage of subjects with unsolicited symptoms classified by MedDRA SOC and PT from Day 0 to Day 30 after any

vaccination in the pooled HRV vaccine liquid formulation group and the HRV vaccine lyophilised formulation group

- Total vaccinated cohort (5/8)

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 653

表 16 Percentage of subjects with unsolicited symptoms classified by MedDRA SOC and PT from Day 0 to Day 30 after any

vaccination in the pooled HRV vaccine liquid formulation group and the HRV vaccine lyophilised formulation group

- Total vaccinated cohort (6/8)

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 654

表 16 Percentage of subjects with unsolicited symptoms classified by MedDRA SOC and PT from Day 0 to Day 30 after any

vaccination in the pooled HRV vaccine liquid formulation group and the HRV vaccine lyophilised formulation group

- Total vaccinated cohort (7/8)

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 655

表 16 Percentage of subjects with unsolicited symptoms classified by MedDRA SOC and PT from Day 0 to Day 30 after any

vaccination in the pooled HRV vaccine liquid formulation group and the HRV vaccine lyophilised formulation group

- Total vaccinated cohort (8/8)

Data Source: CSR Supplement 30 LIQPOOL = Pooled HRV vaccine liquid formulation LYO = HRV vaccine lyophilised formulation At least one symptom = At east one symptom experienced regardless of the MedDRA PT N = number of subjects with at least one administered dose n/% = number/percentage of subjects reporting at least once a specified unsolicited symptom 95% CI = exact 95% Confidence Interval, LL = Lower Limit, UL = Upper Limit

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 656

• いずれの MedDRA の基本語も、31 日間の観察期間に重症度がグレード 3 と判定された

特定外症状に 2 製剤間で偏りは認められなかった。さらに、表 16 に示すように、併合

HRV ワクチン液剤群とHRV ワクチン凍結乾燥製剤群の間で 31日間の観察期間に重症度

に関係なく 1 件以上の特定外症状を発現した被験者の割合に偏りは認められなかった。 • 31 日間の観察期間に MedDRA の基本語「落ち着きのなさ」とコーディングされた特定

外症状を発現した被験者の割合は、表 16 に示したように、併合 HRV ワクチン液剤群で

は 0.2%、HRV ワクチン凍結乾燥製剤群では 1.3%であった（P 値 = 0.004）。31 日間の観

察期間に MedDRA の基本語「蕁麻疹」とコーディングされた特定外症状を発現した被験

者の割合は、表 16 に示すように、併合 HRV ワクチン液剤群では 0.0%、HRV ワクチン

凍結乾燥製剤群では 0.7%であった（P 値 = 0.014）。

4.4.1. HRV ワクチン初回接種から 3 回目来院日までに報告された胃腸炎エピソードの発

現中に採取された糞便検体中のロタウイルス 表 17 に、HRV ワクチン初回接種から 3 回目来院日までに RV（ワクチン株または野生型

RV）による胃腸炎エピソードを発現した被験者の割合を示す。表 18 に、HRV ワクチン初回

接種から 3 回目来院日までに報告された RV による胃腸炎エピソードの概要を示す。 RV は、HRV ワクチン初回接種から 3 回目来院日までに糞便検体が入手できた 2 件の胃腸

炎エピソード報告例から分離された。いずれの胃腸炎糞便検体も、G1P[8]ワクチン株を含ん

でいることが確認された。

表 17 Percentage of subjects reporting RV (vaccine strain or wild type RV) GE episodes from Dose 1 of HRV vaccine up to Visit 3 – Total vaccinated cohort

Data Source: CSR Table 31 LIQ_A = HRV vaccine liquid formulation Lot A LIQ_B = HRV vaccine liquid formulation Lot B LIQ_C = HRV vaccine liquid formulation Lot C LIQPOOL = Pooled HRV vaccine liquid formulation LYO = HRV vaccine lyophilised formulation Between Dose 1 and before Dose 2: N = number of subjects having received the first dose Between Dose 2 and Visit 3: N = number of subjects having received the second dose Between Dose 1 and Visit 3: N = number of subjects having received at least one dose n/% = number/percentage of subjects reporting at least one RV GE episode during the specified period 95% CI = exact 95% Confidence Interval, LL = Lower Limit, UL = Upper Limit

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 657

表 18 Summary of RV GE episodes reported from Dose 1 of HRV vaccine up to Visit 3 - Total vaccinated cohort

Data Source: CSR Table 32

4.5. 重篤な有害事象 表 19 に、HRV ワクチン初回接種から 3 回目来院日までに報告された SAE の概要を示す。

HRV ワクチン初回接種から 3 回目来院日までに致死的事象の報告はなかった。 合計 18 名（Liq_A 群 2 名、Liq_B 群 7 名、Liq_C 群 3 名および Lyo 群 6 名）が、HRV ワク

チン初回接種から 3 回目来院日までに 1 件以上の非致死的 SAE を発現した。これらの SAEは、すべて治験責任（分担）医師によってワクチン接種と関連がないと判断された。これら

18 名のうち 17 名は後遺症を伴うことなく SAE から回復し、1 名（点頭てんかんが発現した

被験者番号 462、症例識別番号 B0454600A）は回復したが後遺症が残った。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 658

表 19 Subjects with Serious Adverse Events reported up to Visit 3 - Total vaccinated cohort (1/2)

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 659

表 19 Subjects with Serious Adverse Events reported up to Visit 3 - Total vaccinated cohort (2/2)

Data Source: CSR Supplement 68 MA = medical attention HO = hospitalisation Dose = dose given prior to the start of the SAE Day of onset = number of days since last study vaccine dose

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 660

4.6. 被験ワクチンおよび／または試験の早期中止に至った有害事象 1 名の被験者（被験者番号 462、症例識別番号 B0454600A）は点頭てんかんの SAE により

試験を中止した。この症状は、2 回目接種の 2 日後に発現した。治験責任（分担）医師は、

点頭てんかんがHRVワクチン接種により発現したと考えられる合理的な可能性はないと判断

した。入院 51 日後に被験者は良好な状態で退院し、新たな発作を予防するための薬物療法を

継続中である。被験者は回復したが後遺症が残った。 非重篤有害事象により治験ワクチンの接種を中止した被験者はいなかった。

5. 考察および全般的結論 • GSK Biologicals 社 HRV ワクチン液剤の 3 ロット中 2 ロットずつすべての組合わせで、

HRV ワクチンの 2 回目接種後 1 ヵ月目の抗ロタウイルス IgA 抗体 GMC 比の両側 95%CIが、あらかじめ定めた臨床限界区間である 0.5～2 の範囲内にあったことから、3 連続生

産ロット間の一貫性が免疫原性を指標として実証された。 • HRV ワクチン凍結乾燥製剤群と併合 HRV ワクチン液剤群との抗体陽転率の差の両側漸

近標準化 95%CI の上限が、あらかじめ定めた臨床限界値の 10%を下回ったことから、

GSK Biologicals 社 HRV ワクチン液剤の凍結乾燥製剤に対する非劣性が、HRV ワクチン

の2回目接種後1ヵ月目の抗ロタウイルス IgA血清抗体陽転率を指標として実証された。 • HRV ワクチン凍結乾燥製剤群と併合 HRV ワクチン液剤群との抗ロタウイルス IgA 抗体

GMC 比の両側 95%CIの上限が、あらかじめ定めた臨床限界値の 2 を下回ったことから、

GSK Biologicals社HRV ワクチン液剤のGSK Biologicals社HRVワクチン凍結乾燥製剤に

対する非劣性が、HRV ワクチンの 2 回目接種後 1 ヵ月目の抗ロタウイルス IgA 抗体価を

指標として実証された。 • GSK Biologicals 社 HRV ワクチン液剤の 3 ロットは、副反応（特定および特定外の症状）

を指標として一貫性を示すと考えられた。 • GSK Biologicals 社 HRV ワクチン液剤の副反応プロファイル（特定および特定外の症状）

は、凍結乾燥製剤と類似していた。 • ワクチンウイルスは HRV ワクチン初回接種から 3 回目来院日までに、胃腸炎エピソー

ドを報告した 2 名（0.2%）の HRV ワクチン被接種者の糞便検体で検出された。 • HRVワクチン初回接種から 3回目来院日までに、致死的事象、ワクチン接種と関係があ

るSAEおよび腸重積症の報告はなかった。本試験で得られた安全性データから臨床上の

懸念は見出されなかった。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 661

Rota-061試験 Annex

Rota-061 試験 Annex 項目 内容

治験の標題 ヒトロタウイルス（HRV）に感染の既往のない健康乳児を対象に GSK Biologicals 社経口弱毒化生 HRV ワクチン液剤を 2 回接種した場合の 3 生産ロッ

ト間の免疫原性および副反応を指標とした臨床的一貫性の評価、ならびに、

HRV ワクチン液剤の免疫原性、副反応および安全性を指標とした HRV ワクチ

ン凍結乾燥製剤との比較－ 第Ⅲ相、ランダム化試験 －

治験責任医師 本治験は 11 名の治験責任（分担）医師が実施した。 治験責任医師：

治験実施施設 12 施設（フィンランド） 公表文献 該当なし（2008 年 3 月 20 日現在） 治験期間 治験開始日：2006 年 11 月 10 日

試験の Active phase（初回来院日から 3 回目来院日）の終了日：2007 年 4 月 18日 延長安全性観察期間（最終 HRV ワクチン接種後 6 ヵ月目まで）の終了日：

2007 年 9 月 13 日 開発の相 第Ⅲ相 目的 延長安全性観察期間に関する本治験の目的を以下に示す。Active phase（初回来

院日から第 3 回来院日）に関する目的については、総括報告書 Rota-061（107876）Report Part I Main を参照。 副次目的： 重篤な有害事象（SAE）の発現を指標として、3 回目来院後から安全性連絡時

までの治験ワクチンの安全性を評価する。 治験デザイン ランダム化、多施設共同、並行 4 群間均等割付け（1:1:1:1）試験。

接種群： • HRV ワクチン液剤ロット A 群（以下、Liq_A 群） • HRV ワクチン液剤ロット B 群（以下、Liq_B 群） • HRV ワクチン液剤ロット C 群（以下、Liq_C 群） • HRV ワクチン凍結乾燥製剤群（以下、Lyo 群） GSK Biologicals 社の HRV ワクチン液剤 3 ロット間の比較は二重盲検法で、

HRV ワクチン液剤と HRV ワクチン凍結乾燥製剤の比較は非盲検で実施した。

被験者には初回来院日と 2 回目来院日（それぞれ生後約 3 ヵ月と 4 ヵ月）に

HRV ワクチン（液剤または凍結乾燥製剤）を接種することとした。データは、

遠隔データ入力システム（RDE）に入力し、電子症例報告書（eCRF）により

収集した。 HRV ワクチンの初回接種日から 3 回目来院日までに報告された免疫原性、特定

症状、特定外症状および SAE の解析データは、総括報告書 Rota-061（107876）Report Part I Main（本治験の Active phase）に示す。Active phase は、第 0 日か

ら、HRV ワクチン 2 回目接種後約 1 ヵ月目の最終治験来院（3 回目来院日）に

行う接種後の血液検体採取までの期間とした。 延長安全性観察期間は、3 回目来院日翌日から、7 ヵ月目の連絡時（HRV ワク

チンの最終接種後から 6 ヵ月目）までの期間とした。本報告書では HRV ワク

チン初回接種から延長安全性観察期間終了までに報告された SAE の最終デー

タを示す。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 662

被験者数 Number of subjects: Total Liq_A

groupLiq_B group

Liq_C group

Lyo group

Planned 1200 300 300 300 300 Enrolled and vaccinated [Total vaccinated cohort (TVC)]

1200 298 302 300 300

Completed Active phase of the study (up to Visit 3)

1193 297 301 298 297

Completed the extended safety follow-up phase

1188 295 300 297 296

診断および 組入れ基準

以下の条件をすべて満たす者 初回接種時に生後 10～17 週（70～125 日）の健康乳児（性別は問わない） 出生時体重が 2,000g を超える者 被験者の親／保護者が治験実施計画書の要件を遵守できると治験責任（分担）

医師が判断した者 親／保護者から文書による同意を得られた者

被験ワクチ

ン、接種量、

接種方法およ

びロット番号

接種スケジュール／接種部位： HRV ワクチン液剤は生後 3 ヵ月時および 4 ヵ月時に経口接種した。 HRV ワクチンの組成／用量： HRV ワクチン液剤 1 回接種量 1.5 mL あたりには、RIX4414 HRV 株 106.0 CCID50

以上、ダルベッコ改変イーグル培地（DMEM）2.26 mg、アジピン酸二ナトリ

ウム 132.74 mg、精製白糖 % (w/w) が含まれる。 ロット番号： 被験ワクチンのロット番号詳細については、一次総括報告書 Rota-061（107876）Report Part I Main を参照。

対照ワクチ

ン、接種量、

接種方法およ

びロット番号

接種スケジュール／接種部位： HRV ワクチン凍結乾燥製剤は溶解液に溶解し、懸濁した製剤を生後 3 ヵ月時お

よび 4 ヵ月時に経口接種した。 HRV ワクチンの組成／用量： HRV ワクチン凍結乾燥製剤 1 回接種量 1.0 mL あたりには、RIX 4414 HRV 株を

106.0 CCID50以上、DMEM mg、精製白糖 9 mg、デキストラン mg、ソル

ビトール 13.5 mg、アミノ酸類 mg が含まれ、炭酸カルシウム mg、キサン

タン mg を含んだ注射用水 1.0 mL で溶解した。 ロット番号： 対照ワクチンのロット番号詳細については、総括報告書 Rota-061（107876）Report Part I Main を参照。

評価期間 各被験者の評価期間は、HRV ワクチンの最終接種後からの 6 ヵ月延長安全性評

価観察期間を含めた約 7 ヵ月であった。 評価基準 安全性：

• HRV ワクチンの初回接種から最終接種後 6 ヵ月目までの SAE の発現。 統計手法 すべての統計解析は治験実施計画書および解析計画書（RAP）の規定に従って

実施した。 追加の解析を実施して、国際医薬用語集（MedDRA）の器官別大分類（SOC）および基本語（PT）の分類に基づいて初回接種から延長安全性観察の連絡時ま

で（7 ヵ月）の SAE を集計した。初回接種から延長安全性観察の連絡時までに

SAE を発現した被験者の割合を指標として、HRV ワクチン液剤 3 ロット群を

併合した群（併合 Liq 群）と Lyo 群との差の P 値を算出した。群間の不均衡を

示すための P 値は、P<0.05 とした。 安全性の解析： 3 回目来院日後から延長安全性観察の連絡時までに報告された SAE を群別に集

計した。Active phase に報告された SAE も群別に集計した。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 663

要約： 重篤な有害事象（SAE）： 全治験期間中（HRV ワクチン初回接種後から最終接種後 6 ヵ月目まで）で 36 名の被験者から 1件以上の SAE が報告された。 Active phase： 各回接種後 31 日間（0～30 日）の観察期間中に合計 18 名（Liq_A 群：2 名、Liq_B 群：7 名、

Liq_C 群：3 名、Lyo 群：6 名）の被験者から 1 件以上の SAE が報告された。大半の SAE は SOC「感染症および寄生虫症」に分類された。すべての SAE は消失したが、1 名に後遺症が認められ

た。 • Lyo 群の被験者 1 名（被験者番号 462、症例 IDB0454600A）は、HRV ワクチンの 2 回目接種

後 2 日目に点頭てんかんを発現した。入院後 51 日目に良好な状態で退院したが、新規発作

予防のために投薬は続けられた。被験者は回復したが後遺症が残った。治験責任（分担）医

師は、この点頭てんかんが HRV ワクチンによって発現した可能性はないと判断した。 • Lyo 群の被験者 1 名（被験者番号 62、症例 IDB0457401A）から川崎病の症例が報告され

た。症状の報告は HRV ワクチンの初回接種後 12 日目にあった。被験者は 29 日間の入院

後、回復した。 注意：総括報告書 Rota-061（107876）Report Part I Main の作成時、治験責任（分担）医師は、

Lyo 群の被験者番号 62 で報告された川崎病はワクチン接種と関連がないと結論づけた。しか

し、他のロタウイルスワクチンと川崎病との関連性に関して数件の報告があり、治験責任（分

担）医師はその後、本症例の川崎病はワクチン接種に関連があるかもしれないと判断した。 延長安全性観察期間： 延長安全性観察期間中に合計 18 名（Liq_A 群：3 名、Liq_B 群：2 名、Liq_C 群：11 名、Lyo 群：

2 名）の被験者から 1 件以上の SAE が報告された。延長安全性観察期間中に報告された大半の

SAE（13 名）は SOC「感染症および寄生虫症」に、また 3 件の SAE は SOC「神経系障害」に分

類された。すべての SAE は消失した。 • Liq_C 群の被験者 2 名（被験者番号 154、症例 IDB0484395A および被験者番号 798、症例

IDB0486448A）で痙攣が報告された。本エピソードと HRV ワクチンに関連はなく、いずれ

の症例も消失した。 ‐ 被験者番号 154 は、HRV ワクチンの 2 回目接種後 110 日目に発作様のエピソードを発現

し、4 日間入院した。治験責任（分担）医師は、この発作様のエピソードは被験者の病

状（胃食道逆流）が原因であると判断した。 ‐ 被験者番号 798 は HRV ワクチンの 2 回目接種後 125 日目に痙攣を発現した。被験者には

てんかんの家族歴があることから、本事象は偶発的疾患が原因の可能性があると考えら

れた。 • Liq_A 群の被験者 1 名（被験者番号 751、症例 IDB0474834A）は HRV ワクチンの 2 回目接

種後 104 日目に熱性痙攣を発現した。被験者は 5 日間の入院後に回復した。 全治験期間： • HRV ワクチンの 1 回目接種から延長安全性観察期間終了までに 1 件以上の SAE を報告した

被験者の割合は、Liq_A 群で 1.7%、Liq_B 群で 3.0%、Liq_C 群で 4.7%、Lyo 群で 2.7%であ

った。 • 併合 Liq 群と Lyo 群の差の P 値は 0.696 であり、SAE を指標として、群間で潜在的な偏りは

ないことが示唆された（P 値>0.05）。 • 治験責任（分担）医師によりワクチン接種と関連があると判断された SAE はなかった。 AE または SAE による試験の中止： 治験の Active phase 中、接種ワクチンと関連のない SAE のため、治験責任（分担）医師により

Lyo 群の被験者 1 名（被験者番号 462、症例 IDB0454600A）の試験が中止された。この被験者は

HRV ワクチンの 2 回目接種後 2 日目に点頭てんかんを発現した。 結論： • 全治験期間中、合計 36 名の被験者から 1 件以上の SAE が報告された。そのうち 18 名は延

長安全性観察期間中の報告であった。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 664

• ワクチン接種と関連がある SAE はなかった。治験中に腸重積症および死亡は報告されなか

った。 • HRV ワクチン液剤または凍結乾燥製剤の 2 回接種は類似した安全性プロファイルが示され

た。 • 得られた安全性データからは臨床的な問題点は認められない。 報告書の日付：20 年 月 日

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 665

シノプシス補遺 107876（Rota-061 試験）Annex

1. 被験者の内訳

1.1. 内訳 フィンランドの 12 施設で治験ワクチン（HRV ワクチンの液剤または凍結乾燥製剤）を少

なくとも 1 回接種した被験者計 1200 名（液剤 A 群 Liq_A：298 名、液剤 B 群 Liq_B：302 名、

液剤 C 群 Liq_C：300 名、凍結乾燥製剤群 Lyo：300 名）を全ワクチン接種集団に組み入れた。

1.2. 試験完了例および中止例 Active phase にワクチン接種した被験者数、安全性延長観察期間を完了した被験者数、安全

性延長観察期間中に試験を中止した被験者数およびその中止理由を、表 1 に示す。

• Active phase 中にワクチン接種した 1200 名のうち、計 1188 名（Liq_A 群 295 名、Liq_B群 300 名、Liq_C 群 297 名、Lyo 群 296 名）が安全性延長観察期間を完了した。

• 計 12 名（Liq_A 群 3 名、Liq_B 群 2 名、Liq_C 群 3 名、Lyo 群 4 名）が安全性延長観察

期間中に試験を中止した。中止理由を以下に示す。 • 9 名（Liq_A 群 3 名、Liq_C 群 2 名、Lyo 群 4 名）の親／保護者が治験参加に対する

同意を撤回した。同意撤回は有害事象に起因するものではなかった。 • 計 3 名（Liq_B 群 2 名および Liq_C 群 1 名）は追跡不能となり、安全性延長観察期

間中に連絡がとれなかった。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 666

表 1 Number of subjects vaccinated, completed and withdrawn with reason for withdrawal at last contact (Total vaccinated cohort)

LIQ_A = HRV vaccine liquid formulation Lot A LIQ_B = HRV vaccine liquid formulation Lot B LIQ_C = HRV vaccine liquid formulation Lot C LYO = HRV vaccine lyophilised formulation Vaccinated = number of subjects who were vaccinated in the study Completed = number of subjects who were contacted at the end of the extended safety follow-up Withdrawn = number of subjects who could not be contacted at the end of the extended safety follow-up Data source: Rota-061 CSR Annex Table 3

1.3. 被験者数の決定 本治験の Active phase の主要目的を評価するために必要な評価可能被験者数 960 名（液剤

群各 240 名および凍結乾燥製剤群 240 名）を確保するため、目標組入れ被験者数は 1200 名（液

剤群各 300 名および凍結乾燥製剤群 300 名）に設定した。全被験者の安全性を治験期間を通

して観察することとした。

2. 人口統計学的および他のベースライン時の特性 人口統計学的特性の詳細を、本試験のシノプシス Rota-061（107876）に記載した。

3. 免疫原性の結果 免疫原性の全結果を、本試験のシノプシス Rota-061（107876）に記載した。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 667

4. 安全性の結果

4.1. 重篤な有害事象

4.1.1. Active phase 本試験のシノプシス Rota-061（107876）の段階では、治験責任（分担）医師は凍結乾燥製

剤群の被験者番号 62 で報告された川崎病をワクチン接種と関連がないと結論付けていた。し

かし、川崎病と本剤以外のロタウイルスワクチンとの関連を示す数件の報告があることから、

治験責任（分担）医師は本被験者の川崎病はワクチン接種と関連があるかもしれないと遡及

評価して結論を修正した。

4.1.2. 安全性延長観察期間 安全性延長観察期間中に計 18 名（Liq_A 群 3 名、Liq_B 群 2 名、Liq_C 群 11 名、Lyo 群 2

名）が 1 件以上の重篤な有害事象（SAE）を発現した。安全性延長観察期間中に発現した SAEの大部分（13 名）は、器官別大分類（SOC）の「感染症および寄生虫症」に分類される事象

であった。また、3 件の SAE は SOC の「神経系障害」に分類された。SAE はいずれも消失

した。

4.1.3. 全治験期間 本治験では致死的事象は報告されなかった。 HRV ワクチンの初回接種から安全性延長観察の連絡時までの期間に SAE（MedDRA SOC

および基本語（PT）により分類）を発現した被験者の割合を群別に、表 2 に示す。 表 3 には、初回接種から安全性延長観察の連絡時までの期間に SAE（MedDRA SOC およ

び PT により分類）を発現した被験者の割合を併合 HRV ワクチン液剤群と HRV ワクチン凍

結乾燥製剤群ごとに示す。 全治験期間中（初回接種から最終接種 6 ヵ月後まで）に計 36 名が 1 件以上の SAE を発現

した。 HRV ワクチンの初回接種から安全性延長観察期間（7 ヵ月目）までに 1 件以上の SAE を発

現した被験者の割合は、Liq_A 群で 1.7%、Liq_B 群で 3.0%、Liq_C 群で 4.7%、Lyo 群で 2.7%であった（表 2）。 • 併合液剤群と凍結乾燥製剤群の差の P 値は 0.696 であった。これにより、SAE の発現率

に群間で偏りの可能性はないことが示された（P>0.05）（表 3）。 • 治験責任（分担）医師によってワクチン接種と関連があると判断されたSAEはなかった。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 668

表 2 Percentage of subjects with SAEs classified by MedDRA system organ class and preferred term from Dose 1 of HRV vaccine up to the extended safety

follow-up contact (Total vaccinated cohort) (1/2)

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 669

表 2 Percentage of subjects with SAEs classified by MedDRA system organ class and preferred term from Dose 1 of HRV vaccine up to the extended safety

follow-up contact (Total vaccinated cohort) (2/2)

LIQ_A = HRV vaccine liquid formulation Lot A LIQ_B = HRV vaccine liquid formulation Lot B LIQ_C = HRV vaccine liquid formulation Lot C LYO = HRV vaccine lyophilised formulation At least one symptom = number of subjects reporting at least one symptom regardless of the MedDRA Preferred Term N = number of subjects with at least one administered dose n/% = number/percentage of subjects reporting at least once the specified symptom 95% CI= exact 95% confidence interval; LL = Lower Limit, UL = Upper Limit Data source: Rota-061 CSR Annex Table 4

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 670

表 3 Percentage of subjects with SAEs classified by MedDRA system organ class and preferred term from Dose 1 of HRV vaccine up to the extended safety

follow-up contact in the pooled HRV vaccine liquid formulation group and in the HRV vaccine lyophilised formulation group (Total vaccinated cohort) (1/2)

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 671

表 3 Percentage of subjects with SAEs classified by MedDRA system organ class and preferred term from Dose 1 of HRV vaccine up to the extended safety

follow-up contact in the pooled HRV vaccine liquid formulation group and in the HRV vaccine lyophilised formulation group (Total vaccinated cohort) (2/2)

LIQPOOL = Pooled HRV vaccine liquid formulation LYO = HRV vaccine lyophilised formulation At least one symptom = at least one symptom experienced regardless of the MedDRA Preferred Term N = number of subjects with at least one administered dose n/% = number/percentage of subjects reporting at least once a specified unsolicited symptom 95% CI= exact 95% confidence interval; LL = Lower Limit, UL = Upper Limit 95% CI* = asymptotic standardised 95% confidence interval; L.L. = lower limit, U.L. = upper limit P-Value = 2-sided P-value (Standardised asymptotic) Data source: Rota-061 CSR Annex Table 5

4.2. 被験ワクチンまたは試験の早期中止に至った有害事象 凍結乾燥製剤群の 1 名（被験者番号 462、症例識別番号 B0454600A）は、本試験の Active phase

中に SAE（点頭てんかん）を発現したため、治験責任（分担）医師が試験を中止した。この

症状は 2 回目接種の 2 日後に発現し、入院した。入院 51 日後、本被験者は良好な状態で退院

し、新規発作の予防のため薬剤療法が継続された。被験者は回復したが後遺症が残った。治

験責任（分担）医師は、点頭てんかんが HRV ワクチン接種により発現したと考えられる合理

的な可能性はないと判断した。

4.3. 他の重要な有害事象 初回接種から安全性延長観察期間終了時（最終接種の 6 ヵ月後）までの全治験期間を通し

て、腸重積症は報告されなかった。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 672

5. 考察と全般的結論 • 計36名が全治験期間中に1件以上のSAEを発現し、うち 18名は安全性延長観察期間（最

終接種後 6 ヵ月間）に発現した。 • ワクチン接種と関連があると判断されたSAEはなかった。本治験中に腸重積症や致死的

事象は報告されなかった。 • 2 種類の HRV ワクチン製剤（液剤、凍結乾燥製剤）は、2 回接種の安全性プロファイル

が類似していた。 • 得られた安全性データから臨床上の懸念は見出されなかった。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 673

Rota-024試験

Rota-024 試験 項目 内容

治験の標題 健康乳児を対象に GSK Biologicals 社経口弱毒化生ヒトロタウイルス（HRV）ワ

クチンの 2 回接種を、経口生ポリオワクチン（OPV）を含む拡大予防接種計画

（EPI）の定期予防接種ワクチンと併用した場合の有効性、免疫原性および安全

性を評価する。－ 第Ⅲ相、二重盲検、ランダム化、プラセボ対照、多施設、国

際共同試験 － 治験責任医師

( ), Panama 治験実施施設 中南米 6 ヵ国（アルゼンチン、ブラジル、コロンビア、ドミニカ共和国、ホン

ジュラス、パナマ）で多地域共同試験として実施された。 公表文献 該当なし（2007 年 10 月時点） 治験期間 治験開始日：2003 年 12 月 3 日

治験完了日：2007 年 3 月 20 日 開発の相 第Ⅲ相 目的 主要目的：

・ OPV を含む EPI の定期予防接種ワクチンと併用して 2 回接種する GSK Biologicals 社 HRV ワクチンが、2 回目接種後 2 週間目から生後 1 歳までの

期間に、流行している RV 野生株による重症ロタウイルス（RV）胃腸炎

（GE）を予防できるかどうかを明らかにする。 副次目的： 有効性の副次目的： ・ GSK Biologicals 社 HRV ワクチン（以下、HRV ワクチン）の 2 回接種が、2

回目接種後 2 週間目から生後 1 歳までの期間に、G1 型 RV 野生株による重

症 RV GE を予防できるかどうかを検討する。 ・ HRV ワクチンの 2 回接種が、2 回目接種後 2 週間目から生後 1 歳までの期

間に、非 G1 型 RV による重症 RV GE を予防できるかどうかを検討する。 ・ HRV ワクチンの 2 回接種が、2 回目接種後 2 週間目から生後 1 歳までの期

間に、非 G1 型 RV による重症 RV GE を予防できるかどうかを個々の RV 型

別に検討する。 ・ HRV ワクチンが、初回接種後、流行している RV 野生株による重症 RV GE

を予防できるかどうかを検討する。 安全性の副次目的： ・ 治験期間中における重篤な有害事象（SAE）の発現を指標として、HRV ワ

クチンの安全性を評価する。 免疫原性の副次目的： ・ 2003 年から 2004 年に登録した部分集団（300 名）を対象： ・ HRV ワクチンが、併用接種した EPI の定期予防接種ワクチンに対する

免疫応答に及ぼす影響を探索的に検討する。 ・ HRV ワクチン免疫原性を、抗 RV IgA 抗体濃度を指標として、治験ワ

クチンの 2 回目接種後 1～2 ヵ月目に評価する。 ・ 2005 年に登録した部分集団（900 名）を対象：

・ 新生児期に OPV 接種を受けていない部分集団（この治験のために、新

生児期を、誕生から HRV ワクチンまたはプラセボの初回接種を受ける

前日までの期間と定義した）を対象に、HRV ワクチン接種群のプラセ

ボ群に対する非劣性を、併用接種した OPV に対する免疫応答を指標と

して、OPV の 3 回目接種後 1 ヵ月目に検証する。

・ 新生児期に OPV 接種を受けていない部分集団を対象に、HRV ワクチ

ンが、併用接種した OPV に対する免疫応答へ及ぼす影響を、OPV の初

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 674

回または 2 回目接種後 1 ヵ月目に探索的に検討する。 ・ 新生児期に OPV 接種を受けている部分集団を対象に、HRV ワクチン

が、併用接種した OPV に対する免疫応答へ及ぼす影響を、OPV の初

回、2 回目、または 3 回目接種後 1 ヵ月目に探索的に検討する。 治験デザイン ランダム化（割付比率は HRV ワクチン群 2：プラセボ群 1）、二重盲検、並行 2

群間比較試験。被験者（HRV ワクチンまたはプラセボの初回接種時：生後 6～12 週）に、0 ヵ月、1～2 ヵ月スケジュールに従って、経口 HRV ワクチンまたは

プラセボを 2 回接種した。治験中、各国の予防接種計画に従って、EPI の定期予

防接種ワクチン［OPV、ジフテリア－破傷風－全細胞百日咳（DTPw）、B 型肝

炎（HBV）、インフルエンザ菌 b 型（Hib）］を、HRV ワクチンまたはプラセ

ボとともに併用接種することとした。EPI の定期予防接種ワクチンの 3 回目接種

を、各国の予防接種計画に従って行った。出生後に接種したすべての定期予防

接種ワクチンを、電子症例報告書（eCRF）に記録した。 被験者数

Number of subjects: Total HRV Placebo Enrolled and vaccinated (Total vaccinated cohort ) 6568 4376 2192 Completed the study 6349 4234 2115 According To Protocol (ATP) cohort for efficacy 6310 4211 2099 ATP cohort for immunogenicity 1097 736 361

被験ワクチ

ン、接種量、

接種方法およ

びロット番号

接種スケジュール／接種部位： HRV ワクチン凍結乾燥製剤は溶解液（緩衝液）で溶解し、懸濁したものを 0 ヵ

月および 1～2 ヵ月時に経口接種した。 ワクチンの組成／用量／ロット番号： HRV ワクチン凍結乾燥製剤 1 回接種量あたりには、RIX4414 HRV 株

106.5CCID50、ダルベッコ改変イーグル培地（DMEM） mg、精製白糖 9 mg、デキストラン mg、ソルビトール 13.5 mg、アミノ酸類 mg が含まれる。 ワクチンのロット番号：RVC 9A43、RVC 1A44。 溶解液（炭酸カルシウム mg およびキサンタン mg を含む注射用水 1.3 mL）のロット番号：DD05A 3B、DD05A 3C、AD05A 0A

対照ワクチ

ン、接種量、

接種方法およ

びロット番号

接種スケジュール／接種部位： プラセボ凍結乾燥製剤は溶解液で溶解し、懸濁したものを 0 ヵ月および 1～2 ヵ

月時に経口接種した。 ワクチンの組成／用量／ロット番号： プラセボ凍結乾燥製剤 1 回接種量あたりには DMEM mg、精製白糖 9 mg、デキストラン mg、ソルビトール 13.5 mg、アミノ酸類 mg が含まれる。 プラセボのロット番号：RVC 0A41PL、PROTA 1A 溶解液（炭酸カルシウム mg およびキサンタン mg を含む注射用水

1.3 mL）のロット番号：DD05A 3B、DD05A 3C、AD05A 0A 評価期間 各被験者の評価期間は約 10 ヵ月であった。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 675

有効性： 重症 GE［入院および／または医療施設内での輸液療法（WHO プラン B または

C に相当）が必要な、嘔吐を伴うか否かにかかわらない下痢の出現と定義し

た］の各エピソードについて、軟便および嘔吐の消失から 2 日経過するまで、

GE 日誌に毎日記入した。下痢は、1 日 3 回以上排泄される、通常よりも緩い軟

便または水様便とした。各重症 GE エピソード中に採取した糞便検体は、酵素結

合免疫吸着分析法（Rota Clone ELISA、Meridian Bioscience、USA）で RV を検査

した。RV が検出された糞便検体は、オランダの で、

逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応法（RT-PCR）、ついでリバースハイブリダイ

ゼーション法で検査を行い、G 血清型および P 遺伝子型を特定した。この方法

では G1 型ワクチンウイルスと G1 型野生型 RV 株の鑑別も可能であった。 主要評価項目： ・ 2 回目接種後 2 週間目から生後 1 歳までの期間の野生型 RV 株による重症

RV GE の発現 副次有効性評価項目： ・ 2 回目接種後 2 週間目から生後 1 歳までの期間の G1 型野生型 RV 株による

重症 RV GE の発現 ・ 2 回目接種後 2 週間目から生後 1 歳までの期間の非 G1 型 RV による重症 RV

GE の発現 ・ 2 回目接種後 2 週間目から生後 1 歳までの期間の個々の非 G1 型 RV による

重症 RV GE の発現 ・ 初回接種後から生後 1 歳までに、流行している野生型 RV 株による重症 RV

GE、G1 型野生型 RV 株による重症 RV GE、非 G1 型 RV による重症 RV GE、および各非 G1 型 RV 株による重症 RV GE の発現

安全性： 全治験期間を通して SAE を記録する。被験者の試験の中止または脱落に至った

重篤でない有害事象（AE）も記録する。HRV ワクチンの臨床試験期間中に安全

性をモニタリングする独立データモニタリング委員会（IDMC）が、本治験の安

全性データを定期的に評価した。 副次安全性評価項目： ・ 治験期間中の SAE の発現

評価基準

免疫原性： 2003 年～2004 年に登録した被験者の部分集団からの血液検体の採取は、3 回目

来院時（抗 RV IgA 抗体および 3 つの血清型のポリオウイルスそれぞれに対する

抗体を測定）および 4 回目来院時［ジフテリア、破傷風、百日咳菌（BPT）、B型肝炎表面抗原（HBsAg）、ポリリボシルリビトール（PRP）およびポリオウイ

ルス血清 1 型／2 型／3 型に対する抗体を測定］に実施した。 2005 年に登録した被験者の部分集団からの血液検体の採取は、2 回目来院、4 回

目来院、6 回目来院時に行い、3 つの血清型のポリオウイルスそれぞれに対する

抗体を測定した。 血清抗 RV IgA 抗体濃度は ELISA 法により測定した。併用した小児定期予防接

種ワクチンに含まれる抗原に対する血清中抗体濃度を標準法により測定した。 副次免疫原性評価項目： 2003 年～2004 年登録の部分集団（300 名）を対象： ・ 治験ワクチンの 2 回目接種後 1～2 ヵ月目（3 回目来院時）の血清抗 RV IgA

抗体濃度 ・ EPI の定期予防接種ワクチンの 2 回目接種後 1～2 ヵ月目（3 回目来院時）の

・ 抗ポリオウイルス血清 1 型、2 型および 3 型抗体の幾何平均抗体価

（GMT） ・ 血清抗体保有の条件：

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 676

・ 抗ポリオウイルス血清 1 型抗体価≥ 8 ・ 抗ポリオウイルス血清 2 型抗体価≥ 8 ・ 抗ポリオウイルス血清 3 型抗体価≥ 8 ・ EPI の定期予防接種ワクチンの 3 回目接種後 1～2 ヵ月目（4 回目来院時）

の ・ 抗 PRP 抗体、抗ジフテリア抗体および抗破傷風抗体、抗 BPT 抗体、抗

ポリオウイルス血清 1 型、2 型、および 3 型抗体、ならびに抗 HBsAg抗体の幾何平均濃度（GMC）または GMT

・ 血清抗体保有の条件： ・ 抗 PRP 抗体濃度≥ 0.15 µg/mL および≥ 1.0 µg/mL ・ 抗ジフテリアトキソイド抗体濃度≥ 0.1 IU/mL ・ 抗破傷風トキソイド抗体濃度≥ 0.1 IU/mL ・ 抗 HBsAg 抗体濃度≥ 10.0 mIU/mL ・ 抗ポリオウイルス血清 1 型抗体価≥8 ・ 抗ポリオウイルス血清 2 型抗体価≥8 ・ 抗ポリオウイルス血清 3 型抗体価≥8 ・ 血清抗体陽性の条件： ・ 抗 BPT 抗体濃度≥ 15 EL.U/mL 2005 年登録の部分集団（900 名）を対象： ・ EPI の定期予防接種ワクチンの各回接種後 1 ヵ月目（2、4、6 回目来院時）

の ・ 抗ポリオウイルス血清 1 型、2 型および 3 型抗体の GMT ・ 血清抗体保有の条件： ・ 抗ポリオウイルス血清 1 型抗体価≥8 ・ 抗ポリオウイルス血清 2 型抗体価≥8 ・ 抗ポリオウイルス血清 3 型抗体価≥8

統計手法 すべての統計学的解析は、SAS 8.2 および Proc StatXact-5 を用いて行った。 人口統計学的解析： HRV ワクチンまたはプラセボの各回接種時の年齢（週齢）および 終治験来院

時の年齢（月齢）、性別および人種の分布といった人口統計学的特性は、群別

および国別に表にまとめた。出生後から 3 回目／5 回目来院までに投与した併用

接種ワクチン、別途並行して接種したワクチンについて要約した。 有効性の解析： 有効性観察期間の持続期間を群別に集計した。2 回目接種後 2 週間目から有効性

の観察期間終了までに重症 RV GE を認めた被験者の割合（全体および RV 型

別）を、95%信頼区間（95%CI）とともに算出し、Fisher の両側正確検定で群間

の比較を行った（有意水準 α = 0.05）。各有効性評価項目のワクチン予防効果

を、95% CI とともに算出した。入院に至った RV GE、Vesikari 評点法で 11 ポイ

ント以上および Clark スケールで 16 ポイントを超えるスコアが付けられた重症

RV GE、病因を問わない重症 GE、入院が必要になった病因を問わない GE、国

別のワクチンの予防効果も、探索的に算出した。 安全性の解析： 治験責任（分担）医師が報告した SAE 用語を、GSK Biologicals 社の医師が検討

し、徴候、症状、診断に対して ICH 国際医薬用語集（MedDRA）に基づいても

っとも適切な下層語に読み替え、器官別大分類（SOC）および基本語（PT）に

分類して解析を実施した。 HRV ワクチンまたはプラセボの初回接種から治験終了までに腸重積症および死

亡を含む SAE を報告した被験者の割合を、MedDRA SOC および PT に基づいて

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 677

群別に集計し、群間差（リスクの差）について両側漸近標準化 95% CI を用い、

両群の同一発現率の帰無仮説については漸近法による両側スコア検定を用い

て、群間を比較した（有意水準 α = 0.05）。群間の不均衡を示すための P 値は、

P < 0.05 とした。しかし、多重性の調整がなく、臨床的重要性を考慮に入れなけ

ればならないため、統計学的に有意と推測される結果が出た場合には慎重に解

釈した。 重篤でない AE または SAE により治験を中止した被験者の詳細を叙述した。 免疫原性の解析： 各群について、特定の抗原に対する抗体を測定する各時点で、 ・ 血清抗体陽性率および血清抗体保有率ならびにその正確な 95%CI を表にま

とめた。 ・ GMC および GMT ならびにその 95% CI を算出した。 これらの解析を国別でも行った。 2003 年～2004 年に登録した被験者集団を対象： 2 回目接種後 1～2 ヵ月目のプラセボ群と HRV ワクチン群間の抗 RV IgA 抗体応

答の差を、抗 RV IgA 抗体の血清陽性率に認められたプラセボ群と HRV ワクチ

ン群の差の両側漸近標準化 95% CI を計算して評価した。 2 回目接種（OPV のみ）後 1～2 ヵ月目および 3 回目接種（すべての定期予防接

種ワクチン抗原）後 1～2 ヵ月目にプラセボ群と HRV ワクチン群の差を、併用

接種した定期予防接種ワクチンの免疫応答を指標として、以下のように評価し

た。 ・ 血清抗体陽性率または血清抗体保有率のプラセボ群と HRV ワクチン群の差

について漸近法による両側 95% CI を算出し、この 95% CI に 0%が含まれて

いなければ、血清抗体陽性率または血清抗体保有率の群間差は統計学的に

有意であるとした。 ・ プラセボ群と HRV ワクチン群の GMC 比または GMT 比について両側 95%

CI を算出し（濃度または力価を常用対数変換した数値に対して一元配置

ANOVA モデルを使用した）、この 95% CI に 1 が含まれていなければ、

GMC または GMT の群間差は統計学的に有意であるとした。 免疫原性の群間差の特徴を明らかにする目的で、比較分析を探索的に行った。

しかし、多重性の調整がなく、差についての臨床的重要性が考慮されていない

という点から、これらの差は慎重に解釈した。実際、血清抗体陽性率または血

清抗体保有率、および GMC または GMT についての 2 群間比較に関して、あら

かじめ臨床基準を規定していなかった。 2005 年に登録した被験者集団を対象： 新生児期に OPV を受けなかった被験者集団を対象として、OPV の 3 回目接種後

1 ヵ月目にプラセボ群と HRV ワクチン群にみられる差を、OPV ワクチンに対す

る免疫応答を指標として以下のように評価した。 ・ 血清抗体保有率にみられるプラセボ群と HRV ワクチン群の差について漸近

法による両側 95% CI を算出した。 ・ プラセボ群と HRV ワクチン群の GMT 比について両側 95% CI を算出した

（力価を常用対数変換した数値に対して一元配置 ANOVA モデルを使用し

た）。 新生児期に OPV 接種を受けていなかった集団で 3 回目接種後 1 ヵ月目に併用し

た OPV に対する血清抗体保有率について、プラセボ群と比べて HRV ワクチン

群で認められた低下の 95% CI がすべて 10%未満であった場合、HRV ワクチン

群はプラセボ群に対して非劣性であるとした。 探索的分析として、新生児期に OPV 接種を受けていなかった集団を対象に、

OPV 初回接種後および 2 回目接種後 1 ヵ月目のプラセボ群と HRV ワクチン群の

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 678

差を、OPV ワクチン接種に対する免疫応答を指標として以下のように評価し

た。 ・ 血清抗体保有率にみられるプラセボ群と HRV ワクチン群の差について漸近

法による両側 95% CI を算出した。 ・ プラセボ群と HRV ワクチン群の GMT 比について両側 95% CI を算出した

（力価を常用対数変換した数値に対して一元配置 ANOVA モデルを使用し

た）。 探索的分析として、新生児期に OPV 接種を受けた集団を対象に、各回 OPV 接

種後 1 ヵ月目におけるプラセボ群と HRV ワクチン群の差を、OPV ワクチン接種

に対する免疫応答を指標として以下のように評価した。 ・ 血清抗体保有率にみられるプラセボ群と HRV ワクチン群の差について漸近

法による両側 95% CI を算出した。 ・ プラセボ群と HRV ワクチン群の GMT 比について両側 95% CI を算出した

（力価を常用対数変換した数値に対して一元配置 ANOVA モデルを使用し

た）。 要約： 人口統計解析結果： 2 群の人口統計学的プロファイル（各回接種時および治験終了時における平均年齢、被験者の性

別および人種の分布）は類似していた。ATP（According-To-Protocol、プロトコール遵守の被験

者のみ対象）有効性評価対象集団で、平均年齢は HRV ワクチンまたはプラセボの初回接種時で

8.6 週（範囲：5～13 週）、2 回目接種時で 17.5 週（範囲：12～25 週）、有効性観察期間の終了

時に 11.7 ヵ月であった。人種の分布は、ラテンアメリカ系（45.0%）、白人（43.3%）、黒人

（4.0%）、その他（7.6%）であった。 有効性の結果： ATP 有効性評価対象集団（主要解析）および全ワクチン接種集団に対して、有効性の解析を行っ

た。2 回目接種から治験終了までの平均有効性観察期間は各群で 7.4 ヵ月であった。 主要評価項目： ・ 2 回目接種後 2 週間目から治験終了までに、流行している野生株による重症 RV GE を報告し

た被験者の割合は、プラセボ群（0.9%）よりも HRV ワクチン群（0.2%）で有意に低かった

（P 値< 0.001）。主要目的は達成された。 副次有効性評価項目： ・ G1P8 野生株（HRV ワクチン群：なし、プラセボ群：1 名）および G2P4 野生株（HRV ワク

チン群：1 名、プラセボ群：2 名）による重症 RV GE のエピソードの報告が非常に少なかっ

たため、各 RV 型に対する特異的なワクチンの有効性は判定できなかった。 ・ すべての非 G1 型分離株（主として G9P8 分離株および少数の G2P4 分離株）を検討したとこ

ろ、2 回目接種後 2 週間目から治験終了までに、重症 RV GE エピソードを報告した被験者の

割合は、プラセボ群（0.9%）よりも HRV ワクチン群（0.2%）で有意に低かった（P 値

<0.001）。2 回目接種後 2 週間目から治験終了までに、G9P8 による重症 RV GE を報告した被

験者の割合は、プラセボ群（0.8%）よりも HRV ワクチン群（0.1%）で有意に低かった（P値< 0.001）。

・ 初回接種から治験終了まで（各群で平均期間 9.7 ヵ月）に、流行している野生株による重症

RV GE を報告した被験者の割合は、プラセボ群（1.0%）よりも HRV ワクチン群（0.2%）で

有意に低かった（P 値< 0.001）。初回接種から治験終了までの期間で、流行している野生株

による重症 RV GE に対するワクチンの有効性は 82.6%（95% CI：59.7%～93.3%）であっ

た。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 679

n/N Vaccine Efficacy 95% CI 95% CI

Group N n % LL UL % LL UL P-value Severe RV GE due to circulating wild-type RV (primary efficacy endpoint) HRV 4211 7 0.2 0.1 0.3 81.6 54.4 93.5 <0.001 Placebo 2099 19 0.9 0.5 1.4 - - - - Severe RV GE due to G1 wild type+P8 wild type HRV 4211 0 0.0 0.0 0.1 100 -1844.0 100 0.333 Placebo 2099 1 0.0 0.0 0.3 - - - - Severe RV GE due to non-G1 types HRV 4211 7 0.2 0.1 0.3 80.6 51.4 93.2 <0.001 Placebo 2099 18 0.9 0.5 1.4 - - - - Severe RV GE due to G9+P8 wild type HRV 4211 6 0.1 0.1 0.3 81.3 49.7 94.0 <0.001 Placebo 2099 16 0.8 0.4 1.2 - - - - Severe RV GE due to G2+P4 HRV 4211 1 0.0 0.0 0.1 75.1 -378.7 99.6 0.258 Placebo 2099 2 0.1 0.0 0.3 - - - -

N = number of subjects included in each group n/% = number/percentage of subjects reporting at least one specified severe RV GE episode 95% CI = exact 95% confidence interval; LL = lower limit; UL = upper limit P-value = two-sided Fisher’s exact test (significant level of α=0.05) 探索的評価項目： ・ 入院に至る重症 RV GE に対するワクチン予防効果は 88.3%（95% CI：64.0%～97.1%）であ

った。 ・ 流行している野生型 RV 株により発症する Vesikari スケール 11 ポイント以上の重症 RV GE

に対するワクチン予防効果は 84.3%（95% CI：59.0%～94.9%）であった。この有効性推定値

は、治験実施計画書で規定する RV GE の症例定義を用いた場合の結果と一致した。 ・ Clark スケールによる重症 RV GE エピソードの重症度評価は、2005 年 10 月 27 日の治験実施

計画書改訂第 4 版によって実施されることとなったため、GE エピソードのうち限られた事

例にしか評価を実施できなかった。流行している野生型 RV 株によって発症する Clark スケ

ール 16 ポイント超の重症 RV GE に対するワクチン予防効果は 75.1%（95% CI：-73.9%～

97.7%）であった。 ・ 重症 RV GE に対するワクチン予防効果は、アルゼンチンで 81.8%（95% CI：38.4%～

95.8%、ATP 有効性評価集団 N＝2,538）、コロンビアで 90.1%（95% CI：11.3%～99.8%、

ATP 有効性評価集団 N＝1,064）であった。 ・ 一部の国では、検体数が少ないために RV GE エピソード数も少なく、ワクチン予防効果の結

論は得られなかった。 ・ 病因を問わない重症 GE に対するワクチン予防効果は 25.9%（95% CI：-0.1%～44.8%）であ

った。入院が必要となった病因を問わない GE に対するワクチン予防効果は 34.1%（95% CI：6.0%～53.6%）であった。

安全性の結果： 全ワクチン接種集団に対して、安全性の解析を行った。 ・ HRV ワクチンまたはプラセボの初回接種後から治験終了までに、HRV ワクチン群被験者の

11.5%、およびプラセボ群被験者の 12.1%から 1 件以上の SAE が報告された（P 値= 0.514）。IDMC は、定期的な安全性検討時、本治験の安全性データに関して問題を認めなか

った。 ・ MedDRA SOC および PT に基づいて SAE を分析したところ、プラセボに有利な偏りは認めら

れなかった。 ・ HRV ワクチンまたはプラセボの初回接種から治験終了までに、HRV ワクチン群で 10 名

（0.2%）、プラセボ群で 2 名（0.1%）の死亡が報告された（P 値= 0.219）。 ・ HRV ワクチンまたはプラセボの初回接種から治験終了までに、HRV ワクチン群被験者 4 名

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 680

（0.1%）、プラセボ群被験者 2 名（0.1%）が腸重積症を報告した（P 値= 0.998）。 ・ 被験者 14 名（HRV ワクチン群：11 名、プラセボ群：3 名）が SAE のために本治験を中止し

た。HRV ワクチン群の被験者 1 名が重篤でない AE（急性胃腸炎）により本治験を中止し

た。 免疫原性の結果： ATP 免疫原性評価対象集団（主要解析）および全ワクチン接種集団に対して免疫原性の解析を行

った。 2003 年から 2004 年に登録した被験者集団（ATP 免疫原性評価対象集団）の免疫原性の結果： ・ OPV を含む EPI 定期予防ワクチンを併用した HRV ワクチンの 2 回目接種後 1～2 ヵ月目に、

血清抗 RV IgA 抗体が陽性であった被験者は 61.4%（95% CI：53.7%～68.6%）であった。 ・ プラセボ群では、OPV を含む EPI 定期予防接種ワクチンを併用したプラセボの 2 回目接種後

1～2 ヵ月目に、血清抗 RV IgA 抗体が陽性であった被験者は 15.7%（95% CI：8.9%～25.0%）

であり、これらの被験者で野生型 RV の自然感染が発生したことが示唆された。 ・ EPI 定期予防接種ワクチン 3 回目接種後 1～2 ヵ月目に、ポリオウイルス血清 1 型、2 型、3

型、ジフテリア、破傷風、BPT、HBsAg、PRP に対する高い血清抗体陽性率および高い血清

抗体保有率が HRV ワクチン群およびプラセボ群で認められた。 ・ EPI 定期予防接種ワクチン 3 回目接種後 1～2 ヵ月目に、血清抗体陽性率または血清抗体保有

率の試験群差について算出した両側漸近標準化 95% CI には数値 0 が含まれており、GMC ま

たは GMT 比の 95% CI には数値 1 が含まれていたことから、ポリオウイルス血清 1 型、2型、3 型、ジフテリア、破傷風、BPT、HBsAg、PRP に対する血清抗体陽性率または血清抗

体保有率、あるいは GMC または GMT には、HRV ワクチン群とプラセボ群間で統計学的に

有意な差が認められなかった。 2005 年に登録した被験者集団（ATP 免疫原性評価対象集団）の免疫原性の結果： 新生児期に OPV を受けなかった被験者の部分集団で、OPV の 3 回目接種後 1 ヵ月目の抗ポリオ

ウイルス血清 1 型、2 型、3 型の抗体保有率を指標として検討したところ、試験群差（プラセボ

群－HRV ワクチン群）の両側漸近標準化 95% CI の下限は 10%（あらかじめ規定した非劣性の臨

床限界値）を下回ったことから、プラセボ群に対する HRV ワクチン群の非劣性が統計学的に証

明された（以下の Table 2 を参照）。 Synopsis Table 2: Difference between groups in seroprotection rates for anti-poliovirus type 1, anti- poliovirus type 2 and anti-poliovirus type 3 antibodies at one month after Dose 3 of OPV for subjects enrolled in year 2005 with no OPV in the neonatal period (ATP cohort for immunogenicity)

Difference in seroprotection rate 95% CI

Antibody Timing Group N % Group N % Difference % LL ULAnti-poliovirus type 1 PII(M5) HRV 394 99.7 Placebo 187 100 Placebo - HRV 0.25 -1.76 1.42 Anti-poliovirus type 2 PII(M5) HRV 393 100 Placebo 194 100 Placebo - HRV 0.00 -1.94 0.97 Anti-poliovirus type 3 PII(M5) HRV 412 98.3 Placebo 201 99.0 Placebo - HRV 0.70 -1.97 2.66

N = number of subjects with available results % = percentage of subjects with Anti-polio titre ≥ 8 ED50 95% CI = asymptotic standardised 95% confidence interval; LL = lower limit, UL = upper limit PII(M5) = one month after Dose 3 of routine EPI vaccinations (Visit 6) ・ 新生児期に OPV 接種を受けなかった被験者の部分集団で、OPV の初回および 2 回目接種後 1

ヵ月目のポリオウイルス血清 1 型、2 型、3 型に対する血清抗体保有率には、HRV ワクチン

群とプラセボ群間で統計学的に有意な差は認められなかった。 ・ 新生児期に OPV 接種を受けた被験者の部分集団で、OPV の初回、2、3 回目接種後 1 ヵ月目

のポリオウイルス血清 1 型、2 型、3 型に対する血清抗体保有率には、OPV の初回接種後 1ヵ月目のポリオウイルス血清 1 型に対する血清抗体保有率（プラセボ群のほうが高い血清抗

体保有率を示す）を除き、HRV ワクチン群とプラセボ群間で統計学的に有意な差は認められ

なかった。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 681

結論： ・ OPV を含む EPI の定期予防接種ワクチンと併用して 2 回接種する GSK Biologicals 社 HRV ワ

クチンは、2 回目接種後 2 週間目から生後 1 歳までの期間に、流行している RV 野生株によ

る RV GE から乳児を予防するという点で極めて高い効果が認められた。重症 RV GE に対す

るワクチンの予防効果は 81.6%（95% CI：54.4%～93.5%）であり、本治験の主要目的は達成

された。 ・ HRV ワクチンの 2 回接種は、2 回目接種後 2 週間目から生後 1 歳までの期間に、非 G1 型 RV

による重症 RV GE から乳児を予防するという点で極めて高い効果が認められた。非 G1 型

RV による重症 RV GE に対するワクチン予防効果は 80.6%（95% CI：51.4%～93.2%）であっ

た。 ・ HRV ワクチンの 2 回接種は、2 回目接種後 2 週間目から生後 1 歳までの期間に、G9P8 型 RV

による重症 RV GE から乳児を予防するという点で極めて高い効果が認められた。G9P8 型

RV による重症 RV GE に対するワクチン予防効果は 81.3%（95% CI：49.7%～94.0%）であっ

た。 ・ G1P8 型（HRV ワクチン群のエピソード：0 件、プラセボ群のエピソード：1 件）および

G2P4 型（HRV ワクチン群のエピソード：1 件、プラセボ群のエピソード：2 件）の RV によ

る重症 RV GE の報告が少ないため、これらの RV 型に対する特異的なワクチン予防効果は検

証できなかった。 ・ 初回接種から治験終了までの期間（全ワクチン接種集団）で、流行している野生株による重

症 RV GE に対するワクチン予防効果は 82.6%（95% CI：59.7%～93.3%）であった。全ワク

チン接種集団の結果は、ATP 有効性評価対象集団の解析と一致した。 ・ 本治験中に報告された SAE では、HRV ワクチン群とプラセボ群間に臨床的に重要な差はみ

られなかった。 ・ HRV ワクチンの 2 回目接種後 1～2 ヵ月目に血清抗 RV IgA 抗体の陽性率は 61.4%（95% CI：

53.7%～68.6%）であったことから、OPV を含む EPI 定期予防接種ワクチンと併用しても

HRV ワクチンの免疫原性が認められた。 ・ EPI 定期予防接種ワクチンの 3 回目接種後 1～2 ヵ月目に、HRV ワクチン群とプラセボ群のい

ずれでも、併用接種した各 EPI 定期予防接種ワクチンに含まれるすべての抗原（ポリオウイ

ルス血清 1 型、2 型、3 型、ジフテリア、破傷風、BPT、HBsAg および PRP）に対して良好な

免疫応答が認められた。 ・ 新生児期に OPV 接種を受けていない被験者の部分集団で、OPV の 3 回目接種後 1 ヵ月目

に、併用接種した OPV に対する免疫応答を指標として、HRV ワクチン群のプラセボ群に対

する非劣性が証明された。 ・ 新生児期に OPV 接種を受けていない被験者の部分集団で、OPV の初回および 2 回目接種後 1

ヵ月目に、HRV ワクチン群とプラセボ群のいずれでも、併用接種した OPV に対して良好な

免疫応答が認められた。 ・ 新生児期に OPV 接種を受けた被験者の部分集団で、OPV の初回、2 回目および 3 回目接種後

1 ヵ月目に、HRV ワクチン群とプラセボ群のいずれでも、併用接種した OPV に対して良好

な免疫応答が認められた。 報告日：20 年 月

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 682

Rota-028/029/030試験

Rota-028/029/030 試験 項目 内容 治験の標

題 健康な乳児を対象に、GSK Biologicals 社の経口弱毒化生ヒトロタウイルス（HRV）

ワクチン 2 回接種の有効性および安全性を評価する。－ 第Ⅲ相、二重盲検、ランダ

ム化、プラセボ対照、多施設国際共同試験 － 治験責任

医師 本治験はアジアの 3 ヵ国（香港、シンガポールおよび台湾）で 10 名の治験責任医師

によって実施された。各国の治験調整責任医師はシンガポールの 、香港の および 、台湾の であっ

た。 治験実施

施設 本治験はアジアの 3 ヵ国（香港、シンガポールおよび台湾）の 21 施設で実施され

た。 公表文献 該当なし（2008 年 3 月現在） 治験期間 治験開始日：2003 年 12 月 8 日

最終被験者の 5 回目来院日：2007 年 7 月 28 日 開発の相 第Ⅲ相 目的 本治験報告書の解析で検討した目的を以下に示す。

主要目的 全被験者を対象に、GSK Biologicals 社の HRV ワクチンの 2 回接種を定期予防接

種ワクチンと併用した場合に、2 回目接種後 2 週目から 2 歳時までの期間中

に、流行している RV 野生株が原因の重症ロタウイルス胃腸炎（RV GE）を予

防できるかを検討する。 重症 GE：医療施設での入院および／または輸液療法〔世界保健機関（WHO）B ま

たは C プランに相当〕を要し、Vesikari 評点法によるスコアが 11 以上の胃腸炎と定

義する。 有効性主要解析での RV GE：ワクチン接種の全過程終了から 2 週間以上経過後に発

症し、病院または医療施設への入院後 7 日以内の早期に採取した糞便検体中にワク

チン株以外の RV が検出された重症 GE（上記に定義）を対象とする。 全被験者を対象に、HRV ワクチンの各回接種後 31 日以内（0 日～30 日目）の

確定診断された腸重積症（IS）にもとづき、GSK Biologicals 社の HRV ワクチン

の安全性を評価する。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 683

目的（つ

づき） 副次目的： 有効性の副次目的： GSK Biologicals 社の HRV ワクチンの 2 回接種により、2 回目接種後 2 週目から

2 歳時までの期間中に、G1 型 RV の野生株が原因の重症 RV GE を予防できるか

どうかを評価する。 GSK Biologicals 社の HRV ワクチンの 2 回接種により、2 回目接種後 2 週目から

2 歳時までの期間中に、非 G1 型の RV によって引き起こされる重症 RV GE を

予防できるかどうかを評価する。 GSK Biologicals 社の HRV ワクチンの 2 回接種により、2 回目接種後 2 週目から

2 歳時までの期間中に、非 G1 型の RV によって引き起こされる重症 RV GE を

予防できるかどうかを RV の血清型ごとに評価する。 GSK Biologicals 社の HRV ワクチンにより、初回接種後に、流行している RV 野

生株が原因の重症 RV GE を予防できるかどうかを評価する。 GSK Biologicals 社の HRV ワクチンの 2 回接種により、2 回目接種後 2 週目から

2 歳時までの期間中に、流行している RV 野生株が原因の、医療施設での入院

および／または輸液療法（WHO の B または C プランと同等）を要する RV GEを予防できるかどうかを評価する。

GSK Biologicals 社の HRV ワクチンの 2 回接種により、2 回目接種後 2 週目から

1 歳時までの期間中に、流行している RV 野生株が原因の重症 RV GE を予防で

きるかどうかを評価する。 GSK Biologicals 社の HRV ワクチンの 2 回接種により、1 歳時から 2 歳時まで

に、流行している RV 野生株が原因の重症 RV GE を予防できるかどうかを評価

する。 GSK Biologicals 社の HRV ワクチンの 2 回接種により、2 回目接種後 2 週目から

2 歳時までの期間中に、重症 GE を予防できるかどうかを評価する。 安全性の副次目的： 全被験者を対象に、初回接種から 5 回目来院日までの重篤な有害事象（SAE）

の発現を指標として、GSK Biologicals 社の HRV ワクチンの安全性を評価す

る。 全被験者を対象に、初回接種から 2 歳時までの期間中の確定診断された IS の発

症を指標として、GSK Biologicals 社の HRV ワクチンの安全性を評価する。 全被験者を対象に、2 歳時までの死亡を報告する。 免疫原性の副次目的： 1 ヵ国あたり 100 名の部分集団を対象に、ワクチンの 2 回目接種後 1 ヵ月目ま

たは 2 ヵ月目の抗 RV IgA 抗体濃度を指標として、GSK Biologicals 社の HRV ワ

クチンの免疫原性を評価する。 治験デザ

イン 二重盲検、ランダム化、均等割付、2 群（HRV ワクチンおよびプラセボ群）による

並行群間比較試験。 1～2 ヵ月間隔で、被験者（HRV ワクチン／プラセボの初回接種時の年齢が香港と台

湾では生後 6～12 週、シンガポールでは生後 11～17 週）に HRV ワクチンまたはプ

ラセボを 2 回経口接種することとした。治験中、HRV ワクチン／プラセボの各回接

種時に、各国の規則に従って、小児定期予防接種ワクチンを併用接種することとし

た。HRV ワクチンまたはプラセボと OPV 接種との間隔を最低 2 週間あけることを

遵守した。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 684

被験者数 被験者数： 合計 HRV プラセボ

ワクチン接種被験者数（全ワクチン接種集団） 10708 5359 5349 5 回目来院日完了被験者数 10385 5215 5170 2 回目接種後 2 週目から 5 回目来院日までの有効性評価対象

ATP（according to protocol）集団 10519 5263 5256

2 回目接種後 2 週目から 4 回目来院日までの有効性評価対象

ATP 集団 10519 5263 5256

4 回目来院日から 5 回目来院日までの有効性評価対象 ATP 集団 10415 5221 5194 免疫原性評価対象 ATP 集団 239 115 124

診断およ

び組入れ

基準

HRV ワクチン／プラセボの初回接種時に、香港および台湾では生後 6～12 週、シン

ガポールでは生後 11～17 週であり、既往歴や本治験参加前の臨床検査により明らか

に健康上問題のない健康な乳児で、保護者から文書による同意が得られている者。 被験ワク

チン、接

種量、接

種方法お

よびロッ

ト番号

ワクチン接種スケジュール／部位： HRV ワクチン凍結乾燥製剤を、1～2 ヵ月間隔で、添付の溶解液（緩衝液）で溶解

し、懸濁したものを 1 回分として経口接種した。 被験ワクチンの成分／用量／ロット番号：GSK Biologicals 社の HRV ワクチンの 1 回

接種量あたりには、RIX4414 HRV 株を中央値で 106.5細胞培養感染量（CCID50）、ダ

ルベッコ改変イーグル培地（DMEM） mg、精製白糖 9 mg、デキストラン

mg、ソルビトール 13.5 mg およびアミノ酸類 mg を含有する。ロット番号

RVC 8A42、RVC 9A43 および RVC 1A44 が使用された。溶解液（注射用水

1.3 mL 中に炭酸カルシウム mg およびキサンタン %を含む）として、ロット

番号 DD05A 3A、DD05A 3B および DD05A 3C が使用された。 対照ワク

チン、接

種量、接

種方法お

よびロッ

ト番号

ワクチン接種スケジュール／部位： HRV ワクチン凍結乾燥製剤のプラセボを、1～2 ヵ月間隔で、添付の溶解液（緩衝

液）で溶解し、懸濁したものを 1 回分として経口接種した。 ワクチンの成分／用量／ロット番号： GSK Biologicals 社のプラセボの 1 回接種量あたりには、DMEM mg、精製白糖

9 mg、デキストラン mg、ソルビトール 13.5 mg およびアミノ酸類 mg を含有す

る。ロット番号 RCV 0A41PL が使用された。溶解液（注射用水 1.3 mL 中に炭酸カ

ルシウム mg およびキサンタン %を含む）として、ロット番号 DD05A 3A、

DD05A 3B および DD05A 3C が使用された。 評価期間 5 回目来院日までの各被験者の予定観察期間は約 21～22 ヵ月であった。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 685

有効性の評価基準： 治験期間中に医療施設での入院および／または輸液療法（WHO の B または C プラ

ンに相当）を要する GE（嘔吐の有無を問わない下痢の発症と定義）の各エピソード

で、軟便および嘔吐の消失後 2 日目まで毎日 GE 日誌に記録した。下痢とは、通常

より軟便（軟便または水様便）の 1 日 3 回以上の排泄と定義した。嘔吐とは、1 日に

1 回以上、摂食から 1 時間以上経過後に部分的に消化された胃内容物が激しく排出

される事象と定義した。GE の重症度は Vesikari の 20 点評価法（Ruuska T and Vesikari T, Scand J Infect Dis 1990;22:259-67）を用いて評価し、11 点以上のスコアを

重症とみなした。医療施設での入院および／または輸液療法を要する（WHO の Bまたは C プランに相当）GE の発症ごとに糞便検体を採取することとした。RV の検

出は、酵素結合免疫吸着分析法（ELISA 法）による糞便検体の検査によって行われ

た。RV 陽性を示したすべての糞便検体を、オランダの

で逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCT）、次いで逆ハイブリダイゼーションで検

査し G 型および P 型を決定した。この方法では、G1 型 RV ワクチン株と G1 型 RV野生株を識別することも可能であった。

評価基準

有効性の主要評価項目： 2 回目接種後 2 週目から 2 歳時までの期間中、RV 野生株が原因の重症 RV GE

の発現 有効性の副次評価項目： 2 回目接種後 2 週目から 2 歳時までの期間中、G1 型 RV 野生株が原因の重症 RV

GE の発現 2 回目接種後 2 週目から 2 歳時までの期間中、非 G1 型の RV による重症 RV GE

の発現 2 回目接種後 2 週目から 2 歳時までの期間中、非 G1 型の各 RV による重症 RV

GE の発症 初回接種以降、流行している RV 野生株が原因の重症 RV GE、G1 型 RV 野生株

が原因の重症 RV GE、非 G1 型の RV による重症 RV GE、非 G1 型の各 RV によ

る重症 RV GE の発現 2 回目接種後 2 週目から 2 歳時までの期間中、流行している RV 野生株が原因

で、医療施設での入院および／または輸液療法を要する（WHO の B または Cプランに相当）RV GE の発現

2 回目接種後 2 週目から 1 歳時までの期間中、流行している RV 野生株が原因の

重症 RV GE の発現 1 歳時から 2 歳時まで、流行している RV 野生株が原因の重症 RV GE の発症 2 回目接種後 2 週目から 2 歳時までの期間中の重症 GE の発現

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 686

安全性の評価基準： HRV ワクチン／プラセボの初回接種から 5 回目来院日までの IS を含む SAE の記

録。被験者が試験の中止に至る重篤でない有害事象（AE）の記録。HRV ワクチン

の治験中に安全性を監視する独立データモニタリング委員会（IDMC）が定期的に本

治験の安全性データを審査した。治験責任（分担）医師から報告された SAE の用語

を GSK Biologicals 社の医師が審査し、徴候、症状および診断を国際医薬用語集

（MedDRA）の最も適切な下層語（LLT）にコード化し、次いで解析のために主要

器官別大分類（SOC）および基本語（PT）に分類した。 安全性の主要評価項目： ワクチンの各回接種後 31 日以内（0～30 日目）の確定診断された IS の発現 安全性の副次評価項目： 全被験者での初回接種から 5 回目来院日までの SAE の発現 全被験者での初回接種から 2 歳時までの期間中の確定診断された IS の発現 全被験者での最長 2 歳時までの死亡

評価基準 （つづ

き）

免疫原性の評価基準： 初回来院日と 3 回目来院日に、被験者の部分集団（選択した施設から 1 ヵ国あたり

100 名を予定）から血液検体を採取した。2005 年 5 月 18 日までに台湾で登録された

早産児の被験者全員からも、4 回目来院日または 4 回目来院日から 2 ヵ月以内に血液

検体を採取した。血清検体を分析し、ELISA 法により抗 RV IgA 抗体の血清中濃度

を測定した。 免疫原性の副次評価項目： 各国 100 名の部分集団での初回来院日と 3 回目来院日の血清中 RV IgA 抗体価

統計手法 SAS 8.2 および Proc StatXact-5 を用いて、すべての統計解析を行った。 人口統計学的解析： HRV ワクチンまたはプラセボの各接種時の年齢（週齢）、および 4 回目来院と 5 回

目来院の時点、または 4 回目来院／5 回目来院が実施されなかった場合は最終連絡

時点の年齢（月齢）、性別および人種分布などの人口統計学的特性を群別および国

別にまとめた。出生時から 3 回目来院日／5 回目来院日までに、併用接種ワクチン

ならびに別途並行して接種されたワクチンの概要を要約した。 有効性の解析： 有効性観察期間を群別に要約した。2 回目接種後 2 週目から有効性観察期間終了ま

でに重症 RV GE（全体および RV 型別）を報告した被験者の割合と 95%信頼区間

（95%CI）を算出し、Fisher の両側正確検定（有意水準 α=0.05）を用いて群間比較

した。有効性の各評価項目に対するワクチンの有効性を 95%CI とともに算出した。

入院に至った RV GE、Clark 評価法で 16 ポイントを超える重症 RV GE、入院を要す

る病因を問わない GE に対するワクチンの有効性を探索的に算出し、また国別のワ

クチンの有効性も算出した。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 687

統計手法

（つづ

き）

安全性の解析： HRV ワクチン／プラセボの初回接種から 5 回目来院日までに発現した SAE、IS、死

亡、治験の早期中止に至った SAE または重篤でない AE を報告した被験者の数を、

MedDRA の SOC および PT に従って群別にまとめ、群間差（リスク差）の両側漸近

標準化 95%CI ならびに両群の発現率が同じであるとの帰無仮説に対する漸近法によ

る両側スコア検定（有意水準 α=0.05）を用いて群間比較した。0.05 未満の P 値を使

用して慎重な解釈を要する不均衡の可能性を強調した。しかし、多重性について調

整しなかったため統計学的に有意と推測される結果が出てもその解釈には注意が必

要であり、臨床的判断を考慮に入れなければならない。 免疫原性の解析： 国別および全体で、抗 RV IgA 抗体測定の各時点での 血清抗体陽転率とその正確な 95%CI をまとめた。 抗体の幾何平均濃度（GMC）とその 95%CI を算出した。

2 回目接種後 1～2 ヵ月目時点で HRV ワクチン群とプラセボ群での抗 RV IgA 抗体応

答の差は、両群間の血清中抗 RV IgA 抗体陽転率の差に対する両側漸近標準化

95%CI を算出することによって評価した。 早産児の WHO 定義（最終月経期の初日から数えて妊娠 37 週以前に出生）に適合し

た台湾の早産児を対象とした全ワクチン接種集団でも同様の解析を行った。 概略： 人口統計学的結果： 人口統計学的特性（各回接種時ならびに 4 回目来院時と 5 回目来院時または 4 回目来院／5 回目

来院が実施されなかった場合は最終連絡時の平均年齢、性別および人種の分布）は 2 つの群で類

似していた。2 回目接種後 2 週目から 5 回目来院日までの ATP 有効性評価対象集団で、HRV ワ

クチン／プラセボの初回接種時の平均年齢は 11.6 週（範囲：5～20 週）であり、2 回目接種時で

は 17.8 週（範囲：12～32 週）、4 回目来院日では 11.6 ヵ月、5 回目来院日で 23.5 ヵ月であった。

おもな人種は中国人（76.6%）、マレー人（16.9%）およびインド人（4.6%）であった。 有効性の結果： ATP 有効性評価対象集団で、2 回目接種後 2 週目から 5 回目来院日まで（各群あたり平均期間：

1.6 年）、2 回目接種後 2 週目から 4 回目来院日まで（各群あたり平均期間：7 ヵ月）、4 回目来

院日から 5 回目来院日まで（各群あたり平均期間：12 ヵ月）の有効性の主要解析を行った。初回

接種以降の有効性の副次解析は全ワクチン接種集団を対象とした。 表 1 に、2 回目接種後 2 週目から 5 回目来院日までのワクチンの有効性を示す。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 688

表 1: Vaccine efficacy from 2 weeks after Dose 2 up to Visit 5 (ATP cohort for efficacy)

Severe RV GE: A gastroenteritis episode requiring hospitalisation and/or re-hydration therapy (equivalent to WHO plan B or C) in a medical facility with a score of 11 or greater on the Vesikari scale occurring at least two weeks after the full vaccination course in which rotavirus other than vaccine strain is identified in a stool sample colleted as soon as possible but not later than 7 days after admission to the hospital or medical facility †One subject from the placebo group counted in G1 and G3 categories since both RV types were isolated *One subject from the placebo group counted in G3 and G9 categories since both RV types were isolated N = number of subjects included in each group n/% = number/percentage of subjects reporting at least one specified severe RV GE episode 95% CI = exact 95% confidence interval; LL = Lower limits; UL = Upper limits P-value = two-sided Fisher's exact test (significant level of α = 0.05)

n/N Vaccine Efficacy 95% CI 95% CI

Group N n %

LL UL %

LL UL

P-value

Severe RV GE due to circulating wild-type RV (primary efficacy endpoint) HRV 5263 2 0.0 0.0 0.1 96.1 85.1 99.5 <0.001 Placebo 5256 51 1.0 0.7 1.3 - - - - Severe RV GE due to G1 wild-type + P8 wild type HRV 5263 0 0.0 0.0 0.1 100.0 80.8 100.0 <0.001 Placebo 5256 21† 0.4 0.2 0.6 - - - - Severe RV GE due to non-G1 types HRV 5263 2 0.0 0.0 0.1 93.6 74.7 99.3 <0.001 Placebo 5256 31 0.6 0.4 0.8 - - - - Severe RV GE due to G2 type HRV 5263 0 0.0 0.0 0.1 100.0 -431.7 100.0 0.250 Placebo 5256 2 0.0 0.0 0.1 - - - - Severe RV GE due to G3 type HRV 5263 1 0.0 0.0 0.1 94.5 64.9 99.9 <0.001 Placebo 5256 18† 0.3 0.2 0.5 - - - - Severe RV GE due to G9 type HRV 5263 1 0.0 0.0 0.1 91.7 43.8 99.8 0.002 Placebo 5256 12* 0.2 0.1 0.4 - - - - RV GE requiring hospitalisation and/or re-hydration therapy (equivalent to WHO plan B or C) in a medical facilityHRV 5263 3 0.1 0.0 0.2 94.2 82.2 98.8 <0.001 Placebo 5256 52 1.0 0.7 1.3 - - - -

有効性の主要評価項目： 2 回目接種後 2 週目から 5 回目来院日までに、流行している RV 野生株による重症 RV GE を報告

した被験者は、プラセボ群（1.0%）と比較して HRV ワクチン群（0.0%）で有意に少なかった

（P<0.001）ことから、有効性の主要目的は達成された。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 689

有効性の副次評価項目： 2 回目接種後 2 週目から 5 回目来院日までに、G1 型野生株による重症 RV GE を報告した被

験者は、プラセボ群（0.4%）に比べ HRV ワクチン群（0.0%）で有意に少なかった

（P<0.001）。 分離された非 G1 型 RV（おもに G3 型と G9 型、G2 型は少なかった）すべてを検討したとこ

ろ、2 回目接種後 2 週目から 5 回目来院日までに重症 RV GE を報告した被験者はプラセボ群

（0.6%）に比べ HRV ワクチン群（0.0%）で有意に少なかった（P<0.001）。 2 回目接種後 2 週目から 5 回目来院日までに、G3 型および G9 型による重症 RV GE を報告し

た被験者は、プラセボ群に比べ HRV ワクチン群で有意に少なかった。 G2 型による重症 RV GE の報告がきわめて少なかったため、G2 型に対するワクチンの有効

性は統計学的に有意でなかった（HRV ワクチン群 0 名、プラセボ群 2 名）。 初回接種から 5 回目来院日までの期間中に（各試験群の平均期間：1.7 年）、流行している

RV 野生株による重症 RV GE を報告した被験者は、プラセボ群（1.0%）に比べ HRV ワクチ

ン群（0.0%）で有意に少なく（P<0.001）、これらに対するワクチンの有効性は 96.3%（95%CI：86.0～99.6%）であった。

2 回目接種後 2 週目から 5 回目来院日までに、医療施設への入院および／または輸液療法

（WHO の B または C プランと同等）を要した RV GE を報告した被験者は、プラセボ群

（1.0%）に比べ HRV ワクチン群（0.1%）で有意に少なかった（P<0.001）。 2 回目接種後 2 週目から 4 回目来院日までの期間中に、流行している RV 野生株による重症

RV GE を報告した被験者は、プラセボ群（0.2%）に比べ HRV ワクチン群（0.0%）で有意に

少なく（P<0.001）、これらに対するワクチンの有効性は 100%（95%CI：72.2～100%）であ

った。 4 回目来院日から 5 回目来院日までの期間中に、流行している RV 野生株による重症 RV GE

を報告した被験者は、プラセボ群（0.7%）に比べ HRV ワクチン群（0.0%）で有意に少な

く、（P<0.001）、これらに対するワクチンの有効性は 94.5%（95%CI：78.5～99.4%）であ

った。 2 回目接種後 2 週目から 5 回目来院日までに、病因を問わない重症 GE を報告した被験者

は、プラセボ群（3.8%）に比べ HRV ワクチン群（2.7%）で有意に少なく（P<0.001）、ワ

クチンの有効性は 30.3%（95%CI：13.1～44.2%）であった。 有効性の探索的評価項目： 2 回目接種後 2 週目から 5 回目来院日までに、入院を要した RV GE に対するワクチンの有効

性は 93.8%（95%CI：80.6～98.8%）であった。 2 回目接種後 2 週目から 5 回目来院日までに、入院を要した病因を問わない GE に対するワ

クチンの有効性は 29.2%（95%CI：12.9～42.5%）であった。 重症 RV EG に対するワクチンの有効性は、香港で 95.6%（95%CI：73.1～99.9%）、シンガ

ポールで 93.8%（95%CI：59.9～99.9%）、台湾では 100%（95%CI：64.6～100%）であっ

た。 入院を要した病因を問わない GE に対するワクチンの有効性は 29.2%（95%CI：12.9～

42.5%）であった。 Clark 評価法を用いる重症 GE の重症度評価は、2005 年 7 月 8 日付け治験実施計画書改訂 5

版から実施されたため、限られた件数の GE でしか評価できなかった。流行している RV 野

生株が原因の、Clark 評価法で 16 ポイントを超える重症 RV GE に対するワクチンの有効性

は 100%（95%CI：−51.3～100%）であった。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 690

安全性の結果： 安全性の解析は、全ワクチン接種集団を対象に実施した。 安全性の主要評価項目： HRV ワクチンまたはプラセボの接種後 31 日以内（0～30 日目）に確定診断された IS は報告され

なかった。よって、安全性の主要評価項目を評価することはできなかった。 安全性の副次評価項目： 初回接種から 5 回目来院日までに、プラセボ群に比べ HRV ワクチン群で、確定診断された

IS の発現リスクの増加は認められなかった（HRV ワクチン群 8 名、プラセボ群 4 名；両側

漸近 P=0.249）。 HRV ワクチンまたはプラセボの初回接種から 5 回目来院日までに 1 件以上の SAE が発現し

た被験者は HRV ワクチン群で 1001 名（10000 名あたり 1868 名）、プラセボ群で 1,098 名

（10000 名あたり 2053 名）であった（P=0.016）。IDMC は定期的安全性審査中に本治験の

安全性の結果に懸念を示さなかった。MedDRA SOC および PT に従って SAE を分析したと

ころ、プラセボと比較して明らかな偏りは認められなかった。HRV ワクチン初回接種から 5回目来院日までに報告された SAE に関して、HRV ワクチン群とプラセボ群との間に臨床的

に重要な差があるというエビデンスは認められなかったが、HRV ワクチン群で胃腸炎疾患

と関係する SAE が少なかった。 HRV ワクチンまたはプラセボの初回接種から 5 回目来院日までに、ワクチン接種と関連あ

りと評価された SAE を 1 件以上報告した被験者は、HRV ワクチン群で 9 名（10,000 名あた

り 16.8 名）、プラセボ群で 5 名（10000 名あたり 9.3 名）であった（P＝0.286）。 HRV ワクチンまたはプラセボの初回接種から 5 回目来院日までに、HRV ワクチン群で 1 名

（10000 名あたり 1.9 名）、プラセボ群で 3 名（10000 名あたり 5.6 名）の死亡が報告された

（P＝0.316）。 HRV ワクチンまたはプラセボの初回接種から 5 回目来院日までに、HRV ワクチン群の 7 名

（10,000 名あたり 13.1 名）、プラセボ群の 12 名（10000 名あたり 22.4 名）で治験の早期中止に

至る SAE または重篤でない AE が発生した（P＝0.249）。 免疫原性の結果： 免疫原性の解析は、ATP 免疫原性評価対象集団（主要解析）と全ワクチン接種集団を対象に実施

した。 ATP 免疫原性評価対象集団： HRV ワクチンの 2 回目接種後 1～2 ヵ月目で、HRV ワクチン群の血清中抗 RV IgA 抗体陽転

率は 93.9%（95%CI：87.9～97.5%）であった。 プラセボの 2 回目接種後 1～2 ヵ月目に、プラセボ群で血清抗 RV IgA 抗体が陽性を示したの

は 0.8%（95%CI：0.0～4.4%）にとどまった。 台湾において登録された早産児の全ワクチン接種集団： 台湾で 2005 年 5 月 18 日までに登録された早産児（HRV ワクチン群 14 名、プラセボ群 10

名；平均妊娠週齢 34.7 週、平均出生時体重 2270.5 g）中、2 回目接種後で、HRV ワクチン群

の血清中抗 RV IgA 抗体陽転率は 92.9%（95%CI：66.1～99.8%）であった。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 691

結論： 2 回目接種後 2 週目から 2 歳時までの期間中、流行している RV 野生株による重症 RV GE の

予防に対して、GSK Biologicals 社の HRV ワクチンの 2 回接種は高い有効性を示し、ワクチ

ンの有効性は 96.1%（95%CI：85.1～99.5%）であった。従って、本治験の有効性の主要目的

は達成された。 2 回目接種後 2 週目から 2 歳時までの期間中、G1P8 型野生株による重症 RV GE の予防に対

して、GSK Biologicals 社の HRV ワクチンの 2 回接種は高い有効性を示し、ワクチンの有効

性は 100%（95%CI：80.8～100%）であった。 2 回目接種後 2 週目から 2 歳時までの期間中、非 G1 型の重症 RV GE の予防に対して、GSK

Biologicals 社の HRV ワクチンの 2 回接種は高い有効性を示し、ワクチンの有効性は 93.6%（95%CI：74.7～99.3%）であった。

2 回目接種後 2 週目から 2 歳時までの期間中、G3 型による重症 RV GE の予防に対して、

GSK Biologicals 社の HRV ワクチンの 2 回接種は高い有効性を示し、ワクチンの有効性は

94.5%（95%CI：64.9～99.9%）であった。 2 回目接種後 2 週目から 2 歳時までの期間中、G9 型による重症 RV GE の予防に対して、

GSK Biologicals 社の HRV ワクチンの 2 回接種は高い有効性を示し、ワクチンの有効性は

91.7%（95%CI：43.8～99.8%）であった。 G2P4 型による重症 RV GE の報告がきわめて少なかったため（HRV ワクチン群 0 名、プラ

セボ群 2 名）、G2P4 型に対するワクチンの有効性は統計学的に有意ではなかった。 初回接種から 2 歳時までの期間中、流行している RV 野生株による重症 RV GE に対するワ

クチンの有効性（全ワクチン接種集団）は 96.3%（95%CI：86.0～99.6%）であった。全ワク

チン接種集団の結果は ATP 有効性評価対象集団の解析結果と一致した。 2 回目接種後 2 週目から 2 歳時までの期間中、医療施設での入院および／または輸液療法を

要する（WHO の B または C プランに相当）RV GE の予防に対して、GSK Biologicals 社の

HRV ワクチンの 2 回接種は高い有効性を示し、ワクチンの有効性は 94.2%（95%CI：82.2～98.8%）であった。

2 回目接種後 2 週目から 1 歳時までの期間中、重症 RV GE の予防に対して、GSK Biologicals社の HRV ワクチンの 2 回接種は高い有効性を示し、ワクチンの有効性は 100%（95%CI：72.2～100%）であった。

1 歳時から 2 歳時までの期間中、重症 RV GE の予防に対して、GSK Biologicals 社の HRV ワ

クチンの 2 回接種は高い有効性を示し、ワクチンの有効性は 94.5%（95%CI：78.5～99.4%）

であった。 2 回目接種後 2 週目から 2 歳時までの期間中、病因を問わない重症 GE の予防に対して、

GSK Biologicals 社の HRV ワクチンの 2 回接種は高い有効性を示し、ワクチンの有効性は

30.3%（95%CI：13.1～44.2%）であった。 HRV ワクチンまたはプラセボの各回接種後 31 日以内（0 日目～30 日目）に確定診断された

IS の報告がなかったため、安全性の主要目的を評価することはできなかった。 初回接種から 5 回目来院日まで（2 歳まで）、プラセボに比べ HRV ワクチン群で、確定診

断された IS の発症リスクの増加は認められなかった。 初回接種から 5 回目来院日までに、HRV ワクチン群とプラセボ群との間で SAE の発現に臨

床的に重要な差があるというエビデンスは認められなかったが、HRV ワクチン群で胃腸炎

疾患と関連する SAE が少なかった。 初回接種から 5 回目来院日までに、HRV ワクチン群 1 名、プラセボ群 3 名の死亡が報告さ

れた（P=0.316）。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 692

GSK Biologicals 社の HRV ワクチンが免疫原性を有することは、2 回目接種後 1～2 ヵ月目に

HRV ワクチン群での血清中抗 RV IgA 抗体陽転率が 93.9%（95%CI：87.9～97.5%）を示した

ことによって明らかである。 早産の被験者でも GSK Biologicals 社の HRV ワクチンは免疫原性を示した。2005 年 5 月 18

日までに台湾で登録された早産児（HRV ワクチン群の 14 名とプラセボ群の 10 名；平均妊

娠週齢 34.7 週、平均出生時体重 2270.5 g）中、HRV ワクチン群での 2 回目接種後の血清中

抗 RV IgA 抗体陽転率は 92.9%（95%CI：66.1～99.8%）であった。 報告書の日付：20 年 月

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 693

Rota-028/029/030試験 Annex

Rota-028/029/030 試験 Annex 1 項目 内容 治験の標

題 健康な乳児を対象に、GSK Biologicals 社の経口弱毒化生ヒトロタウイルス（HRV）

ワクチン 2 回接種の有効性および安全性を評価する。－ 第Ⅲ相、二重盲検、ランダ

ム化、プラセボ対照、多施設国際共同試験 － 治験責任

医師 本治験はアジアの 3 ヵ国（香港、シンガポールおよび台湾）で 9 名の治験責任医師

によって実施された。各国の治験調整責任医師はシンガポールの

、香港の および 、台湾の であっ

た。 治験実施

施設 本治験はアジアの 3 ヵ国（香港、シンガポールおよび台湾）の 21 施設で実施され

た。 公表文献 該当なし（2009 年 4 月 24 日現在） 治験期間 治験開始日：2003 年 12 月 8 日

治験終了日：2007 年 7 月 28 日 有効性の観察期間終了日（3 年目）：2008 年 7 月 17 日

開発の相 第Ⅲ相 目的 本治験報告書（Annex）の解析で検討した目的を以下に示す。

副次目的： 有効性の副次目的： GSK Biologicals 社の HRV ワクチンの 2 回接種により、2 回目接種後 2 週目から

3 歳時までの期間中に流行している RV の野生株が原因の重症ロタウイルス胃

腸炎（RV GE）を予防できるかどうかを評価する。 GSK Biologicals 社の HRV ワクチンの 2 回接種により、2 回目接種後 2 週目から

3 歳時までの期間中に、G1 型 RV の野生株が原因の重症 RV GE を予防できるか

どうかを評価する。 GSK Biologicals 社の HRV ワクチンの 2 回接種により、2 回目接種後 2 週目から

3 歳時までの期間中に、非 G1 型の RV によって引き起こされる重症 RV GE を

予防できるかどうかを評価する。 GSK Biologicals 社の HRV ワクチンの 2 回接種により、2 回目接種後 2 週目から

3 歳時までの期間中に、非 G1 型の RV によって引き起こされる重症 RV GE を

予防できるかどうかを RV の血清型ごとに評価する。 GSK Biologicals 社の HRV ワクチンの 2 回接種により、2 回目接種後 2 週目から

3 歳時までの期間中に、流行している RV 野生株が原因の、医療施設での入院

および／または輸液療法［世界保健機関（WHO）の B または C プランに相

当］を要する RV GE を予防できるかどうかを評価する。 GSK Biologicals 社の HRV ワクチンの 2 回接種により、2 回目接種後 2 週目から

3 歳時までの期間中に、重症 GE を予防できるかどうかを評価する。 GSK Biologicals 社の HRV ワクチンの 2 回接種により、2 歳時から 3 歳時まで

に、流行している RV 野生株が原因の重症 RV GE を予防できるかどうかを評価

する。 GSK Biologicals 社の HRV ワクチンの 1 回接種により、流行している RV 野生株

が原因の重症 RV GE を予防できるかどうかを評価する。 GE Episode：下痢の発現、嘔吐の有無は問わない Severe GE：Vesikari 評点法で 11 点またはそれ以上の点数で、医療施設での入院およ

び／または輸液療法（WHO の B または C プランに相当）を要する胃腸症状 治験デザ

イン 二重盲検、ランダム化、均等割付、2 群（HRV ワクチン群およびプラセボ群）によ

る並行群間比較試験 1～2 ヵ月間隔で、被験者（HRV ワクチン／プラセボの初回接種時の年齢が香港と台

湾では生後 6～12 週、シンガポールでは生後 11～17 週）に HRV ワクチンまたはプ

ラセボを 2 回経口接種することとした。治験中、HRV ワクチン／プラセボの各回接

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 694

種時に、各国の規則に従って、小児定期予防接種ワクチンを併用接種することとし

た。HRV ワクチンまたはプラセボと OPV 接種との間隔を最低 2 週間あけることを

遵守した。 被験者数

被験者数： 合計 HRV プラセボ

ワクチン接種被験者数（全ワクチン接種集団） 10708 5359 5349 2 回目接種後 2 週目から 6 回目来院日までの有効性評価対象

ATP（according to protocol）集団 10519 5623 5356

3 年目観察期間の全ワクチン接種集団 8687 4359 4328 5 回目来院日から 6 回目来院日（3 年目の有効性観察期間）ま

での有効性評価対象 ATP 集団 8407 4222 4185

診断およ

び組入れ

基準

HRV ワクチン／プラセボの初回接種時に、香港および台湾では生後 6～12 週、シン

ガポールでは生後 11～17 週であり、既往歴や本治験参加前の臨床検査により明らか

に健康上問題のない健康な乳児で、治験開始前および 3 年目の観察期間の 5 回目来

院時に保護者から文書による同意が得られている者。 被験ワク

チン、接

種量、接

種方法お

よびロッ

ト番号

被験ワクチン、接種量、接種方法およびロット番号については総括報告書 Rota-028/029/030 試験 Report Part I Main を参照

対照ワク

チン、接

種量、接

種方法お

よびロッ

ト番号

対照ワクチン、接種量、接種方法およびロット番号については総括報告書 Rota-028/029/030 試験 Report Part I Main を参照

評価期間 各被験者の試験期間は、約 33～34 ヵ月であった。 評価基準 有効性の評価基準：

治験期間中に医療施設での入院および／または輸液療法（WHO の B または C プラ

ンに相当）を要する GE（嘔吐の有無を問わない下痢の発症と定義）の各エピソード

で、軟便および嘔吐の消失後 2 日目まで毎日 GE 日誌に記録した。下痢とは、通常

より軟便（軟便または水様便）で 1 日 3 回以上の排泄と定義した。嘔吐とは、1 日に

1 回以上、摂食から 1 時間以上経過後に部分的に消化された胃内容物が激しく排出

される事象と定義した。GE の重症度は Vesikari の 20 点評価法（Ruuska, 1990）を用

いて評価し、11 点以上のスコアを重症とみなした。医療施設での入院および／また

は輸液療法を要する（WHO の B または C プランに相当）GE の発症ごとに糞便検体

を採取することとした。RV の検出は、酵素結合免疫吸着分析法（ELISA 法）によ

る糞便検体の検査によって行われた。RV 陽性を示したすべての糞便検体を、オラン

ダの で逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）、次いで

逆ハイブリダイゼーションで検査し G 型および P 型を決定した。この方法では、G1型 RV ワクチン株と G1 型 RV 野生株を識別することも可能であった。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 695

有効性の副次評価項目： 2 回目接種後 2 週目から 3 歳時までの期間中、RV 野生株が原因の重症 RV GE

の発現 2 回目接種後 2 週目から 3 歳時までの期間中、G1 型 RV 野生株が原因の重症 RV

GE の発現 2 回目接種後 2 週目から 3 歳時までの期間中、非 G1 型の RV による重症 RV GE

の発現 2 回目接種後 2 週目から 3 歳時までの期間中、非 G1 型の各 RV による重症 RV

GE の発症 2 回目接種後 2 週目から 3 歳時までの期間中、流行している RV 野生株が原因

で、医療施設での入院および／または輸液療法を要する（WHO の B または Cプランに相当）RV GE の発現

2 回目接種後 2 週目から 3 歳時までの期間中の重症 GE の発現 2 歳時から 3 歳時まで、流行している RV 野生株が原因の重症 RV GE の発症 初回接種以降、流行している RV 野生株が原因の重症 RV GE、G1 型 RV 野生株

が原因の重症 RV GE、非 G1 型の RV による重症 RV GE、非 G1 型の各 RV によ

る重症 RV GE の発現 評価基準 （つづ

き）

安全性の評価基準： 3 年目の観察期間では、安全性の評価項目を設定しなかった。5 回目来院日から 6 回

目来院日の間で、重篤な有害事象（SAE）の収集は試験の手順の中で規定されてい

なかった。しかし、治験責任（分担）医師がまれな安全性の結果あるいは重要であ

り、ワクチン接種と関連があると判断した安全性の結果は GSK に報告することとし

た。治験責任（分担）医師から報告された SAE を、GSK Biological 社の医師が精査

し、その兆候、症状および診断を国際医薬用語集（MedDRA）のもっとも適切な下

層語（LLT）へコード化し、器官別大分類（SOC）および基本語（PT）を用いて解

析した。 統計手法 解析は治験実施計画書および解析計画書に従い行った。

人口統計学的解析： 6 回目来院日で中止した被験者は群別、全体および国別に治験中止の理由ごとにま

とめた。6 回目来院時での年齢（月齢）の中央値、平均値、範囲および標準偏差を

群別および全体で示した。人種および性別の割合も示した。治験実施施設ごとの被

験者を全体および群別に一覧にした。 有効性の解析： 有効性観察期間を群別に要約した。2 回目接種後 2 週目から有効性観察期間終了（6回目来院日）までおよび 5 回目来院日から 6 回目来院日に重症 RV GE（全体および

RV 型別）、医療施設での入院および／または輸液療法を要する（WHO の B または

C プランに相当）RV GE あるいはあらゆる原因により重症 GE を報告した被験者の

割合と 95%信頼区間（95%CI）を算出し、Fisher の両側正確検定（有意水準

α=0.05）を用いて群間比較した。入院に至った RV GE、Clark 評価法で 17 ポイント

以上の重症 RV GE、入院を要する病因を問わない GE に対するワクチンの有効性を

探索的に算出し、また国別のワクチンの有効性も算出した。 安全性の解析：

5 回目来院日から治験終了時（6 回目来院日）までの SAE の発現頻度を、MedDRAの SOC および PT に従って 95%CI とともに群別に集計した。5 回目来院日から 6 回

目来院日の間に報告された SAE を群別に一覧にした。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 696

概略： 人口統計学的結果： 5 回目来院日から 6 回目来院日の有効性評価対象 ATP 集団で、HRV ワクチン群の 6 回目来院日

での平均年齢は 35.3 ヵ月（範囲；33～43 ヵ月）、プラセボ群では 35.3 ヵ月（範囲；23～44 ヵ

月）でありそれぞれ標準偏差は 1.11 ヵ月、1.14 ヵ月であった。被験者の多くが中国人であった

（HRV ワクチン群；80.1%、プラセボ群；80.8%）。被験者の 48.6%が女児で 51.4%が男児であっ

た。 有効性の結果： 有効性評価対象 ATP 集団で、2 回目接種後 2 週目から 6 回目来院日まで（各群あたり平均期間：

2.59 年）、5 回目来院日から 6 回目来院日まで（各群あたり平均期間：0.99 年）の有効性の主要

解析を行った。初回接種以降の有効性の副次解析は全ワクチン接種集団（TVC）を対象とした。

有効性の副次評価項目： 2 回目接種後 2 週目から 6 回目来院日まで（有効性評価対象 ATP 集団） プラセボ群の 64 名（1.2%）の被験者が流行している RV 型野生株による重症 RV GE を報告

したのに対して HRV ワクチン群では 2 名（0.0%）であった。重症 RV GE に対するワクチン

の有効性は 96.9%（95%CI：88.3～99.6%）であり、統計学的に有意であった（P<0.001）。 プラセボ群の 26 名（0.5%）の被験者が G1 型による重症 RV GE を報告したのに対して、

HRV ワクチン群では 0 名であった。G1 型による重症 RV GE に対するワクチンの有効性は

100.0%であり、統計学的に有意であった（P<0.001）。 非 G1 型（G2 型、G3 型、G9 型）による重症 RV GE を報告した被験者の割合は、プラセボ

群で 39 名（0.7%）、HRV ワクチン群で 2 名（0.0%）であった。非 G1 型による重症 RV GEに対するワクチンの有効性は 94.9%（95%CI：80.2～99.4%）であった（P<0.001）。

プラセボ群の 4 名（0.1%）の被験者が G2 型による重症 RV GE を報告したのに対して、

HRV ワクチン群では 0 名であった。G2 型による重症 RV GE に対するワクチンの有効性は

100.0%（95%CI：-51.3～100.0%）であった（P=0.062）。 プラセボ群 22 名（0.4%）の被験者が G3 型による重症 RV GE を報告したのに対して HRV

ワクチン群では 1 名（0.0%）であった。G3 型による重症 RV GE に対するワクチンの有効性

は 95.5%（95%CI：71.9～99.9%）であり、統計学的に有意であった（P<0.001）。 プラセボ群 14 名（0.3%）の被験者が G9 型による重症 RV GE を報告したのに対して HRV

ワクチン群では 1 名（0.0%）であった。G9 型による重症 RV GE に対するワクチンの有効性

は 92.9%（95%CI：53.1～99.8%）であり、統計学的に有意であった（P<0.001）。 流行している RV 野生株による RV GE を報告した被験者で、医療施設への入院および／ま

たは輸液療法（WHO の B または C プランに相当）を要した被験者の割合はプラセボ群で

1.3%に対して HRV ワクチン群で 0.1%であった。医療施設への入院および／または輸液療法

（WHO の B または C プランに相当）を要した流行している RV 野生株による RV GE に対す

るワクチンの有効性は 95.5%（95%CI：86.4～99.1%）であった（P<0.001）。 病因を問わない重症 GE を報告した被験者は、プラセボ群で 5.0%に対して HRV ワクチン群

で 3.6%であった。病因を問わない重症 GE に対するワクチンの有効性は 26.8%（95%CI：11.5～39.6%）であった（P<0.001）。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 697

表 1: Vaccine efficacy from 2 weeks after Dose 2 up to Visit 6 (ATP cohort for efficacy)

severe = episodes that required hospitalisation and/or re-hydration therapy (equivalent to WHO plan B or C) in a medical facility with score ≥ 11 points on Vesikari scale N = number of subjects included in each group n = number of subjects reporting at least one severe RV GE episode in the considered efficacy period % = percentage of subjects reporting at least one severe RV GE episode in the considered efficacy period LL, UL = 95 % Lower and Upper confidence limits P-value=two-sided Fisher’s exact test (significant level of α=0.05) † One subject from the placebo group counted in G1 and G3 categories since both RV types were isolated * One subject from the placebo group counted in G3 and G9 categories since both RV types were isolated

n/N Vaccine Efficacy 95% CI 95% CI

Group N

n %

LL UL%

LL UL

P-value

Severe RV GE caused by circulating wild-type RV HRV 5263 2 0.0 0.0 0.1 96.9 88.3 99.6 <0.001 Placebo 5256 64 1.2 0.9 1.6 - - - - Severe RV GE caused by G1 type HRV 5263 0 0.0 0.0 0.1 100.0 84.8 100.0 <0.001 Placebo 5256 26 0.5 0.3 0.7 - - - - Severe RV GE caused by non-G1 types HRV 5263 2 0.0 0.0 0.1 94.9 80.2 99.4 <0.001 Placebo 5256 39† 0.7 0.5 1.0 - - - - Severe RV GE caused by G2 type HRV 5263 0 0.0 0.0 0.1 100.0 -51.3 100.0 0.062 Placebo 5256 4 0.1 0.0 0.2 - - - - Severe RV GE caused by G3 type HRV 5263 1 0.0 0.0 0.1 95.5 71.9 99.9 <0.001 Placebo 5256 22*† 0.4 0.3 0.6 - - - - Severe RV GE caused by G9 type HRV 5263 1 0.0 0.0 0.1 92.9 53.1 99.8 <0.001 Placebo 5256 14* 0.3 0.1 0.4 - - - - RV GE caused by the circulating wild-type RV strains requiring hospitalisation and/or re-hydration therapy (equivalent to WHO plan B or C) in a medical facility HRV 5263 3 0.1 0.0 0.2 95.5 86.4 99.1 <0.001 Placebo 5256 67 1.3 1.0 1.6 - - - -

表 2: Vaccine Efficacy against severe GE of any aetiology from 2 weeks post Dose 2 up to Visit 6 (ATP cohort for efficacy)

n/N VE P-valueGroup N n % LL UL % LL UL HRV 5263 192 3.6 3.2 4.2 26.8 11.5 39.6 <0.001Placebo 5256 262 5.0 4.4 5.6 - - -

N = number of subjects included in each group n = number of subjects hospitalised due to RVGE episode in the considered efficacy period %= percentage of subjects hospitalised due to RVGE episode in the considered efficacy period LL, UL = 95 % Lower and Upper confidence limits P-value = two-sided Fisher’s exact test (significant level of α=0.05)

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 698

5 回目来院日から 6 回目来院日まで（有効性評価対象 ATP 集団） プラセボ群では 13 名（0.3%）の被験者が流行している RV 野生株による重症 RV GE を発現

したのに対し HRV ワクチン群では流行している RV 野生株による重症 RV GE を発現した被

験者は 0 名であった。両群の差は統計学的に有意であった（P<0.001）。重症 RV GE に対す

るワクチンの有効性は 100.0%であった（95%CI：67.5～100.0%）。 表 3：Vaccine Efficacy against severe RV GE caused by the circulating wild-type RV from Visit 5 to Visit 6

n/N VE P-valueGroup N n % LL UL % LL UL HRV 4222 0 0.0 0.0 0.1 100.0 67.5 100.0 <0.001Placebo 4185 13 0.3 0.2 0.5 - - -

N = number of subjects included in each group n = number of subjects reporting at least one severe RV GE episode in the considered efficacy period %= percentage of subjects reporting at least one severe RV GE episode in the considered efficacy period LL, UL = 95 % Lower and Upper confidence limits P-value = two-sided Fisher’s exact test (significant level of α=0.05) 初回来院日から 6 回目来院日まで（TVC） プラセボ群では 67 名（1.3%）の被験者が流行している RV 野生株による重症 RV GE を発現

したが HRV ワクチン群では 2 名（0.0%）であった。両群の差は統計学的に有意であった

（P<0.001）。重症 RV GE に対するワクチンの有効性は 97.0%であった（95%CI：88.8～99.6%）。

表 4：Vaccine Efficacy against severe RV GE caused by the circulating wild-type RV from Dose 1 to Visit 6

n/N VE P-valueGroup N n % LL UL % LL UL HRV 5359 2 0.0 0.0 0.1 97.0 88.8 99.6 <0.001Placebo 5349 67 1.3 1.0 1.6 - - -

N = number of subjects included in each group n = number of subjects reporting at least one severe RV GE episode in the considered efficacy period % = percentage of subjects reporting at least one severe RV GE episode in the considered efficacy period LL, UL = 95 % Lower and Upper confidence limits P-value = two-sided Fisher’s exact test (significant level of α=0.05) 有効性の探索的評価項目： 2 回目接種 2 週目から 6 回目来院日まで 2 回目接種後 2 週目から 6 回目来院日までに、入院を要した RV GE に対するワクチンの有効

性は 94.9%（95%CI：84.4～99.0%）であった。 入院を要した病因を問わない GE に対するワクチンの有効性は 28.4%（95%CI：12.8～

41.3%）であった。 重症 RV GE に対するワクチンの有効性は、シンガポールで 95.2%（95%CI：70.5～

99.9%）、香港で 96.1%（95%CI：76.5～99.9%）、台湾では 100.0%（95%CI：75.9～100.0%）であった。

流行している RV 野生株が原因の、Clark 評価法で 17 ポイント以上の重症 RV GE に対する

ワクチンの有効性は 100.0%（95%CI：15.2～100.0%）であった。 安全性の結果： 安全性の解析は、3 年目の観察期間での TVC を対象に実施した。 SAE 3 年目の観察期間（5 回目来院日から 6 回目来院日まで） 少なくとも 1 件の SAE を報告した被験者の割合は両群で同程度であった（HRV ワクチン

群；0.2%、プラセボ群；0.3%）。 HRV ワクチン群の 2 名（0.0%）およびプラセボ群の 1 名（0.0%）が腸重積を報告した。3 名

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 699

の被験者はすべて回復した。 HRV ワクチン群の被験者 1 名［被験者番号 87（Rota-030）、0.0%］がワクチン接種 75 ヵ月

後に川崎病を報告した。本被験者は回復した。 治験責任（分担）医師によりワクチン接種と関連があると判断された SAE はなかった。 致死性の事象は報告されなかった。 結論： 2 回目接種後 2 週目から 3 歳時までの期間中、重症 RV GE の予防に対して、GSK Biologicals

社の HRV ワクチンの 1～2 ヵ月間隔での 2 回接種は一貫して高い有効性を示した。 3 歳時までの有効性の観察期間中、GSK Biologicals 社の HRV ワクチンの 2 回接種は下記に

対して高い有効性を示した。 －流行している RV 野生株による重症 RV GE（Vesikari 20 評点法で 11 点以上）。ワク チンの有効性は、96.9%であった（95%CI：88.3～99.6%）。 －G1 型 RV 野生株による重症 RV GE（Vesikari 20 評点法で 11 点以上）。ワクチンの有 効性は 100.0%であった（95%CI：84.8～100.0%）。 －非 G1 型（G2 型、G3 型、G9 型）の重症 RV GE（Vesikari 20 評点法で 11 点以上）。 ワクチンの有効性は 94.9%であった（95%CI：80.2～99.4%）。 －G2 型による重症 RV GE（Vesikari 20 評点法で 11 点以上）。ワクチンの有効性は 100.0%であった（95%CI：-51.3～100.0%）。 －G3 型による重症 RV GE（Vesikari 20 評点法で 11 点以上）。ワクチンの有効性は 95.5%であった（95%CI：71.9～99.9%）。 －G9 型による重症 RV GE（Vesikari 20 評点法で 11 点以上）。ワクチンの有効性は 92.9%であった（95%CI：53.1～99.8%）。 －医療施設での入院および／または輸液療法を要する（WHO の B または C プランに相 当）RV GE。ワクチンの有効性は 95.5%であった（95%CI：86.4～99.1%）。 －病因を問わない重症 GE。ワクチンの有効性は 26.8%であった（95%CI：11.5～39.6%）。

5 回目来院日から 6 回目来院日までの観察期間中の流行している RV 野生株による重症 RV GE に対するワクチンの有効性は、100.0%であった（95%CI：67.5～100.0%）。

初回接種から 3 歳までの流行している RV 野生株による重症 RV GE に対するワクチンの有

効性は 97.0%であった（95%CI：88.8～99.6%）。 HRV ワクチンでは臨床上問題となる安全性データはみられなかった。 参考文献：Ruuska T, Vesikari T. Rotavirus disease in Finnish children: use of numerical scores for severity of diarrheal episodes. Scand J Infect Dis. 1990; 22:259-67. 報告書の日付：20 年 月 日

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 700

Rota-051試験

Rota-051 試験 項目 内容 治験の標

題 ベトナムの健康乳児を対象とした GSK Biologicals 社経口弱毒化生ヒトロタウイルス

（HRV）ワクチン液剤の 2 回接種における免疫原性、副反応および安全性の評価 －第Ⅱ相、二重盲検、ランダム化、プラセボ対照比較試験 －

治験責任

医師 治験実施

施設 11 施設（ベトナム）

公表文献 該当なし（2007 年 8 月現在） 治験期間 治験開始日：2006 年 9 月 6 日

治験終了日：2007 年 3 月 8 日 開発の相 第Ⅱ相 目的 主要目的：

• GSK Biologicals 社 HRV ワクチン液剤を拡大予防接種計画（EPI）の定期ワクチ

ン接種の初回および 2 回目と併用接種した場合の免疫原性を、2 ヵ月目（3 回目

来院日）の抗ロタウイルス（RV）IgA 血清抗体陽転率を指標にプラセボと比較

して評価する。 副次目的： • GSK Biologicals 社 HRV ワクチン液剤を EPI 定期ワクチンの初回および 3 回目と

併用接種した場合の免疫原性を、3 ヵ月目（4 回目来院日）の抗 RV IgA 血清抗

体陽転率を指標にプラセボと比較して評価する。 • GSK Biologicals 社 HRV ワクチン液剤を EPI 定期ワクチンの初回および 2 回目と

併用接種した場合の免疫原性を、2 ヵ月目（3 回目来院日）の抗 RV IgA 抗体の

幾何平均濃度（GMC）を指標に評価する。 • GSK Biologicals 社 HRV ワクチン液剤を EPI 定期ワクチンの初回および 3 回目と

併用接種した場合の免疫原性を、3 ヵ月目（4 回目来院日）の抗 RV IgA 抗体の

GMC を指標に評価する。 • GSK Biologicals 社 HRV ワクチン液剤の各回接種時の安全性と副反応をプラセボ

と比較して評価する。 • GSK Biologicals 社 HRV ワクチン液剤またはプラセボの初回接種後から 3 ヵ月目

（4 回目来院日）までに胃腸炎（GE）が発現した場合に採取された糞便検体へ

の RV 排出の有無を評価する。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 701

治験デザ

イン 二重盲検、ランダム化、プラセボ対照、並行 3 群間比較試験 治療群： • V-V-PL 群：初日（初回来院日）および 1 ヵ月後（2 回目来院日）に HRV ワク

チン液剤接種、2 ヵ月後（3 回目来院日）にプラセボ接種 • V-PL-V 群：初日（初回来院日）および 2 ヵ月後（3 回目来院日）に HRV ワク

チン液剤接種、1 ヵ月後（2 回目来院日）にプラセボ接種 • PL 群：初日（初回来院日）、1 ヵ月後（2 回目来院日）および 2 ヵ月後（3 回目

来院日）にプラセボ接種 EPI 定期ワクチンまたはそれに相当するワクチンを治験期間中に治験ワクチンと併用

接種することとした。血液検体は初日（初回来院日）、2 ヵ月後（3 回目来院日）お

よび 3 ヵ月後（4 回目来院日）にすべての被験者から採取することとした。糞便検体

は HRV ワクチン液剤またはプラセボの初回接種から 3 ヵ月後（4 回目来院日）まで

に、GE エピソードが発現した場合に採取することとした。 Number of subjects: Total V-V-PL V-PL-V Placebo Planned 375 150 150 75 Enrolled and vaccinated (Total vaccinated cohort) 375 150 147 78 Completed 354 145 136 73 According-To-Protocol (ATP) cohort for Safety 352 142 137 73 ATP cohort for Immunogenicity 330 137 127 66

診断およ

び組入れ

基準

HRV ワクチン液剤またはプラセボの初回接種時に生後 6～10 週の健康乳児で、被験

者の親または保護者から文書による同意が得られた被験者。

被験ワク

チン、接

種量、接

種方法お

よびロッ

ト番号

接種スケジュール／接種部位：V-V-PL 群は 0 日と 4 週、V-PL-V 群は 0 日と 8 週に

HRV ワクチン液剤を 2 回経口接種した。 HRV ワクチンの組成／用量／ロット番号：GSK Biologicals 社 HRV ワクチン液剤 1回接種量（1.5 mL）あたりには、89-12HRV 株由来の RIX4414 HRV 株 106.5 CCID50

（中央値）、ダルベッコ改変イーグル培地（DMEM）0.116 mg、アジピン酸二ナト

リウム 132.74 mg、精製白糖 48.8%（w/w）が含まれる。HRV ワクチン液剤のロット

番号：DROLA 9A（両群に共通） 対照ワク

チン、接

種量、接

種方法お

よびロッ

ト番号

接種スケジュール／接種部位：PL 群は 0 日、4 週、8 週に 3 回経口接種した。 HRV ワクチンの組成／用量／ロット番号：GSK Biologicals 社 HRV ワクチン液剤に

対するプラセボ製剤 1 回接種量（1.5 mL）あたりには、DMEM 0.116 mg、アジピン

酸二ナトリウム 132.74 mg、精製白糖 48.8%（w/w）が含まれる。プラセボのロット

番号：PROLA 6A

評価期間 被験者ごとの評価期間は約 3 ヵ月であった。 評価基準 免疫原性：

初回（接種前）、3 回目および 4 回目来院日での血清中抗 RV IgA 抗体価を ELISA 法

により測定。 副反応と安全性： HRV ワクチン液剤またはプラセボの各回接種後 8 日間の観察期間中（0～7 日）に認

められた特定症状〔食欲のなさ、ぐずり、発熱（直腸／腋窩）、下痢、嘔吐、咳嗽

／鼻水〕の記録。HRV ワクチン液剤またはプラセボの初回接種から 4 回目来院日ま

でに認められた特定外有害事象（AE）の記録。治験期間中の重篤な有害事象

（SAE）の記録。初回来院日から 4 回目来院日までに採取された GE 糞便検体中の

RV を ELISA 法により検出。ELISA 陽性の糞便検体は逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖

反応法（RT-PCR）により G 血清型および P 遺伝子型を決定。G1 血清型の RV の場

合には塩基配列分析または同等な方法によりワクチン株と野生株を鑑別。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 702

統計解析を、治験実施計画書および解析計画書（RAP）に従い実施した。 人口統計解析： 人口統計解析は ATP（According-To-Protocol、プロトコル遵守の被験者のみ対象）免

疫原性評価対象集団と全ワクチン接種集団を対象に実施した。 • 人口統計学的特性（HRV ワクチン液剤またはプラセボの各回接種時の年齢、初

回来院日の身長および体重、性別および人種分布）を治療群別に集計した。 • 全ワクチン接種集団を対象に、出生から 4 回目来院日までに接種した併用ワク

チンまたは別途接種されたワクチンの概要を要約した。 免疫原性の解析： 免疫原性の解析は ATP 免疫原性評価対象集団（主要解析）と全ワクチン接種集団を

対象に実施した。各群で各採取時点の抗 RV IgA 抗体価を測定した。 • 血清抗体陽性率／血清抗体陽転率とその正確な 95%信頼区間（CI）を算出し

た。 • 抗 RV IgA 抗体の GMC とその 95%CI を算出した。血清抗体陽性の被験者の

GMC も算出した。 3 回目および 4 回目来院日での抗 RV IgA 血清抗体陽転率の差（V-V-PL 群－PL群）

の両側漸近標準化 95%CI を算出した。 3 回目および 4 回目来院日での抗 RV IgA 血清抗体陽転率の差（V-PL-V 群－PL群）

の両側漸近標準化 95% CI を算出した。

統計手法

副反応と安全性の解析： 安全性の解析は全ワクチン接種集団（主要解析）と ATP 安全性評価対象集団を対象

に実施した。 8 日間（0～7 日）の観察期間中に報告されたすべての症状（特定または特定外）、

ならびに 8 日間の観察期間中（0～7 日）に報告された各特定症状の接種回数あたり

の割合および被験者の割合およびその正確な 95%CI を治療群別に集計した。HRV ワ

クチン液剤またはプラセボの初回接種から 4 回目来院日までの観察期間中に報告さ

れ、MedDRA で分類された特定外 AE の接種回数あたりの割合および被験者の割合

とその正確な 95%CI を治療群別に集計した。重症度がグレード 3 の症状、ならびに

ワクチン接種と関連のある症状も同様に算出した。特定 AE の観察期間中（0～7日）にグレード 2 または 3 の下痢、発熱、嘔吐が報告された接種回数あたりの割合

および被験者の割合とその正確な 95%CI を算出した。SAE、ならびに重篤でない AEまたは SAE による中止の詳細を叙述した。HRV ワクチン液剤またはプラセボの初回

接種から 4 回目来院日までに、GE またはロタウイルス胃腸炎（ワクチン株または野

生型 RV 株による）を発現した被験者の割合およびその正確な 95%CI を治療群別に

集計した。 概略 人口統計解析結果： ATP 免疫原性評価対象集団での 3 群の人口統計学的特性（各ワクチン接種時の平均年齢、初回来

院日の身長、体重、BMI、ならびに性別および人種分布）は類似していた。 ATP 免疫原性評価対象集団での HRV ワクチン液剤またはプラセボの初回接種時の被験者の平均

年齢は 8.6 週であり、2 回目接種時では 13.1 週、3 回目接種時では 17.4 週であった。すべての被験

者は東南アジア人であった。女児が 49.1%、男児が 50.9%であった。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 703

免疫原性の結果（ATP 免疫原性評価対象集団）： • 3 回目来院日：

• V-V-PL 群での HRV ワクチン液剤に対する抗体応答である血清抗体陽転率は、63.3%（95%CI：54.3%～71.6%）であった。

• V-V-PL 群で血清抗体が陽転した被験者の抗 RV 抗体 GMC は 253.8 U/mL（95%CI：184.8～348.7）と算出された。

4 回目来院日： • V-PL-V 群での HRV ワクチン液剤に対する抗体応答である血清抗体陽転率は、81.5%

（95%CI：73.4%～88.0%）であった。 • V-PL-V 群で血清抗体が陽転した被験者の抗 RV 抗体 GMC は、338.0 U/mL（95%CI：

248.2～460.4）であった。 • プラセボ群での血清抗体陽転率は、3 回目来院日で 7.8%（95%CI：2.6%～17.3%）、4 回目来

院日で 15.4%（95%CI：7.6%～26.5%）と観察されたことから、治験期間中の RV 自然感染が

示唆された。 • 3 回目来院日に血清抗体が陽転した被験者の割合の差（V-V-PL 群－PL 群）の両側漸近標準

化 95%CI の下限が 43.45%であることから、V-V-PL 群の血清抗体陽転率はプラセボ群と比較

して有意に高いことが示された。 • 4 回目来院日に血清抗体が陽転した被験者の割合の差（V-PL-V 群－PL 群）の両側漸近標準

化 95%CI の下限が 53.32%であることから、V-PL-V 群の血清抗体陽転率はプラセボ群と比較

して有意に高いことが示された。 表 1: 抗 RV IgA 抗体の GMC と血清抗体陽転率（ATP 免疫原性評価対象集団）

≥20 U/mL GMC 95% CI 95% CI

Group Timing N n % LL UL value LL UL PRE 137 0 0.0 0.0 2.7 ＜20 - - PII (M2) 128 81 63.3 54.3 71.6 77.4 55.2 108.6

V-V-PL

PIII (M3) 130 73 56.2 47.2 64.8 48.7 36.1 65.8 PRE 127 0 0.0 0.0 2.9 ＜20 - - PII (M2) 123 32 26.0 18.5 34.7 20.8 16.0 26.9

V-PL-V

PIII (M3) 119 97 81.5 73.4 88.0 176.3 123.8 251.1 PRE 66 0 0.0 0.0 5.4 ＜20 - - PII (M2) 64 5 7.8 2.6 17.3 ＜20 - -

Placebo

PIII l(M3) 65 10 15.4 7.6 26.5 ＜20 - - V-V-PL = Group receiving HRV liquid vaccine at visits 1 and 2 (0-4 weeks schedule); placebo at Visit 3 V-PL-V = Group receiving HRV liquid vaccine at visits 1 and 3 (0-8 weeks schedule); placebo at Visit 2 Placebo = Group receiving placebo at visits 1, 2 and 3 GMC = geometric mean antibody concentration calculated on all subjects N = number of subjects with available results n (%) = number (percentage) of subjects with concentration above the cut-off 95% CI = 95% confidence interval; LL = lower limit, UL = upper limit Pre = pre-vaccination PII (M2) = blood sample taken one month after the second dose at Visit 3 PIII (M3) = blood sample taken one month after the third dose at Visit 4

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 704

表 2: HRV ワクチン各群とプラセボ群間の、3 回目および 4 回目来院日に血清中抗 RV IgA 抗体が

陽転した被験者の割合の差（ATP 免疫原性評価対象集団） Difference in seroconversion rate 95 % CI

Group N % Group N % Difference % LL UL Visit 3 V-V-PL 128 63.3 Placebo 64 7.8 V-V-PL minus Placebo 55.47 43.45 65.01V-PL-V 123 26.0 Placebo 64 7.8 V-PL-V minus Placebo 18.20 6.96 28.07Visit 4 V-V-PL 130 56.2 Placebo 65 15.4 V-V-PL minus Placebo 40.77 27.38 51.93V-PL-V 119 81.5 Placebo 65 15.4 V-PL-V minus Placebo 66.13 53.32 75.74V-V-PL = Group receiving HRV liquid vaccine at Visits 1 and 2 (0-4 weeks schedule); placebo at Visit 3 V-PL-V = Group receiving HRV liquid vaccine at Visits 1 and 3 (0-8 weeks schedule); placebo at Visit 2 Placebo = Group receiving placebo at Visits 1, 2 and 3 N = number of subjects with available results % = percentage of subjects who were seropositive at the specified Visit 95% CI = asymptotic standardized 95% confidence interval; LL = lower limit, UL = upper limit

安全性の結果（全ワクチン接種集団）： • 各回接種後 8 日間（0～7 日）の観察期間中に何らかの症状（特定または特定外）が報告され

た被験者の割合はすべての群で類似していた。 • 各回接種後 8 日間（0～7 日）の観察期間中にグレード 2 または 3 の発熱、嘔吐、下痢が報告

された被験者の割合はすべての群で類似していた。 • すべての群でもっとも高い頻度で報告された、ワクチン接種との因果関係が認められた特定

症状は発熱であった。 • HRV ワクチン液剤またはプラセボの初回接種日から 4 回目来院日までに 1 件以上の特定外症

状が報告された被験者の割合は、すべての群で類似していた〔V-V-PL 群：33.3%（95%CI：25.9%～41.5%）、V-PL-V 群：28.6%（95%CI：21.4%～36.6%）、プラセボ群：33.3%（95%CI：23.1%～44.9%）〕。

• HRV ワクチン液剤またはプラセボの初回接種日から 4 回目来院日までに GE の発現が報告さ

れた被験者の割合は、V-V-PL 群で 16.7%（95%CI：11.1%～23.6%）、V-PL-V 群で 15.6%（95%CI：10.2%～22.5%）、プラセボ群で 15.4%（95%CI：8.2%～25.3%）であった。

• GE が発現した被験者から採取した糞便検体からは RV 抗原が検出されなかった。 • SAE：

13 名の被験者から合計 16 件の SAE が報告された。 • V-V-PL 群で 7 名の被験者に 8 件の SAE が報告された。このうち初回接種 1 日後に報告

された「腹痛」（MedDRA PT）1 件がワクチン接種と関連があると判断された。 • V-PL-V 群で 5 名の被験者に 7 件の SAE が報告された。 • プラセボ群で 1 件の SAE が報告された。 • SAE を発現した被験者は全員回復した。

AE または SAE による試験中止： 初回接種 27 日後に 1 名の被験者に肺炎が発症した（V-PL-V 群、被験者番号 465）。この被験者

は親／保護者の希望により 2 回目来院日後に試験を中止した。この SAE はワクチン接種とは関連

なしと判断された。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 705

表 3：各回接種後 8 日間（0～7 日）の観察期間中、グレード 2 または 3、グレード 3、因果関係が

認められた特定全身症状を報告した被験者の割合（全ワクチン接種集団） V-V-PL (N = 150) V-PL-V (N = 147) Placebo (N = 78) Overall/subject 95 % CI 95 % CI 95 % CI Symptom Type n % LL UL n % LL UL n % LL UL

All 54 36.0 28.3 44.2 54 36.7 28.9 45.1 21 26.9 17.5 38.2Grade 2 or 3 7 4.7 1.9 9.4 14 9.5 5.3 15.5 8 10.3 4.5 19.2Grade 3 2 1.3 0.2 4.7 4 2.7 0.7 6.8 2 2.6 0.3 9.0

Cough/runny nose

Related 9 6.0 2.8 11.1 14 9.5 5.3 15.5 3 3.8 0.8 10.8All 18 12.0 7.3 18.3 12 8.2 4.3 13.8 9 11.5 5.4 20.8Grade 2 or 3 13 8.7 4.7 14.4 9 6.1 2.8 11.3 8 10.3 4.5 19.2Grade 3 5 3.3 1.1 7.6 5 3.4 1.1 7.8 3 3.8 0.8 10.8

Diarrhoea

Related 6 4.0 1.5 8.5 9 6.1 2.8 11.3 5 6.4 2.1 14.3All 129 86.0 79.4 91.1 121 82.3 75.2 88.1 67 85.9 76.2 92.7Grade 2 or 3 58 38.7 30.8 47.0 43 29.3 22.0 37.3 24 30.8 20.8 42.2Grade 3 5 3.3 1.1 7.6 5 3.4 1.1 7.8 3 3.8 0.8 10.8

Fever

Related 68 45.3 37.2 53.7 60 40.8 32.8 49.2 32 41.0 30.0 52.7All 95 63.3 55.1 71.0 97 66.0 57.7 73.6 48 61.5 49.8 72.3Grade 2 or 3 25 16.7 11.1 23.6 21 14.3 9.1 21.0 12 15.4 8.2 25.3Grade 3 12 8.0 4.2 13.6 7 4.8 1.9 9.6 3 3.8 0.8 10.8

Irritability

Related 43 28.7 21.6 36.6 38 25.9 19.0 33.7 17 21.8 13.2 32.6All 35 23.3 16.8 30.9 40 27.2 20.2 35.2 17 21.8 13.2 32.6Grade 2 or 3 9 6.0 2.8 11.1 3 2.0 0.4 5.8 1 1.3 0.0 6.9 Grade 3 1 0.7 0.0 3.7 0 0.0 0.0 2.5 0 0.0 0.0 4.6

Loss of appetite

Related 11 7.3 3.7 12.7 16 10.9 6.4 17.1 3 3.8 0.8 10.8All 36 24.0 17.4 31.6 30 20.4 14.2 27.8 13 16.7 9.2 26.8Grade 2 or 3 13 8.7 4.7 14.4 7 4.8 1.9 9.6 4 5.1 1.4 12.6Grade 3 3 2.0 0.4 5.7 2 1.4 0.2 4.8 4 5.1 1.4 12.6

Vomiting

Related 12 8.0 4.2 13.6 15 10.2 5.8 16.3 1 1.3 0.0 6.9 V-V-PL = Group receiving HRV liquid vaccine at Visits 1 and 2 (0-4 weeks schedule); placebo at Visit 3; V-PL-V = Group receiving HRV liquid vaccine at Visits 1 and 3 (0-8 weeks schedule); placebo at Visit 2; Placebo = Group receiving placebo at Visits 1, 2 and 3; N = number of subjects with at least one administered dose; n (%)= number (percentage) of subjects reporting at least one symptom; 95% CI = exact 95% confidence interval, LL = Lower Limit, UL = Upper Limit; All = any occurrence of the specified symptom, irrespective of intensity grade and relationship to vaccination; Grade 2 = any occurrence of the specified symptom rated as grade 2; Grade 3 = any occurrence of the specified symptom rated as grade 3; Related = any occurrence of the specified symptom assessed as causally related to the vaccination

結論： • EPI 定期ワクチンと 2 つの異なるスケジュールで併用接種された HRV ワクチン液剤に免疫原

性が認められた。HRV ワクチン液剤 2 回目接種 1 ヵ月後の抗 RV 血清抗体陽転率は、V-V-PL群（3 回目来院日）で 63.3%（95%CI：54.3%～71.6%）、V-PL-V 群（4 回目来院日）で

81.5%（95%CI：73.4%～88.0%）であった。これら 2 つのスケジュールで HRV ワクチン液剤

を接種した際の血清抗体陽転率は、同じ時点でのプラセボ群の血清抗体陽転率より有意に高

かった［プラセボ群の 3 回目来院日では 7.8%（95%CI：2.6%～17.3%）、4 回目来院日では

15.4%（95%CI：7.6%～26.5%）］。 • EPI 定期ワクチンと併用接種した場合に、HRV ワクチン液剤には良好な忍容性が認められ、

HRV ワクチン液剤両群（V-V-PL 群および V-PL-V 群）の副反応プロファイルは、各回接種

後 8 日間（0～7 日）に報告された特定症状を指標としてプラセボ群と類似していた。 • HRV ワクチン液剤またはプラセボの初回接種から 4 回目来院日までに報告された特定外 AE

または SAE に、HRV ワクチン群（V-V-PL 群および V-PL-V 群）とプラセボ群の間で臨床的

に重要な差は認められなかった。 • HRV ワクチン液剤またはプラセボの初回接種から 4 回目来院日までに GE を発現した被験者

の糞便検体から RV 抗原は検出されなかった。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 706

Rota-052試験

Rota-052 試験 項目 内容

治験の標題 同一世帯の双生児間における RIX4414 ワクチン株の水平伝播の有無に関する調

査 － 後期第Ⅲ相、二重盲検、ランダム化、プラセボ対照試験 － 治験責任医師 治験実施施設 ドミニカ共和国サントドミンゴの単一施設（

）で実施。 公表文献 該当なし（2009 年 3 月 23 日時点） 治験期間 治験開始日：2007 年 1 月 23 日

治験終了日：2008 年 2 月 13 日 開発の相 第Ⅲb 相 目的 主要目的：

・ ELISA 法を用いたロタウイルス（RV）の検出および適切な分子的技術を

用いたワクチン株の同定により、プラセボ群双生児へのヒトロタウイルス

（HRV）ワクチン株の伝播率を推定する。 定義： 伝播：ワクチン接種を受けていない被験者（プラセボ群双生児）の糞便検体に

HRV ワクチン株が 1 回以上検出されること。 副次目的： ・ プラセボ群双生児および HRV ワクチン群双生児（入手可能な場合）から

分離された、すべての HRV ワクチン株に生じる遺伝子変異を同定する

（全ゲノム配列決定による）。 ・ 伝播が判明した場合、プラセボ群双生児の糞便中の感染性ウイルス量を判

定する。 ・ 3 回目来院日に、HRV ワクチン群双生児とプラセボ群双生児を対象に、血

清抗 RV 免疫グロブリン A（IgA）抗体の陽転率および幾何平均濃度

（GMC）を判定する（プラセボ群では自然感染あるいは伝播のいずれか

による血清抗体陽転）。 ・ 治験終了日までの胃腸炎（GE）の発現、および 3 回目来院日までの RV

GE の発現の状況を評価する。 ・ 治験期間を通して、治験ワクチンの安全性を評価する。

治験デザイン 前向き、二重盲検、ランダム化、プラセボ対照試験。 治療群は以下の 2 群とした： 各組の双生児のうちの 1 名を HRV ワクチン群に、もう 1 名をプラセボ群に

割り付けた。 ・ HRV ワクチン群：各組の双生児からランダムに選択した 1 名に、HRV ワ

クチンを 2 回経口接種することとした。 ・ プラセボ群：各組の双生児からランダムに選択した 1 名に、プラセボを 2

回経口接種することとした。 治験の来院は計 3～4 回であった。プラセボ群の被験者にも治験参加による

利益を供するため、各群のうち 3 回目来院日に生後 6 ヵ月未満の被験者は全

員、非盲検で HRV ワクチンを 1 回接種することとした。したがって、3 回目来

院日に HRV ワクチンの接種を受けた被験者に対しては、2 つの結論が得られる

こととなった。3 回目来院日に 3 回目の HRV ワクチン接種を受けた被験者の

み、4 回目の来院を追加した。治験責任（分担）医師の判断に基づいて、全被

験者に DTPa-HBV-IPV-Hib（Infanrix hexa）を 3 回接種することとした。初回来

院日および 3 回目来院日に全被験者から血液検体を採取することとした。HRVワクチン／プラセボの接種日、また接種後 6 週にわたり週 3 回、さらに 3 回目

来院日に被験者から糞便検体を採取することとした。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 707

被験者数 Number of subjects: HRV group Placebo group Total

Planned and enrolled: 100 100 200 Total vaccinated cohort (TVC): 100 100 200 Completed Visit 3: 98 98 196 According-to-protocol (ATP) cohort for safety:

86 88 174

ATP cohort for immunogenicity: 80 80 160

診断および 組入れ基準

在胎期間 32 週以降に出生した、HRV ワクチン／プラセボ初回接種時に生後

6～14 週の健康な双生児。同一の世帯に暮らす双生児 2 名が治験に登録された

場合、被験者を治験に組み入れた。治験の処置を行う前に、被験者の親または

保護者から文書による同意を得た。 被験ワクチ

ン、接種量、

接種方法およ

びロット番号

接種スケジュール／接種部位： 被験者に HRV ワクチンを 2 回経口接種することとした。ワクチンは添付の

溶解液で溶解し、懸濁したものを経口接種した。 ワクチンの組成／用量／ロット番号： GSK Biologicals 社 HRV ワクチン凍結乾燥製剤 1 回接種量 1 mL あたりに、

RIX4414 HRV 株が中央値 106.0細胞培養感染量中央値（CCID50）以上、ダルベ

ッコ改変イーグル培地（DMEM） mg、精製白糖 9 mg、デキストラン

mg、ソルビトール 13.5 mg、アミノ酸類 mg が含まれる。注射用水 1 mL の

溶解液には、炭酸カルシウム mg、キサンタン mg が含まれる。ロット番

号：AROTA 1C（HRV ワクチン）、AD05A 5C（溶解液） 対照ワクチ

ン、接種量、

接種方法およ

びロット番号

接種スケジュール／接種部位： 被験者にプラセボを 2 回経口接種することとした。プラセボは添付の溶解液

で溶解し、懸濁したものを経口接種した。 ワクチンの組成／用量／ロット番号： GSK Biologicals 社プラセボ 1 回接種量 1 mL あたりには、DMEM mg、精

製白糖 9 mg、デキストラン mg、ソルビトール 13.5 mg、アミノ酸類 mg が

含まれる。ロット番号：PROTA 1A（プラセボ）。HRV ワクチンとプラセボ

の溶解には同じ溶解液を用いた。 評価期間 各被験者に予定された評価期間は約 3～4 ヵ月であった。 評価基準 免疫原性評価方法：

初回来院日および 3 回目来院日に、酵素結合免疫吸着分析法（ELISA 法）に

より血清抗 RV IgA 抗体を測定した。HRV ワクチンまたはプラセボの接種日あ

るいはその前日、さらに接種後 6 週にわたり週 3 回および 3 回目来院時に、

ELISA 法を用いて採取した糞便検体の RV 抗原を検出した。HRV ワクチン群被

験者の RV 抗原が ELISA 法で陽性とされた場合、G1 型ワクチンウイルスが存

在するとみなした。プラセボ群被験者に RV 抗原が検出された場合、適切な分

子学的手法で G 型と P 型の遺伝子型を判定した。 主要評価項目： ・ プラセボ群双生児から採取した糞便検体中の HRV ワクチン株の有無。

ELISA 法により検出し、適切な分子学的手法を用いて同定することとし

た。 副次評価項目： ・ 群ごとの HRV 排出期間。 ・ 伝播後に生じた HRV ワクチン株のゲノム変異の配列決定による解析。 ・ 伝播が認められたプラセボ群双生児の糞便中の生ウイルスワクチン量。 ・ 3 回目来院日での血清抗 RV IgA 抗体陽転およびその濃度。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 708

安全性： HRV ワクチン／プラセボの初回および 2 回目の接種後 31 日以内（0～30日）の観察期間に認められた特定外症状を記録した。全治験期間を通して重篤

な有害事象（SAE）を記録した。初回接種から 3 回目来院日までの GE 発現中

に糞便検体を採取し、ELISA 法を用いて検体中の RV を検出した。ELISA 法の

結果が陽性の糞便検体を逆ハイブリダイゼーション法により検査し、RV の G型、P 型を決定した。 副次評価項目： ・ 全治験期間中の GE の発現、また 3 回目来院日までのロタウイルス胃腸炎

（RV GE）の発現。 ・ 接種後 31 日以内（0～30 日）の国際医薬用語集（MedDRA）の分類に基づ

く全被験者の AE の発現。 ・ 全治験期間中の全被験者の SAE の発現。

統計手法 統計解析は治験実施計画書および解析計画書（RAP）の記述通りに実施し

た。 人口統計学的解析： 人口統計学的解析は、全ワクチン接種集団、ATP 免疫原性評価対象集団、

ATP 安全性評価対象集団を対象とした。初回来院時の身長（cm）と体重

（kg）、また初回と 2 回目の接種時の年齢（週齢）については、群別および全

体の平均値、中央値、標準偏差を算出した。3 回目来院時に群別および全体の

年齢を算出した。人種と性別の構成も群別および全体で示した。 伝播が認められた被験者の解析： 免疫原性の解析は、ATP 免疫原性評価対象集団を対象とした（主要解析）。

・ 糞便検体に 1 回以上（ELISA 法により）ワクチンウイルスが認められたプ

ラセボ群双生児の割合と、その正確な 95%信頼区間（CI）を算出した。 ・ RV の排出が認められた被験者のウイルス排出期間（日）は RV 陽性の糞

便検体数の 2 倍として算出し、群別に要約した。 ・ ワクチンウイルスが認められたプラセボ群双生児の糞便検体中の生ウイル

ス量を示した。HRV ワクチン株の遺伝子変異について報告した。 免疫原性の解析： 免疫原性の解析は、ATP 免疫原性評価対象集団（主要解析）および全ワクチ

ン接種集団を対象とした。 ・ 血清抗体陽転率／免疫獲得率と、その正確な 95%CI を群別に算出した。 ・ GMC とその正確な 95%CI を群別に算出した。 ・ ELISA 法により糞便検体に 1 回以上ワクチンウイルスが認められたプラセ

ボ群双生児の GMC も算出した。 安全性解析： 安全性解析は、全ワクチン接種集団（主要解析）および ATP 安全性評価対象

集団を対象とした。特定外 AE に関する報告者の逐語的記録を医師が検討し、

MedDRA に従って徴候および症状をコード化した。報告者の記載用語をすべて

適切な基本語（PT）に合わせた。HRV ワクチンまたはプラセボの初回接種お

よび 2 回目の接種後 31 日以内に AE を発現した被験者の割合とその正確な

95%CI を群別および PT 別に表にまとめた。グレード 3 と評価された症状、ワ

クチン接種と因果関係のある AE も同様に表にした。治験期間中に報告された

GE エピソード、および 3 回目来院日までに報告された RV GE エピソードを群

別に表にまとめた。治験期間中に報告された SAE をリストにした。ワクチンを

併用接種および別途接種された被験者の割合を群別に表にまとめた。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 709

概略： 人口統計解析結果： ATP 免疫原性評価対象集団の平均年齢は、HRV ワクチン／プラセボの初回接種時で 8.1 週（範

囲：6～13 週）、2 回目接種時で 14.1 週（範囲：11～20 週）、3 回目来院時で 20.2 週（範囲：17～26 週）であった。全被験者（100%）がヒスパニック系またはラテン系米国人であった。被験

者の 52.5%が女児、47.5%が男児であった。 伝播が認められた被験者： 伝播が認められた被験者の解析は、ATP 免疫原性評価対象集団を対象とした（主要解析）。 ・ 糞便検体に 1 回以上 HRV ワクチン株が検出されたプラセボ群双生児の割合は 18.8%［95%

CI：10.9%～29.0%］であった。 ・ 蛋白質レベルでは、プラセボ接種を受けて伝播が認められた双生児 15 名中 13 名で、遺伝子

VP4、VP7、NSP3、NSP4 に 35 の遺伝子変異が認められた。35 の変異のうち 15 の遺伝子配

列は、GSK 社が過去に他の試験で認めたものと一致していた。これまでに認められていな

い 15 種類、計 20 の遺伝子変異も同定された。HRV ワクチン接種を受けた双生児から採取

した検体にも、10 種類の遺伝子変異が認められた。 ・ 伝播が認められた被験者の遺伝子変異は、HRV ワクチン群被験者の遺伝子変異と比較する

と、アミノ酸置換が類似しており、ヒトでは第二継代は遺伝子変異に影響を及ぼさないか、

あるいは限られていることが示唆された。伝播が認められたプラセボ群双生児の検体で検出

された HRV ワクチン株の遺伝子変異は、いかなる GE の症状とも関連がなかった。 ・ 伝播が認められた被験者 3 名でウイルス粒子（生存しているウイルス）が同定された。糞便

検体から 1 回以上ワクチンウイルスが検出された他のプラセボ群双生児 9 名から採取した検

体は陰性であった。被験者 3 名から採取された糞便検体は量が不十分であったため、ウイル

ス粒子の有無に関する検査は実施されなかった。 ・ 伝播が認められた場合の平均 HRV 排出期間は、HRV ワクチン群では 11 日、プラセボ群で

は 6 日であった。 免疫原性： ATP 免疫原性評価対象集団（主要解析）および全ワクチン接種集団に対して免疫原性の解析を

行った。 ・ HRV ワクチン群の血清抗 RV IgA 抗体陽転率は 62.5%［95% CI：51.0%～73.1%］であった。

プラセボ群の血清抗 RV IgA 抗体陽転率（自然感染または伝播のいずれかによるもの）は

21.3%［95% CI：12.9%；31.8%］であった。 ・ HRV ワクチン群では RV 抗原の排出は、そのほとんどが HRV ワクチンの初回接種後に認め

られた。RV 抗原の排出のピークは、初回接種から 6 日目（被験者の 50%）および 2 回目の

接種から 8 日目（被験者の 18.9%）であった。 ・ ウイルスを排出した被験者の排出期間中央値は、HRV ワクチン群では 10 日、プラセボ群で

は 6 日であった（事後の両側 Wilcoxon 検定によると 5%未満）。 Table 1: Percentage of twin receiving placebo with HRV vaccine strain in at least one stool sample (ATP cohort for immunogenicity)

RV in at least one stool sample 95% CI

Group N n %

LL UL Placebo 80 15 18.8 10.9 29.0

N = number of subject receiving placebo with available stool results for at least one time point n (%) = number (percentage) of twin with HRV vaccine strain in at least one stool 95%CI = exact 95% confidence interval, LL = Lower Limit, UL = Upper Limit

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 710

Table 2: Anti-rotavirus IgA antibody GMC and seroconversion rates (ATP cohort for immunogenicity)

GMC = geometric mean antibody concentration calculated on all subjects; N = number of subjects with available results n (%) = number (percentage) of subjects with concentration above the cut off 95% CI = 95% confidence interval; LL = Lower Limit, UL = Upper Limit PII (W13) =blood sample taken at visit 3 PRE = pre vaccination blood sample taken at Visit 1

>20 U/mL GMC 95% CI 95% CI

Group Timing N n % LL UL value

LL UL PRE 80 0 0.0 0.0 4.5 <20 - - HRV PII(W13) 80 50 62.5 51.0 73.1 78.6 50.6 122.2 PRE 80 0 0.0 0.0 4.5 <20 - - Placebo PII(W13) 80 17 21.3 12.9 31.8 20.5 14.5 28.9

安全性： 全ワクチン接種集団（主要解析）および ATP 安全性評価対象集団に対し安全性解析を行っ

た。 ・ HRV ワクチン／プラセボの初回接種から 4 回目来院日までに GE エピソードの報告があった

被験者の割合は、HRV ワクチン群では 32.0%［95% CI：23.0%～42.1%］、プラセボ群では

31.0%［95% CI：22.1%～41.0%］であった。 ・ HRV ワクチン／プラセボの初回接種から 3 回目来院日までに RV GE エピソードの報告があ

った被験者の割合は、HRV ワクチン群では 10.0%［95% CI：4.9%～17.6%］、プラセボ群で

は 6.0%［95% CI：2.2%～12.6%］であった。 ・ HRV ワクチン／プラセボの初回接種および 2 回目の接種後 31 日以内（0～30 日）の観察期

間に特定外症状が 1 回以上報告された被験者の割合は、HRV ワクチン群では 69.0%、プラセ

ボ群では 71.0%であった。 Table 3: Percentage of subjects reporting GE episodes from Dose 1 of HRV vaccine or placebo up to Visit 4 (Total vaccinated cohort)

Group Between Dose 1 and Visit 4 Group Label N n % 95% CI : LL 95% CI : UL

HRV 100 32 32.0 23.0 42.1 Placebo 100 31 31.0 22.1 41.0

Between Dose 1 and Visit 4: N = number of subjects having received at least one dose of HRV vaccine or placebo n (%) = number (percentage) of subjects reporting at least one gastroenteritis episode during the specified period 95% CI = exact 95% confidence interval, LL = Lower Limit, UL = Upper Limit Synopsis Table 4: Percentage of subjects reporting RV (vaccine strain or wild type rotavirus) GE episodes reported from Dose 1 of HRV vaccine or placebo up to Visit 3 (Total vaccinated cohort)

Group Between Dose 1 and before Dose 2 Between Dose 2 and Visit 3 Between Dose 1 and Visit 3

N n % 95% CI : LL-UL N n % 95% CI :

LL-UL N n % 95% CI : LL-UL

HRV 100 7 7.0 2.9 13.9 98 3 3.1 0.6 8.7 100 10 10.0 4.9 17.6Placebo 100 4 4.0 1.1 9.9 98 2 2.0 0.2 7.2 100 6 6.0 2.2 12.6

Between Dose 1 and before Dose 2: N = number of subjects having received the dose 1 of HRV vaccine or placebo Between Dose 2 and Visit 3: N = number of subjects having received the dose 2 of HRV vaccine or placebo Between Dose 1 and Visit 3: N = number of subjects having received at least one dose of HRV vaccine or placebo n (%) = number (percentage) of subjects reporting at least one rotavirus gastroenteritis episode during the specified period; 95% CI = exact 95% confidence interval, LL = Lower Limit, UL = Upper Limit Note: the stools samples collected that were temporally closest to the onset day of GE episode were considered to define a RV GE episode 重篤な有害事象： 11 名に計 12 件の SAE が報告された（HRV ワクチン群の 5 名とプラセボ群の 6 名）。治験責任

（分担）医師によりワクチン接種との関連性があると判断された SAE はなかった。治験中、死

亡および腸重積症は報告されなかった。 AE または SAE による試験の中止： AE または SAE により試験を中止した被験者はなかった。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 711

結論： 伝播に関する結論： ・ HRV ワクチン株の伝播がプラセボ群双生児の 18.8%［95% CI：10.9%～29.0%］に認められ

た。ワクチン株の伝播は、いかなる GE の症状、あるいは医学的に重大なイベントとも関連

しなかった。 ・ プラセボ群双生児から検出された HRV ワクチン株の遺伝子変異は、HRV ワクチン群双生児

の HRV ワクチン株の遺伝子変異と比較すると、アミノ酸置換が類似していた。 ・ プラセボ接種を受け伝播が認められた双生児 15 名中 3 名の糞便検体に RV 粒子が同定され

た。 ・ 伝播が認められた場合の平均 HRV 排出期間は、HRV ワクチン群では 11 日、プラセボ群で

は 6 日であった。 免疫原性に関する結論： ・ 血清抗体陽転率を指標とした場合、HRV ワクチンは免疫原性を示すと考えられた。HRV ワ

クチン群の血清抗 RV IgA 抗体陽転率は 62.5%［95% CI：51.0%；73.1%］であった。プラセ

ボ群では、自然感染またはワクチン伝播による血清抗 RV IgA 抗体陽転率は 21.3%［95% CI：12.9%～31.8%］であった。

・ 抗 RV IgA 抗体の GMC は、HRV ワクチン群では 78.6 U/mL［95% CI：50.6～122.2］、プラ

セボ群では 20.5 U/mL［95% CI：14.5；28.9］であった。 ・ HRV ワクチン群では、RV 抗原の排出の多くは HRV ワクチンの初回接種後に認められた。 ・ RV の排出が認められた被験者の排出期間は、プラセボ群の方が HRV ワクチン群より短か

った。 安全性に関する結論： ・ 全治験期間中の GE の発現率、および初回来院日から 3 回目来院日までの RV GE の発現率

は、HRV ワクチン群とプラセボ群で同等であった。 ・ HRV ワクチン／プラセボの接種後 31 日以内（0～30 日）の観察期間に報告された特定外症

状の発現に関して、HRV ワクチン群およびプラセボ群の安全性プロファイルは類似してい

た。 ・ 11 名に 12 件の SAE が報告された（HRV ワクチン群の 5 名とプラセボ群の 6 名）。治験

中、死亡、ワクチン接種に関連する SAE あるいは腸重積症は報告されなかった。 報告書の日付：20 年 月 日

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 712

Rota-054試験

Rota-054 試験 項目 内容 治験の標題 早産児を対象とした GSK Biologicals 社経口弱毒化生ヒトロタウイルス（HRV）ワクチ

ン 2 回接種の安全性、副反応および免疫原性を評価する。－ 後期第Ⅲ相、二重盲検、ラ

ンダム化、プラセボ対照、多施設国際共同試験 － 治験責任医

師 本治験はフランス、ポーランド、ポルトガルおよびスペインの多施設で治験責任医師 30名（うち 4 名が治験調整医師）により実施した。治験調整医師は、

（ポルトガル）、 （スペイン）、 （フランス）および

（ポーランド）であった。 治験実施施

設 本治験はフランス、ポーランド、ポルトガルおよびスペインの 30 施設で実施した。

公表文献 該当なし（2008 年 10 月 28 日現在） 治験期間 治験開始日：2007 年 1 月 25 日

治験終了日：2008 年 3 月 31 日 開発の相 後期第Ⅲ相 目的 主要目的：

HRV ワクチンを接種した早産児とプラセボを接種した早産児を比較し、治験期間

中に発現した重篤な有害事象（SAE）を指標として GSK Biologicals 社 HRV ワクチ

ンの安全性を評価する。 副次目的： 安全性 HRV ワクチンを接種した早産児とプラセボを接種した早産児を比較し、HRV ワク

チンまたはプラセボの各回接種後 31 日間（0～30 日）に発現した特定外有害事象

（AE）を指標として GSK Biologicals 社 HRV ワクチンの安全性を評価する。 部分集団（N＝300）を対象とした評価： 副反応 HRV ワクチンを接種した早産児とプラセボを接種した早産児を比較し、HRV ワク

チンまたはプラセボの各回接種後 15 日間（0～14 日）に発現した特定症状を指標

として GSK Biologicals 社 HRV ワクチンの副反応を評価する。 免疫原性 定期予防接種ワクチンを併用した場合の GSK Biologicals 社 HRV ワクチンの 3 回目

来院日（2 または 3 ヵ月時）での免疫原性を評価する。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 713

治験デザイ

ン 二重盲検、ランダム化、プラセボ対照、並行 2 群間（割付比率 2：1）比較試験： 治療群：HRV ワクチン群（666 名）。さらに本群を被験者の出生時在胎期間で 2 つ

のサブグループに層別した。第Ⅰ層（在胎 27～30 週／189～216 日で出生した超早

産児）が組入れ被験者の 20%（132 名）を占め、第Ⅱ層（在胎 31～36 週／217～258 日で出生した中等度早産児）が組入れ症例の 80%（534 名）を占めた。

対照群：プラセボ群（333 名）。さらに本群を被験者の出生時在胎期間で 2 つのサ

ブグループに層別した。構成比率は HRV ワクチン群と同様であり、超早産児の第

Ⅰ層が 20%（66 名）、中等度早産児の第Ⅱ層が 80%（267 名）であった。 被験者（HRV ワクチンまたはプラセボの初回接種時の年齢は、フランス、ポーラン

ド、ポルトガルで生後 6～14 週、スペインで生後 6～12 週）には、1 ヵ月または 2 ヵ月

間隔で HRV ワクチンまたはプラセボを 2 回経口接種した。治験期間中、幼児の定期予

防接種ワクチンを、各国の規制および／または本治験集団のためのガイドラインに従っ

て、HRV ワクチンまたはプラセボの各回接種時に併用して接種した。 免疫学的測定のための血液検体は、部分集団（N＝300）から初回来院日（HRV ワクチ

ンまたはプラセボの初回接種日）ならびに 3 回目来院日（HRV ワクチンまたはプラセ

ボの 2 回目接種後 30～83 日目）に採取を予定した。糞便検体は、HRV ワクチンまたは

プラセボの初回接種から 3 回目来院日までの胃腸炎（GE）エピソード発現時に採取す

るものとした。データ収集は、遠隔データ入力システム（RDE）により電子症例報告書

（eCRF）を用いて行った。 被験者数

被験者数： 計 HRV ワクチン群 プラセボ群 組入れ・ワクチン接種被験者数 （全ワクチン接種集団）

1009 670 339

治験完了被験者数 988 655 333 副反応および免疫原性評価対象集団 （全ワクチン接種集団）

303 203 100

ATP 安全性評価対象集団 250 165 85 ATP 免疫原性評価対象集団 228 147 81

診断および

組入れ基準 治験ワクチンの初回接種時にフランス、ポーランドおよびポルトガルで生後 6～14 週

（42～104 日）、スペインで生後 6～12 週（42～90 日）の乳児（性別は問わない）で、

親または保護者が治験実施計画書の要件を遵守できると治験責任（分担）医師が判断し

た被験者。かつ、在胎 27～36 週で出生し医学的に安定している*早産児で、HRV ワク

チンまたはプラセボの初回接種日当日またはその前に新生児病棟からの退院が予定さ

れ、親または保護者から文書による同意が得られた被験者。 * 医学的に安定しているとは、生命維持医療または消耗性疾患の管理を必要とせず、

治験参加前に既往歴および身体検査・診察結果から持続的回復の臨床経過が確認さ

れている早産児の状態をいう。 治験ワクチ

ン、接種

量、接種方

法およびロ

ット番号

接種スケジュール／接種部位： HRV ワクチン凍結乾燥製剤は添付の溶解液（緩衝液）で溶解し懸濁したものを 1 回分

として、1～2 ヵ月間隔で 2 回経口接種した。 HRV ワクチン凍結乾燥製剤の組成／用量／ロット番号： GSK Biologicals 社 HRV ワクチン凍結乾燥製剤 1 回接種量 1.0 mL あたりには、RIX4414 HRV 株 106.0細胞培養感染量中央値（CCID50）以上、ダルベッコ改変イーグル培地

（DMEM） mg、精製白糖 9 mg、デキストラン mg、ソルビトール 13.5 mg および

アミノ酸類 mg が含まれる。HRV ワクチンのロット番号は AROTA 1C であった。溶

解液（注射用水 1.0 mL に炭酸カルシウム mg およびキサンタン mg を含有する）

は、ロット番号 AD05A 6C、AD05A 0H、AD05A 0E および AD05A 7B を使用し

た。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 714

対照ワクチ

ン、接種

量、接種方

法およびロ

ット番号

接種スケジュール／接種部位： プラセボ凍結乾燥製剤は添付の溶解液（緩衝液）で溶解し懸濁したものを 1 回分とし

て、1～2 ヵ月間隔で 2 回経口接種した。 プラセボ凍結乾燥製剤の組成／用量／ロット番号： GSK Biologicals 社 HRV ワクチンプラセボ 1 回接種量 1.0 mL あたりには、DMEM

mg、精製白糖 9 mg、デキストラン mg、ソルビトール 13.5 mg およびアミノ酸類

mg が含まれる。プラセボのロット番号は PROTA 2A であった。溶解液（注射用水

1.0 mL に炭酸カルシウム mg およびキサンタン mg を含有する）は、ロット番号

AD05A 6C、AD05A 0H、AD05A 0E および AD05A 7B を使用した。 評価期間 各被験者の評価期間は約 2～3 ヵ月 評価基準 安全性および副反応の評価基準：

全治験期間中（HRV ワクチンまたはプラセボの初回接種から 3 回目来院日まで）に発

現した SAE の記録。重篤でない AE による試験中止の記録。HRV ワクチンまたはプラ

セボの各回接種後 31 日間の観察期間中（0～30 日）に発現した特定外症状、ならびに

HRV ワクチンまたはプラセボの初回接種から 3 回目来院日までに発現したすべての GEの記録。 部分集団（N＝300）を対象とした HRV ワクチンまたはプラセボの各回接種後 15 日間の

観察期間中（0～14 日）に認められた特定症状（発熱、ぐずり、食欲のなさ、下痢、嘔

吐）の記録。 HRV ワクチンまたはプラセボの初回接種から 3 回目来院日までの GE エピソード発現時

に採取された糞便検体中のロタウイルス（RV）を ELISA 法により検出。ELISA 陽性糞

便検体は逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応法（RT-PCR）により G 血清型を特定する。

G1 型の RV の場合には塩基配列分析によりワクチン株と野生株を鑑別。 主要評価項目： 全治験期間中の SAE の発現 副次評価項目： 全被験者を対象に、HRV ワクチンまたはプラセボの各回接種後 31 日間（0～30

日）での MedDRA 分類による特定外 AE の発現 部分集団（N＝300）を対象に、HRV ワクチンまたはプラセボの各回接種後 15 日間

（0～14 日）での特定症状の種類別発現 全被験者を対象に、HRV ワクチンまたはプラセボの初回接種から 3 回目来院日ま

でに採取した GE 糞便検体中の RV の検出 免疫原性の評価基準：

初回来院日（HRV ワクチンの初回接種日）および 3 回目来院日（HRV ワクチンまたは

プラセボの 2 回目接種後 30～83 日）に採取した検体の血清中抗 RV IgA 抗体価を ELISA法により測定。 副次評価項目： 部分集団（N＝300）を対象とした免疫応答の評価： ・ 3 回目来院日での抗 RV IgA 抗体の血清陽転。血清抗体陽転とは、当初（HRV ワク

チンまたはプラセボの初回接種前に）血清抗体陰性（抗 RV IgA 抗体価 20 U/mL 未

満）であった被験者の抗 RV IgA 抗体が 20 U/mL 以上の濃度で測定される場合と定

義した。 ・ 3 回目来院日での血清中抗 RV IgA 抗体価

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 715

解析は、特定症状に関する追加の群間比較を除き、治験実施計画書とその改訂版ならび

に治験の解析計画書（RAP）の記載に従って実施した。 人口統計解析： 人口統計解析は、全ワクチン接種集団、ATP 安全性評価対象集団および ATP 免疫原性

評価対象集団を対象に実施した。各国および各施設で組入れた被験者の分布を全体およ

び群ごとに集計した。在胎期間（週）、HRV ワクチンまたはプラセボの各回接種時の

年齢（週）、出生時および初回来院日の身長（cm）および体重（kg）ならびに初回来院

日の体格指数（BMI）の平均、範囲および標準偏差を群ごとおよび全体で算出した。ま

た、人種および性別の分布を群ごとに示した。出生から 3 回目来院日までに接種した併

用ワクチンおよびその他のワクチンの集計結果を要約した。

統計手法

安全性の解析： 安全性の解析は全ワクチン接種集団（主要解析）および ATP 安全性評価対象集団を対

象に実施した。 群内での要約（HRV ワクチン群およびプラセボ群）： 全被験者：SAE および特定外 AE の治験責任（分担）医師による報告用語を GSK Biologicals 社の医師が検討し、徴候、症状および診断を MedDRA に従って最も適切な下

層語（LLT）にコード化し、その後、解析のために器官別大分類（SOC）および基本語

（PT）に分類した。 治験期間中に SAE を 1 件以上報告した被験者の割合とその正確な 95%信頼区間

（95%CI）を群ごとに示し、群間差（HRV ワクチン群－プラセボ群）の両側漸近標準化

95%CI を用いて群間比較した。各回接種後 31 日間に発現した特定外 AE の接種回数あ

たりの割合および被験者あたりの割合とその正確な 95%CI を群別および MedDRA の PT別に示した。重症度がグレード 3 と評価された特定外 AE およびワクチン接種と関連あ

りと評価された特定外 AE も同様に集計した。 治験期間中（初回接種から 3 回目来院日まで）に GE およびロタウイルス胃腸炎（RV GE）を発現した被験者の割合を群ごとに集計した。 部分集団を対象とした下記事項の集計： 特定観察期間（31 日間）中に報告された AE（特定または特定外）を群ごとに各回

接種時の発現頻度、全接種での発現頻度および被験者あたりの発現率で集計し、正

確な 95%CI とともに示した。 特定観察期間（15 日間）中に報告された個々の特定症状を群ごとに各回接種時の

発現頻度、全接種での発現頻度および被験者あたりの発現率で集計し、正確な

95%CI とともに示した。グレード 3 と評価された個々の特定症状およびワクチン接

種と関連ありと評価された個々の特定全身症状も同様に集計した。 群間比較の要約（HRV ワクチン群対プラセボ群）： SAE を 1 件以上報告した被験者の割合を除き、すべての比較解析は探索的に行った。

SAE を 1 件以上報告した被験者の割合、特定外 AE（全体、グレード 3、ワクチン接種

と関連あり）を 1 件以上報告した被験者の割合、個々の特定症状（全体、グレード 3、ワクチン接種と関連あり）を 1 件以上報告した被験者の割合の群間差をそれぞれ検討

し、95%CI を示した。このほか、MedDRA の PT ごとに群間差を示した。SAE は、国別

および在胎期間別に追加比較を行った。群間差の 95%CI は漸近標準化信頼区間に基づ

き、記述的に表すこととした。事実、多数の比較を行う場合は、安全性について P 値が

基準値の 5%を下回る偽シグナルが現れる危険性を無視できない。たとえば、追加の部

分集団の解析を考慮に入れなくとも、SAE について P 値＜5%が誤って得られる危険率

は実に 71%である。同様に、特定外 AE の集計では P 値＜5%が誤って得られる危険率

は実に 95%である。したがって、主要評価項目を除き、P 値＜5%となっても因果関係が

あると結論づけてはならない。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 716

統計手法

（つづき） 免疫原性の解析： 部分集団を対象とした下記事項の集計： 3 回目来院日での血清抗体陽転率／血清抗体陽性率とその正確な 95%CI を群ごとに

算出した。 3 回目来院日での GMC とその 95%CI を群ごとに算出した。また、血清抗体陽性被

験者の GMC も算出した。 3 回目来院日での抗 RV IgA 抗体価の分布は逆累積分布曲線を用いて群ごとに示し

た。 3 回目来院日に血清抗体が陽転した被験者の割合の差（HRV ワクチン群－プラセボ

群）の両側漸近標準化 95%CI を算出した。 概略： 人口統計解析結果： 全ワクチン接種集団での HRV ワクチン群およびプラセボ群の人口統計学的特性は、平均在胎期間、

HRV ワクチンまたはプラセボの各回接種時の平均年齢、出生時および初回来院日の身長および体

重、初回来院日の BMI、性別ならびに人種分布の点で類似していた 被験者の平均在胎期間は 33.2 週（範囲：26～36 週）であった。被験者の大部分（79.6%）が中等度早

産児であった。被験者の平均年齢は、HRV ワクチンまたはプラセボの初回接種時で生後 8.5 週（範

囲：5～14 週）であり、HRV ワクチンまたはプラセボの 2 回目接種時で生後 16 週（範囲：10～28週）であった。被験者の大部分（92.8%）が白人またはヨーロッパ人であり、49%が女児、51%が男

児であった。 安全性および副反応： 主要評価項目： SAE（全ワクチン接種集団）： 治験期間中に SAE を報告した被験者は計 57 名であった（HRV ワクチン群 34 名、プラセボ群 23

名）。この中には治験終了（3 回目来院日）後に SAE を報告したプラセボ群 2 名も含まれてい

る。 治験期間中に SAE を 1 件以上報告した被験者の割合は 2 群間で類似していた（HRV ワクチン群

5.1%、プラセボ群 6.8%、P＝0.266）（表 1 参照）。 死亡がプラセボ群で 1 件あったが、この事象は治験責任（分担）医師によりワクチン接種と関連

なしと判断された。 合計 3 名の SAE が治験ワクチンと関連ありと判断された（HRV ワクチン群 2 名、プラセボ群 1

名）。また、プラセボ群で SAE を報告した別の 1 名が併用ワクチン（Infanrix Hexa）と関連あり

と評価された。 表 1: Percentage of subjects reporting at least one SAE from study start to study end and the comparison between the groups (HRV minus placebo) (Total vaccinated cohort) HRV (N=670) Placebo (N=339) Difference between

HRV - Placebo 95% CI 95% CI 95% CI

Primary System Organ Class (CODE)

Preferred Term (CODE) n % LL UL n % LL UL % LL UL P-value

At lease one symptom 34 5.1 3.5 7.0 23 6.8 4.3 10.0 -1.71 -5.21 1.24 0.266 At lease one SAE = number of subjects reporting at least one SAE N = number of subjects with at lease one administered dose n/% = number/percentage of subjects reporting at least one SAE 95% CI* = asymptotic standardised 95% confidence interval; LL = lower limit, UL = upper limit P-value = 2-sided P-value (Standardised asymptotic)

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 717

AE または SAE による試験中止： プラセボ群で 1 名（被験者番号 975）が死亡により試験を中止した。この事象は治験責任（分

担）医師によりワクチン接種と関連なしと判断された。 3 名（HRV ワクチン群 2 名、プラセボ群 1 名）が重篤でない AE により試験を中止した。1 名

（HRV ワクチン群、被験者番号 92）では、HRV ワクチンの初回接種日に軽度の吐き戻しがみら

れた。この事象はワクチン接種後 8 日目に消失し、治験責任（分担）医師によりワクチン接種と

関連なしと評価された。この被験者は被験者番号 94 および 93（それぞれ HRV ワクチン群およ

びプラセボ群）との三つ子であり、母親は三つ子全員の治験中止を申し出た。 副次評価項目： 特定外症状（全ワクチン接種集団）： 接種後 0～30 日の観察期間中に特定外症状を 1 件以上報告した被験者の割合は、HRV ワクチン

群の方がプラセボ群より低かった〔HRV ワクチン群 29.3%（95%CI：25.8～32.9%）、プラセボ

群 40.7%（95%CI：35.4～46.1%）、P＝0.000〕。 接種当日から接種後 30 日までにグレード 3 と評価された特定外症状を 1 件以上報告した被験者

の割合は、HRV ワクチン群の方がプラセボ群より低かった〔HRV ワクチン群 1.9%（95%CI：1.0～3.3%）、プラセボ群 6.5%（95%CI：4.1～9.7%）、P＝0.000〕。

接種当日から接種後 30 日までにワクチン接種と関連ありと評価された特定外症状を 1 件以上報

告した被験者の割合は、HRV ワクチン群で 8.5%（95%CI：6.5～10.9%）、プラセボ群で 13.3%（95%CI：9.8～17.4%）であった（P＝0.018）。最も報告頻度の高いワクチン接種と関連ありと

評価された特定外症状は発熱であった（HRV ワクチン群 3.4%、プラセボ群 5.3%）。 特定症状（副反応および免疫原性評価のための全ワクチン接種集団）： 接種後 15 日間の観察期間中にグレード 3 と評価された症状およびワクチン接種と関連ありと評

価された症状を含む何らかの症状（特定または特定外）を報告した被験者の割合は、両群間で類

似していた。いずれの群でも、初回接種後と比較して 2 回目接種後に症状（特定または特定外）

の発現率が増加することはなかった。 接種後 15 日間の観察期間中にグレード 3 と評価された症状およびワクチン接種と関連ありと評

価された症状を含む個々の特定全身症状を報告した被験者の割合は、両群間で類似していた（表

2 参照）。いずれの群でも、各回接種後に最も高頻度に報告された特定全身症状はぐずりであっ

た。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 718

表 2: Percentage of subjects reporting each solicited general symptom including those graded 3 in intensity and those assessed as related to vaccination during the 15 day (Days 0-14) solicited follow-up period, overall per subject (Total vaccinated cohort for the reactogenicity and immunogenicity subset)

HRV Placebo 95% CI 95% CI Symptom Type

N n % LL UL N n % LL UL Overall / subject

All 203 9 4.4 2.0 8.2 100 5 5.0 1.6 11.3 Grade 3 203 3 1.5 0.3 4.3 100 3 3.0 0.6 8.5

Diarrhoea

Related 203 2 1.0 0.1 3.5 100 2 2.0 0.2 7.0 All 203 54 26.6 20.7 33.2 100 29 29.0 20.4 38.9 Grade 3 203 1 0.5 0.0 2.7 100 0 0.0 0.0 3.6

Fever (Axillary) (°C)

Related 203 47 23.2 17.5 29.6 100 24 24.0 16.0 33.6 All 203 133 65.5 58.5 72.0 100 66 66.0 55.8 75.2 Grade 3 203 23 11.3 7.3 16.5 100 10 10.0 4.9 17.6

Irritability

Related 203 100 49.3 42.2 56.4 100 52 52.0 41.8 62.1 All 203 81 39.9 33.1 47.0 100 45 45.0 35.0 55.3 Grade 3 203 3 1.5 0.3 4.3 100 2 2.0 0.2 7.0

Loss of appetite

Related 203 52 25.6 19.8 32.2 100 28 28.0 19.5 37.9 All 203 52 25.6 19.8 32.2 100 27 27.0 18.6 36.8 Grade 3 203 7 3.4 1.4 7.0 100 5 5.0 1.6 11.3

Vomiting

Related 203 20 9.9 6.1 14.8 100 13 13.0 7.1 21.2 N = number of subjects with at lease one administered dose n/% = number/percentage of subjects reporting at least one symptom 95% CI = exact 95% confidence interval; LL = lower limit, UL = upper limit Grade 3 Diarrhoea = ≥ 6 looser than normal stools / day; Grade 3 Fever = ≥ 39.5°C; Grade 3 Irritability = crying that could not be comforted / prevented normal activity; Grade 3 Loss of appetite = not eating at all; Grade 3 Vomiting = ≥ 3 episodes of vomiting / day Related = Solicited general symptoms considered by the investigator to be related to vaccination

RV GE エピソード： HRV ワクチンまたはプラセボの初回接種から 3 回目来院日までに GE エピソードを報告した被験

者の割合は、両群間で類似していた（HRV ワクチン群 8.2%、プラセボ群 10.6%）。 5 名の GE エピソード報告被験者の糞便検体から RV が分離された（HRV ワクチン群 3 名、プラ

セボ群 2 名）。 HRV ワクチン群の GE エピソード報告被験者 3 名の糞便検体から G1P[8]のワクチン株が分離さ

れた。うち 2 名がグレード 1 の RV GE であり、残る 1 名がグレード 2 の RV GE であった。3 名

の GE はいずれも HRV ワクチン接種後 5 日以内に発現し、共通して RV 抗原が排出された。 プラセボ群の GE 報告被験者 2 名の糞便検体から G1P[8]の野生株が分離された。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 719

免疫原性および有効性（ATP 免疫原性評価対象集団）： HRV ワクチンまたはプラセボの 2 回目接種 1 ヵ月後（3 回目来院日）の血清中の抗 RV IgA 抗体

陽転率は、HRV ワクチン群（中等度早産児 118 名、超早産児 29 名）で 85.7%（95%CI：79.0～90.9%）、プラセボ群（中等度早産児 68 名、超早産児 13 名）で 16.0%（95%CI：8.8～25.9%）で

あった。2 回目接種後の抗 RV IgA 抗体の GMC は、HRV ワクチン群で 202.2 U/mL（95%CI：153.1～267.1%）、プラセボ群で<20 U/mL であった（表 3 参照）。

2 回目接種後 1 ヵ月目の血清中抗 RV IgA 抗体陽転率の群間差（HRV ワクチン群−プラセボ群）

の両側漸近標準化 95%CI の下限が 58.50%であることから、HRV ワクチン群の血清抗体陽転率は

プラセボ群に比べて有意に高いことが示された（表 4 参照）。 HRV ワクチンまたはプラセボの 2 回目接種後 1 ヵ月目の超早産児の血清中抗 RV IgA 抗体陽転率

は、HRV ワクチン群で 75.9%（95%CI：56.5～89.7%）、プラセボ群で 23.1%（95%CI：5.0～53.8%）であった（表 5 参照）。

HRV ワクチンまたはプラセボの 2 回目接種後 1 ヵ月目の中等度早産児の血清中抗 RV IgA 抗体陽

転率は、HRV ワクチン群で 88.1%（95%CI：80.9～93.4%）、プラセボ群で 14.7%（95%CI：7.3～25.4%）であった（表 5 参照）。

HRV ワクチンは参加した全 4 ヵ国の被験者で良好な免疫原性を示した。HRV ワクチンの 2 回目

接種後 1 ヵ月目の血清中抗 RV IgA 抗体陽転率は 83.9%（95%CI：71.7～92.4%）～100%（95%CI：2.5～100%）であった。

全ワクチン接種集団の両群（HRV ワクチン群およびプラセボ群）の免疫原性の結果は ATP 免疫

原性評価対象集団の結果と同様であった。 表 3: Anti-rotavirus IgA antibody GMCs and seroconversion rates from a subset of subjects (ATP cohort for immunogenicity)

≥20 U/mL GMC 95% CI 95% CI

Group Timing N n % LL UL value LL UL PRE 147 0 0.0 0.0 2.5 < 20 - - HRV PII (M2-M3) 147 126 85.7 79.0 90.9 202.2 153.1 267.1 PRE 81 0 0.0 0.0 4.5 < 20 - - Placebo PII (M2-M3) 81 13 16.0 8.8 25.9 < 20 - -

GMC = geometric mean antibody concentration calculated on all subjects N = number of subjects with available results n / % = number / percentage of subjects with concentration above the cut-off 95% CI = 95% confidence interval; LL = lower limit, UL = upper limit PRE = pre-vaccination PII (M2-M3) = blood sample taken one month after the second dose at Visit 3

表 4: Difference between groups in the percentage of subjects who seroconverted at Visit 3 for serum anti-rotavirus IgA antibody from a subset of subjects (ATP cohort for immunogenicity)

Difference in SC rates (Group 2 minus Group 1) 95 % CI Group 1 N % Group 2 N % Difference % LL UL HRV 147 85.7 Placebo 81 16.0 HRV - Placebo 69.66 58.50 78.12N = number of subjects with available results % = percentage of subjects with anti-rotavirus IgA antibody concentration ≥ 20 U/mL 95% CI = 95% standard asymptotic confidence interval; LL = lower limit, UL = upper limit SC rates = Seroconversion rates

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 720

表 5: Anti-rotavirus IgA antibody GMC and seroconversion rates from a subset of subjects by gestational age stratum (ATP cohort for immunogenicity)

≥20 U/mL GMC 95% CI 95% CI Sub-group Group Timing N n % LL UL value LL UL

PRE 29 0 0.0 0.0 11.9 - - - HRV PII (M2-M3) 29 22 75.9 56.5 89.7 110.2 56.1 216.5PRE 13 0 0.0 0.0 24.7 - - -

Very preterm

Placebo PII (M2-M3) 13 3 23.1 5.0 53.8 23.6 7.3 75.9 PRE 118 0 0.0 0.0 3.1 - - - HRV PII (M2-M3) 118 104 88.1 80.9 93.4 234.8 173.4 318.0PRE 68 0 0.0 0.0 5.3 - - -

Mild preterm

Placebo PII (M2-M3) 68 10 14.7 7.3 25.4 - - -

GMC = geometric mean antibody concentration calculated on all subjects N = number of subjects with available results n / % = number / percentage of subjects with concentration above the cut-off 95% CI = 95% confidence interval; LL = lower limit, UL = upper limit PRE = pre-vaccination PII (M2-M3) = blood sample taken one month after the second dose at Visit 3

結論： 治験期間中に報告された SAE に、早産児を対象とした HRV ワクチン群とプラセボ群との間で統

計学的有意差は認められなかった。治験の主要目的は達成された。 プラセボ群に比較して、HRV ワクチン群でワクチン接種当日から 30 日までに特定外症状を 1 件

以上報告した被験者の割合の明らかな増加は認められなかった。 HRV ワクチンまたはプラセボの各回接種後 15 日間の観察期間中（0～14 日）での特定症状の種

類別発現を指標として、HRV ワクチンおよびプラセボの副反応プロファイルは類似していると

考えられた。 HRV ワクチンまたはプラセボの初回接種から 3 回目来院日までに GE エピソードを報告した 5 名

の糞便検体から RV が検出された（HRV ワクチン群 3 名、プラセボ群 2 名）。ワクチン接種後 5日以内に HRV ワクチン群 3 名の糞便検体からワクチンウイルスが分離され、プラセボ群 2 名の

糞便検体から G1P[8]の野生株が分離された。 3 回目来院日（ワクチンの 2 回目接種 1 ヵ月後）の HRV ワクチン群の血清中抗 RV IgA 抗体陽転

率が 85.7%（95%CI：79.0～90.9%）および GMC が 202.2 U/mL であったことから、HRV ワクチ

ンの 2 回接種は早産児に対して免疫原性を示すことが確認された。 報告書の日付：20 年 月 日

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 721

Rota-057試験

Rota-057 試験 項目 内容 治験の標

題 ヒトロタウイルス（HRV）に感染の既往のない健康乳児を対象とした GSK Biologicals社弱毒化生 HRV ワクチン 2 製剤の 2 回接種での免疫原性、副反応および安全性の評価 －第Ⅲ相、非盲検、ランダム化試験 －

治験責任

医師 本治験はパナマの複数の施設で 11 名の治験責任医師が参加して実施された。 治験調整医師：

治験実施

施設 11 施設（パナマ）

公表文献 該当なし（2007 年 8 月現在） 治験期間 治験開始日：2006 年 9 月 1 日

治験終了日：2007 年 4 月 12 日 開発の相 第Ⅲ相 目的 主要目的：

• GSK Biologicals 社 HRV ワクチン（以降、HRV ワクチン）液剤の免疫原性を 2 回接

種後の血清抗体陽転率を指標として HRV ワクチン凍結乾燥製剤と比較して評価す

る。 副次目的： • HRV ワクチンの 2 製剤の免疫原性を 2 回接種後の血清抗体の幾何平均濃度

（GMC）を指標として評価する。 • HRV ワクチンの 2 製剤の免疫原性を 2 回接種後の免疫獲得を指標として部分集団

で評価する。 • 両治験ワクチンの副反応と安全性を評価する。

試験デザ

イン 非盲検、ランダム化、均等割付（1:1）、自己完結型、並行 2 群間試験 • HRV ワクチン液剤群（以後：HRV_Liq 群）：この群の被験者には HRV ワクチン液

剤を 2 回接種した。 • HRV ワクチン凍結乾燥製剤群（以後：HRV_Lyo 群）：この群の被験者には HRV

ワクチン凍結乾燥製剤を 2 回接種した。 パナマで推奨されている拡大予防接種計画（EPI）に従って、治験期間中に治験ワクチ

ンと同時にジフテリア、破傷風、全細胞百日咳、B 型肝炎、インフルエンザ菌 b 型の混

合ワクチン（DTPw-HBV/Hib）および経口ポリオワクチン（OPV）を併用接種した。さ

らに、パナマの EPI スケジュールに従い出生時の BCG、HBV、OPV は接種可能とし

た。血液検体は初回来院日の初回接種前と 2 回目接種後の 1～2 ヵ月後の 3 回目来院日

（HRV ワクチン 2 回目接種 1～2 ヵ月後）にすべての被験者から採取した。ロタウイル

ス（RV）抗原の排出を評価するために HRV ワクチン各回接種日または接種前日、HRVワクチン各回接種 7±1 日後、さらに 3 回目来院日またはその前日に、部分集団の被験

者（各群 100 名）から糞便検体を採取した。HRV ワクチン初回接種日から 3 回目来院日

までに胃腸炎（GE）を発現した被験者から糞便検体を採取した。 Number of subjects: Total HRV_LIQ HRV_LYOPlanned: 1270 635 635 Enrolled and vaccinated (Total vaccinated cohort [TVC]): 1274 636 638 Completed: 1173 592 581 According-To-Protocol (ATP) cohort for safety: 1109 557 552 ATP cohort for Immunogenicity: 900 456 444

診断およ

び組入れ

基準

妊娠 36～42 週で生まれ HRV ワクチン初回接種時に生後 6～12 週（42～90 日）の健康乳

児。かつ、治験開始前に保護者から文書による同意を得られた被験者。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 722

被験ワク

チン、接

種量、接

種方法お

よびロッ

ト番号

接種スケジュール／接種部位： 被験者には HRV ワクチン液剤を 2 ヵ月間隔で 2 回経口接種した。 HRV ワクチンの組成／用量／ロット番号： HRV ワクチン液剤 1.5 mL あたりには、RIX4414 HRV 株 106.0細胞培養感染量中央値

（CCID50）以上、ダルベッコ改変イーグル培地（DMEM）0.116 mg、アジピン酸二ナト

リウム 132.74 mg、精製白糖 48.8%（w/w）が含まれる。ロット番号：DROLA 9A 対照ワク

チン、接

種量、接

種方法お

よびロッ

ト番号

接種スケジュール／接種部位： 被験者には HRV ワクチン凍結乾燥製剤を 2 ヵ月間隔で 2 回経口接種した。HRV ワクチ

ン凍結乾燥製剤は添付の溶解液で溶解し、懸濁したものを経口接種した。 HRV ワクチンの組成／用量／ロット番号： HRV ワクチン凍結乾燥製剤 1 回接種量（1 mL）あたりには、RIX4414 HRV 株

106.0 CCID50以上、DMEM mg、精製白糖 9 mg、デキストラン mg、ソルビトール

13.5 mg、アミノ酸類 mg が含まれる。溶解液の組成は、1 mL の注射用水中、炭酸カル

シウム mg、キサンチン mg が含まれる。 HRV ワクチン凍結乾燥製剤のロット番号：AROTA 3AZ、溶解液のロット番号：

AD05A 21 評価期間 被験者ごとの評価期間は約 3～4 ヵ月とした。

免疫原性： 初回（初回接種日）および 3 回目来院日に採取した血液検体の血清中抗 RV IgA 抗体濃

度を ELISA 法により測定。各回の HRV ワクチン接種日または前日、各回 HRV ワクチ

ン接種 7±1 日後、さらに 3 回目来院日またはその前日に部分集団の被験者（各群 100名）から採取した糞便検体中の RV 抗原を ELISA 法により検出。 主要評価項目： • 2 回接種 1 ヵ月後の抗 RV IgA 血清抗体陽転 副次評価項目： • 2 回接種 1 ヵ月後の血清中抗 RV IgA 抗体濃度 • 部分集団での 2 回接種 1 ヵ月後の免疫獲得

評価基準

安全性および副反応： 各回接種後 15 日間の観察期間中（0～14 日後）に認められた特定症状（咳嗽／鼻水、発

熱、ぐずり、下痢、嘔吐および食欲のなさ）の記録。HRV ワクチンの各回接種後 31 日

間の観察期間中（0～30 日後）に認められた特定外症状および初回接種から 3 回目来院

日までに発現した GE の記録。全治験期間中に発現した重篤な有害事象（SAE）の記

録。 HRV ワクチン初回接種日から 3 回目来院日までに発現した GE 被験者より採取された糞

便検体中の RV を ELISA 法により検出。ELISA 陽性の糞便検体は逆転写酵素ポリメラー

ゼ連鎖反応法（RT-PCR）により G 血清型および P 遺伝子型を決定。G1 血清型 RV の場

合には塩基配列分析によりワクチン株と野生株とを鑑別した。 副次評価項目： • 各回接種後 15 日間（0～14 日）に発現した特定有害事象（AE） • 各回接種後 31 日間（0～30 日）に発現した MedDRA 分類による特定外 AE • 試験期間中に発現した SAE • 初回来院日から 3 回目来院日までに採取された GE 糞便検体中に含まれる RV 治験実施計画書が治験期間中に改訂されたため、血液検体は HRV ワクチンの 2 回目接

種の 1～2 ヵ月後に採取された。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 723

解析は治験実施計画書および解析計画書（RAP）に従って実施した。 人口統計解析： 人口統計解析は ATP（According-To-Protocol、プロトコル遵守被験者のみ対象）免疫原

性評価対象集団および全ワクチン接種集団を対象に集計した。 人口統計学的特性として HRV ワクチン各回接種時の年齢（週）、初回来院日の身長、

体重および BMI、ならびに性別および人種分布を治療群ごとに集計した。出生から 3 回

目来院日までに接種された併用ワクチンまたは他の予防接種ワクチンを要約した。

統計手法

免疫原性の解析： 免疫原性の解析は ATP 免疫原性評価対象集団（主要解析）と全ワクチン接種集団を対

象に実施した。 全被験者： • 3 回目来院日での抗 RV IgA 抗体の血清陽転率／陽性率および GMC とその 95%信

頼区間（95% CI）を治療群別に算出した。 3 回目来院日に血清抗体の陽転が認められた被験者の割合の 2 群間の差の漸近標準化

95%CI を算出した。3 回目来院日での 2 群間の抗 RV IgA 抗体 GMC 比の 95%CI を算出

した。群間の免疫原性特性の違いを示すため比較解析を探索的に実施した。しかしなが

ら、これらの差は、エンドポイントの多重性に対する調整がなく、差の臨床的関連性が

考慮されていないことから、注意深く解釈しなくてはならない。実際、抗 RV IgA 抗体

陽転率と抗 RV IgA 抗体 GMC の 2 群間比較での臨床基準はあらかじめ定義されてなか

った。 糞便検体の解析部分集団： • 3 回目来院日での抗 RV IgA 抗体の血清陽転率／陽性率および GMC とその 95%CI

を算出した。 • RV の排出は、あらかじめ定められた時点で採取した糞便検体中に、RV 抗原を認

めた被験者の割合を各回接種後と 2 回の接種をあわせて算出することにより評価し

た。 • 初回接種日から 3 回目来院日までに採取された GE 糞便検体にワクチンウイルスを

認めた被験者の割合を算出した。 • 3 回目来院日に免疫獲得が認められた被験者の割合とその正確な 95%CI を算出し

た。 3 回目来院日に免疫獲得が認められた被験者の割合の 2 群間の差の漸近標準化 95%CI を算出した。この比較解析は探索的に行った。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 724

統計手法 （つづ

き）

副反応の解析： 安全性解析は全ワクチン接種集団（主要解析）と ATP 安全性評価対象集団で実施し

た。 15 日間（0～14 日）の観察期間中に報告された何らかの症状（特定または特定外）およ

び 15 日間の特定 AE 観察期間中（0～14 日後）に報告され重症度がグレード 3 の特定症

状およびワクチン接種と関連のある特定症状を含む各特定症状の、接種回数あたりの割

合および被験者の割合をその 95%正確 CI とともに集計した。HRV ワクチンまたはプラ

セボ接種後 31 日間の観察期間中（0～30 日後）に報告され、MedDRA により分類され

た特定外 AE を発現した接種回数あたりの割合および被験者の割合を、治療群別にその

正確な 95%CI とともに集計した。重症度がグレード 3 の症状およびワクチン接種と関

連のある症状も同様に算出した。SAE、SAE または重篤でない AE による試験中止の詳

細を記述した。HRV ワクチンの初回接種から 3 回目来院日までに GE または RV GE（ワクチン株または野生株による）が発現した被験者の割合およびその正確な 95%CIを治療群別に集計した。 各回接種後 15 日間（0～14 日）の観察期間中に特定症状（すべて、グレード 3、関連あ

り）が報告された被験者の割合、および各回接種後 31 日間（0～30 日）の観察期間中に

特定外症状が報告された被験者の割合の群間差の両側漸近標準化 95%CI を用いて、統

計的に群間比較し、両群が同じ発現率であるとする帰無仮説（有意水準 α=0.05）を漸近

法による両側スコア検定で検定した。 慎重な解釈を要する偏りの可能性は 0.05 未満の P 値を用いて注意をうながした。しか

し、多重性の調整を行っておらず、また臨床的有意性を考慮する必要があるため、統計

的に有意と推測される結果が出ても慎重に解釈しなければならない。 概略 人口統計解析結果： 2 つのワクチン群の人口統計学的特性は、各 HRV ワクチン接種時の平均年齢、初回来院日の身

長、体重および BMI、ならびに性別および人種分布で類似していた。 ATP 免疫原性評価対象集団の HRV ワクチン初回接種時の平均年齢は 8.6 週（範囲：6～12 週）、2回目接種時では 17.0 週（範囲：12～23 週）であった。被験者の大多数（99.8%）がヒスパニック系

アメリカ人またはラテン系民族であった。女児は 48.7%、男児は 51.3%であった。 免疫原性の結果（ATP 免疫原性評価対象集団）： 抗 RV IgA 抗体 GMC および血清陽転率を表 1 に示す。 3 回目来院日に血清中抗 RV IgA 抗体が陽転した被験者の割合の群間差の漸近標準化 95%CI を表 2に示す。 糞便検体評価部分集団で 3 回目来院日に免疫獲得が認められた被験者の割合を表 3 に示す。 • 2 回目接種後の 1～2 ヵ月の抗 RV IgA 抗体の血清陽転率は、HRV_Liq 群で 80.8%（95%CI：

76.9～84.4%）、HRV_Lyo 群で 73.5%（95%CI：69.1～77.6%）であった。 • 3 回目来院日に血清抗体が陽転した被験者の割合の差（HRV_Lyo 群−HRV 群_Liq）の両側漸近

標準化 95%CI の上限が 0%を下回ったことから（−1.82%）、HRV_Liq 群の血清抗体陽転率は

HRV_Lyo 群と比較して統計的に有意に高いことが示された。しかし、血清抗体陽転率の 2 群

間の差は有効性試験で見られた変動の範囲内であった。さらに、抗 RV IgA 抗体の GMC 比の

両側 95%CI は、Rota-061 試験で定められた一貫性の臨床限界値の範囲内であった。 • 糞便評価部分集団で 3 回目来院日に免疫獲得が認められた被験者の割合は、HRV_Liq 群で

82.7%（95%CI：72.7～90.2%）、HRV_Lyo 群で 71.8%（95%CI：59.9～81.9%）であった。 Synopsis Table 1: Anti-rotavirus IgA antibody GMCs and seroconversion rates (ATP cohort for immunogenicity)

≥20 U/ML GMC 95% CI 95% CI Group Timing N n % LL UL value LL UL

PRE 455 0 0.0 0.0 0.8 <20 - - HRV_LIQ PII(M3-4) 449 363 80.8 76.9 84.4 151.2 128.0 178.7 PRE 442 0 0.0 0.0 0.8 <20 - - HRV_LYO PII(M3-4) 434 319 73.5 69.1 77.6 111.7 93.5 133.4

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 725

HRV_LIQ = Group receiving the liquid formulation of the HRV vaccine HRV_LYO = Group receiving the lyophilised formulation of the HRV vaccine N = number of subjects with available results; n (%) = number (percentage) of subjects with concentration above the cut-off; 95% CI = 95% confidence interval; LL = lower limit, UL = upper limit; PRE = pre-vaccination; PII (M3-4) = one to two months after Dose 2 of HRV vaccine (visit 3)

Synopsis Table 2: Difference between groups in percentage of subjects who seroconverted at Visit 3 for serum anti-rotavirus IgA antibody (ATP cohort for immunogenicity)

Difference in seroconversion rate 95% CI Group N % Group N % Difference % LL UL HRV_LIQ 449 80.8 HRV_LYO 434 73.5 HRV_LYO - HRV_LIQ -7.34 -12.87 -1.82 HRV_LIQ = Group receiving the liquid formulation of the HRV vaccine; HRV_LYO = Group receiving the lyophilised formulation of the HRV vaccine; N = number of subjects with available results; % = percentage of subjects who seroconverted at visit 3; 95%CI = asymptotic standardised 95% confidence interval; LL = lower limit; UL = upper limit

Synopsis Table 3: Percentage of subjects with vaccine take at Visit 3, for the stool analysis subset (ATP cohort for immunogenicity)

Group Vaccine take at Visit 3 95% CI N n % LL UL HRV_LIQ 81 67 82.7 72.7 90.2 HRV_LYO 71 51 71.8 59.9 81.9 HRV_LIQ = Group receiving the liquid formulation of the HRV vaccine HRV_LYO = Group receiving the lyophilised formulation of the HRV vaccine N = number of subject with available anti-rotavirus IgA antibody results at Visit 3 or with vaccine virus* in stools collected after Dose 1 of HRV vaccine up to Visit 3; n (%) = number (percentage) of subjects who seroconverted at Visit 3 or with vaccine virus* in stools collected after after Dose 1 of HRV vaccine up to Visit 3 95% CI = exact 95% confidence interval, LL = Lower Limit, UL = Upper Limit *rotavirus in stools collected at pre-determined time points or vaccine virus in stools collected in case of gastroenteritis episode

副反応および安全性の結果（全ワクチン接種集団）： 各回接種後 15 日間の観察期間中（0～14 日）にグレード 3 またはワクチン接種と関連ありの特定

全身症状を含む各特定全身症状が報告された接種回数あたりの割合および被験者の割合を表 4 に示

す。 • 各回接種当日から 30 日後に 1 件以上のグレード 3 の特定外症状を発現した被験者の割合は両

群で類似していた（HRV_Liq 群：2.0%、HRV_Lyo 群：0.9%、P＝0.104）。31 日間の観察期間

中に MedDRA PT で分類したグレード 3 の各特定外症状に偏りは認められなかった。特定外症

状のグレードを問わない鼻炎（PT）で偏りの可能性が認められた（HRV_Liq 群：2.8%、 HRV_Lyo：1.1%、P＝0.026）。これらの鼻炎のうち、グレード 3 またはワクチン接種と関連

ありと判断された事象はなかった。 • HRV ワクチンの初回接種日から 3 回目来院日までに、7 件の GE 糞便検体から RV が分離され

た（HRV_Liq 群：5 件、HRV_Lyo 群：2 件）。合計 5 件の GE 糞便検体で G1P[8]ワクチン株を

認めた（HRV_Liq 群：4 件、HRV_Lyo 群：1 件）。すべての GE は HRV ワクチン初回接種後

0～8 日の間に発現した。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 726

SAE： 75 名の被験者で合計 102 件の SAE が報告された（HRV_Liq 群：37 名、HRV_Lyo 群：38 名）。治

験責任（分担）医師によりワクチン接種と関連ありと評価された SAE はなかった。SAE の多くは

急性呼吸器疾患であり両群で類似した発現率であった。 AE または SAE による試験中止： HRV_Lyo 群で 1 名がワクチン接種と関連がない SAE（肺炎、2 回目接種 69 日後に発現）により試

験を中止した。 Synopsis Table 4: Percentage of subjects reporting each solicited general symptom included those rated grade 3 in intensity and those assessed as related to vaccination during the 15-day (Days 0-14) follow-up period, for any dose (Total Vaccinated Cohort)

HRV_LIQ HRV_LYO 95 % CI 95 % CI Symptom Type N n % LL UL N n % LL UL

All 636 335 52.7 48.7 56.6 638 342 53.6 49.6 57.5Grade 3 636 36 5.7 4.0 7.8 638 41 6.4 4.7 8.6

Cough/runny nose

Related 636 56 8.8 6.7 11.3 638 58 9.1 7.0 11.6All 636 61 9.6 7.4 12.1 638 59 9.2 7.1 11.8Grade 3 636 13 2.0 1.1 3.5 638 20 3.1 1.9 4.8

Diarrhoea

Related 636 24 3.8 2.4 5.6 638 19 3.0 1.8 4.6 All 636 405 63.7 59.8 67.4 638 406 63.6 59.8 67.4Grade 3 636 34 5.3 3.7 7.4 638 26 4.1 2.7 5.9

Fever

Related 636 220 34.6 30.9 38.4 638 240 37.6 33.8 41.5All 636 401 63.1 59.2 66.8 638 427 66.9 63.1 70.6Grade 3 636 55 8.6 6.6 11.1 638 49 7.7 5.7 10.0

Irritability / Fussiness

Related 636 211 33.2 29.5 37.0 638 238 37.3 33.5 41.2All 636 218 34.3 30.6 38.1 638 234 36.7 32.9 40.5Grade 3 636 16 2.5 1.4 4.1 638 11 1.7 0.9 3.1

Loss of appetite

Related 636 83 13.1 10.5 15.9 638 95 14.9 12.2 17.9All 636 162 25.5 22.1 29.0 638 167 26.2 22.8 29.8Grade 3 636 44 6.9 5.1 9.2 638 43 6.7 4.9 9.0

Vomiting

Related 636 29 4.6 3.1 6.5 638 26 4.1 2.7 5.9 HRV_LIQ = Group receiving the liquid formulation of the HRV vaccine HRV_LYO = Group receiving the lyophilised formulation of the HRV vaccine N= number of subjects with at least one administered dose; n (%) = number (percentage) of subjects reporting at least once the specified symptom All = any occurrence of the specified symptom, irrespective of intensity grade and relationship to vaccination Grade 3 = any occurrence of the specified symptom rated as grade 3 Related = any occurrence of the specified symptom assessed as causally related to the vaccination 95%CI = Exact 95% confidence interval; LL = lower limit, UL = upper limit;

結論： • 2 つの HRV ワクチン製剤は、血清抗体陽転率〔HRV_Liq 群：80.8%（95%CI：76.9～

84.4%）、HRV_Lyo 群：73.5%（95%CI：69.1～77.6%）〕、抗 RV IgA 抗体 GMC および免疫

獲得を指標として免疫原性が認められた。 • HRV_Liq 群の副反応プロファイル（特定症状、特定外症状）は HRV_Lyo 群と類似していた。

• 本治験で死亡した被験者はいなかった。また、試験期間中にワクチン接種と関係ありの

SAE、腸重積症は報告されなかった。安全性の有効データからは臨床上の問題は認められなか

った。 • HRV ワクチン初回接種から 3 回目来院日までに、7 件の GE 糞便検体から RV が分離された。

初回接種後 0～8 日の間に発現した 5 件の GE 糞便検体にワクチン株が含まれていた。 報告書の日付：20 年 月

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 727

Rota-060試験

Rota-060 試験 項目 内容 治験の標

題 健康な乳児を対象として、GSK Biologicals 社の経口弱毒化生ヒトロタウイルス（HRV）ワ

クチンを小児定期予防接種ワクチンと併用して 2 回接種（生後 2 ヵ月および 4 ヵ月時、ま

たは個別に生後 3 ヵ月および 5 ヵ月時）した場合の、定期予防接種ワクチンの Pediarix®、

Prevnar®および ActHIB®の 3 回接種（生後 2 ヵ月、4 ヵ月および 6 ヵ月時）の免疫原性を評

価する － 第Ⅲ相、ランダム化、多施設共同試験 － 治験責任

医師 本試験は米国内の 44 ヵ所の施設で実施された。 本試験の治験調整医師：

( , South Carolina) ( , Rhode Island)

( , Utah) 治験実施

施設 本試験は米国内の 44 ヵ所の施設で実施された。

公表文献 該当なし（2007 年 6 月現在） 治験期間 治験開始日：20 年 月 日

試験の active-phase（接種実施期間）の終了日〔active-phase は、ワクチン初回接種～定期

予防接種ワクチン 3 回目接種後約 1 ヵ月目に血液検体採取のための最終来院日（6 回目来

院日）までとする〕：20 年 月 日 延長安全性観察期間：進行中

開発の相 第Ⅲ相 目的 主要目的：

GSK Biologicals 社の HRV ワクチンとの併用接種が、小児定期予防接種ワクチン

（Pediarix、Prevnar および ActHIB）に含まれる各抗原に対する免疫応答を阻害しない

ことを検証する。 Pediarix：GSK Biologicals 社のジフテリア、破傷風、無細胞百日咳、B 型肝炎、不活化

ポリオウイルスの混合ワクチン Prevnar：Wyeth 社の 7 価結合型肺炎球菌ワクチン ActHIB：Sanofi Pasteur 社のヘモフィルスインフルエンザ菌 b 型（Hib）結合型ワクチ

ン

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 728

目的 （つづ

き）

非劣性の事前設定基準： （小児定期予防接種ワクチン 3 回目接種後 1 ヵ月目の 6 回目来院日時点） 抗ポリリボシルリビトールリン酸（PRP）抗体濃度が≥1.0 µg/mL を示す被験者の割合

の群間差（HRV ワクチン併用接種群－HRV ワクチン個別接種群）の漸近標準化 95%信頼区間（CI）の下限を≥−10%（非劣性の臨床限界値）とする。

抗百日咳トキソイド（PT）、抗線維状赤血球凝集素（FHA）および抗 Pertactin（PRN）抗体の幾何平均抗体濃度（GMC）比率（HRV ワクチン併用接種群／HRV ワ

クチン個別接種群）の 95%CI の下限を≥0.67（非劣性の臨床限界値）とする。 抗 B 型肝炎表面抗原（HBsAg）抗体の血清保有濃度が≥10 mIU/mL である被験者の割

合の群間差（HRV ワクチン併用接種群－HRV ワクチン個別接種群）の漸近標準化

95%CI の下限を≥−10%（非劣性の臨床限界値）とする。 肺炎球菌（Pn）7 血清型それぞれの GMC 比率（HRV ワクチン併用接種群／HRV ワク

チン個別接種群群）の 95%CI の下限を≥0.5（非劣性の臨床限界値）とする。 抗ポリオウイルス抗体の各血清型（1／2／3 型）それぞれの血清保有抗体価が（≥1：

8）である被験者の割合の群間差（HRV ワクチン併用接種群－HRV ワクチン個別接種

群）の漸近標準化 95%CI の下限を≥−10%（非劣性の臨床限界値）とする。 抗ジフテリアおよび抗破傷風抗体の血清保有濃度が（≥0.1 IU/mL）である被験者の割

合の群間差（HRV ワクチン併用接種群－HRV ワクチン個別接種群）の漸近標準化

95%CI の下限を≥−10%（非劣性の臨床限界値）とする。 副次目的： HRV ワクチン 2 回目接種後 2～3 ヵ月目（6 回目来院日）の血清中抗ロタウイルス

（RV）免疫グロブリン A（IgA）抗体の血清反応陽性（≥20 U/mL）を指標として

GSK Biologicals 社の HRV ワクチンの免疫原性を評価する。 試験デ

ザイン 非盲検、ランダム化、均等割付（1:1）、多施設共同、並行 2 群間比較試験 HRV ワクチン併用接種群（以下併用群）には生後 2 ヵ月、4 ヵ月および 6 ヵ月時に

Pediarix、Prevnar および ActHIB を、また上記と同じ接種来院時の生後 2 ヵ月および 4ヵ月時に HRV ワクチンを併用接種する。

HRV ワクチン個別接種群（以下個別群）には生後 2 ヵ月、4 ヵ月および 6 ヵ月時に

Pediarix、Prevnar および ActHIB を、また生後 3 ヵ月および 5 ヵ月時に HRV ワクチン

を個別に接種する。 Fluzone®（Sanofi Pasteur 社製インフルエンザウイルスワクチン）を生後 6 ヵ月目（5 回目

来院日）および 7 ヵ月目（6 回目来院日）に被験者に接種することとした。本ワクチンの

接種は治験責任（分担）医師および被験者の両親または保護者の任意選択とした。 血液検体を 6 回目来院日に全被験者から採取することとした。 安全性の評価は、全被験者を対象に、延長安全性観察期間を含めた全試験期間を通じて

（Pediarix、Prevnar および ActHIB のワクチン接種当日から 3 回目接種後 5 ヵ月目まで、ま

た 3 回目接種が行なわれなかった場合は Pediarix、Prevnar および ActHIB の最終回接種後

７ヵ月以内に）実施することとした。 Number of subjects Total Co-ad group Sep-ad group

Planned 480 240 240 Enrolled and vaccinated (Total vaccinated cohort [TVC]) 484 249 235 Completed Active Phase of the study up to Visit 6 417 223 194 According-To-Protocol (ATP) cohort for immunogenicity 317 180 137 Co-ad group: HRV co-administration group Sep-ad group: HRV separate administration group

診断お

よび組

入れ基

準

初回接種時で生後 6 週間から 12 週間の健康乳児。被験者の両親または保護者の文書によ

る同意が得られること。B 型肝炎ワクチン接種歴がない、または登録前 30 日までにＢ型

肝炎ワクチンを 1 回のみ接種した乳児が試験に組み入れられた。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 729

被験ワ

クチ

ン、接

種量、

接種方

法およ

びロッ

ト番号

ワクチン接種スケジュールおよび部位：凍結乾燥した弱毒生 HRV ワクチンを溶解液で溶

解し、懸濁したものを経口接種した。被験者には 2 ヵ月間隔で 2 回接種した。 ワクチンの組成、用量、ロット番号：GSK Biologicals 社凍結乾燥 HRV ワクチン 1 回接種

量は、RIX4414HRV 株を中央値で 106.0細胞培養感染量中央値（CCID50）以上、ダルベッコ

改変イーグル培地（DMEM） mg、精製白糖 9 mg、デキストラン mg、ソルビトー

ル 13.5 mg およびアミノ酸類 mg を含有する。 溶解液は注射用水 1 mL に炭酸カルシウム mg およびキサンチン mg を加えたものと

する。HRV ワクチンのロット番号は AROTA 3A（使用期限：20 年 月 日）、溶解

液のロット番号は AD05A 5B（使用期限：20 年 月 日）である。 対照ワ

クチ

ン、接

種量、

接種方

法およ

びロッ

ト番号

小児定期予防接種ワクチン、用量、投与方法、ロット番号： ワクチン接種スケジュールおよび部位： Pediarix、Prevnar および ActHIB を大腿部に筋注した。被験者は 2 ヵ月間隔で 3 回の接種を

受けた。 ワクチンの組成、用量、ロット番号： Prevnar：ワクチン 1 回接種量は、血清型 4／9V／14／18C／19F／23F のサッカライドを各

2 µg および血清型 6B のサッカライド 4 µg（合計 16 µg のサッカライド）、CRM197キ

ャリアタンパク 20 µg、リン酸アルミニウムアジュバントとしてアルミニウム

0.125 mg を含有する。 Pediarix：ワクチン 1 回接種量は以下を含有する。ジフテリアトキソイド≥30 IU（25 Lf）、破傷風トキソイド≥40 IU（10 Lf）、PT 25 µg、FHA 25 µg、PRN 8 µg、HBsAg（遺伝子組換えワクチン）10 µg、ポリオウイルス 1 型（Mahoney）40 D 抗原単位、ポリオ

ウイルス 2 型（MEF-1）8 D 抗原単位、ポリオウイルス 3 型（Saukett）32 D 抗原単位、ア

ッセイごとにアルミニウムアジュバント 0.85 mg 以下、2-フェノキシエタノール 2.5 mg、残留ホルムアルデヒド≤100 µg、1 回分のチメロサールの水銀量<12.5 ng、ポリソルベート

80≤100 µg、塩化ナトリウム 4.5 mg、1 回接種量あたりのネオマイシン≤0.05 ng、1 回接種

量あたりのポリミキシン B≤0.01 ng。 ワクチンのロット番号は AC21B 1BA である。 ActHIB：凍結乾燥ワクチン 1 回接種量は PRP 10 µg、破傷風トキソイド 24 µg および精製

白糖 8.5%を含有する。溶解液は塩化ナトリウム 0.4%を含有する。凍結乾燥ワクチンのロ

ット番号は UE 4AA、溶解液のロット番号は UE 1AA である。 免疫原性： 定期予防接種ワクチンの 3 回目接種後 1 ヵ月目の 6 回目来院日での、HRV ワクチン、

Pediarix、Prevnar および ActHIB に含まれる各ワクチン抗原に対する抗体濃度または抗体価

の測定。すなわち HRV ワクチンに対する抗体応答を、併用群では HRV ワクチン 2 回目接

種後 3 ヵ月目に、個別群では HRV ワクチン 2 回目接種後 2 ヵ月目に測定した。

評価基

準

主要評価項目： 6 回目来院日での小児定期予防接種ワクチンの免疫原性：

• 抗 PRP 抗体濃度が≥1.0 µg/mL（血清抗体保有率の条件） • 抗 PT、抗 FHA、抗 PRN 抗体濃度 • 抗 HBsAg 抗体濃度が≥10 mIU/mL（血清抗体保有率の条件） • 肺炎球菌血清型 4／6B／9V／14／18C／19F／23F に対する抗体濃度 • 抗ポリオウイルス血清型 1／2／3 抗体価が≥1：8（血清抗体保有率の条件） • 抗ジフテリアおよび抗破傷風抗体濃度が≥0.1 IU/mL（血清抗体保有率の条件）

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 730

副次評価項目： 6 回目来院日の血清中抗 RV IgA 抗体の血清抗体陽性率（≥20 U/mL）

6 回目来院日の血清中抗 RV IgA 抗体濃度 6 回目来院日の血清抗体陽性の条件：

・ 抗 PT 抗体濃度≥5 EL.U/mL

・ 抗 FHA 抗体濃度≥5 EL.U/mL

・ 抗 PRN 抗体濃度≥5 EL.U/mL

・ 肺炎球菌血清型 4／6B／9V／14／18C／19F／23F に対する抗体濃度≥0.05 µg/mL

6 回目来院日での抗 PRP、抗ジフテリア、抗破傷風、抗 HBsAg、血清型 1／2／3 の抗

ポリオウイルス抗体の血清中濃度または抗体価

評価基

準（つ

づき）

安全性： 重篤な有害事象（SAE）を除いて、特定有害事象（AE）および特定外 AE は本試験では収

集しなかった。安全性評価には、SAE および特別な AE〔先天性異常ではない慢性疾患の

新たな発症（自己免疫障害、喘息、Ⅰ型糖尿病およびアレルギーなど）および救急外来受

診が必要な病態〕の記録が含まれ、評価の期間は全試験期間とした（Pediarix、Prevnar および ActHIB の 3 回目接種当日から最長 5 ヵ月目まで、また 3 回目接種が行なわれなかっ

た場合は Pediarix、Prevnar および ActHIB の最終接種後 7 ヵ月以内）。 本試験の active-phase〔接種実施期間、すなわち初回接種から定期予防接種ワクチン 3 回目

接種後約 1 ヵ月目の血液検体採取のための最終来院時（6 回目来院日）まで〕は 2007 年 2月 8 日に終了し、安全性観察のための延長期間を現在続行中である。 2007 年 4 月 23 日のデータ固定日までの SAE に関する予備的安全性データを本報告書に提

示する。最終的な安全性データは延長安全性観察期間の終了後に annex として報告する。 統計手

法 解析はすべて治験実施計画書に従って行った。さらに、全ワクチン接種集団を対象に免疫

原性の推論解析を実施した。2007 年 4 月 23 日のデータ固定日までの予備的安全性データ

を提示する。 人口統計学的解析： 施設で登録された被験者の分布を群ごとにまとめた。6 回目来院時に試験を中止した被験

者数を中止理由ごとに群別にまとめた。各回ワクチン接種時の年齢（週）の中央値、平

均、範囲および標準偏差（SD）を群ごとに算出した。初回来院時の身長（cm）および体

重（kg）の中央値、平均および SD を群ごとに算出した。また初回来院時のボディマス指

数（BMI）を体重（kg）／身長（m2）として算出した。妊娠期間（週）および出生時体重

（kg）の中央値、平均および SD を群ごとに算出した。また人種および男女の構成も示し

た。HRV ワクチン、Pediarix、Prevnar および ActHIB の接種回数を群ごとにまとめた。初

回来院時の定期予防接種ワクチン初回接種前に B 型肝炎ワクチン接種を受けた被験者の割

合を群ごとにまとめた。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 731

統計手

法（つ

づき）

免疫原性の解析： グループ内解析（各群および各抗原での解析）： 規定に従い血清抗体陽性率／血清抗体保有率を正確な 95%CI とともに算出した。 GMC／幾何平均抗体価（GMT）を 95%CI とともに表にした。GMC／GMT の算出

は、抗体濃度／抗体価を対数変換した平均値を逆変換して行った。抗体濃度／抗体価

が検査カットオフ値未満の場合は、カットオフ値の半分の値に置き換えて GMC／GMT を算出した。

抗体濃度／抗体価の分布は逆累積分布曲線（RCC）を用いて提示した。 また、被験者が初回来院時の定期予防接種ワクチン初回接種以前に B 型肝炎ワクチン接種

を受けたかどうかによって、抗 HBsAg 抗体の血清抗体保有率および GMC を 95%CI とと

もに算出した。 群間解析（各抗原での解析）： 規定に従い、血清抗体陽性率および血清抗体保有率の群間差（併用群－個別群）の両

側漸近標準化 95%CI を算出した。 GMC および GMT の群間比（併用群／個別群）の 95%CI は、抗体濃度／抗体価を対

数変換し分散分析（ANOVA モデル）を用いて算出した。ANOVA モデルにはワクチ

ン群のみを固定効果として含めた。抗 HBsAg 抗体の解析には、ANOVA モデルに追

加的な固定効果として B 型肝炎ワクチン接種歴を含めた。 非劣性基準は定期予防接種ワクチンに対する抗体応答にのみ事前設定した。

予備的安全性データ解析： 本試験開始から 2007 年 4 月 23 日のデータ固定日までに発現し、GSK の SAE データベー

スに記録された SAE に関する予備的安全性データを要約して表に示す。治験で報告され

た SAE は治験データベースにも記録される。GSK の SAE データベースおよび治験データ

ベースは延長安全性観察期間が終了した時点で最終調整する。 要約： 人口統計の結果： 人口統計の解析は ATP 免疫原性評価対象集団および全ワクチン接種集団を対象とした。 ATP 免疫原性評価対象集団の両群の人口統計学的特性（初回来院時の平均体重、平均身長、性別およ

び BMI）は類似していた。併用群の平均年齢は、HRV ワクチンおよび小児定期予防接種ワクチンの

初回接種時点で 8.7 週、2 回目接種時点で 17.4 週であった。個別群の平均年齢は、小児定期予防接種

ワクチンの初回接種時点で 8.8 週、2 回目接種時点で 17.6 週であり、HRV ワクチンの初回接種時点で

は 12.8 週、2 回目接種時点では 21.5 週であった。人口統計学的特性は ATP 免疫原性評価対象集団と

全ワクチン接種集団で類似していた。 免疫原性の結果（ATP 免疫原性評価対象集団）： 主要評価項目： 抗 PRP、抗 HBsAg、抗ポリオウイルス 1／2／3 型、抗ジフテリアならびに抗破傷風抗体に対す

る血清抗体保有率の接種方法による差（併用群－個別群）の漸近標準化 95%CI の下限が≥−10%（非劣性に対してあらかじめ設定した臨床限界値）であったため、併用群は個別群と比較して統

計的に非劣性であることが示された。 GMC 比（併用群／個別群）の 95%CI の下限が、抗 PT、抗 FHA および抗 PRN 抗体で≥0.67、な

らびに肺炎球菌の 7 血清型抗体で≥0.5 であったため（事前設定した非劣性の臨床限界値）、抗

PT、抗 FHA、抗 PRN 抗体および肺炎球菌の 7 血清型に対する各 GMC を指標として、併用群は

個別群と比較して統計的に非劣性であることが示された。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 732

Table 1: Difference between groups in seroprotection rates for anti-PRP, anti-HBsAg, anti-poliovirus 1, 2 and 3, anti-diphtheria and anti-tetanus antibodies one month post-Dose 3 of routine childhood vaccination (ATP cohort for immunogenicity)

Difference in seroprotection rate

95% CI Antibody Group N % Group N % Difference % LL UL Anti-PRP Co-Ad 180 89.4 Sep-Ad 137 88.3 Co-Ad - Sep-Ad 1.12 -5.81* 8.60 Anti-HBsAg Co-Ad 169 100 Sep-Ad 126 100 Co-Ad - Sep-Ad 0.00 -2.22* 2.96 Anti-Poliovirus 1 Co-Ad 128 100 Sep-Ad 91 100 Co-Ad - Sep-Ad 0.00 -2.91* 4.05

Anti-Poliovirus 2 Co-Ad 139 100 Sep-Ad 95 97.9 Co-Ad - Sep-Ad 2.11 -0.62* 7.35

Anti-Poliovirus 3 Co-Ad 146 100 Sep-Ad 105 100 Co-Ad - Sep-Ad 0.00 -2.56* 3.53

Anti-Diphtheria Co-Ad 178 100 Sep-Ad 136 100 Co-Ad - Sep-Ad 0.00 -2.11* 2.75

Anti-Tetanus Co-Ad 178 100 Sep-Ad 136 100 Co-Ad - Sep-Ad 0.00 -2.11* 2.75 Group Co-Ad = Pediarix, Prevnar and ActHIB at 2, 4 and 6 months of age and HRV vaccine co-administered at 2 and 4

months of age Group Sep-Ad = Pediarix, Prevnar and ActHIB at 2, 4 and 6 months of age and HRV vaccine administered separately at

3 and 5 months of age N = number of subjects with available results; % = percentage of subjects who are seroprotected one month after Dose

3 of routine childhood vaccination (Visit 6) 95% CI = asymptotic standardized 95% confidence interval; LL = lower limit, UL = upper limit Seroprotection level for anti-PRP antibody = ≥1.0 µg/mL; Seroprotection level for anti-HBsAg antibody = ≥10 mIU/mLSeroprotection level for anti-poliovirus serotypes 1, 2 and 3 antibodies = ≥1:8 Seroprotection level for anti-diphtheria and anti-tetanus antibodies = ≥0.1 IU/mL * Lower limits of the 95% CI ≥-10% (the pre-specified clinical limit for non-inferiority)

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 733

Table 2: Ratio of GMCs for anti-PT, anti-FHA, anti-PRN and each of the seven S. pneumoniae serotypes antibodies between groups, one month post-Dose 3 of routine childhood vaccination (ATP Cohort for immunogenicity)

GMC ratio

95% CI Antibody Group N GMC Group N GMC Ratio order Value LL UL Anti-PT Co-Ad 179 58.9 Sep-Ad 137 60.9 Co-Ad / Sep-Ad 0.97 0.85* 1.10Anti-FHA Co-Ad 179 270.9 Sep-Ad 137 265.0 Co-Ad / Sep-Ad 1.02 0.89* 1.17Anti-PRN Co-Ad 179 105.7 Sep-Ad 137 118.6 Co-Ad / Sep-Ad 0.89 0.72* 1.10Anti-PN 4 Co-Ad 178 1.96 Sep-Ad 136 2.19 Co-Ad / Sep-Ad 0.90 0.75** 1.07Anti-PN 6B Co-Ad 179 1.42 Sep-Ad 135 1.42 Co-Ad / Sep-Ad 1.00 0.75** 1.33Anti-PN 9V Co-Ad 179 2.60 Sep-Ad 136 2.65 Co-Ad / Sep-Ad 0.98 0.81** 1.19Anti-PN 14 Co-Ad 180 4.84 Sep-Ad 136 5.35 Co-Ad / Sep-Ad 0.90 0.75** 1.09Anti-PN 18C Co-Ad 180 2.44 Sep-Ad 136 2.97 Co-Ad / Sep-Ad 0.82 0.68** 1.00Anti-PN 19F Co-Ad 180 1.99 Sep-Ad 137 1.92 Co-Ad / Sep-Ad 1.03 0.87** 1.23Anti-PN 23F Co-Ad 178 2.15 Sep-Ad 136 2.55 Co-Ad / Sep-Ad 0.84 0.67** 1.06Group Co-Ad = Pediarix, Prevnar and ActHIB at 2, 4 and 6 months of age and HRV vaccine co-administered at 2 and 4

months of age Group Sep-Ad = Pediarix, Prevnar and ActHIB at 2, 4 and 6 months of age and HRV vaccine administered separately at

3 and 5 months of age N = number of subjects with available results 95% CI = 95% confidence interval for the GMC ratio (ANOVA model - pooled variance across the 2 groups) LL = lower limit, UL = upper limit * Lower limits of the 95% CI ≥0.67 (the pre-specified clinical limit for non-inferiority) ** Lower limits of the 95% CI ≥0.5 (the pre-specified clinical limit for non-inferiority)

副次評価項目： HRV ワクチンに対する抗体応答：

• 抗 RV IgA 抗体の血清抗体陽性率は、併用群が HRV ワクチン 2 回目接種後 3 ヵ月目で

78.8%（95%CI：71.8%～84.8%）、個別群が HRV ワクチン 2 回目接種後 2 ヵ月目で 86.0%（95%CI：78.5%～91.6%）であった。

• 抗 RV IgA GMC は、併用群が HRV ワクチン 2 回目接種後 3 ヵ月目で 110.0 U/mL（95%CI：85.8～141.1）、個別群が HRV ワクチン 2 回目接種後 2 ヵ月目で 188.2 U/mL（95%CI：139.6～253.5）であった。

データ固定日（2007 年 4 月 23 日）までの安全性の中間報告： データ固定日までに死亡の報告はなかった。28 名での SAE 発現が治験責任（分担）医師より報告さ

れた。このうち 10 件の SAE はワクチン接種後 31 日間以内に報告されている。HRV ワクチン接種

（小児定期予防接種ワクチンと併用接種または個別接種）後 31 日以内に報告された SAE はすべて消

失し被験者は回復した。個別群の被験者 1 名はワクチン接種と関連がない SAE（脳の悪性新生物）の

ため active phase で試験を中止した。本試験で報告された腸重積症は 1 件であった。生後 39 週の女児

（個別群）が定期予防接種ワクチン 3 回目接種後 90 日目で腸重積症を発症した。手術により腸重積

は軽快し、被験者は 6 日後に回復した。最終的な安全性データは延長安全性観察期間の終了後に

annex 報告書で報告する。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 734

結論： 本試験は非劣性に対して事前に設定した基準を満たし、HRV ワクチンと米国で承認済みの推奨

小児定期予防接種ワクチン（Pediarix、Prevnar および ActHIB）との併用接種が、いずれの抗原

（PRP、HBsAg、ポリオウイルス血清 1／2／3 型、ジフテリア、破傷風、PT、FHA、PRN なら

びに肺炎球菌の 4／6B／9V／14／18C／19F／23F 血清型）に対してもマイナスの影響を与えな

いことが実証された。現在これらのワクチンは、米国疾病管理予防センター（CDC）の予防接

種諮問委員会（ACIP）、米国小児科学会（AAP）および米国家庭医学会（AAFP）の米国小児予

防接種の推奨スケジュールに含まれている。本試験での主要目的は達成された。 HRV ワクチンの 2 回接種（1 回接種量あたり 106.0 CCID50以上のウイルス量を含む）は米国の乳

児に対して免疫原性を示し、抗 RV IgA 血清抗体陽性率は、併用群の HRV ワクチン 2 回目接種

後 3 ヵ月目に 78.8%（95%CI：71.8%～84.8%）、個別群の HRV ワクチン 2 回目接種後 2 ヵ月目

には 86.0%（95%CI：78.5%～91.6%）であった。 本試験の安全性の中間報告の結果から、臨床的な問題は認められなかった。 報告日：20 年 月

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 735

Rota-060試験 Annex

Rota-060 試験 Annex 項目 内容 治験の標題 健康な乳児を対象として、GlaxoSmithKline Biologicals 社（GSK Biologicals 社）の

経口弱毒生ヒトロタウイルス(HRV)ワクチンを、小児定期予防接種ワクチンと併

用して 2 回接種（生後 2 ヵ月および 4 ヵ月時、または個別に生後 3 ヵ月および 5ヵ月時）した場合の、定期予防接種ワクチンのPediarix®、Prevnar®およびActHIB®

の 3 回接種（生後 2 ヵ月、4 ヵ月および 6 ヵ月時）による免疫原性を評価する －第Ⅲ相、ランダム化、多施設共同試験 －

治験責任医師 本試験の治験調整医師： ( , South Carolina)

( , Rhode Island) ( , Utah)

治験実施施設 本試験は米国内の 44 ヵ所の施設で実施された。 公表文献 2007 年 10 月現在該当なし 治験期間 治験開始日：20 年 月 日

試験の active-phase（接種実施期間）の終了日：20 年 月 日 延長安全性観察期間の終了日：2007 年 5 月 18 日

開発の相 第Ⅲ相 目的 本 annex 報告書の目的を以下に示す。

・ 副次目的：0 日目（小児定期予防接種ワクチン初回接種当日）から Pediarix、Prevnar および ActHIB の 3 回目接種後 5 ヵ月目まで、また 3 回目接種が行な

われなかった場合は Pediarix、Prevnar および ActHIB の最終回接種後 7 ヵ月

以内の重篤な有害事象（SAE）および特別な有害事象（AE）を指標として、

小児定期予防接種ワクチンと併用または個別に接種した場合の GSK Biologicals 社の HRV ワクチン 2 回接種の安全性を評価する。

試験デザイン 非盲検、ランダム化、均等割付（1:1）、多施設共同、並行 2 群間比較試験 ・ HRV ワクチン併用接種群（以下併用群）には生後 2 ヵ月、4 ヵ月および 6

ヵ月時に Pediarix、Prevnar および ActHIB を、また上記と同じ接種来院時の

生後 2 ヵ月および 4 ヵ月時に HRV ワクチンを併用接種する。 ・ HRV ワクチン個別接種群（以下個別群）には生後 2 ヵ月、4 ヵ月および 6

ヵ月時に Pediarix、Prevnar および ActHIB を、また生後 3 ヵ月および 5 ヵ月

時に HRV ワクチンを個別に接種する。 Fluzone®（Sanofi Pasteur 社製インフルエンザウイルスワクチン）を生後 6 ヵ月

目（第 5 来院日）および 7 ヵ月目（第 6 来院日）に被験者に接種することとした。

本ワクチンの接種は治験責任（分担）医師および被験者の保護者の任意選択とし

た。 血液検体を 6 回目来院日に全被験者から採取することとした。 安全性の評価は、全被験者を対象に、全試験期間を通じて（第 0日からPediarix、Prevnar および ActHIB の 3 回目接種後 5 ヵ月目まで、また 3 回目接種が行なわれ

なかった場合は Pediarix、Prevnar および ActHIB の最終回接種後７ヵ月以内に）

実施することとした。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 736

Number of subjects Total Co-ad group Sep-ad groupPlanned 480 240 240 Enrolled and vaccinated (Total vaccinated cohort [TVC]) 484 249 235 Completed Active Phase of the study (up to Visit 6) 417 223 194 According-To-Protocol (ATP) cohort for safety 423 214 209 ATP cohort for immunogenicity 317 180 137 Number of subjects completed the extended safety follow-up phase

432 227 205

Co-ad group: HRV co-administration group Sep-ad group: HRV separate administration group

本試験の active-phase は、第 0 日から定期予防接種ワクチン 3 回目接種後約 1ヵ月目の最終来院時（6 回目来院日）の接種後における血液検体採取までの期間

とした。延長安全性観察期間は、6 回目来院日翌日から 9 ヵ月目の連絡時までの

期間とした。 診断および組

入れ基準 初回接種時で生後 6 週間から 12 週間の健康乳児。被験者の両親または保護者

の書面による同意が得られること。B 型肝炎ワクチン接種歴がない、または登録

前 30 日までに B 型肝炎ワクチンを 1 回のみ接種した乳児が試験に組み入れられ

た。ワクチン接種を受けた全被験者は、全試験期間を通じて（第 0 日から

Pediarix、Prevnar および ActHIB の 3 回目接種後 5 ヵ月目まで、また 3 回目接種が

行なわれなかった場合は Pediarix、Prevnar および ActHIB の最終回接種後７ヵ月

以内に）安全性評価の対象になるものとした。 被験ワクチン

および対照ワ

クチン、接種

量、接種方

法、およびロ

ット番号

GSK Biologicals 社凍結乾燥 HRV ワクチンは、106.0 細胞培養感染量中央値

（CCID50）以上の RIX4414HRV株を含有。被験者には、HRVワクチンを 0ヵ月、

2 ヵ月スケジュールに従って 2 回接種した。Pediarix、Prevnar および ActHIB を大

腿部に筋注した。被験者には、0 ヵ月、2 ヵ月および 4 ヵ月スケジュールに従っ

て 3 回接種した。

治療期間 各被験者の全試験期間は約 9 ヵ月であった。 安全性の評価

基準 安全性評価には、SAE および特別な AE の記録が含まれ（先天性異常ではない

慢性疾患の新たな発症［自己免疫障害、喘息、Ⅰ型糖尿病およびアレルギーなど］

および救急外来受診が必要な病態）、評価の対象期間は全試験期間とした（第 0日から Pediarix、Prevnar および ActHIB の 3 回目接種後 5 ヵ月目まで、また 3 回

目接種が行われなかった場合は Pediarix、PrevnarおよびActHIBの最終回接種後 7ヵ月以内）。慢性疾患の新たな発症は、延長安全性観察期間を通じて電子症例報

告書（eCRF）に明確に記録された。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 737

統計手法 安全性の解析： 安全性解析は、全ワクチン接種集団（TVC）（主要解析）および ATP 安全性

評価対象集団に対して行った。特別なAEおよび SAEは個別に解析した。特別な

AE には、重篤ではない AE のみを含む。 ・ 第 0 日から延長安全性観察期間の最終連絡時までに国際医薬用語集

（MedDRA）の器官別大分類（SOC）および基本語（PT）による分類に基づ

く特別な AE が認められた被験者の割合を正確な 95%信頼区間で算出した。

同様の算出を、ワクチン接種と関連のある特別な AE、グレード 3 と判定さ

れる特別なAE、救急外来受診に至った特別なAE、および救急外来受診に至

らなかった特別な AE も実施した。 ・ 第 0 日から延長安全性観察期間の最終連絡時までに MedDRA の SOC および

PT による分類に基づく SAE を報告した被験者の割合を、正確な 95%信頼区

間で算出した。 ・ 本試験の active-phase を通じて 1 つ以上の併用薬を服用した被験者の各群に

おける割合を薬の種類別に正確な 95%信頼区間で算出し、表に示した。 第 0 日から延長安全性観察期間の最終連絡時までに特別な AE（全重症度、ワ

クチン接種と関連があり、グレード 3、救急外来受診に至った事象、および救急

外来受診に至らなかった事象）および SAE を報告した被験者の割合の探索的な

両群の比較は、群間差については両側漸近標準化95%信頼区間、両群の同一発現

率の帰無仮説については漸近スコア検定（両側）を用いて実施した（有意水準 α = 0.05）。 群間の不均衡を示すための P 値は、P<0.05 とした。

要約： 安全性の結果（TVC）：

第 0 日から最終連絡時までに AE を報告した被験者の割合を表 1 に示す。 Table 1: Percentage of subjects reporting adverse events from Day 0 up to the last study contact -TVC

Co-ad N = 249

Sep-ad N = 235

95%CI 95%CI n % LL UL n % LL ULNumber of subjects with at least one specific# AE or SAE*

39 15.7 11.4 20.8 42 17.9 13.2 23.4

Number of subjects with at least one SAE 15 6.0 3.4 9.7 14 6.0 3.3 9.8Number of subjects with at least one specific AE leading to ER visit (excluding SAE)

21 8.4 5.3 12.6 21 8.9 5.6 13.3

Number of subjects with at least one specific AE excluding SAE and ER visit

6 2.4 0.9 5.2 11** 4.7 2.4 8.2

N = Number of subjects with at least one administered dose; n (%) = number (percentage) of subjects reporting at least once the specified symptom; 95% CI = exact 95% confidence interval, LL = lower limit, UL = upper limit *one subject may be counted in more than one category #new onset of chronic illness(es) that are not congenital anomalies (e.g. autoimmune disorders, asthma, type I diabetes and allergies) and conditions prompting ER visits. Specific AEs include only non-serious AEs. **One subject with missing information for the day of onset for the AE was not counted (Subject No: 807 in the se-pad group experienced allergy for which medical advice was sought) 特別な AE： ・ 第 0 日から最終連絡時までに 1 件以上の特別な AE を発症した被験者の割合は、両群で近似

していた。（併用群 10.8%、個別群 12.8%、P=0.512）。 ・ 群間に不均衡がある可能性が示された特別な AE は、「胃食道逆流」のみであった（個別群 5

名（2.1%）、併用群 0 名、P=0.021）。治験責任（分担）医師によってワクチン接種と因果関

係があると判断された症例はなかった。救急外来受診に至った症例は 1 件であった。「胃食

道逆流」の既往歴がある被験者はいなかった。このような群間不均衡は偶発的なものと考え

られた。 ・ 第 0 日から最終連絡時までに 1 件以上の救急外来受診に至る特別な AE を発症した被験者の

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 738

割合は、併用群で 8.4%、個別群で 8.9%であった（P=0.844）。 ・ 第 0 日から最終連絡時までに 1 件以上の救急外来受診に至らなかった特別な AE を発症した

被験者の割合は、併用群で 2.4%、個別群で 4.7%であった（P=0.175）。 ・ 個別群の被験者 1 名（被験者番号 669）で特別な AE（発熱）が報告され、ワクチン接種と関

連があると考えられた。この被験者は、小児定期予防接種ワクチン初回接種を受けた翌日に

発熱を起こした。この AE の持続期間は 2 日で、被験者は回復した。 重篤な有害事象（SAE）： ・ 第 0 日から最終連絡時までに 1 件以上の SAE が報告された被験者は、併用群 15 名（6.0%）、

個別群 14 名（6.0%）であった（P=0.975）。 ・ SAE を MedDRA の SOC および PT によって分類したところ、群間不均衡の可能性は全試験

期間を通じて報告されたいずれの SAE でも示されなかった（全比較で P>0.05）。 ・ 併用群の被験者 1 名（被験者番号 129）が、小児定期予防接種ワクチン 3 回目接種後 108 日

目にロタウイルス（RV）胃腸炎を発症した。この被験者は入院し、検査で便中に RV 抗原が

確認された（血清型は調べなかった）。この SAE は回復し、治験責任（分担）医師はワクチ

ン接種と関連はないと判断した。 ・ 全被験者のうち、脳の悪性新生物を発症した個別群の被験者 1 名（被験者番号 50）のみが SAE

から回復しなかった。治験責任（分担）医師はこの SAE をワクチン接種と関連はないと判断

した。この被験者は、HRV ワクチンを 1 回も接種することなく試験を中止した。 ・ 試験期間中に腸重積症が 1 件報告された。個別群の生後 39 週の女児被験者（被験者番号 92）

が、定期予防接種ワクチン 3 回目接種後 90 日目（HRV ワクチン 2 回目接種後 125 日目）に

腸重積症を発症した。手術により腸重積症は軽快し、被験者は6日後に本事象から回復した。

・ 治験責任（分担）医師は、1 件の SAE（PT「ウイルス感染」を伴う「発熱」）をワクチン接

種と関連があると判断した。この被験者（併用群）は、HRV ワクチン 1 回目接種を小児定期

予防接種ワクチンと併用接種後 9 日目に発熱し、入院した。発熱は 3 日間持続し、この被験

者は回復した。 ・ 本試験で死亡は報告されていない。

AE または SAE による試験の中止： AE または SAE による試験の中止は、本試験の active-phase 中のみ評価された。被験者番号 50（個

別群）の保護者は、ワクチン接種と関連のない SAE（非定型ラブドイド腫瘍［atypical rhabdoid tumor］）のため、1 回目来院日の定期予防接種ワクチン接種後に小児の試験を中止した。この被

験者は HRV ワクチンを 1 回も接種しなかった。治験責任（分担）医師はこの SAE をワクチン接

種と関連はないと判断した。 結論： ・ HRVワクチンの 2回接種の安全性プロファイルは、米国で承認済みの推奨小児定期予防接種

ワクチン（Pediarix、Prevnar および ActHIB）と併用接種した場合も個別接種した場合も類似

している。 ・ 本試験の安全性の結果からは、安全性に問題は認められなかった。 報告日：20 年 月

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 739

Rota-063試験

Rota-063 試験 項目 内容 治験の標

題 フィリピンの健康乳児を対象とした GSK Biologicals 社経口弱毒化生ヒトロタウイル

ス（HRV）ワクチン液剤 2 回接種の免疫原性、副反応および安全性の評価 － 第Ⅱ

相、二重盲検、ランダム化、プラセボ対照比較試験 － 治験責任

医師

治験実施

施設 （フィリピンの 1 施設）

公表文献 該当なし（2008 年 4 月 7 日現在） 治験期間 治験開始日：2007 年 3 月 9 日

治験終了日：2007 年 9 月 4 日 開発の相 第Ⅱ相 目的 主要目的：

拡大予防接種計画（EPI）の 2 回目および 3 回目定期ワクチン接種と同時に接種

した GSK Biologicals 社 HRV ワクチン液剤の免疫原性を 3 ヵ月時（4 回目来院

日）の血清抗ロタウイルス（RV）免疫グロブリン A（IgA）抗体陽性を指標に

プラセボと比較して評価する。 副次目的： EPI の初回および 3 回目定期ワクチン接種と同時に接種した GSK Biologicals 社

HRV ワクチン液剤の免疫原性を 3 ヵ月時（4 回目来院日）の血清抗 RV IgA 抗体

陽性を指標にプラセボと比較して評価する。 EPI の 2 回目および 3 回目定期ワクチン接種と同時に接種した GSK Biologicals

社 HRV ワクチン液剤の免疫原性を 3 ヵ月時（4 回目来院日）の血清中抗 RV IgA抗体の幾何平均濃度（GMC）を指標に評価する。

EPI の初回および 3 回目定期ワクチン接種と同時に接種した GSK Biologicals 社HRV ワクチン液剤の免疫原性を 3 ヵ月時（4 回目来院日）の血清中抗 RV IgA 抗

体の GMC を指標に評価する。 GSK Biologicals 社 HRV ワクチン液剤の各回接種の安全性および副反応をプラセ

ボと比較して評価する。 GSK Biologicals 社 HRV ワクチン液剤またはプラセボの初回接種（初回来院日）

後、4 回目来院日までに採取した胃腸炎（GE）糞便検体中の RV の有無を評価

する。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 740

治験デザ

イン 以下の 3 群（不均等割付 2：2：1）による並行群間、二重盲検、ランダム化、プラセ

ボ対照比較試験。 PL-V-V 群：0 日にプラセボ、1 ヵ月時および 2 ヵ月時に（4 週間隔で）HRV ワ

クチン液剤を接種。 V-PL-V 群：1 ヵ月時にプラセボ、0 日および 2 ヵ月時に（8 週間隔で）HRV ワ

クチン液剤を接種。 プラセボ群：0 日、1 ヵ月時および 2 ヵ月時にプラセボを接種。 試験期間中の試験ワクチン接種時に、フィリピンの EPI の推奨スケジュールに従っ

て EPI 定期ワクチンを同時に接種することとした。出生時に B 型肝炎ワクチン、カ

ルメット－ゲラン桿菌ワクチン（BCG）、経口用ポリオウイルス（OPV）ワクチン

を接種してもよいこととした。全被験者から 0 日（初回来院日）および 3 ヵ月時（4回目来院日）に血液検体を採取し、血清中抗 RV IgA 抗体濃度を測定した。HRV ワ

クチン液剤／プラセボの初回接種日から 4 回目来院日までの間に GE エピソードが発

現した被験者から糞便検体を採取することとした。 被験者数 被験者数： 合計 PL-V-V 群 V-PL-V 群 プラセボ群

計画被験者数： 375 150 150 75 組入れ・ワクチン接種被験者数： （全ワクチン接種集団）

375 150 150 75

完了被験者数： 366 146 146 74 ATP 安全性評価対象集団： 345 139 139 64 ATP 免疫原性評価対象集団： 292 120 120 52

診断およ

び組入れ

基準

HRV ワクチン液剤／プラセボの初回接種時に生後 5～10 週の健康な乳児で、試験開

始前に被験者の親または保護者から文書による同意を取得したもの。

被験ワク

チン、接

種量、接

種方法お

よびロッ

ト番号

接種スケジュール／接種部位： 4 週間隔（PL-V-V 群）または 8 週間隔（V-PL-V 群）で HRV ワクチン液剤を 2 回経

口接種した。 試験ワクチンの組成／用量／ロット番号： GSK Biologicals 社 HRV ワクチン液剤 1 回接種量 1.5 mL には、89-12 HRV ワクチン株

由来の RIX4414 HRV 株 106.0 CCID50以上、ダルベッコ改変イーグル培地（DMEM）

2.26 mg、アジピン酸二ナトリウム 132.74 mg、精製白糖 1.073 g が含まれる。両群と

も同一ロット（ロット番号：DROLA 8A）の HRV ワクチン液剤を使用した。 対照ワク

チン、接

種量、接

種方法お

よびロッ

ト番号

プラセボの接種スケジュール／接種部位： プラセボ群にはプラセボを 3 回経口接種した。 プラセボの組成／用量／ロット番号： GSK Biologicals 社 HRV ワクチン液剤プラセボ 1 回接種量 1.5 mL あたりには、

DMEM 2.26 mg、アジピン酸二ナトリウム 132.74 mg、精製白糖 1.073 g が含まれる。

ロット番号：PROLA 6A 評価期間 各被験者の評価期間は約 3 ヵ月

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 741

評価基準 免疫原性： 初回来院日（ワクチン接種前）および 4 回目来院日（3 回目接種後 1 ヵ月目）に酵素

結合免疫吸着分析法（ELISA 法）により血清中抗 RV IgA 抗体濃度を測定した。 副反応・安全性： HRV ワクチン液剤／プラセボの各回接種後 8 日間の観察期間中（0～7 日）に認めら

れた特定症状（食欲のなさ、ぐずり、発熱、下痢、嘔吐、咳嗽／鼻水）を記録し

た。初回来院日から 4 回目来院日までの特定外有害事象（AE）を記録した。治験期

間中の重篤な有害事象（SAE）を記録した。初回来院日から 4 回目来院日までの GE糞便検体中の RV を ELISA 法により検出した。ELISA 法で陽性となった糞便検体

は、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応法（RT-PCR）により血清型を決定した。G1型 RV であった場合は、塩基配列分析によりワクチン株と野生株を識別した。 解析には SAS 8.2 および Proc StatXact-5 を使用。治験実施計画書および解析計画書に

従って解析した。 人口統計学的解析： 人口統計学的特性は、ATP（治験実施計画書に適合した）免疫原性評価対象集団、

ATP 安全性評価対象集団、全ワクチン接種集団を対象に解析した。HRV ワクチン液

剤／プラセボの各回接種時の年齢（週齢）の平均値、範囲および標準偏差（SD）を

群ごとに算出した。初回来院日の身長（cm）、体重（kg）および BMI（kg/m2）の平

均値、範囲および SD を群ごとに算出した。人種分布および性別分布を表にまとめ

た。治験期間中に併用接種したワクチンを群ごとに要約した。

統計手法

免疫原性の解析： 免疫原性の解析は ATP 免疫原性評価対象集団（主要解析）および全ワクチン接種集

団を対象に実施した。 各試験群で、抗 RV IgA 抗体濃度の各測定時点での血清抗体陽性率／血清抗体陽転率

とその正確な 95%信頼区間（CI）を算出した。GMC とその 95%CI も算出した。PL-V-V 群とプラセボ群、V-PL-V 群とプラセボ群、PL-V-V 群と V-PL-V 群の各組合せ

で、4 回目来院日の血清抗 RV IgA 抗体陽転率の差の両側漸近標準化 95% CI を算出

した。HRV ワクチン接種の 2 群間の 4 回目来院日での抗 RV IgA 抗体 GMC 比の

95%CI を算出した。 副反応・安全性の解析： 安全性の解析は全ワクチン接種集団（主要解析）および ATP 安全性評価対象集団を

対象に実施した。 特定観察期間中の全 AE（特定および特定外）の全体での発現率ならびに各特定症状

の発現率を、群別に、その正確な 95%CI とともに表にした。HRV ワクチン液剤／プ

ラセボの接種後 31 日以内に報告された MedDRA で分類した特定外 AE を発現した被

験者の割合を、群別に、その正確な 95%CI とともに表にまとめた。ワクチン接種と

関連性ありと判断された特定外症状およびグレード 3 と評価された特定外 AE も同様

の表を作成した。治験期間中に報告された SAE を群別に要約した。HRV ワクチン液

剤／プラセボの初回接種日から 4 回目来院日までの期間中に GE および RV GE（ワ

クチン株または野生株）を発現した被験者の割合を、群別にその正確な 95%CI とと

もに表にした。ワクチン接種後 0～7 日に 1 種類以上の併用薬の使用を開始した被験

者の割合を、併用薬の種類別に算出した。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 742

概略： 人口統計学的解析結果：ATP 免疫原性評価対象集団の 3 群では、HRV ワクチン液剤／プラセボの

初回、2 回目および 3 回目接種時点での平均年齢、初回来院日の身長、体重および BMI、ならび

に性別および人種の分布の人口統計学的プロファイルは類似していた。 被験者の平均年齢は、HRV ワクチン液剤／プラセボの初回接種時に生後 6.5 週（範囲：6～

10 週）、HRV ワクチン液剤／プラセボの 2 回目接種時に 10.6 週（範囲：10～14 週）、HRVワクチン液剤／プラセボの 3 回目接種時に 14.7 週（範囲：14～19 週）であった。

全被験者がアジア－東南アジア系であり、52.4%が男児、47.6%が女児であった。 免疫原性の結果（ATP 免疫原性評価対象集団）： 2 種類の異なるスケジュールで乳児に EPI 定期ワクチンと同時に併用接種した場合の HRV ワクチ

ン液剤の 2 回接種はいずれのスケジュールでも免疫原性を示すことが確認された。 4 回目来院日での血清抗 RV IgA 抗体陽転率は PL-V-V 群で 70.0%（95%CI：61.0%～

78.0%）、V-PL-V 群で 59.2%（95%CI：49.8%～68.0%）であった。プラセボ群で 4 回目来院

日に血清抗 RV IgA 抗体が陽転した被験者は 5.8%（95%CI：1.2%～15.9%）であった。 4 回目来院日での抗 RV IgA 抗体 GMC は PL-V-V 群で 68.0 U/mL（95%CI：50.1～92.1）、V-

PL-V 群で 75.6 U/mL（95%CI：52.5～109.0）であった。 4 回目来院日で血清抗体陽転を示した被験者の割合の PL-V-V 群とプラセボ群の差（PL-V-V

群－プラセボ群）の両側漸近標準化 95% CI の下限が 51.88%であることから、PL-V-V 群では

プラセボ群と比較し血清抗体陽転率が有意に高いことが明らかになった。 4 回目来院日で血清抗体陽転を示した被験者の割合の V-PL-V 群とプラセボ群の差（V-PL-V

群－プラセボ群）の両側漸近標準化 95% CI の下限が 40.84%であることから、V-PL-V 群では

プラセボ群と比較し血清抗体陽転率が有意に高いことが明らかになった。 4 回目来院日で血清抗体陽転を示した被験者の割合の PL-V-V 群と V-PL-V 群の差（PL-V-V

群－V-PL-V 群）の差は 10.83%であった（両側漸近標準化 95%CI：−1.27%～22.66%）。両側

漸近標準化 95% CI が 0 を含んでいたことから、4 回目来院日で血清抗体陽転を示した被験者

の割合に PL-V-V 群と V-PL-V 群とで有意な差は認められなかった。 PL-V-V 群と V-PL-V 群の 4 回目来院日での抗 RV IgA 抗体 GMC 比は 0.90（95%CI：0.56%～

1.44%）であり、両側 95%CI が 1 を含んでいたことから、抗 RV IgA 抗体の GMC に PL-V-V群と V-PL-V 群とで有意な差は認められなかった。

表 1: Anti-rotavirus IgA antibody GMC and seroconversion rates (ATP cohort for immunogenicity) ≥20 U/mL GMC U/mL 95% CI 95% CI

Group Timing N n % LL UL value LL UL PRE 120 0 0.0 0.0 3.0 <20 - - PL-V-V PIII (M3) 120 84 70.0 61.0 78.0 68.0 50.1 92.1 PRE 120 0 0.0 0.0 3.0 <20 - - V-PL-V PIII (M3) 120 71 59.2 49.8 68.0 75.6 52.5 109.0 PRE 52 0 0.0 0.0 6.8 <20 - - Placebo PIII (M3) 52 3 5.8 1.2 15.9 <20 - -

PL-V-V = Group receiving HRV liquid vaccine at visits 2 and 3; placebo at Visit 1 V-PL-V = Group receiving HRV liquid vaccine at visits 1 and 3; placebo at Visit 2 Placebo = Group receiving placebo at visits 1, 2 and 3 GMC = geometric mean antibody concentration calculated on all subjects N = number of subjects with available results n (%) = number (percentage) of subjects with concentration above the cut-off 95% CI = 95% confidence interval; LL = lower limit, UL = upper limit PRE = pre-vaccination PIII (M3) = blood sample taken one month after the third dose at Visit 4

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 743

表 2: Anti-rotavirus IgA antibody GMC calculated on subjects seropositive for anti-rotavirus IgA at Visit 4 (ATP cohort for immunogenicity)

GMC U/mL 95%CI Group Timing N value LL UL PL-V-V PIII (M3) 84 154.5 115.6 206.6 V-PL-V PIII (M3) 71 305.6 216.7 431.1 Placebo PIII (M3) 3 296.1 6.7 12993.4 PL-V-V = Group receiving HRV liquid vaccine at visits 2 and 3; placebo at Visit 1 V-PL-V = Group receiving HRV liquid vaccine at visits 1 and 3; placebo at Visit 2 Placebo = Group receiving placebo at visits 1, 2 and 3 GMC = geometric mean antibody concentration calculated on all subjects N = number of subjects who seroconverted for anti-rotavirus IgA antibodies 95% Cl = 95% confidence interval; LL = lower limit, UL = upper limit PIII (M3) = blood sample taken one month after the third dose at Visit 4

表 3: Difference between the groups in the percentage of subjects who seroconverted at Visit 4 for serum anti-rotavirus IgA antibody (ATP cohort for immunogenicity)

Difference in SC rates 95 % CI Group N % Group N % Difference % LL UL PL-V-V 120 70.0 Placebo 52 5.8 PL-V-V - Placebo 64.23 51.88 73.21 V-PL-V 120 59.2 Placebo 52 5.8 V-PL-V - Placebo 53.40 40.84 63.15 PL-V-V 120 70.0 V-PL-V 120 59.2 PL-V-V - V-PL-V 10.83 -1.27 22.66 PL-V-V = Group receiving HRV liquid vaccine at visits 2 and 3; placebo at Visit 1 V-PL-V = Group receiving HRV liquid vaccine at visits 1 and 3; placebo at Visit 2 Placebo = Group receiving placebo at visits 1, 2 and 3 N = number of subjects with available results % = percentage of subjects with rota IgA concentration ≥ 20 U/mL 95% CI= 95% standard asymptotic confidence interval; LL = lower limit, UL = upper limit SC = Seroconversion

安全性の結果（全ワクチン接種集団）： 各回接種後 8 日間の観察期間中（0～7 日）で何らかの症状（特定および特定外）を報告した

被験者の割合は、いずれの群も類似していた。HRV ワクチン液剤／プラセボの接種回が増す

と症状の発現率が上昇するということはなかった。 重症度がグレード 2 または 3 と判定された特定全身症状の発現率は、いずれの群も類似して

いた。 いずれの群でも、ワクチン接種と関連ありと判断された症状で発現頻度がもっとも高かった

のは発熱およびぐずりであった。 ワクチン接種後 31 日間（0～30 日）の観察期間中に 1 件以上の特定外症状を報告した被験者

の割合は、いずれの群も類似していた［PL-V-V 群で 35.3%（95%CI：27.7%～43.5%）、V-PL-V 群で 40.0%（95%CI：32.1%～48.3%）、プラセボ群で 25.3%（95% CI：16.0%～

36.7%）］。 HRV ワクチン液剤／プラセボの初回接種日から 2 回目接種の前までの期間中に GE を報告し

た被験者 2 名（プラセボ群 1 名、PL-V-V 群 1 名）の糞便検体から RV が分離された。いずれ

の GE エピソードもプラセボの初回接種後に発現していた。GE 糞便検体から分離されたの

は、双方とも G3P[8]株であった。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 744

表 4: Percentage of subjects reporting each solicited general symptom included those graded "2" or "3" in intensity, those graded "3" in intensity and those assessed as related to vaccination during the 8-day (Days 0-7) follow-up period, overall/subject (ATP cohort for immunogenicity)

PL-V-V (N = 150) V-PL-V (N = 150) Placebo (N = 75) Overall/subject 95 % CI 95 % CI 95 % CI Symptom Type n % LL UL n % LL UL n % LL UL

Total 82 54.7 46.3 62.8 69 46.0 37.8 54.3 40 53.3 41.4 64.9 Grade 2 or 3 17 11.3 6.7 17.5 21 14.0 8.9 20.6 11 14.7 7.6 24.7 Grade 3 2 1.3 0.2 4.7 6 4.0 1.5 8.5 2 2.7 0.3 9.3

Cough/runny nose

Related 1 0.7 0.0 3.7 0 0.0 0.0 2.4 2 2.7 0.3 9.3 Total 8 5.3 2.3 10.2 6 4.0 1.5 8.5 7 9.3 3.8 18.3 Grade 2 or 3 7 4.7 1.9 9.4 2 1.3 0.2 4.7 6 8.0 3.0 16.6 Grade 3 3 2.0 0.4 5.7 0 0.0 0.0 2.4 0 0.0 0.0 4.8

Diarrhoea

Related 6 4.0 1.5 8.5 6 4.0 1.5 8.5 6 8.0 3.0 16.6 Total 139 92.7 87.3 96.3 137 91.3 85.6 95.3 69 92.0 83.4 97.0 Grade 2 or 3 82 54.7 46.3 62.8 84 56.0 47.7 64.1 47 62.7 50.7 73.6 Grade 3 8 5.3 2.3 10.2 13 8.7 4.7 14.4 3 4.0 0.8 11.2

Fever (Axillary) (°C)

Related 138 92.0 86.4 95.8 135 90.0 84.0 94.3 69 92.0 83.4 97.0 Total 93 62.0 53.7 69.8 78 52.0 43.7 60.2 40 53.3 41.4 64.9 Grade 2 or 3 30 20.0 13.9 27.3 38 25.3 18.6 33.1 20 26.7 17.1 38.1 Grade 3 3 2.0 0.4 5.7 7 4.7 1.9 9.4 2 2.7 0.3 9.3

Irritability

Related 90 60.0 51.7 67.9 76 50.7 42.4 58.9 40 53.3 41.4 64.9 Total 40 26.7 19.8 34.5 46 30.7 23.4 38.7 23 30.7 20.5 42.4 Grade 2 or 3 2 1.3 0.2 4.7 15 10.0 5.7 16.0 5 6.7 2.2 14.9 Grade 3 1 0.7 0.0 3.7 1 0.7 0.0 3.7 1 1.3 0.0 7.2

Loss of appetite

Related 35 23.3 16.8 30.9 42 28.0 21.0 35.9 21 28.0 18.2 39.6 Total 35 23.3 16.8 30.9 32 21.3 15.1 28.8 9 12.0 5.6 21.6 Grade 2 or 3 12 8.0 4.2 13.6 11 7.3 3.7 12.7 3 4.0 0.8 11.2 Grade 3 2 1.3 0.2 4.7 3 2.0 0.4 5.7 2 2.7 0.3 9.3

Vomiting

Related 27 18.0 12.2 25.1 26 17.3 11.6 24.4 8 10.7 4.7 19.9 PL-V-V = Group receiving HRV liquid vaccine at visits 2 and 3; placebo at Visit 1 V-PL-V = Group receiving HRV liquid vaccine at visits 1 and 3; placebo at Visit 2 Placebo = Group receiving placebo at visits 1, 2 and 3 For overall/subject: N = number of subjects with at least one administered dose n(%) = number (percentage) of subjects reporting at least one symptom 95% CI = exact 95% confidence interval; LL = lower limit, UL = upper limit

SAE： 3 名で 3 件の SAE が報告された。治験責任医師によりいずれもワクチン接種と関連性がないと評

価された。 PL-V-V 群の 1 名（被験者番号 146）は、サルモネラ菌性胃腸炎で治験期間中に死亡した。こ

の被験者は HRV ワクチン液剤の初回接種 4 日後に SAE を発現し、7 日間の入院後に死亡し

た。 V-PL-V 群の 1 名（被験者番号 297）で乳アレルギーが報告された。この SAE は HRV ワクチ

ン液剤の 2 回目接種の 23 日後に発現し、被験者は 10 日間の入院後に回復した。 プラセボ群の 1 名（被験者番号 120）で髄膜炎が報告された。この髄膜炎はプラセボ初回接

種の 1 日後に発現し、被験者は 21 日間の入院後に回復した。 AE／SAE による試験中止：PL-V-V 群の 1 名（被験者番号 146）がサルモネラ菌性胃腸炎で死亡

したために治験中止となった。この SAE はワクチン接種と関連がないと判断された。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 745

結論： 2 種類の異なるスケジュールで EPI ワクチン（OPV ワクチンを含む）と同時に併用接種した

HRV ワクチン液剤は、免疫原性を示した。 4 回目来院日での血清抗 RV IgA 抗体陽転率は 2 つの HRV ワクチン群で類似しており［PL-V-

V 群で 70.0%（95%CI：61.0%～78.0%）、V-PL-V 群で 59.2%（95% CI：49.8%～68.0%）］、

両群間で血清抗体陽転に有意差はなかった。いずれのワクチン接種スケジュールでも血清抗

体陽転率は同時点でのプラセボ群［5.8%（95%CI：1.2%～15.9%）］と比較して有意に高か

った。 2 つの HRV ワクチン群（PL-V-V 群および V-PL-V 群）の各回接種後 8 日間（0～7 日）に報

告された特定症状を指標とした副反応プロファイルは、プラセボ群と類似していた。 HRV ワクチン液剤／プラセボの初回接種日から 4 回目来院日までの期間中に報告された特定

外 AE または SAE に関して、HRV 群（V-V-PL 群および V-PL-V 群）とプラセボ群との間で

臨床的に意味のある差を示す証拠はなかった。 HRV ワクチン液剤／プラセボの初回接種日から 4 回目来院日までの期間中に GE エピソード

を発現した 2 名（プラセボ群 1 名、PL-V-V 群 1 名）から採取した糞便検体で RV 抗原が検出

された。GE 糞便検体から分離されたのは、双方とも G3P[8]株であった。 報告書の日付：20 年 月 日

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 746