ROMATOİD ARTRİT B HÜCRELERİNİN ROLÜ VE B HÜCRE … · ROMATOİD ARTRİT B HÜCRELERİNİN...

ROMATOROMATOİİD ARTRD ARTRİİT T B HB HÜÜCRELERCRELERİİNNİİN ROLN ROLÜÜ VE B HVE B HÜÜCRE CRE

DEPLESYONUDEPLESYONU

Prof.Dr.Olcay Tiryaki Prof.Dr.Olcay Tiryaki AydAydııntuntuğğAnkara Ankara ÜÜniversitesi Tniversitesi Tııp Fakp Faküültesiltesi

Klinik immKlinik immüünoloji ve noloji ve RomatolojiRomatoloji BDBD

ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Romatoid Artrit Patogenezi”29 Mart 2006 Sheraton Otel, Ankara

ROMATOROMATOİİD ARTRD ARTRİİT T B HB HÜÜCRELERCRELERİİNNİİN ROLN ROLÜÜ VE B HVE B HÜÜCRE CRE

DEPLESYONUDEPLESYONUB lenfositlerin RA B lenfositlerin RA patofizyolojisindekipatofizyolojisindekirolleri hakkrolleri hakkıındaki hipotezlerndaki hipotezlerRomatoidRomatoid artritartrit’’dede B lenfositlere yB lenfositlere yöönelik nelik tedavi yaklatedavi yaklaşışımlarmlarıı/olas/olasıı ffıırsatlarrsatlarRomatoidRomatoid artritartrit’’dede antianti--CD20 CD20 monoklonalmonoklonalantikor ile B lenfosit antikor ile B lenfosit deplesyonudeplesyonu–– AntiAnti--CD20CD20–– Klinik Klinik ççalalışışmalarmalar–– AraAraşşttıırrıılmaslmasıı gereken durumlar gereken durumlar


Slide by LH Calabrese, MD CohenANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Romatoid Artrit Patogenezi”

29 Mart 2006 Sheraton Otel, Ankara

RA’da sinoviyum “ektopik” sekonder lenfoid organ gibi davranır. T ve B hücreler :

(a) Tipik germinal merkezler oluşturabilir (%30), perivasküler T ve etraflarında B hücreler

(b) FDH içermeyen ve germinal merkez reaksiyonu olmayan agregatlarhalinde

(c) Dağınık olarak bulunabilir.


Slide by LH Calabreseand M Cohen


RARA’’dada SSüüregidenregiden T HT Hüücre Aktivasyonu B cre Aktivasyonu B HHüücre Bacre Bağığımlmlıı Olabilir mi?Olabilir mi?

Aktif Aktif RARA’’lili hastanhastanıın n sinoviyalsinoviyal membranmembranıı SCID fareye SCID fareye naklediliyornaklediliyorSinoviyalSinoviyal CD4+ T CD4+ T injeksiyonuinjeksiyonu, , periferikperiferik kan T hkan T hüücre cre injeksiyonunainjeksiyonuna ggööre re grafttangrafttan 22--3 misli fazla 3 misli fazla proinflamatuvarproinflamatuvar sitokinsitokin salsalıınnıımmıınana yolayolaççııyoryorAntiAnti--CD20 CD20 mAbmAb veriliyorveriliyor8 g8 güün sonra n sonra sinoviyasinoviya ççııkarkarııllııyor, yor, immimmüünohistolojinohistoloji ile B ile B lenfosit olmadlenfosit olmadığıığı ve IFNve IFNγγ ve ILve IL--11ββ’’nnıınn supresesuprese olduolduğğu u saptansaptanııyoryorCD20+ B hCD20+ B hüücre icre iççermeyen ermeyen sinoviyalsinoviyal membranmembrannakledildinakledildiğğinde ayni T hinde ayni T hüücrelerinin nakli crelerinin nakli sitokinsitokin salsalıınnıımmıısasağğlayamlayamııyoryorB hB hüücreler muhtemelen creler muhtemelen inflamasyonuninflamasyonun devamdevamıında donda doğğrudan etkilirudan etkili

TakemuraTakemura et al. J et al. J ImmunolImmunol 2001;167:47102001;167:4710--47184718


ROMATOROMATOİİD ARTRD ARTRİİTT’’DE OTOANTDE OTOANTİİKORLAR 1KORLAR 1

İİmmmmüünoglobnoglobüülinlin agag’’lerler–– IgGIgG’’ninnin FcFc parparççasasıı–– AdvancedAdvanced glycationglycation endend productsproducts

CitrullineCitrulline agag’’lerler–– DeDeğğiişşik proteinler ik proteinler üüzerindeki zerindeki

sitrsitrüülineline peptidpeptid–– ((ProPro))filagrinfilagrin–– ((ProPro))filagrinfilagrin–– FilagrinFilagrin–– SitrSitrüülineline vimentinvimentin

KartilajKartilaj agag’’lerler–– Tip II Tip II kollajenkollajen–– HumanHuman cartilagecartilage gpgp--3939–– AggrecanAggrecan

–– RomatoidRomatoid faktfaktöör r –– AntiAnti--AGEAGE

–– AntiAnti--cycliccyclic citrullinatedcitrullinated peptidepeptide–– AntiperinAntiperinüükleerkleer FaktFaktöörr–– AntiAnti--keratinkeratin–– AntiAnti--filagrinfilagrin–– AntiAnti--SaSa

–– AntiAnti--kollajenkollajen–– AntiAnti--HC HC gpgp--3939–– AntiAnti--agrekanagrekan

ANTİJENLER ANTİKORLAR


ROMATOROMATOİİD ARTRD ARTRİİTT’’DE OTOANTDE OTOANTİİKORLAR 2KORLAR 2

GlikolitikGlikolitik yol enzimleriyol enzimleri–– GlukozGlukoz--6 fosfat 6 fosfat izomerazizomeraz–– EnolazEnolaz–– KreatinKreatin kinazkinaz

DiDiğğer er agag’’lerler–– Heterojen Heterojen nRNPnRNP’’inin A2 proteiniA2 proteini–– KalpastatinKalpastatin ((kalpainkalpain inhibitinhibitöörrüü))–– HeavyHeavy chainchain bindingbinding protein (protein (BiPBiP))–– FibronektinFibronektin–– AktinAktin, , miyozinmiyozin–– PituitaryPituitary glandgland--spespe. F 1a. F 1a–– HMG1, HMG2HMG1, HMG2

–– LaktoferrinLaktoferrin, MPO, , MPO, KatepsinKatepsin GG–– KardiyolipinKardiyolipin

–– AntiAnti--GPIGPI–– AntiAnti--enolazenolaz–– AntiAnti--kreatinkreatin kinazkinaz

–– AntiAnti--RA33RA33–– AntiAnti--kalpastatinkalpastatin–– AntiAnti--p68p68–– AntiAnti--fibronektinfibronektin–– AntiAnti--sitoskeletalsitoskeletal antijenlerantijenler–– AntiAnti--pitpitüüiteriter antijenlerantijenler–– AntiAnti--nonnon--histonhiston kromozomalkromozomal

proteinlerproteinler–– ANCAANCA–– AntiAnti--fosfolipidfosfolipid antikorlarantikorlar

ANTİJENLER ANTİKORLAR


ROMATOROMATOİİD FAKTD FAKTÖÖRR

RARA’’dada doladolaşışımda RF mda RF ≅≅%75%75--80 80 RA RA sinoviyumusinoviyumu RF+ B lenfositten zenginRF+ B lenfositten zenginRF+ B lenfositler RF+ B lenfositler ççok deok değğiişşik kompleks ik kompleks agag’’lerileri ilgili T hilgili T hüücrelere sunabilircrelere sunabilirRF varlRF varlığıığı daha agresif seyir, daha sdaha agresif seyir, daha sıık k ekstraartikekstraartiküülerler tutulum, artmtutulum, artmışış morbiditemorbidite ve ve mortalitemortalite ile iliile ilişşkilikiliRF+ RA ile ortak RF+ RA ile ortak epitopepitop iiççeren HLADRB1 eren HLADRB1 allelallel iliilişşkisi RFkisi RF-- RARA’’yaya ggööre daha kuvvetlire daha kuvvetli


ANTANTİİ--CCPCCPAntiAnti--cycliccyclic citrullinatedcitrullinated peptidepeptide

RA iRA iççin %97 spesifik, %66 in %97 spesifik, %66 sensitifsensitifErken veya Erken veya andiferansiyeandiferansiye artritteartritte antianti--CCP +CCP +liliğğii ACR tanACR tanııkriterlerinin doldurulacakriterlerinin doldurulacağığınnıın kuvvetli bir gn kuvvetli bir gööstergesistergesiRadyolojik eklem hasarRadyolojik eklem hasarıı ve ilerlemenin de bave ilerlemenin de bağığımsmsıız z belirleyicisi belirleyicisi SitrSitrüülineline proteinler RA proteinler RA sinoviyumundasinoviyumunda var ancak bunlarvar ancak bunlarıın n varlvarlığıığı ççooğğunlukla unlukla otoantikorotoantikor oluoluşşumuna umuna yolayolaççmazmazSinoviyalSinoviyal ssııvvııda antida anti--CCP serumdan daha fazla, lokal CCP serumdan daha fazla, lokal yapyapıımmıı ggöösterirsterirPADI4 RA PADI4 RA sinoviyumundasinoviyumunda T,B,T,B,MakrofajMakrofaj, , fibroblastfibroblast--likelike ve ve endotelendotel hhüücrede bolca varcrede bolca varFibrin depozitleri iFibrin depozitleri iççinde PADI4, inde PADI4, sitrsitrüülineline proteinler ve proteinler ve apopitotikapopitotik hhüücreler birlikte bulunuyorcreler birlikte bulunuyor


ANTANTİİ--CCP ve RACCP ve RADR4 DR4 transgeniktransgenik farede farede sitrulinasyonsitrulinasyon bir bir peptidinpeptidinHLAHLA--DR1DR1’’e bae bağğlanma lanma affinitesiniaffinitesini arttarttıırmrmışış**AntiAnti--sitrulinesitruline protein antikorlarprotein antikorlarıın olun oluşşmasmasıı bazbazıı

susceptibilitysusceptibility genlerinin bulunmasgenlerinin bulunmasıına bana bağığımlmlııolabilir (olabilir (sharedshared epitopepitop, SE), SE)Eklem hasarEklem hasarıı, SE , SE allelleralleller iiççin in homozigothomozigot ve antive anti--CCP + hastalarda, SE iCCP + hastalarda, SE iççin negatif ya da tek in negatif ya da tek allelallel+ olan hastalara g+ olan hastalara gööre fazla**re fazla**AntiAnti--CCP ve CCP ve SeSe HLA gen HLA gen tataşışıyyııccığıığındanda oddsoddsratioratio 66.8 (anti66.8 (anti--CCP 15.9, SE 2.4)***CCP 15.9, SE 2.4)****Hill JA et al J Immunol 2003; 171:538-541

**Van Gaalen FA et al. Arthritis Rheum 2004; 50:2113-2121*****Berglin E et al. Arthritis Res Ther 2004;6:R303-308


RA KRONRA KRONİİSSİİTESTESİİ ve ve ŞİŞİDDETDDETİİNDE ANTNDE ANTİİ--CCPCCP’’ninnin OLASI ROLOLASI ROLÜÜ

Zendman, AJW et al. , Rheumatology, 2006;45:20-25.


B LENFOSB LENFOSİİT DEPLESYONU T DEPLESYONU İİÇÇİİN N NEDENLERNEDENLER

OtoabOtoab yapan plazma hyapan plazma hüücrelerinin crelerinin prekpreküürsrsöörlerinirlerini yoketmekyoketmekOtoagOtoag sunan hsunan hüücreleri ortadan kaldcreleri ortadan kaldıırarak rarak T hT hüücreleri uyarcreleri uyarııssıız bz bıırakmakrakmak–– DendiritikDendiritik hhüücreler var!creler var!DevamlDevamlıı otoabotoab üüretimiyle kendini retimiyle kendini kuvvetlendiren ve kuvvetlendiren ve inflamasyonuninflamasyonunssüüregitmesine katkregitmesine katkııda bulunan B da bulunan B lenfositlerin klenfositlerin kııssıır dr dööngngüüssüünnüü kkıırmakrmak


BB--LENFOSLENFOSİİT HEDEFLT HEDEFLİİ TEDAVTEDAVİİYAKLAYAKLAŞŞIMLARIIMLARI

BB--hhüücre ycre yüüzey antikorlarzey antikorlarıına karna karşışıantikorlarantikorlarKoKo--stimstimüülatlatöörr molekmoleküüllerin blokajllerin blokajııSitokinlerinSitokinlerin inhibisyonuinhibisyonuToleransToleransıın (n (tolerojenlerintolerojenlerin) ind) indüüklenmesiklenmesi


•• TetraspanTetraspan, h, hüücre ycre yüüzey molekzey moleküüllüü(100.000 (100.000 molmol/h/hüücre)cre)••3333--37kDa, 37kDa, fosfoproteinfosfoprotein•• EkstraselEkstraselüülerler lup 44 a.a, olaslup 44 a.a, olasııantianti--CD20 baCD20 bağğlanma blanma böölgesilgesi•• B lenfositlere sB lenfositlere sıınnıırlrlıı: : PrePre--B B ––matmatüürr B (KB (Köök hk hüücrede YOK)crede YOK)•• Plazma hPlazma hüücrelerinin crelerinin ççooğğu CD20 u CD20 –– ancak kancak küültltüürde IFNrde IFNγγ ile ile indindüüklenebilir klenebilir •• Fonksiyonu bilinmiyor. CD20 Fonksiyonu bilinmiyor. CD20 nullnull micemice’’dada bilinen patoloji YOK!bilinen patoloji YOK!•• Etrafa saEtrafa saççıılmaz, lmaz, öönemli nemli solsolüüblblformu yokformu yok•• Antikor baAntikor bağğlanmaslanmasıı ile ile internalizeinternalize olmaz olmaz ••

İNSAN CD 20 MOLEKÜLÜ


RITUXIMABRITUXIMABAntiAnti--CD20 CD20 kimerikkimerik mAbmAb–– Fare aFare ağığırr--hafif zincir hafif zincir variablevariable bböölge + insan IgG1/lge + insan IgG1/κκ constantconstant

bböölgelge–– Plazma Plazma yaryarııöömrmrüü 20 g20 güünn

MalignitelerMaligniteler iiççin geliin gelişştirilditirildi1997 1997 LowLow--gradegrade NHL iNHL iççin FDA onayin FDA onayııTek ajan olarak yanTek ajan olarak yanııt orant oranıı %50 (kontrol grubu yok)%50 (kontrol grubu yok)HodgkinHodgkin lenfomalenfoma, KLL, , KLL, highhigh--gradegrade lenfomalenfoma ve ve WaldenstrWaldenströömm hastalhastalığıığı’’ndanda umut umut vaadvaad eden eden ççalalışışmalarmalar2006 RA i2006 RA iççin FDA onayin FDA onayııSekiz ySekiz yıılda tlda tüüm dm düünyada toplam 730.000 hasta nyada toplam 730.000 hasta maruziyetimaruziyeti


Slide by LH Calabrese, M Cohen


DDİĞİĞER ANTER ANTİİ--CD20 AJANLARCD20 AJANLAR

Radyoizotopla bileRadyoizotopla bileşşik antiik anti--CD20CD20–– Daha etkin mi?Daha etkin mi?Tam Tam hhüümanizemanize monoklonalmonoklonal antianti--CD20 CD20 (HUMAX(HUMAX--CD20)CD20)–– Daha az Daha az immimmüünojeniknojenik olabilir mi?olabilir mi?İİnsanda snsanda sıınnıırlrlıı, , preliminarypreliminary ççalalışışmalar malar henhenüüz bu sorulara cevap verecek durumda z bu sorulara cevap verecek durumda dedeğğil!il!


B HB HÜÜCRE HEDEFLCRE HEDEFLİİ DDİĞİĞER ER POTANSPOTANSİİYEL TEDAVYEL TEDAVİİLERLER

B hB hüücre cre deplesyonudeplesyonu–– AntiAnti--CD19, CD19, --CD21, antiCD21, anti--CD19XCD3CD19XCD3–– AntiAnti--CD22 CD22 mabmab ((HHüümanizemanize IgG1) IgG1) EPRATUZUMABEPRATUZUMAB

BAFF (BAFF (BlySBlyS) ) inhibisyonuinhibisyonu–– AntiAnti--BAFF(BAFF(BLySBLyS) ) mabmab’’larlar ((belimumabbelimumab))–– SolSolüüblbl reseptreseptöörler (TACIrler (TACI--IgIg, BR3, BR3--FcFc))

AntiAnti--CD40 CD40 ligandligand ((TrombozTromboz raporlanmraporlanmışış))B hB hüücre traficre trafiğğinin blokajinin blokajıı–– CXCL13 (BLC) ve reseptCXCL13 (BLC) ve reseptöörrüü CXCR5 CXCR5 inhibisyonuinhibisyonu


RARA’’DA RITUXIMAB (FAZ DA RITUXIMAB (FAZ IIaIIa ÇÇalalışışma)ma)EdwardsEdwards et al., N et al., N EnglEngl J Med 2004, 350:2572J Med 2004, 350:2572--8181

HASTA VE METODHASTA VE METODÇÇok merkezli, ok merkezli, randomizerandomize, , ççiftift--kköör, r, plaseboplasebo kontrollkontrollüü161 161 seropozitifseropozitif aktif RA, MTX direnaktif RA, MTX direnççliliRituxRitux., MTX, ., MTX, RituxRitux.+ MTX, .+ MTX, RituxRitux.+.+CyclophCycloph. . RituximabRituximab 1. ve 15. g1. ve 15. güünde 1000mg I.Vnde 1000mg I.VCyclophCycloph. 750mg 3. ve 17.g. 750mg 3. ve 17.güünnMTX MTX ≥≥ 10mg 10mg oraloralM.prednizolonM.prednizolon preinfpreinf. 100mg I.V, 2.,4. 100mg I.V, 2.,4--7.g7.güün 60mg, 8n 60mg, 8--14.g14.güün 30mg n 30mg oraloralKortikosteroidKortikosteroid ≤≤12.5mg/g12.5mg/güün, stabil NSAID serbestn, stabil NSAID serbest24. hafta 24. hafta primerprimer analizler, 48. hafta analizler, 48. hafta eksploratriseksploratris analizleranalizlerBazal ve 24.haftada antiBazal ve 24.haftada anti--tetanustetanus antikor ve HACA antikor ve HACA YanYanııtlar ACR ve EULAR kriterlerine gtlar ACR ve EULAR kriterlerine gööre tanre tanıımlanmmlanmışış



BULGULAR BULGULAR 24.haftada 24.haftada ACR 50ACR 50 ACR20ACR20 ACR70ACR70–– RituxRitux.. %33 %33 (p=0.059) (p=0.059) %65%65 %15%15–– RituxRitux.+ MTX.+ MTX %43 %43 (p=0.005) (p=0.005) %73%73 %23%23–– RituxRitux.+ .+ CyclCycl %41 %41 (p=0.005)(p=0.005) %76%76 %15%15–– MTX MTX %13%13 %38%38 %5%5

48. haftada48. haftada–– RituxRitux.. %15%15 %33%33 %10%10–– RituxRitux.+ MTX.+ MTX %35%35 %65%65 %15%15–– RituxRitux.+ .+ CyclCycl %27 %49 %10%27 %49 %10–– MTXMTX %5%5 20%20% %0%0



BULGULARBULGULARYan etki Yan etki ççooğğunlukla ilk unlukla ilk rituxritux. . infinfüüzyonundazyonunda24. haftada ciddi 24. haftada ciddi infeksiyoninfeksiyon rituxritux. . gruplargruplarıında 4 (%3.3), nda 4 (%3.3), kontroldakontrolda 1(%2.5)1(%2.5)48.haftada 2 ciddi enfeksiyon daha var, 48.haftada 2 ciddi enfeksiyon daha var, rituxritux grubunda 1eksitus (grubunda 1eksitus (bronkopnbronkopnöömonimoni) ) PeriferikPeriferik kan kan IgIg ddüüzeyleri normal szeyleri normal sıınnıırlar rlar iiççindeindeRituxRitux gruplargruplarıında HACA 5(%4.3) kinda HACA 5(%4.3) kişşide +ide +



SONUSONUÇÇAktif Aktif RARA’’dada bir bir rituximabrituximab kküürrüüanlamlanlamlıı klinik yarar saklinik yarar sağğllııyoryorACR yanACR yanııtlartlarıı 48 haftal48 haftalıık izlemde k izlemde devam ediyordevam ediyorRARA’’dada B lenfositlerin B lenfositlerin öönemi nemi vurgulanmvurgulanmışış oluyor oluyor


DANCER DANCER ÇÇALIALIŞŞMASIMASIDDoseose--rangingranging AAssessmentssessment: : IInnternationalternational CClinicallinical

EvaluationEvaluation of of RRituximabituximab in RAin RAFazIIbFazIIb: Uygun : Uygun rituxritux. + MTX rejimini bulmak, GK . + MTX rejimini bulmak, GK etkisini araetkisini araşşttıırmakrmak–– Aktif, 18Aktif, 18--80 ya80 yaşş, 6 ayd, 6 aydıır var, 1r var, 1--5 DMARD (biyolojikler 5 DMARD (biyolojikler

dahil)dahil)’’la bala başşararııssıızlzlıık, k, minmin. 12 haftad. 12 haftadıır MTX +, r MTX +, PrimerPrimer endpointendpoint: RF+ hastalarda 24. haftada : RF+ hastalarda 24. haftada ACR20ACR20SekonderSekonder endpointendpoint: : –– ACR 50 ve 70ACR 50 ve 70–– DAS deDAS değğiişşikliikliğğii–– EULAR YANITIEULAR YANITI


DANCER DANCER ÇÇALIALIŞŞMASI SONUMASI SONUÇÇLARILARI

RRİİTUXTUXİİMAB + MTXMAB + MTXACR yanACR yanııttıında, nda, DASDAS’’dada anlamlanlamlıı ddüüzelme; EULAR yanzelme; EULAR yanııttıı, , hayat kalitesi, CRP ve yorgunlukta olumlu etki yapmhayat kalitesi, CRP ve yorgunlukta olumlu etki yapmışışHer iki dozu da etkili (1000 ve 2000mg)Her iki dozu da etkili (1000 ve 2000mg)İİyi yi toleretolere ediliyorediliyor–– Yan etkilerin Yan etkilerin ççooğğu kendini su kendini sıınnıırlrlııyor ve ilk 24 saatteyor ve ilk 24 saatte–– İİnfeksiyonnfeksiyon insidansinsidansıı ddüüşşüük, ciddi k, ciddi infeksiyonainfeksiyona ait veri yok ait veri yok

EtkinliEtkinliğğinde inde glukokortikoidglukokortikoid (GK)(GK)’’lerinlerin etkisi yok ama etkisi yok ama –– GKGK’’lerler ilk ve 2.ilk ve 2.infinfüüzyondazyonda reaksiyonlarreaksiyonlarıın sn sııklklıık ve k ve şşiddetiniiddetini–– I.V I.V GKGK’’ee oral GK eklemenin ek faydasoral GK eklemenin ek faydasıı yokyok


REFLEX TRIALREFLEX TRIALRRandomizedandomized EvaluationEvaluation of of LongLong--termterm EfficacyEfficacy of of

RituximabRituximab in RAin RAÇÇokmerkezliokmerkezli, , ççiftkiftköörr, , placeboplacebo kontrollkontrollüü ççalalışışmamaBir/daha fazla antiBir/daha fazla anti--TNFTNF’’ee ve ve MTXMTX’’aa yetersiz cevap veya yetersiz cevap veya entoleransentolerans ggööstermistermişş, aktif , aktif RARA’’lili 520 hasta520 hastaRituxanRituxan 1000mg 1000mg infinfüüzyonzyon, 1. ve 15. g, 1. ve 15. güünler nler Birlikte stabil doz MTXBirlikte stabil doz MTXPerinfPerinfüüzyonzyon 100mg 100mg metilprednizolonmetilprednizolon11--15. g15. güünler arasnler arasıı oral oral Kontrol: Kontrol: PlaseboPlasebo + MTX+ MTXPrimerPrimer endpointendpoint 24. haftada ACR2024. haftada ACR20SekonderSekonder endpointendpoint 24. haftada ACR50 ve 70, DAS, 24. haftada ACR50 ve 70, DAS, EULAR EULAR

Cohen SB et al.ACR 2005; S677Cohen SB et al.ACR 2005; S677


REFLEX TRIAL (FAZ III REFLEX TRIAL (FAZ III ÇÇALIALIŞŞMA)MA)

ACR20: %51 vs %18ACR20: %51 vs %18**ACR50: %27 vs %5ACR50: %27 vs %5**ACR70: %12 vs %1ACR70: %12 vs %1** *p*p<<0.00010.0001DAS28: DAS28: --1.83 vs 1.83 vs --0.340.34**EULAR EULAR modmod/iyi yan/iyi yanııt: %65 vs %22t: %65 vs %22**İİnflamasyonnflamasyon belirleyiciler azalmbelirleyiciler azalmışışEn sEn sıık yan etki: k yan etki: İİnfnfüüzyonzyon ile iliile ilişşkilikili–– Sadece %1Sadece %1’’i ciddii ciddi

Ciddi yan etki : %7 vs %10 Ciddi yan etki : %7 vs %10 –– Ciddi Ciddi infeksiyoninfeksiyon insidansinsidansıı %2 vs %1%2 vs %1


RITUXIMAB ve RARITUXIMAB ve RAFDA onaylFDA onaylıı (1 Mart 2006)(1 Mart 2006)–– Bir veya daha fazla antiBir veya daha fazla anti--TNF ajana yeterli yanTNF ajana yeterli yanııt vermemit vermemişş–– OrtaOrta--ciddi derecede aktif ciddi derecede aktif RARA’’lili yetiyetişşkin hasta kin hasta –– MTX ile birlikteMTX ile birlikte–– 2 hafta arayla 1000mg 2 hafta arayla 1000mg İİ.V .V infinfüüzyonzyon–– İİnfnfüüzyondanzyondan 30 30 dkdk öönce 100mg nce 100mg İİ.V metil .V metil prednizolonprednizolon öönerilmektenerilmekte

ABDABD’’de de RituxanRituxan ((GenentechGenentech andand BiogenBiogen IdecIdec))JaponyaJaponya’’da da RituxanRituxan ((ChugaiChugai andand ZenyakuZenyaku KogyoKogyo CoCo. . Ltd)Ltd)DiDiğğer er üülkeler ve Avrupa Birlilkeler ve Avrupa Birliğği ii iççinde inde MabTheraMabThera ((RocheRoche))100mg/10ml 100mg/10ml


RITUXIMAB ve RARITUXIMAB ve RAYAN ETKYAN ETKİİLER (prospektLER (prospektüüs)s)

24 haftada en s24 haftada en sıık yan etki k yan etki akut akut infinfüüzyonzyonreaksiyonlarreaksiyonlarıı ((ööz. z. İİlk seferde; lk seferde; fluflu--likelike illnessillness, ate, ateşş, , üüşşüüme/titreme, bulantme/titreme, bulantıı, , üürtiker, rtiker, babaşşaağğrrııssıı, , bronkospazmbronkospazm, , anjiyoanjiyoöödemdem, hipotansiyon, , hipotansiyon, hipoksihipoksi),),infeksiyoninfeksiyonCiddi Ciddi mukokmukoküütantanöözz cilt reaksiyonlarcilt reaksiyonlarıı bildirilmibildirilmişşOrtalama Ortalama IgIg ddüüzeylerinde anlamlzeylerinde anlamlıı dedeğğiişşiklik yokiklik yokHematolojik Hematolojik malignitemalignite, , demiyelinizandemiyelinizan olay, folay, fıırsatrsatççııinfeksiyoninfeksiyon (TBC dahil) s(TBC dahil) sııklklığıığında artnda artışış yokyokHumanHuman antianti--kimerikkimerik antikor (HACA) geliantikor (HACA) gelişşimi %5 imi %5 (klinik yan(klinik yanııtta detta değğiişşiklik yok) iklik yok)


RITUXIMAB ve RARITUXIMAB ve RAAAÇÇIK IK ÇÇALIALIŞŞMALARMALAR

RF + hastalarda sonuRF + hastalarda sonuççlar daha balar daha başşararııllııRF ve antiRF ve anti--CCP CCP titrelerindetitrelerinde ddüüşşme, CRP de dme, CRP de düüşşmemeAncak Ancak otoabotoab ddüüzeylerindeki dezeylerindeki değğiişşiklikler ile belirgin klinik etki iklikler ile belirgin klinik etki arasarasıında banda bağğlantlantıı yok ?yok ?HastalarHastalarıın %50n %50’’sinde sinde deplesyondeplesyon sonunda sonunda relapsrelaps ((ortort 8 ay); 8 ay); bazanbazan 33--4 y4 yııl iyilik halil iyilik haliGenellikle semptomlarGenellikle semptomlarıın dn döönmesinden nmesinden öönce B hnce B hüücre saycre sayııssıı ve ve otoantikorotoantikor ddüüzeyi artzeyi artııyor yor Total serum Total serum IgIg ddüüzeyi dzeyi düüşşüüyor ancak yor ancak herbirininherbirinin ortalama deortalama değğeri eri normal snormal sıınnıırlar irlar iççindeindeAntimikrobiyalAntimikrobiyal ab dab düüzeyleri dezeyleri değğiişşmiyor miyor Muhtemelen B Muhtemelen B deplesyonudeplesyonu ile, B ile, B lerinlerin immimmüünregnregüülatlatöörr ve ve inflamatuvarinflamatuvar rollerinin baskrollerinin baskıılanmaslanmasıı otoabotoab üüretiminin retiminin baskbaskıılanmaslanmasıından daha etkili ndan daha etkili


RARA’’DA ANTDA ANTİİ--CD20 SONRASI PERCD20 SONRASI PERİİFERFERİİK K KAN B LENFOSKAN B LENFOSİİTLERTLERİİNNİİN DURUMUN DURUMU

21 hasta21 hasta20 hastada PK CD19+ B lenfositlerin 20 hastada PK CD19+ B lenfositlerin ortort %97si 3 aydan %97si 3 aydan fazla fazla yokolmuyokolmuşşBu sBu süürede rede ççok az miktarda CD19 hok az miktarda CD19 hüücre bulunmucre bulunmuşş, , >>%80 %80 memorymemory veya plazma hveya plazma hüücre cre prekpreküürsrsöörr tipindetipindeRepopRepopüülasyonlasyon ortort 8ay sonra (8ay sonra (ranjranj 55--11) ve ba11) ve başşllııca ca naivnaiv B B hhüücre cre şşeklinde, CD5+ B seklinde, CD5+ B sııklklığıığı artmartmışışRepopRepopüülasyonlalasyonla birlikte birlikte relapsrelaps olanlarda olanlarda memorymemory B B hhüücre scre sııklklığıığı, daha ge, daha geçç relapsrelaps olanlara golanlara gööre yre yüüksek ksek olmaya eolmaya eğğilimliilimliT hT hüücre popcre popüülasyonlarlasyonlarıında nda öönemli denemli değğiişşiklik yokiklik yok

LeandroLeandro MJ et al. 2005 ACR S338 MJ et al. 2005 ACR S338 ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Romatoid Artrit Patogenezi”

29 Mart 2006 Sheraton Otel, Ankara

TEDAVTEDAVİİNNİİN IDAMESN IDAMESİİTedavi tekrarTedavi tekrarıınnıın gn güüvenilirlik ve etkinlivenilirlik ve etkinliğğini ini ggööstermek stermek üüzere azere aççıık, kontrolsk, kontrolsüüz, uzatma z, uzatma ççalalışışmasmasııFazIIaFazIIa ve DANCER ve DANCER ççalalışışmalarmalarıına katna katıılmlmışışhastalarhastalarİİlk tedaviden sonraki 24 haftadan sonra hekim lk tedaviden sonraki 24 haftadan sonra hekim ne zaman uygun gne zaman uygun göörrüürse (8 rse (8 şşiişş/hassas eklem) /hassas eklem) 2X1000mg 2X1000mg RituxRitux+MTX+MTXBBüüttüün den değğerlendirmeler ilk erlendirmeler ilk ççalalışışmanmanıın bazaline n bazaline ggööre dere değğerlendiriliyorerlendiriliyor

PavelkaPavelka et al. et al. AnnAnn RheumRheum DisDis 2005;64(2005;64(SupplIIISupplIII):435):435


TEDAVTEDAVİİNNİİN IDAMESN IDAMESİİ

Tedavinin tekrarTedavinin tekrarıı 18 ayda18 ayda(medyan)((medyan)(ranjranj 99--26ay) 26ay)

İİlk tedaviden 48 hafta sonra:lk tedaviden 48 hafta sonra:–– 134 hasta ilk tekrar134 hasta ilk tekrarıı (2.k(2.küür)r)–– 20 hasta 2. tekrar20 hasta 2. tekrarıı (3.k(3.küür)r)

OrtOrt. takip s. takip süüresi 96 hafta (resi 96 hafta (ranjranj 22--185 hafta)185 hafta)5 hastada ciddi 5 hastada ciddi infeksiyoninfeksiyonTekrar tedaviden sonra en az 24 hafta geTekrar tedaviden sonra en az 24 hafta geççen 50 en 50 hastada HACA 6(%12)hastada HACA 6(%12)

PavelkaPavelka et al. et al. AnnAnn RheumRheum Dis2005;64(Dis2005;64(SupplIIISupplIII):435):435


İİDAME TEDAVDAME TEDAVİİ SONUSONUÇÇLARILARIÖÖZETZET

Tekrar kTekrar küür, ilk kr, ilk küür gibi etkin ancak tekrar r gibi etkin ancak tekrar kküür verilmeden r verilmeden öönce hastalar bance hastalar başşlanglangııççtaki taki artritartrit ddüüzeyine geri dzeyine geri döönmnmüüşş oluyorlaroluyorlarTekrar tedavi sTekrar tedavi sıırasrasıındaki ndaki periferikperiferik kan kan CD19+ B hCD19+ B hüücre saycre sayııssıı yanyanııttıı tahmin tahmin edemiyor, muhtemelen doku dedemiyor, muhtemelen doku düüzeylerini zeylerini yansyansııtmtmııyoryor

PavelkaPavelka et al. et al. AnnAnn RheumRheum Dis2005;64(Dis2005;64(SupplIIISupplIII):435):435


CEVAPSIZ SORULAR 1CEVAPSIZ SORULAR 1

B hB hüücreler tekrar geldicreler tekrar geldiğğinde REPERTUVARLARI inde REPERTUVARLARI NASIL? (B NASIL? (B ööncncüüleri hayat boyu leri hayat boyu KiKi’’dede CD20CD20--hhüücrelerden crelerden yapyapııllııyor ve yayor ve yaşşlanlanıırken fonksiyonlarrken fonksiyonlarıı azalabilecek azalabilecek timusatimusa babağığımlmlıı da deda değğiller!)iller!)–– DDöönen nen repertuvarrepertuvar tedavi tedavi ööncesini yansncesini yansııtacak mtacak mıı??–– OtoagOtoag’’lerelere tolerans tekrar satolerans tekrar sağğlanmlanmışış olabilir mi?olabilir mi?–– BB’’lerinlerin tedavi tedavi ööncesindeki bellekleri nasncesindeki bellekleri nasııl etkilenecek (eski l etkilenecek (eski

aaşışılarlarıın durumu?), kaybolabilir mi?n durumu?), kaybolabilir mi?–– GerigelenGerigelen repertuvarrepertuvar yayaşşllııllıık belirtileri gk belirtileri göösterebilir mi ya da sterebilir mi ya da

ççeeşşitliliitliliğği si sıınnıırlanmrlanmışış, k, kııssııtlanmtlanmışış olabilir mi?olabilir mi?–– Tolerans tekrar geliTolerans tekrar gelişşmimişş olsa bile diolsa bile diğğer her hüücrelerdeki crelerdeki

immimmüündisregndisregüülasyonlasyon ya da ya da otoimmotoimmüüniteyeniteye eeğğilim yaratan altta ilim yaratan altta yatan genetik mekanizmalar ile tekrar tedricen kaybedilir mi?yatan genetik mekanizmalar ile tekrar tedricen kaybedilir mi?


CEVAPSIZ SORULAR 2CEVAPSIZ SORULAR 2

Tedavi ne kadar ve hangi aralTedavi ne kadar ve hangi aralııklarla sklarla süürdrdüürrüülecek?lecek?AralAralııklarklarıın sn süüresi nasresi nasııl hesaplanacak?l hesaplanacak?–– 44--9 ayda bir?9 ayda bir?–– PeriferikPeriferik kan CD20+ B hkan CD20+ B hüücreler geri gelince?creler geri gelince?–– Serum Serum rituximabrituximab ddüüzeylerine gzeylerine göörere–– Klinik Klinik nnüüksks olunca?olunca?

BaBaşşka ka immimmüünsupresifnsupresif ve/veya biyolojik ajan birlikte veya ve/veya biyolojik ajan birlikte veya sonra eklenecek mi?(sonra eklenecek mi?(öör sonra CTLA4Ig ile r sonra CTLA4Ig ile koko--stimstimüülasyonulasyonu bloke etmek?)bloke etmek?)Uzun sUzun süüreli tedavi ile hangi komplikasyonlar reli tedavi ile hangi komplikasyonlar ççııkabilir?kabilir?Tedaviye yanTedaviye yanııt bit biççimi imi öönceden belirlenebilir mi?nceden belirlenebilir mi?–– B B fenotiplerifenotipleri, , otoabotoab profili, genetik profili, genetik ççalalışışma (ma (FcFcγγR, diR, diğğer)er)


YAPILMASI GEREKENLERYAPILMASI GEREKENLER

RituximabRituximab’’ıınn lenfoidlenfoid sistemdeki etkileri: Ksistemdeki etkileri: Kİİ, , tonsiltonsil, lenf bezi biyopsileri, lenf bezi biyopsileriB B deplesyonunundeplesyonunun T, DH, NK, CD20T, DH, NK, CD20--AFC AFC ve ve plasmaplasma hhüücreleri creleri üüzerindeki etkilerizerindeki etkileriEklem hasarEklem hasarıı ve radyolojik ilerleme ve radyolojik ilerleme üüzerine etki bizerine etki biççimiimiB B deplesyonadeplesyona en iyi cevap verecek hasta en iyi cevap verecek hasta poppopüülasyonunun belirlenmesi lasyonunun belirlenmesi


ROMATOİD ARTRİT B HÜCRELERİNİN ROLÜ VE B HÜCRE … · ROMATOİD ARTRİT B HÜCRELERİNİN...

Documents

Transcript of ROMATOİD ARTRİT B HÜCRELERİNİN ROLÜ VE B HÜCRE … · ROMATOİD ARTRİT B HÜCRELERİNİN...