Revista Cubana de Oncología, 3/1999 - bvs.sld.cubvs.sld.cu/revistas/onc/vol15_3_99/onc399.pdf ·...

SUMARIO ••••• CONTENTS

EDITORIAL

ARTÍCULOS ORIGINALES

COLOSTOMÍA PERINEAL CONTINENTE. ALTERNATIVA ENLOS TUMORES DE RECTO BAJOContinent perineal colostomy as an alternative method for low rectaltumors

Juan Carlos Collado Otero, Emigdio Collado Canto, Eliott Martínez Pérez,Hilario Martínez Noda y Gilberto Fleites González

INCIDENCIA DE LA PATOLOGÍA ORBITARIA EN EL INORDURANTE EL AÑO 1998Incidence of orbital pathology in the National Institute of Oncologyand radiobiology during 1998

María de los Ángeles Melgares Ramos, Noel Cordiés Justin, Martha PuigMora, Dania Santos Silva y Melba Montero Valdés

IMPORTANCIA DEL DIAGNÓSTICO INMUNOGAMMAGRÁ-FICO CON EL ANTIRRECEPTOR DEL FACTOR DE CRECI-MIENTO EPIDÉRMICO EN CARCINOMAS DE CABEZA YCUELLOImportance of immunoscintigraphic diagnosis with epidermal growthfactor anti-receptor in head and neck carcinomas

Teresa Cruz Rivero, Juan Perfecto Oliva González, Mercedes BorrónMolines y Gilmara Pimentel González

INCIDENCIA DE TUMORES ÓSEOS Y DE PARTES BLANDAS,MALIGNOSIncidence of malignant bone and soft tissue tumors

Alicia Tamayo Figueroa, Rubén Darío González Cabrera, Frank EscandónLeón, Carlos A. Silva Hernández, Vilma Rondón García y Mariela GuzmánVázquez

Revist a Cubana de

Volum en 15 Núm ero 3 Septiem bre-Di ciem bre 1999

151

152

156

160

165

147

DISTRIBUCIÓN DEL CÁNCER BUCAL POR ETAPAS CLÍNI-CAS. CUBA (1988-1994)Distribution of oral cancer by clinical stages. Cuba (1988-1994)

Mariela García Jordán, Maritza Sosa Rosales, Juan Lence Anta, LeticiaFernández Garrote y Luz A. Martín Moya

TRATAMIENTO DEL DOLOR PÉLVICO VISCERAL DE ORIGENNEOPLÁSICO CON NEURÓLISIS DEL PLEXO HIPOGÁSTRICOSUPERIORTreatment of neoplastic visceral pelvic pain with neurolytic block ofthe superior hypogastric plexus

María Oslaida Agüero Martínez y Jorge Luis Yera Nadal

TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE LA PRÓSTATA. HORMO-NOTERAPIA VS HORMONOTERAPIA + RADIACIONESIONIZANTESTreatment of prostatic cancer. Hormonotherapy versus hormo-notherapy plus ionizing radiations

Ivette Portilla Fabregat, Sofía Alsina Sarmiento, María del Carmen Barro-so Álvarez y Daisy Chi Ramírez

INFLUENCIA DE CITOCINAS EN RESPUESTA CITOTÓXICANATURAL DE PACIENTES CON CÁNCER DE MAMAInfluence of cytokines on the natural cytotoxic responses of patientswith breast cancer

María del Carmen Arango Prado, Leticia Llánes Fernández, Luis Morenode Miguel y María Elena Fáxas García

EDUCACIÓN QUÍMICA Y BIOLÓGICA DEL DITIOCARBAMATO43GV040 DURANTE SUS ESTUDIOS PRECLÍNICOS. ESTUDIOSDE ESTABILIDADChemical and biological evaluation of dithiocarbamate 43GV040 duringpre-clinical tests. Stability studies

Rosa Alba González Marquetti y José Luis Bello Gárciga

PRESENTACIÓN DE CASOS

PARAGANGLIOMA ABDOMINAL Y CERVICAL. PRESENTA-CIÓN DE 1 CASOAbdominal and cervical paraganglioma. Presentation of a case

Sofía Alsina Sarmiento, Fernando Areces Delgado, María del Carmen Ba-rroso Álvarez e Ivette Portilla Fabregat

170

176

182

186

193

203

148

LA ONCOLOGÍA EN CUBA

INCIDENCIA DEL CÁNCER PEDIÁTRICO EN LA PROVINCIASANTIAGO DE CUBA (1990-1994)Incidence of childhood cancer in Santiago de Cuba province (1990--1994)

Priscila Torres Babié, Margarita Graupera Boschmonar, Benigno RaveloFelipe, Mariela García Jordán, Armando Rodríguez Salvá y Ramón RoperoToirac

TRABAJO DE REVISIÓN

NEOPLASIAS INTRAEPITELIALES PROSTÁTICAS. MARCA-DORES TUMORALES MÁS RELEVANTES Y SU RELACIÓNCON EL ADENOCARCINOMA PROSTÁTICOProstatic intraepithelial neoplasias. Most relevant tumor markers andtheir relationship with prostatic adenocarcinomas

Celia María Pereda Meira e Isbel García Figueredo

207

212

149

to, hatensión inde-

indivi-

a elevare las

logía seión eones,omu-

siglo,

a

EDITORIAL

A las puertas del próximo siglo encontramos que la rápida evolución del conocimienoriginado el surgimiento en el mundo de numerosas ramas o vías de desarrollo, de exy complejidad variable, los cuales, tienen como premisa reunir a grupos de científicospendiente de sus credos, con el objetivo de intercambiar y discutir sus experienciasduales o colectivas; lo que a su vez, redundará en beneficio de las ciencias.

Las revistas, sociedades y eventos científicos en la esfera de salud, están llamados su papel de motor impulsor del desarrollo de la ciencia y la técnica en el campo dCiencias Médicas y particularmente en el campo de la Oncología.

En consecuencia con nuestros principios y compromisos, la Revista Cubana de Oncoprepara para el nuevo siglo y se propone continuar trabajando con mayor dedicacintensidad, elevando el rigor científico, ético y metodológico de nuestras publicacierradicando la superficialidad en la misma. Incrementar el intercambio entre nuestras cnidades será nuestra meta priorizada.

Convocamos a nuestros colegas para que la explosión científico-técnica del nuevorebase las expectativas del ya concluido.

Dra. Isabel Martínez PeñalverDirectora Revista Cubana de Oncologí

Rev Cubana Oncol 1999;15(3):151

151

es deonsis-aciónconti-ompli-ente la

/

ARTÍCULOS ORIGINALES

Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología.Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas

COLOSTOMÍA PERINEAL CONTINENTE. ALTERNATIVAEN LOS TUMORES DE RECTO BAJO

Dr. Juan Carlos Collado Otero,1 Dr. Emigdio Collado Canto,2 Dr. Eliott Martínez Pérez,3 Dr. Hilario Martínez Noda3

y Dr. Gilber to Fleites González1

RESUMEN

Se realizó una variante o alternativa técnica en 19 pacientes con tumorrecto bajo a los que se le realizó una amputación abdominoperineal que ctió en una colostomía perineal que logra su continencia mediante la realizde 3 seromiotomías. Se presentaron 4 complicaciones y se logró buena nencia en el resto de los pacientes con buen estado de satisfacción. Las ccaciones se debieron a deficiencias técnicas al no respetar adecuadamcirculación. Se prolonga el tiempo quirúrgico 1 hora.

Descriptores DeCS: NEOPLASMAS DEL RECTO/cirugía; COLOSTOMIA/métodos; COMPLICACIONES INTRAOPERATORIAS.

Rev Cubana Oncol 1999;15(3):152-5

entome-coni-o re re-

ne

toscal

cmra

lo-

a-ue

éc- en- susarltas

Hasta hace algunos años, el tratamibásico de los tumores de recto bajo y dio era la amputación abdominoperineal colostomía definitiva.1 Hoy se han producdo una serie de avances que si bien nsuelven el problema particular de estagión, si dan una serie de alternativas2,3 conlas cuales se reduce en gran número lacesidad de una cirugía mutilante.

Hoy se puede hablar de tratamienlocales,4 encabezados por la exéresis lo

152

-

-

de tumores localizados por debajo de 8 del borde anal y reúnen los criterios patal efecto; incluso se habla de exéresiscal con intención curativa.

Existe otro grupo de pacientes portdores de tumores de recto bajo y medio qtambién se benefician con las diversas tnicas conservadoras de esfínter, siendocabezadas por la anastomosis coloanal yvariantes.5 No se puede dejar de mencionel impacto que ha tenido el uso de las a

1 Especialista de I Grado en Cirugía General. INOR.2 Doctor en Ciencias. Profesor Titular. Especialista de II Grado en Cirugía. CIMEQ.3 Profesor Asistente. Especialista de II Grado en Cirugía. CIMEQ.

la

tes.noerotescer-ue yás

s deadoro-es-tosajos-osa-

así

r-

o-.ael

os

u-alli-m- la

in-e el

e-

ezpro-ua-la-m.staseto.us-re-.ifi-0

gran yl.sta

-lio

beeldeln-

ho-ne-li-

e-

sese-

los

dosis de radioterapia preoperatoria enreducción de las recaídas locales,6 así comosu papel en el pronóstico de estos pacien

El número de amputaciones abdómiperineales se ha reducido grandemente, ptodavía existe un gran número de paciena los que no queda más remedio que hales esta técnica, que conlleva a tener qconvivir con una colostomía permanentesus consiguientes malestares. Durante mde 80 años se ha intentado buscar formaatenuar estos malestares, se ha intentde buscar una forma de colostomía que pduzca cierta mejoría en el bienestar de tos pacientes, siendo todos estos inteninfructuosos. Se propone con este trabmostrar una técnica alternativa de colotomía con la cual se ha obtenido buenresultados y alta satisfacción por los pcientes.

OBJETIVOS

- Evaluar este método de colostomía como sus efectos en los pacientes y la po-sibilidad de usarla como método altenativo.

- Evaluar sus posibilidades técnicas y psibles dificultades y/o complicaciones

- Tratar de evitar la colocación de uncolostomía abdominal y la necesidad dempleo de bolsas de colostomía.

- Tratar de evitar las molestias y dañque produce una colostomía habitual.

- Evaluar el estado de satisfacción.

MÉTODOS

Se le comunica a todo paciente tribtario de una amputación abdominoperinela posibilidad de esta alternativa, sus cuadades o beneficios, cuidados o posibles coplicaciones o inconvenientes, así como

solución de estos inconvenientes. Se letenta realizar a todo paciente que aceptmétodo.

TÉCNICA QUIRÚRGICA

- Se realiza una amputación abdominoprineal habitual.

- Con el extremo distal del colon, una vresecado el segmento necesario, se cede a marcar 10 cm a partir de los cles se realizan 3 seromiotomías circures a una distancia entre ellas de 4 a 5 cCada seromiotomía debe dejar expuesólo la mucosa intestinal con lo que garantiza la denervación del segmenLuego se repara con una sutura seromcular en un plano. Por lo general se pfiere la sutura continua con vicryl 3-0

- Se procede a extraer a través del orcio hecho con el tiempo perineal los 1cm de colon que se marcaron y se lode esta forma adherencias en la regiófijación del intestino a la piel perinea

- Se coloca una sonda rectal y se fija. Éestará de 24 a 48 horas, luego de este tiem-po, coincidiendo con el inicio del peristaltismo, se procede a un enema ampy se retira la sonda.

- En los próximos minutos el paciente dedefecar favorecido por el contenido denema. Luego de la evacuación total intestino, debe producirse una continecia absoluta hasta dentro de 24 ó 48 ras en que se volverá a colocar un ema con un litro y medio de solución sana y repetirse el ciclo.

- A los 7 ó 10 días se recorta el muñón que-dando la región perineal en su forma dfinitiva.

- Durante el primer mes, el paciente hará baños de asiento y dilatación bimanal.

- Cada paciente fijará la frecuencia de enemas.

153

a

ade-i-

antnra

óó,

ale

g-ranta

s s

le-laón-

seis-re

i-osr-ntore-la-iosi- sepli- se

earto te-

n-

deal,tobe

uar

RESULTADOS

Se ha realizado la técnica en 19 pcientes.

En 4 de ellos se presentaron complicciones que correspondieron a necrosis colon distal, lo que motivó una reintervención y realización de colostomía abdomnal.

La otra complicación consistió en lsepsis del muñón, se pudo constatar conencia en todos los pacientes y se presecierta dificultad en algunos pacientes papracticarse el enema ellos mismos.

DISCUS IÓN

En los 2 últimos pacientes se practicuna modificación, es decir, no se realizel muñón de 10 cm, sino que la primera sero-miotomía se hizo a nivel de la piel periney se fijó el intestino en el propio salón y sle introdujo una cuarta seromiotomía.

El objetivo del muñón era tener un semento del intestino fuera del periné papoder evaluar vascularización del segmeto exteriorizado con vistas a una conducadecuada.

En cuanto a las complicaciones se etima que todas pueden ser evitables y

154

-

-l

i-tó

-

-e

debieron a deficiencias técnicas, probabmente debido al cuidado incorrecto de vascularización a la hora de bajar el muñintestinal hacia el periné. La cuarta complicación, es decir, la sepsis del muñón atribuye a un cuidado inadecuado del mmo. No obstante esto no repercutió sobla técnica.

Este método alternativo logra la contnencia mediante la interrupción de los plexmioentéricos con la consiguiente denevación de un segmento dado. Este segmeadquiere prácticamente el aspecto de servorio. No obstante queda mucho por acrar, a pesar de los importantes estudanatomofisiológicos a la luz de los conocmientos actuales. Todavía se cree quenecesitan más elementos para poder excar adecuadamente los fenómenos queproducen en el segmento anorrectal.

No creemos que esta alternativa stodo lo que esperamos, pero sí es cieque atenúa los efectos desagradables dener una colostomía definitiva desde el puto de vista físico y psíquico.

Estos pacientes no tienen necesidadusar bolsas de colostomía ni otro materieste método tiene un importante impaceconómico-social y se piensa que se deaumentar la casuística para poder evaladecuadamente.

perineallications to tech-e hour.

VE

ic option

S U M M A R Y

An alternative technique was used in 19 patients with low rectal tumors who were performed an abdominoamputation based on a continent perineal colostomy by means of 3 seromyotomies. 4 patients had compbut the rest of them showed good continence and good level of satisfaction. The complications were duenical faults when blood circulation was not adequately taken into account. Surgical time increased by on

Subject headings: RECTAL NEOPLASMS/surgery; COLOSTOMY/methods; INTRAOPERATICOMPLICATIONS.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Billinghan R. Conservative treatment of rectal cancer. Cancer 1992;70(5):1355.2 . Localio S. Abdomino sacral resection for midrectal cancer. Ann Surg 1983;198:320-4.3 . Leo E et al. Total rectal resection, mesorrection excision and coloendoanal anastomosis: a terapeut

for the treatment of low rectal cancer. Ann Surg Oncol 1996;3(4):336-43.

:362-7.nterior

tage of

, El

4. Shafik A. Local excision of rectal cancer: report of a technique and result. Eur J Surg Oncol 1992;185 . Hallbook O et al. Randomized comparison of straight and colonic J Pouch anastomosis after low a

resection. Ann Surg 1996;224(1):58-65.6 . Bernini A et al. Preoperative adyuvant radiation with chemotherapy for rectal cancer. Its impact on s

disease and the role of endorrectal ultrasound. Ann Surg Oncol 1996;3(2):131-5.

Recibido: 22 de marzo de 1999. Aprobado: 20 de abril de 1999.Dra. Juan Carlos Collado Otero. Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología. Calle 29 esquina a EVedado, Ciudad de La Habana, Cuba.

155

9

por elía yia fueultó serltadoarias.logía, en

) queas no delarios

ía;-

Rev Cubana Oncol 1999;15(3):156-

Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología

INCIDENCIA DE LA PATOLOGÍA ORBITARIA EN EL INOR DURANTE ELAÑO 1998

Dra. María de los Ángeles Melgares Ramos,1 Dr. Noel Cordiés Justin,2 Dra. Martha Puig Mora,3 Dra. DaniaSantos Silva4 y Lic. Melba Montero Valdés5

RESUMEN

Se estudió la incidencia de patologías orbitarias que fueron evaluadas Departamento de Oftalmología del Instituto Nacional de OncologRadiobiología (INOR) en el año 1998, donde la década de mayor incidencla de 51 a 60 años en 12 pacientes (30 %), el síntoma más frecuente resel exoftalmo en 21 pacientes (52,5 %). Tomando en cuenta el resuhistológico se clasificaron las patologías orbitarias en primarias y secundEl seudotumor inflamatorio de la órbita fue el más frecuente de la patoorbitaria primaria sin un predominio significativo, 5 casos para un 12,5 %los secundarios el comportamiento fue casi similar en 4 casos (10 %correspondieron a los tumores metastásicos de la mama; 3 a linfomHodking del mediastino (7,5 %) y 1 (2,5 %) a un papiloma invertidoetmoide. Los tumores malignos de la órbita fuesen primarios o secundocuparon el 50 % de las patologías encontradas.

Descriptores DeCS: ENFERMEDADES ORBITALES/epidemiologNEOPLASMAS ORBITALES/epidemiología; NEOPLASMAS ORBITALES/secundario.

i-lesti-e- la ladeujas-

s-ag-a- eldosusresras

1 Especialista de I Grado en Oftalmología.2 Especialista de II Grado en Oncología. Profesor Titular.3 Especialista de II Grado en Oftalmología.4 Especialista de II Grado en Oncología.5 Licenciada en Optometría.

Por la diversidad del contenido orbtario, se originan en esta región, múltippatologías que son de muy difícil diagnósco y tratamiento. El advenimiento de nuvas técnicas radiológicas como sontomografía axial computarizada (TAC) yresonancia magnética nuclear (RMN), amás de la biopsia por aspiración con agfina (BAAF) han facilitado acelerar el e

156

-

tudio que permite una aproximación batante exacta o confiable de los posibles dinósticos. Las lesiones orbitarias y fundmentalmente los tumores no mantienenmismo comportamiento, de ahí lo abigarradel desarrollo de éstos sobre todo en etapas iniciales, que conllevan a errodiagnósticos haciendo vigentes las palabdel profesor Sánchez Salorio "la órbita es

ue

ticas-íaas

s-8,claís-n

93os%

r-sdaendo

lo-i-

dioos 6pro- le-ci-

as,s, y tu-

uee-iosy 5.un-eu-es al

un arte más bien propio de detectives qde intuición y ojo clínico".1

En este trabajo se expone la casuísdel Departamento de Oftalmología del Intituto Nacional de Oncología y Radiobiolog(INOR) en el año 1998 de las patologíorbitarias de origen no traumático.

MÉTODOS

Fueron estudiados 40 pacientes incriptos en el INOR durante el año 199portadores de lesiones orbitarias que se sificaron como tumorales, vasculares, quticas, inflamatorias e hipertiroideas, coedades comprendidas entre los 6 y losaños de edad. Los diagnósticos histológicse realizaron mediante la BAAF en el 30 de los casos y el resto se concluyó por estu-dios con parafina.

A todos se les realizó la TAC que pemitió localizar con exactitud las lesionepara la valoración del tratamiento en cacaso. Los datos fueron procesados computadoras y se expresan los resultaen tablas.

RESULTADOS

En las tablas 1, 2 y 3 como a la patogía tumoral le correspondió la mayor inc

-

s

Tabla 1. Incidencia

Resumen de lasdiferentes patologías Número de pacientes %

Patología inflamatoria 5 12,5Patología vascular 6 15Patología tumoral 19 47,5Patología quística 3 7,5Patología hipertiroidea 2 5No clasificadas 5 12,5

dencia en 19 casos (47,5 %); este estuabarcó pacientes comprendidos entre ly los 93 años de edad, siendo la edad medio de 43,5 años. La mayoría de lassiones debutaron con exoftalmo, de cremiento lento en las lesiones quísticvasculares y algunos tumores benignode desarrollo rápido, sobre todo en losmores malignos y metastásicos.

Cada uno de los tumores orbitarios qse les realizó la BAAF o por parafina furon clasificados en primarios y secundary aparecen reflejados en las tablas 4 Se observa que el de mayor frecuencia aque no de manera significativa son los sdotumores inflamatorios, en los tumorsecundarios este lugar le correspondiócarcinoma ductal de la mama.

Tabla 2. Edad en el momento del diagnóstico

Patologías/Edad 0-10 11-20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 +70

Inflamatoria 1 1 2 1Vascular 2 2 1 1Tumoral 3 2 1 7 5 1Quística 1 1 1Hipertiroidismo 1 1No clasificadas 3 2

Total 5 3 5 4 12 7 4

157

Tabla 3. Síntoma inicial de las diferentes patologías

Síntomas más Nofrecuentes Vasculares Inflamatorios Tumorales Quísticos Hiper tiroides Clasificados

Dolor 3 1Alteración de la motilidad 3 1 1Exoftalmo 2 4 7 1 2 5Tumor palpable 1 3 1Disminución de la visión 5

sonesca,r e-

yo

adaenada,m- in-osor.noos

dli-aoF,

e-des- sea-g-doa-.-

or-in-

e--s,u-noss

Tabla 4. Incidencia de lesiones orbitarias primarias

Patologías Número de casos %

Hipertiroidismo 2 5Linfoma no Hodgkin 3 7,5Inflamatorias 5 12,5Hemangiopericitomas 1 2,5Linfangiomas 2 5Hemangioma capilar 2 5

Tabla 5. Lesiones orbitarias secundarias

Patologías Número de casos %

Mucocele 3 7,5Neuroblastoma 1 2,5Linfoma Hodgkinde seno maxilar 2 5Sarcoma pleomórficodel muslo 1 2,5Linfoma parameníngeo 1 2,5Rabdomiosarcoma 1 2,5Carcinoma ductal de mama 4 10Osteosarcoma del hombro 1 2,5Linfoma no Hodgkindel mediastino 3 7,5Melanoma de piel 1 2,5Melanoma de coroides 1 2,5Papiloma invertido del etmoide 1 2,5

DISCUS IÓN

Esta serie está compuesta por 40 cade pacientes que presentan lesioorbitarias de diferente variedad histológique se clasifican según lo expuesto poDr. Pérez Moreira, en inflamatorias, tumorales, quísticas y vasculares.1 En relacióncon la edad, en nuestra casuística la ma

158

s

l

r

cantidad de casos correspondió a la décde los 51 a los 60 años, donde no coincidcon otros estudios revisados en que la edde prevalencia está en la primera décad1

esto debe ser por el corto período de tiepo en que se enmarca este trabajo quecluye solo un año y los resultados revisadplasman un período de tiempo mucho may

Se estudian 2 casos, uno de ellos, clasificado por ser una paciente de 87 añy con un tumor retroocular, con dificultapara el abordaje quirúrgico en esa locazación, que imposibilitó someterla a unintervención quirúrgica; el otro caso, pudser diagnosticado por medio de la BAAresultó ser una paciente de 93 años con mtástasis a órbita de un melanoma de coroique rompió esclera e infiltró tercio anterior de ésta; por lo avanzado de su edaddecidió solamente realizar tratamiento pliativo. El resto de los casos que no se dianosticaron fue por el estadio tan avanzade la enfermedad y la dificultad del abordje quirúrgico por la localización del tumor

El exoftalmo fue el signo más frecuente encontrado con el 50 % de todas las fmas de presentación, estos resultados cociden con otros autores como Pérez Mora-les, Puig y Colbs2 que evalúan el exoftalmocomo el signo fundamental de las enfermdades orbitarias.3-6 En relación con las patologías orbitarias primarias y secundariasu incidencia es casi similar siendo los tmores los más frecuentes, ya sean benigo malignos; entre los malignos los linfoma

ajo,iosose

son

o atasiel ena-

te dema-iosda,ión

riosdi- diag-

son los de mayor incidencia en este trabse relacionan tanto los linfomas primarcomo los metastásicos, correspondiéndcon estudios anteriores publicados.3,7,8 Loscarcinomas metastásicos de la mama los más representativos.

Se hace referencia en este trabajuna paciente que presentó una metásorbitaria de un sarcoma pleomórfico dmuslo, tumor que es muy raro metastiseesta localización y no se encontró informción en ninguna literatura revisada.

s

CONCLUSIONES

La patología orbitaria más frecuenfue el seudotumor inflamatorio, seguidolos tumores secundarios. Los tumores lignos de la órbita primarios o secundarocupan el 50 % de la patología encontrael exoftalmo es el síntoma de presentacde la mayor parte de los tumores orbitay el diagnóstico es factible con un alto ínce de sospechas apoyados en los mediosnósticos, de imagen e histológicos.

titute of-60 years(52.5 %).thologies.icantlyy orbitals, 3 cases

everseddetected

TAL

mercial

el INOR.

n as the

124-6.a and

hthalmol

ina a

S U M M A R Y

The incidence of orbital pathologies assessed by the Ophthalmology department of the National InsOncology and Radiobiology during 1998 was studied where the higher incidence was found in the age of 51with 12 patients (30 %) and the most frequent symptom was the exophtalmes detected in 21 patients Taking the histological results as a basis, the pathologies were classified into primary and secondary paThe inflammatory orbital pseudotumor was the most frequent primary orbital pathology without signifpredominant with 5 cases accounting for 12.5 % of the total whereas the behaviour of secondarpathologies was almost the same with 4 cases (10 %) corresponding to metastatic breast neoplasm(7.5 %) having non-Hodking’s lymphomas of the mediastinum and one cas (2.5 %) showing rpapilloma of the ethmoide. Both primary and secondary malignant tumors represented 50 % of the pathologies.

Subject headings: ORBITAL DISEASES/epidemiology; ORBITAL NEOPLASMS/epidemiology; ORBINEOPLASMS/secondary.


1. Pérez Moreira J. Patología orbitaria. Exploración clínica, diagnóstico y cirugía. Barcelona coPujades, 1986.

2 . Puig M, Cordies N, Noriega P et al. Estudio de 70 pacientes con tumores intraorbitarios tratados enRev Cub Cir 1986(25):127-32.

3 . Klapper SR, Jordan DR, McLeish W, Pelletier C. Unilateral proptosis in an immunocompetent mainitial clinical manifestation of systemic Hodgkin disease. Ophthalmology 1999; 106(2):338-41.

4 . Milosevic R, Suvajdzic N, Jovanovic Z et al. Orbital Lymphomas. Srp-Arch-Celok-lek,1992;120(3-4):5 . Gloor B. Neoplasia space occupyng lesion of orbital. Review, Hemangioma; Lymphangiom

Embryonal Rhabdomyosarcoma. Klim-mon-Sbl 1992;201(5):2931-301.6 . Bilaniuk LT. Orbital vascular lesions. Role of imaging. Radiol Clin North Am 1999;37(1):169-83.7 . Skladzien J, Olszewski E, Trabka Zawicki P. Metastatic tumors of the orbit. Otolaryngol-pol 1992;46(3):253-6.8 . Noda S, Hayasaka S, Setogawa T. Intraocular lymphoma invades the optic nerve and orbit. Ann Op

1993;25(1):304.9 . Chin T, Wei CF. Rhabdomyosarcoma in children. J Formos Med Assoc 1993;92(1):29-33.

Recibido: 20 de abril de 1999. Aprobado: 3 de mayo de 1999.Dra. María de los Ángeles Melgares Ramos. Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología. Calle 29 esquE, El Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba.

159

-4

Inmu-r deetatoabeza ytumorilidad,ular la

confir-tástasisla cualetectaron útil en

abeza y

ía;

SE



IMPORTANCIA DEL DIAGNÓSTICO INMUNOGAMMAGRÁFICOCON EL ANTIRRECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTOEPIDÉRMICO EN CARCINOMAS DE CABEZA Y CUELLO

Dra. Teresa Cruz Rivero,1 Dr. Juan Perfecto Oliva González,2 Lic. Mercedes Borrón Molines3 y Dra. GilmaraPimentel González4

RESUMEN

Se realizó un estudio en 18 pacientes a los que se les practicó unanogammagrafía con el Anticuerpo Monoclonal Antirreceptor del factocrecimiento epidérmico (IOR EgF-R3) marcado con 99 m-Tc Pertecnque presentaban carcinoma epidermoide en diversas localizaciones de ccuello con los objetivos de evaluar su valor diagnóstico, tanto en el primario como en las recidivas, las metástasis y la toxicidad. La sensiben la lesión primaria fue de un 50 %. En este caso, no se puede calcespecificidad del método, ya que todos los pacientes tenían diagnósticomado histológicamente antes de la realización del estudio. En las meregionales la sensibilidad fue de un 36 % y la especificidad de un 71 %, puede ser considerada buena. En ninguno de los casos analizados se dreacciones tóxicas. Se concluye que la Inmunogammagrafía es un medioel diagnóstico, sobre todo, de las metástasis de los carcinomas de ccuello.

Descriptores DeCS: NEOPLASMAS DE CABEZA Y CUELLO/cintisrepNEOPLASMAS DE CABEZA Y CUELLO/inmunología; CARCINOMADE CELULAS ESCAMOSAS/cintisrepía; CARCINOMA DE CELULAESCAMOSAS/inmunología; TECNECIO; FACTOR UROGASTROMA DCRECIMIENTO EPIDERMICO.

án lo- enin-cu-

sa

u-a-ía

Los tumores de cabeza y cuello esten muchos países entre las primeras 5calizaciones de neoplasias malignas yCuba, una de sus localizaciones, la large, ocupa el cuarto lugar en el sexo mas

160

lino, con 560 casos anuales y una taestandarizada de 8,90.

Desde hace más de 30 años la Inmnología y la Medicina Nuclear han trabajdo juntas. Ahora la Inmunogammagraf

1 Especialista de II Grado en Oncología. Investigador Agregado.2 Especialista en Oncología y Medicina Nuclear. Doctor en Ciencias.3 Licenciada en Física. Máster en Física.4 Doctora en Ciencias. Licenciada en Radioquímica.

moodtas-eloo

der-da

i-como en

breci-u-on

-tooo

stan-de

s-eslo;s-al

ci-o y d.

g-fe-

la To-

n-o

ica-

ueien-os

- lae

en-

yo,ose-o-

onos

-

ar--

o-

sedali-u-ta

llasili-

(InGG) ha comenzado a establecerse couna técnica nueva de imágenes, sobre ten el campo de la Oncología para detectumores primarios, sus recidivas y metátasis.1-8 La sobre expresión del receptor dfactor de crecimiento epidérmico ha sidobservado en una amplia variedad de tumres malignos. Esta expresión alterada receptor del factor de crecimiento epidémico en tumores humanos ha sido revisapor Gullich y colbs.3-5 La sobre expresióndel receptor del factor de crecimiento epdérmico está frecuentemente asociada carcinomas de células escamosas en tures de cabeza y cuello, mama, vejiga ylos gliomas.6-8 De particular importanciadiagnóstica resulta el hecho de que la soexpresión del receptor del factor de cremiento epidérmico, en varios tipos de tmores ha mostrado estar relacionado cun peor pronóstico.7-9

El anticuerpo monoclonal (MAb) contra el receptor del factor de crecimienepidérmico ha sido producido y utilizadpara la realización de la InGG, así comen radioinmunoterapia (encontrándose eúltima a nivel de ensayos clínicos) en cáceres que sobre expresan el receptor factor de crecimiento epidérmico.10

El motivo de esta investigación fue etudiar pacientes con tumores epitelialmalignos, localizados en cabeza y cuelya fueran primarios, recidivantes o metatásicos, utilizando el anticuerpo monocloncubano antirreceptor del factor de cremiento epidérmico (IOR-EgF-R3) marcadcon tecnecio (Tc99) para realizar InGGdeterminar si este anticuerpo era capazdetectar los tumores y/o sus metástasis

MÉTODOS

Se estudiaron 18 pacientes con dianóstico de carcinoma epidermoide en di

or

-l

n-

l

e

rentes subsitios de cabeza y cuello, y presencia de metástasis en 11 de éstos.dos se encontraban en etapas III ó IV.

A todos se les administró 1 mg del aticuerpo monoclonal previamente marcadcon 99 mTc pertecnetato, según la técnde Schwarz11 por vía endovenosa en un lapso de tiempo de 2 a 3 min. Esta dosis fseleccionada en base a nuestras expercias previas y a la internacional con otranticuerpos monoclonales.2

La actividad del AcMo “marcado”fue de 40-60 MCi, de 99 M-Tc-pertecnetato en 1 mg de proteínas. Después deinyección del AcMo por vía endovenosa srealizaron las imágenes planas en la siguite forma:

- A los 10 min en las regiones anteriorlateral derecha e izquierda del cuellasí como en abdomen y pelvis, para ldatos de fármaco-cinética. Estas imágnes fueron repetidas entre las 4 y 6 hras y entre las 18 y 24 horas.

- Las imágenes de SPECT se realizaren 10 pacientes, buscando mejorar lresultados previamente obtenidos.Antes de la inyección del AcMo IOREgF-R3 se le realizó al paciente:• breve anamnesis, toma de tensión

terial, pulso, temperatura y frecuencia respiratoria, siendo repetida la tma de estos signos vitales a los 5 min,1,4 y 22 y 24 horas posinyección.

Para la obtención de las imágenes utilizó una Cámara Gamma Computarizay la interpretación de las mismas fue reazada por 2 Especialistas en Medicina Nclear y la colaboración de la Especialisen Cabeza y Cuello.

Se realizó un análisis único al final deestudio y los datos se presentan en tabresumidas a través de números para factar su comprensión.

161

ue 1ei-

o-roG,tata-ossa-s:

a

s-

tu-

s un

u- onnas-co- yos

toons-de

eiay

RESULTADOS

La edad promedio de los pacientes fde 55 años con rango que osciló entre losy los 77 años; todos los casos fueron dsexo masculino y hubo un franco predomnio de la raza blanca (tabla 1). Al relacinar la variedad histológica con el númede pacientes, donde fue positiva la InGse encontró que el mayor número de ésfue en el moderadamente diferenciado (bla 2). Cuando se analizaron los resultadde la InGG en el tumor primario y en lametástasis resultó que en el tumor primrio se obtuvieron los siguientes resultado

Tabla 1. Características generales de los pacientes

No. Total de pacientes 18

Edad promedio 55 años pacientesRango [16-77] añosS e x o

Femenino 0 (0 %)Masculino 18 (100 %)Raza

Blanca 17Negra 1

Tabla 2. Descripción de los pacientes según variedad histológica yresultados de la IGG

Variedad Positivos Negativos

HistológicaC. Epidermoide pocodiferenciado 2 1C. Indiferenciado 1 2C.E. Moderadamentediferenciado 4 1C.E. bien diferenciado 2 3Adenocarcinoma 0 1

Total 9 9

- (VP) Verdaderos positivos:7- (FN) Falsos negativos:7- (VN) Verdaderos negativos: 4- (FP) Falsos positivos: 0

162

6l

s

Los que aplicados a la fórmula parhallar la sensibilidad:

S = VP x 100 resulta igual a 50 % VN + FN

y aplicados a la fórmula para hallar la epecificidad:

E = VN x 100 resulta igual a 100 %

VP + FP

En las metástasis regionales se obvieron los siguientes resultados:

(VP): 4(FN): 7(VN): 5(FP): 2

Los que al aplicar las fórmulas anteseñaladas nos dan una sensibilidad de36 % y una especificidad de un 71 %.

En ninguno de los 18 pacientes estdiados se presentó reacción alérgicaanafiláctica después de su aplicacióendovenosa. Además en los días y semaposteriores a la InGG, ninguno refirió reacción; o sea, no se observaron efectos laterales con el empleo del IOR-EgF-R3;la actividad inyectada estuvo dentro de llímites permisibles.11

DISCUS IÓN

Los resultados obtenidos con respeca la edad, el sexo y la raza coinciden clos obtenidos en la realización de otros etudios relacionados con los carcinomas cabeza y cuello.12

La variedad histológica predominanten este estudio, no tiene una diferencsignificativa y para darle valor a ésta ha

pa

un unocodos el

io nopa-iónde

noos.bte in

iosdeo-

l re-i-

r-no-detao-dearioiosteseler la

que estudiar un número mucho mayor decientes.

La sensibilidad que resultó ser de 50 % para las lesiones primarias y de36 % en las metástasis, resultan un pbaja si se le compara con los resultaobtenidos en nuestro propio centro conAcMo IOR-CEAL.2

La especificidad en el tumor primarresultó ser del 100 % pero, este dato,tiene gran valor, puesto que todos los cientes estudiados tenían confirmachistológica de la lesión primaria, antes la realización de la InGG; y por tanto, era posible la obtención de falsos positivEn el caso de las metástasis, el 71 % onido se considera bueno, pues, en estavestigación no se realizaron estudinmunohistoquímicos a los fragmentos tejido tumoral por lo que no se logró con

-

--

cer en qué pacientes estaba presente eceptor del factor de crecimiento epidérmco y si se sobre expresaba o no.

CONCLUSIONES

Se puede concluir de todo lo anteriomente expuesto, que el anticuerpo moclonal cubano antirreceptor del factor crecimiento epidérmico fue útil, en esprimera etapa, en el diagnóstico de tumres primarios, recidivas y metástasis cabeza y cuello, aunque se cree necescontinuar este estudio realizándole estudinmunohistoquímicos a todos los pacienpara verificar si existe o no el receptor dfactor de crecimiento epidérmico y podconocer las causas de los FN y FP enInGG.

d neckermal

apses,ould nottudy. Ino toxic

tool for

S/L/

CEAamme.

c parauclear

cancer.

S U M M A R Y

A study was performed on 18 patients suffering from epidermoid carcinomas in different sites of head anwho were applied an inmunoscintigraphy with Tc 99m labelled antireceptor monoclonal antibody of epidgrowth factor (IOR EgF-R3) with the objective of assessing its diagnostic value in primary tumors, relmetastases and toxicity. Primary lesion sensitivity was 50 %. In this case, thes specificity of the method cbe estimated since all the patients had an histologically confirmed diagnosis before carrying out the sregional metastases, sensitivity was 36 % and specificity was 71 % which may be considered good . Nreactions were detected in the analyzed cases. It is concluded that inmunoscintigraphy is a useful particularly diagnosing metastases of head and neck carcinomas.

Subject headings: HEAD AND NECK NEOPLASMS/radionuclide imeseu; HEAD AND NECK NEOPLASMimmunology; CARCINOMA, SQUAMOUS CELL/radionuclide imeseu; CARCINOMA, SQUAMOUS CELimmunology; TECHNETIUM; EPIDERMAL GROWTH FACTOR UROGASTRONE.


1. Baum RP, Asghan S, Lago C et al. Immunoscintigraphy using Tc 99m Labelled Monoclonal Anti?Antibodies for the detection of colonic cancer. Results of a worldwide IAEA co-ordinated research progrAbstract of the World Congress of Nuclear Medicine. Sydney. Australia. October, 1994.

2 . Oliva J, Peralta R, Pimentel G et al. IOR?CEA?1: Un nuevo anticuerpo monoclonal anti CEA 99 M Tla Inmunogammagrafía de los tumores colorectales. Resultados preliminares. Rev Esp Med N1994;13(1):32-7.

3 . Schlessinger J, Shreiber AB, Levi A, Liberman T, Yarden Y. Crit Rev Biochem 1983;2:93-111.4 . Pérez R, Pascual MR, Macías A, Lage A. Breast can res and treatment. 1984;4:189-93.5 . Gullick WR. Prevalence of aberrant expression of the Epidermal Growth factor receptor in human

B Med Bull 1991;47:87-98.

163

factor-

tor and

tor in a

a point

-99 mcológica

cl Med

ctice of

dado,

6. Heisiger EM, Hayes IR, Pierz DM, Budzilovich GN. Pronostic relevance of epidermal growth receptor (EGF-R) and C- Neulerb B2 expression in Glioblastomas (GB Ms). J Neuro-oncol 1993;16:93-104.

7 . Neal DE, Shaiples L, Smith K, Feunelly J, Hall RR, Havis A. The Epidermal Growth Factor Recepthe Prognosis of Bladder Cancer. Cancer 1990;65:1619-25.

8 . Ozanne B, Richards CS, Haudler F, Burns D, Gusterson B. Over Expression of the EGF recephallmark of squamous cell carcinomas. J Pathol 1986;149:9-14.

9 . Bargmarm CI, Hung MC, Weinherg RA. Multiple independent activations of the new oncogene by mutation altering the transmembrane domain of P 185. Cell 1986;45:649-85.

10. Baum RP, Adams S, Kiefer J, Niesen A, Kueclit R, Howalot, Haus- Peter et al. A nivel tehnetiumLabelled Monoclonal Antibody (174. 64) for staging head and neck cancer by inmuno?spect. Acta On1993;32(7):751-53.

11. Schwarz A et al. A novel approach to 99 Tc?Labelled Monoclonal Antibodies (Abstracts). J Nu1987;28:721.

12. De Vita Vincent T, Jr Helman Samuel and Rosemberg Steven A. Cancer principles and PraOncology. 5ta edition. Philadelphia. Lippincott. Raven 1997.

Recibido: 20 de abril de 1999. Aprobado: 3 de mayo de 1999.Dra. Teresa Cruz Rivero. Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología. Calle 29 esquina a E, El VeCiudad de La Habana, Cuba.

164

9

es deos en fueas, asíaliza-

sticos 158 comoecuen-antesredo-(2 %).l 20 %

acien-on 5dariass de la años,

e-


Hospital Nacional Docente "Frank País"

INCIDENCIA DE TUMORES ÓSEOS Y DE PARTES BLANDAS, MALIGNOS

Dra. Alicia Tamayo Figueroa,1 Dr. Rubén Darío González Cabrera,1 Dr. Frank Escandón León,1 Dr. Carlos A. SilvaHernández,1 Dra. Vilma Rondón García2 y Lic. Mariela Guzmán Vázquez3

RESUMEN

Se realiza un estudio retrospectivo descriptivo, de los pacientes portadortumores óseos y de partes blandas, malignos, diagnosticados y tratadnuestro servicio, entre enero de 1990 y noviembre de 1998. El objetivoconocer la incidencia de estas enfermedades malignas y sus característiccomo las variables clínicas de las formas de presentación: edad, sexo, locción de la lesión y el tipo y variedad del tumor. De 370 historias con diagnóde un tumor esquelético se encontraron 177 tumores malignos. De éstofueron primitivos (126 óseos y 32 en partes blandas) y 19 se diagnosticaronmetastásicos. Se encontró que el osteosarcoma fue el tumor óseo más frte en 51 pacientes (32 %), siguiendo en frecuencia el tumor de células gigen 36 pacientes (23 %) y el condrosarcoma 24 pacientes (15 %), donde pminaron menores de 25 años. Sólo hubo 4 casos de sarcoma de Ewing Hubo 32 pacientes con sarcomas de partes blandas, lo que representa edel total. De éstos, los más frecuentes fueron el sarcoma sinovial con 9 ptes (6 %), el liposarcoma con 8 pacientes (5 %) y el rabdomiosarcoma cpacientes (3 %). También se encontraron 19 pacientes con lesiones secunen huesos. Estas lesiones metastásicas secundarias a tumores primariopróstata en 11, y la mama en 5 predominaron en pacientes de más de 50y sobre todo se localizaron en el fémur en 14 casos.

Descriptores DeCS: NEOPLASMAS DE LOS TEJIDOS BLANDOS/epidmiología; NEOPLASMAS OSEOS/epidemiología.

-0jo

iolét

neschaiono

1 Especialista de I Grado en Ortopedia y Traumatología.2 Especialista de I Grado en Radiología.3 Licenciada en Enfermería.

El servicio de investigación y desarrollo del Hospital Frank País se creó en 199e incluyó dentro de su universo de trabalos tumores malignos, benignos y las lesnes seudotumorales del sistema esque

,

-i-

co, aunque en nuestro centro estas lesiose tratan desde su creación. En esta fede 1990, se crea un equipo multidisciplinarconstituido por ortopédicos, sicólogos, uoncólogo clínico, un radiólogo, un cirujan

165

. Elelios

ers-iag- le-ú-

mo- en

del los

en

ladia laa-a-dosis-- ymoas- tu-abaueuta- aleon-n reec-o, em-ía,

ti-er-do8 y

stu- lo-

deo,u-larin-nkno-yósa- ala-stes.

asunse tu-testeso2),

ria dere-lan-o ca-os%).tequezó el

a- pa- 23

general y enfermeras especializadasprincipal objetivo del grupo fue lograr diagnóstico en las lesiones en sus estadpara ofrecer al paciente las mejores ppectivas de vida, pues en el caso del dnóstico en estos estadios iniciales de lasión maligna, es posible evitar, en un nmero de casos, las intervenciones deledoras. Este punto debe tenerse muycuenta ya que estos tumores primariossistema esquelético representan uno degrupos de neoplasias más importantes,tre los pacientes menores de 30 años.1-3

En los últimos 50 años, producto deseparación de la especialidad de Ortopede la Cirugía General, el desarrollo detecnología y del diagnóstico histoptológico,4-6 así como por la creación en vrios países de centros y registros dedicaal estudio de los tumores primitivos del stema osteomioarticular,3,7,8 es posible estudiar con mayor facilidad la incidenciael tratamiento de estas lesiones, así colos resultados terapéuticos obtenidos. Hta hace poco años, el diagnóstico de unmor óseo o de las partes blandas, obliga realizar intervenciones quirúrgicas, qen la mayoría de los casos, era una ampción o desarticulación del miembro afectado, y con pobres resultados en cuantopronósti-co.4-6,8 En la actualidad, el avancde la tecnología permite realizar cirugías cservadoras, siempre y cuando se cumplaquisitos oncológicos y existan los medios tnológicos para este proceder, y sobre toddesarrollo de la quimio y la radioterapia, tabién permiten realizar este tipo de cirugcon mayores porcentajes de sobrevida.9-13

El presente trabajo tiene como objevo principal exponer la casuística del svicio, en el período de tiempo comprendientre enero de 1990 y noviembre de 199señala las variables clínicas del grupo ediado, relacionadas con la edad, sexo,calización y variedad del tumor.

166

,

-

-

-

l

MÉTODOS

Se realizó un estudio retrospectivo los pacientes con diagnóstico clínicradiológico y anatomopatológico de un tmor maligno del sistema osteomioarticuque fueron atendidos en el servicio de vestigación y desarrollo del hospital FraPaís, inscritos entre enero de 1990 y viembre de 1998. Cada historia constituuna unidad de análisis. Los datos necerios se recogieron en planillas creadasefecto y tomó la edad, el sexo, la localizción y el tipo y variedad histológica. Lodatos se procesaron por el método de palo

RESULTADOS

Se evaluaron un total de 370 historiclínicas con diagnóstico presuntivo de tumor maligno músculo esquelético y encontró que 177 correspondieron a unmor maligno; 19 correspondían a paciencon tumores metastásicos y 158 a pacienportadores de un tumor primitivo maligndel hueso (126) y de las partes blandas(3y que contenían la información necesade acuerdo con los criterios de inclusióneste trabajo (tabla 1). Los tumores más fcuentes diagnosticados en las partes bdas fueron el histiocitoma fibroso malignen 15 casos (9,5 %), sarcoma sinovial en 9sos (9,7 %), el liposarcoma en 8 cas(5,1 %), rabdomiosarcoma en 5 casos (2,3 y el leiomiosarcoma en 4 casos (1,6 %)

El tumor óseo maligno más frecuenfue el osteosarcoma en 51 pacientes, representó el 32 % del total y se localipreferentemente a nivel de la rodilla, entercio distal del fémur (41 %) o en el tercio su-perior de la tibia (33 %).

El osteosarcoma se presentó con myor frecuencia entre los 11 y 20 años en 22cientes (43 %) y en el sexo masculino en

aladeur

g-o.icóuea-3

scute

s yos

a-to-e

n-os

de

g-os.es.dela-a-

tra-es) la 3 el

le

ensi-ali-ran

Tabla 1. Tumores malignos primarios mas frecuentes en el hospitalFrank País (1990/1998)

Variedad # Pacientes %

Osteosarcoma 51 32,3Tumor de células gigantes 36 22,8Condrosarcoma 24 15,2Sarcoma sinovial 9 5,7Liposarcoma 8 5,1Rabdomiosarcoma 5 2,3Ewing 4 2,5Leiomiosarcoma 4 2,3Fibrosarcoma 3 1,6Neurofibrosarcoma 2 1,3

Total 158 100

de los 51 pacientes. En la tabla 2 se señla localización en los diferentes huesos los 3 tumores más frecuentes: en el fémse localizó el 38 % de los tumores malinos, 21 % en la tibia y 18 % en el húmerEl tumor de células gigantes se diagnosten 36 pacientes (23 %) e igualmente fmás frecuente a nivel de la rodilla (21 pcientes en la epífisis distal del fémur y 1en la epífisis proximal de la tibia). En el 58 %de los casos se diagnosticó en el sexo malino. En las mujeres la edad más frecuende aparición fue entre los 31 y los 40 añoen los hombres entre los 20 y los 30 añ(tabla 3).

Tabla 2. Localización de los tumores óseo malignos más frecuentes

Localización Tumor de cé-ósea Osteosarcomas Condrosarcomas lulas gigantes

Fémur 21/41 % 6/25 % 21/58 %Húmero 6/12 % 4/17 % 13/36 %Tibia 17/33 % 10/42 %Peroné 1/2 %Cúbito 3/6 %Coxal 4/17 %Escápula 1/2 %Huesos del carpo 1/3 %Calcáneo 2/4 % 1/3 %

Total 51 24 36

-

El condrosarcoma se encontró en 24 pcientes, lo que representa el 15 % del tal. El sitio más frecuente de aparición fuel tercio superior de la tibia y más frecuete en el sexo masculino entre los 20 y l30 años de edad. El tumor de Ewing se en-contró en 4 pacientes (2,5 %), todos menos de 10 años.

Se encontraron 19 pacientes con dianóstico de un tumor metastásico en huesEn la tabla 4 se relacionan estas lesionSe observa evidentemente el predominio cáncer de la próstata en el hombre (11 pcientes) y el de la mama en la mujer (5 pcientes). La mayoría de éstos se enconban entre los 51 y los 60 años (16 pacienty en el 69 % (13 pacientes) de los casoslesión se ubicó en el fémur (tabla 4). Ende estos pacientes sólo pudo obtenersetipo histológico y no fue posible definir etumor primitivo a pesar de los estudios quse realizaron.

Debido al poco número de casos dlesiones de las partes blandas no se codera que sea útil tener en cuenta las loczaciones por separado. No obstante, la g

Tabla 3. Grupos etáreos y sexo predominante de los 3 tumoresóseos malignos más frecuentes

Grupos de edades (%)Tipo Sexo 0-10 11-20 21-30 31-40 >40 Total

Osteo-sarcoma m 1 18 10 1 4 34

f 1 4 7 1 4 172 22 17 2 8 51

(4 %) (43 %) (33 %) (4 %) (16 %)Tumor decélulas m 12 9 21gigantes f 7 8 15

19 17 36 (53 %) (47 %)

Condro-sarcoma m 9 8 17

f 3 4 712 12 24 (50 %) (50 %)2 34 48 10 8 111

(2 %) (30 %) (43 %) (9 %) (8 %)

167

osellestreastesis-n

s,n

ros

ha-i-dedeeeso

n laCporica

io-seoños

don-me-lti-

n lasressos.

ña-te-i-

estasta-

omo

sticae losrdens le-un--ien-za-

brosrac-

s-s en deer-ederan-or.

Tabla 4. Características de las lesiones metastásicas

Neoplasia primitiva Localizacióno tipo histológico de la Númerosin primitivo conocido metástasis de casos

Cáncer de la mama Fémur 3Cúbito 2

Subtotal 5

Cáncer de la próstata Fémur 9Columna 2

Subtotal 11

Carcinoma de Esternón 1células claras Fémur 1

Subtotal 2

Adenocarcinoma papilar Fémur y partes 1blandas

Subtotal 1 Total 19

mayoría de éstos se encontraban en miembrinferiores (muslo 16 y pierna 14, sobre todo hueco poplíteo). Seis de 9 sarcomas sinoviase encontraron en la rodilla, todos ellos enlos 30 y los 40 años; todos los leiomiosarcomse localizaron en el muslo y todos los pacientenían entre 40 y 50 años; 14 de los 15 htiocitomas fibrosos malignos se localizaron eel miembro inferior (6 en el 1/3 inferior de latibia y todos ellos entre los 20 y los 30 añoy 8 en el 1/3 inferior del fémur y todos comás de 30 años de edad).

DISCUS IÓN

De acuerdo con los datos del RegistNacional de Cuba, la incidencia de estotumores plantea una tasa de 1,2 por 100 000bitantes.1 Como nuestro registro hospitalario es parcial, no es posible evaluar la incdencia real de estos tumores. A pesar que el hospital se considera un centro atención nacional, no recibe el 100 % dlos pacientes diagnosticados con tumormalignos de huesos y partes blandas. N

168

-

obstante los datos se corresponden coincidencia nacional reportada por el RN1

y por otros registros de cáncer (2,3), y otras publicaciones de la literatura médespecializada.4-5,6,8

En la mayoría de las revisiones biblgráficas el osteosarcoma es el tumor ómaligno más frecuente antes de los 40 ade edad y en el sexo masculino.4,5,7,8 Estepatrón se pierde en las edades adultas de son más frecuentes los tumores tastásicos en huesos, y el mieloma múple, que a pesar de estar comprendido enuevas clasificaciones entre los tumolinfoproliferativos,14 por sus característicaclínicas se incluyen entre los tumores óse

La mayoría de las publicaciones selan al fémur como el hueso más frecuenmente tomado por un tumor maligno primtivo o metastásico,3,5,10,14,15 y en nuestracasuística esto también se comportó deforma, pues 16 de los 19 casos de metásis, se localizaron en este hueso así c48 de los 126 tumores primitivos.

CONCLUSIONES

Aunque se trata del análisis de la ca-suíde nuestro servicio, hemos encontrado quresultados son comparables, en cuando a ode frecuencia y edad de presentación de lasiones, a lo reportado en otros lugares del mdo. Aunque no fue el objetivo del trabajo debemos señalar que la mayoría de los pactes llegaron al servicio con tumores avandos, por lo que realizar complejas operacio-nes para evitar la amputación de los miemafectados, no fue frecuente, debido a las caterísticas individuales de cada paciente. No obtante, podemos señalar que en los casoque fue posible, cumpliendo los requisitosuna cirugía oncológica, se realizaron intvenciones conservadoras, y a este procse asoció poliquimioterapia adyuvante, cudo así lo requirió la histopatología del tum

y of

tissue

ncer

nciples

groupEwing’s

-9.rcome:

tation

after

mes.

aven.

cancer.

vey of


1. Registro Nacional de Cáncer de Cuba. Trienio 1990-1992.2 . Curtis J Mettin: Cancer epidemiology 50 years later. Cancer 83(7):3685-92,1998.3 . Buckely JD, Pendergrass TW, Bucley CM, Pritchard DJ, Nesbil ME, Robinson LL. Epidemiolog

osteosarcoma and Ewing’s sarcoma: a study of 305 cases by the children’s cancer group. Cancer 83(7):1440-8,1998.

4 . Pisters PW, Leung DH, Woodruf J. Analysis of prognostic factors in 1 041 patients with localized softsarcoma of extremities. J Clin Oncol 1996;14:1679-89.

5 . Malayer M. Malignant bone tumours. En: DeVita VT, Jr and S Hellman. Lippincot?Raven. Caprinciples and practice of Oncology. Cap 38 Secc 3:1997:1789-1852.

6 . Brennan M. Soft tissue sarcomas. En: DeVita VT, Jr and S Hellman. Lippincot?Raven. Cancer priand practice of Oncology. Cap 38 Secc 2:1997:1738-88.

7 . Antman K, Crowley J, Balcerzark S, Kempt R, Weiss R, Clamon G, Baker L. A southwest oncology phase II study of doxorrubicin, dacarbazine, ifosfamide and mesna in advanced osteosarcoma, sarcoma and Rhabdomyosarcoma. Cancer 1998;82(7):1288-95.

8 . Siegel RD, Corson JM, Ryan LM, Antman KH. Osteosarcoma in adults. Clin Orthop 1989;240:2619 . Gaynor JJ, Tan CC, Casper E. Refinement of clinico pathologic staging for localized soft tissue sa

study of 423 adults. J Clin Oncol 1992;10:1317?-9.10. Rougraft BT, Simon MA, Kneisl JS, Greenberg DD, Manlkin HJ. Limb salvaje compared with ampu

for osteosarcoma of the distal end of the femur. J Bone Joint Surg Am 1994;76:649-56.11. Felder R, Forman A, Mildwer A, Topf R. Quality of life and psychosocial adjusment of young patient

treatment of bone cancer. Cancer 1998;83(1):69-75.12. Levine EA, Trippon N, Dar Gupta TK. Preoperative multimodality treatment for soft tissue sarco

Cancer 1993;71:3685-92.13. Greenberg DB. Quality of life in osteosarcoma survivors. Oncology 1994;8:19-35.14. Gaidano G. Malignant non?Hodgkin’s Lymphomas. En: De Vita VT, Jr and S Hellman. Lippincot-R

Cancer principles and practice of Oncology. Cap 44 Secc 3:1997;2165-96.15. Satariano WA, Ragland KE, Van Ken Eadeer S. Cause of death in men diagnosed with prostate

Cancer 1998;83(6):180-8.16. Brand K, Meuck H, Scott C, Monro M, Wincliesler D. The National cancer data base 10 years sur

breast cancer treatment at hospitals in the United States. Cancer 1998;83(6):1262-73.

Recibido: 10 de abril de 1999. Aprobado: 16 de abril de 1999.Dra. Alicia Tamayo Figueroa. Ave. 51 No. 19603, La Lisa, Ciudad de La Habana, Cuba.

169

5

óstico entreos losionesio des-en el etapas

casosos al

apas 0e 1988de las

o;-



DISTRIBUCIÓN DEL CÁNCER BUCAL POR ETAPAS CLÍNICAS.CUBA (1988-1994)

Dra. Mariela García Jordán,1 Dra. Maritza Sosa Rosales,2 Dr. Juan Lence Anta,3 Dra. Leticia Fernández Garrote4

y Dra. Luz A. Martín Moya5

RESUMEN

En Cuba, desde 1985, se pone en función el Programa Nacional de Diagndel Cáncer Bucal, único en el mundo por su cobertura nacional; se planteasus funciones la pesquisa masiva de lesiones de la cavidad bucal a todsujetos mayores de 15 años. El objetivo fundamental es detectar lespremalignas y malignas en etapas bien tempranas. Se realiza un estudcriptivo de la distribución por etapas clínicas del cáncer bucal en Cuba período de 1988 a 1994. En éste se estimó el porcentaje de las diferentesclínicas para cada año del período, considerando y sin considerar losreportados sin estadio clínico. Más de la mitad de los casos reportadRegistro Nacional de Cáncer, con estadio clínico, corresponden a las ety I, sin embargo, esta proporción se ha mantenido bastante estable desdhasta 1994, a pesar de ello, este dato apoya una posible efectividad acciones del programa.

Descriptores DeCS: NEOPLASMAS DE LA BOCA/diagnósticNEOPLASMAS DE LA BOCA/prevención & control; PROGRAMAS NACIONALES DE SALUD; CUBA.

alcu

als-idut

en

10n-

lasste

En todo el mundo la proyección anude casos nuevos de cáncer de cabeza y llo es de aproximadamente 500 000.1 Lostumores malignos de la cavidad bucal igual que los de otras partes del organimo, son capaces de dar al traste con la vde los pacientes. Promedian una tasa br

170

e-

aa

mundial de 9,2 en el hombre y de 3,2 la mujer por 100 000 habitantes.2 En Cuba,el cáncer bucal se encuentra entre lasprimeras causas de incidencia del cácer en los hombres, el 4 % de todas neoplasias malignas reportadas en esexo.3

1 Estomatóloga General. Máster en Salud Pública. Profesora Instructora.2 Especialista de I Grado en Administración de Salud. Máster en Salud Pública. Profesora Instructora.3 Especialista de I Grado en Bioestadísticas. Investigador Agregado.4 Doctora en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Bioestadísticas. Investigadora Titular.5 Estomatóloga General.

n-diáes ara.

lo-

iónaror- e y

un-co

dotre leosa-pra

a-

luasi- unci-an-aís

erli-

ti-erco,94

laer

ía

osn-b- de-as aa-

ti-n-

tu-as

pa %

áso

onr-as

aos

El diagnóstico precoz se realiza cuado las lesiones son menores de 2 cm de metro y no presentan signos evidentmetastásicos, es éste el momento queemplear tratamientos adecuados, se lográ el control efectivo de la enfermedad4

En estadios tempranos, el cáncer bucalcalizado es a menudo asintomático.5 Ladetección temprana produce una reduccsignificativa de la mortalidad, -al detectlesiones premalignas cuyo tratamiento optuno evitaría la aparición del cáncer-incrementa la curación, supervivenciacalidad de vida (cv).

En Cuba, desde 1985, se pone en fción el Programa Nacional de Diagnóstidel Cáncer Bucal,6 respaldado por el Mi-nisterio de Salud Pública. Único en el munpor su cobertura nacional, se plantea ensus funciones la pesquisa masiva de lassiones del complejo bucal a los sujetmayores de 15 años, con el objetivo fundmental de detectar éstas en etapas temnas.

El comité de expertos de la Organizción Mundial de la Salud7 para la detecciónprecoz del cáncer, plantea que para evala efectividad de un programa, debe conderarse que éste es útil, si se produceaumento en la proporción de lesiones inpientes y una disminución de lesiones avzadas. El hecho de contar en nuestro pcon un Registro Nacional del Cánc(RNC), permite hacer este tipo de anásis.8

El presente trabajo tiene como objevo caracterizar la distribución del cáncbucal según etapas clínicas al diagnóstien Cuba durante el período de 1988 a 19

MÉTODOS

Se realizó un estudio descriptivo dedistribución por etapas clínicas del cánc

-

l-

-

-

r

.

bucal. (códigos 140 146 de Clasificación Inter-nacional de Enfermedades de Oncolog(CIE-O).

Para calcular la proporción de casde cáncer bucal reportados en los diferetes estadios clínicos, la información se otuvo de las tablas de salida del SistemaInformación del RNC. Se estimó la proporción de casos de las diferentes etapclínicas para cada año del período 19881994, considerando y sin considerar los csos reportados sin estadio clínico.

RESULTADOS

Durante el período 1988 1994 se noficaron al RNC 4 199 casos nuevos de cácer bucal, de los cuales, sólo fueron esdiados el 52,2 % en las diferentes etapclínicas y el resto clasificados como etaignorada, o sea, no estudiados el 47,8(figura 1 y tabla 1).

Tabla 1. Distribución de casos de Cáncer Bucal reportados al Regis-tro Nacional de Cáncer según años. Cuba. 1988 1994

Estadiados No EstadiadosAños No. % No. % Total

1988 368 58,3 263 41,7 6311989 385 59,8 259 40,2 6441990 332 58,3 237 41,7 5691991 283 52,1 260 47,9 5431992 262 44,1 332 55,9 5941993 323 49,3 331 50,7 6541994 240 42,6 324 57,4 564

Total 2193 52,2 2006 47,8 4199

En los 4 primeros años del estudio, mdel 50 % de las lesiones identificadas comcáncer bucal, fueron reportadas al RNC cestadiamiento clínico, mientras que a patir del año 1992 las lesiones no estadiadocuparon valores por encima del 50 %.

La tabla 2 y la figura 2, muestran ldistribución según etapas clínicas de l

171

Fig. 1. Porcentaje de casos de cáncer bucal (estadiados y no estadiados) reportados al Registro Nacional de Cáncer por años. Cuba, 1988-1994.

Fig. 2. Porcentaje de casos reportados al Registro Nacional de Cáncer por años según etapas clínicas. Cuba, 1988-1994.

C u b a1 9 8 8 1 9 8 9 1 9 9 0 1 9 9 1 1 9 9 2 1 9 9 3 1 9 9 4

A ñ o s

0

1 0

2 0

3 0

4 0

5 0

6 0

7 0

8 0

9 0

1 0 0

N o E s t a d i a d a sE s t a d i a d a s

0

E t a p a 0 E t a p a I E t a p a I I E t a p a I I I E t a p a I V

A ñ o s

2 0

4 0

6 0

8 0

1 0 0%

C u b a1 9 8 8 1 9 8 9 1 9 9 0 1 9 9 1 1 9 9 2 1 9 9 3 1 9 9 4

172

Tabla 2. Distribución de casos de Cáncer Bucal reportados al Registro Nacional de Cáncer según etapaclínica y años. Cuba, 1988 1994

AñosEtapas 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 Total

0 0,5 1,0 6,3 1,0 0,3 0,3 1,2 1,6I 47,9 47,8 35,2 44,1 46,9 46,2 48,8 45,1II 16,3 15,6 23,8 16,7 19,5 17,3 20,5 18,4III 18,4 15,0 18,4 10,9 17,6 17,3 13,3 16,0IV 16,9 20,6 16,3 27,3 15,7 18,9 16,2 18,9

Total 631 644 569 543 594 654 564 4199

Nota: Los valores de las etapas están dados en %.

stu un, apadora-sos re

deadipo-zaen

osedidelte,

es-

de laca

r esor

lonti-do

íansul-o lodastenPor

ueán-ne-fica-apate.

unasca-n eldea%) 98

rta-s-

estasta- ello, de

casos diagnosticados en el período del edio. Sólo a partir de 1990 se observaincremento sucesivo de la etapa I y IIexpensas de una disminución de las etaIII y IV. Este incremento no es tan marcaen los últimos 3 años de la serie. Ligemente por encima del 60 % de los cadiagnosticados de cáncer bucal fueronportados al RNC en estadios I y II.

Llama la atención que en el 48 % los casos reportados, se ignora su estclínico, de los cuales, un 40 % o más, drían presentar un estadio clínico avando, lo que incrementaría consecuentemte la gravedad del problema.

DISCUS IÓN

El incremento de los casos reportaden estadios tempranos es la principal mda que permite aumentar la curabilidad cáncer del complejo bucal, conjuntamencon el tratamiento oportuno y eficaz de tos pacientes.

En Cuba el Programa Nacional Control de Cáncer, plantea aumentarproporción de diagnóstico de cáncer buen estadio I a más del 50 %.6

El corrimiento de la distribución poestadios clínicos encontrada en nuestrotudio, concuerda con la encontrada p

-

s

-

o

--

-

l

-

Fernández L.9 en el período 1983 1989, que demuestra que no ha habido una conuación en este corrimiento en un períocontiguo (tabla 3).

En este estudio los resultados podrinterpretarse cautelosamente como retado de las acciones del programa. Estreafirman algunas experiencias obtenipor otros autores en sitios donde no exisProgramas de Control de Cáncer Bucal. ejemplo, Elwood10 de la Clínica MaxwellEvans, de Vancouver, Canadá, reportó qsólo el 26 % de los 158 pacientes con ccer de cavidad bucal notificados desde ero de 1977 a enero de 1980 estaban clasidos como etapa I, mientras que como etII, III y IV se encontraban el 74 % restan

Estudio similar realizó Moore11 en unaregión de los Estados Unidos, quien en serie de 155 pacientes con carcinoma emoso de la cavidad bucal, atendidos eHospital Docente de la Universidad Louisville, Kentucky, en el período 1960 1981, refiere que 57 pacientes (36,7 fueron diagnosticados en el estadio I y(63,3 %) en estadios II, III y IV.

Más de la mitad de los casos repodos al RNC, con estadio clínico, correponden a las etapas 0 y I, sin embargo, proporción se ha mantenido bastante eble desde 1988 hasta 1994, a pesar deeste dato apoya una posible efectividadlas acciones del programa.

173

174

Tabla 3. Distribución de casos de cáncer bucal reportados al Registro Nacional de Cáncer según etapaclínica y años. Cuba, 1983 1989*

Etapas 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989

0 0 0 0 3 % 2 % 1 % 1 %I 24 % 27 % 32 % 44 % 42 % 48 % 49 %II 26 % 29 % 33 % 19 % 23 % 16 % 15 %III 30 % 29 % 20 % 22 % 16 % 18 % 15 %IV 20 % 15 % 15 % 12 % 17 % 17 % 20 %Estadiados 264 215 215 320 346 365 394No Estadiados 281 352 352 405 290 445 321

Total 545 567 567 725 636 610 715

* Fuente: Tomado de Fernández Garrote LM, et al. An evaluation of the Oral Cancer Control Programin Cuba... Epidemiology, 1995;6(4):428 31 (tabla 5).

utens der

asi

ra-

osivo.

Los profesionales que de una formaotra estén estrechamente vinculados a la ación de pacientes, deberán ser conscienteque un buen programa de detección debdetectar los tumores, bien en fase preinv

-e

á-

va o en fase invasiva muy incipiente. Se ha pro-puesto como índice de eficacia de un Progma de Control de Cáncer, el incremento sucesi-vo del porcentaje de pacientes diagnosticaden una fase susceptible de tratamiento curat

e due to5 years asery early94 was

uding ora clinicalkept fairly

.

ntrol;

al de la

tinents.

ico precoz

irúrgico

iagnós-

S U M M A R Y

Since 1985 Cuba has implemented a National Oral Cancer Diagnosis Program which in unique worldwidits nationwide coverage and has the massive screening of oral cavity lesions in all subjects aged over 1one of its functions. The main objective is the detected pre?malignant and malignant lesions in their vstage. A descriptive study of the distribution of oral cancer by clinical stages in Cuba from 1988 to 19undertaken in which the percentage of the different clinical stages per earch year of the period inclexcluding reported cases without any clinical stage was estimated. More than half of the cases with stage recorded in the National Register of Cancer are classified in stages 0 and 1. This proportion has stable from 1988 to 1994 so these data support the possible effectiveness of the actions of the program

Subject headings: MOUTH NEOPLASMS/diagnosis; MOUTH NEOPLASMS/prevention and coNATIONAL HEALTH PROGRAMS; CUBA.


1. Ashok Shaka R, Elliot Strong W. Cáncer de la cabeza y del cuello. Oncología Clínica. ManuAmerican Cancer Society. OPS 1996 Seg. Edic. (1235).

2 . Parkin DM, Muir CS, Whelan SL, Gao Y?T, Ferlay J, Powell J, eds. Cancer incidence in five conVol 6. IARC Scientific Pub No. 120 Lyon: International Agency for Research on Cancer, 1992.

3 . Lence Anta J, Rodríguez Salvá A, Santana Garay JC, Fernández Garrote L. Programa de diagnóstdel cáncer bucal. Resultados y perspectivas. Rev Cub Med Gen Integral 1994;10(3):230-4.

4 . Ruiz Menéndez A. Prevalencia de neoplasia maligna de la cavidad bucal en el Hospital Clinicoqu"Celia Sánchez" años 1982 a 1985. Rev Cub Estomat 1985;26(3):235.

5 . Fedele D. Oral cancer screening in the elderly. J Am Geriatr Soc 1991;39:920-5.6 . Cuba. Ministerio de Salud Pública. Dirección Nacional de Estomatología. Programa Nacional de D

tico Precoz de Cáncer Bucal. La Habana:Editorial Ciencias Médicas, 1986.

ptar por el

gy, Lyon

dá Med

No. 222,

edado,

7. OMS. Evaluación de los Programas de Salud, Serie Salud para Todos. No. 6 Ginebra, 1981.8 . Fernández Garrote L. Sistemas de información para el Registro Nacional de Cáncer. Tesis para o

Grado de Candidato a Doctor en Ciencias Médicas. INOR. Ciudad de La Habana, 1985.9 . Fernández Garrote L et al. An evaluation of the oral cancer Control Program in Cuba. Epidemiolo

1995;6(4):428-31.10. Elwood JM, Gallogher RP. Factors influencing early diagnosis of cancer of the oral cavity. Cana

Assoc J 1985;133(7):651-6.11. Moore C et al. All evolution of size in prognosis of oral cancer. Cancer 1986;58(1):158-62.12. Organización Mundial de la Salud. Detección precoz del cáncer. Serie de Informes Técnicos

Ginebra, 1990.

Recibido: 20 de abril de 1999. Aprobado: 27 de abril de 1999.Dra. Mariela García Jordán. Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología. Calle 29 esquina a E, El VCiudad de La Habana, Cuba.

175

81

o ques mesestre lasperior dolor realizócarte,r, la

o de 6y 2/16

de la dosis

ra-s;


Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras"

TRATAMIENTO DEL DOLOR PÉLVICO VISCERAL DE ORIGENNEOPLÁSICO CON NEURÓLISIS DEL PLEXO HIPOGÁSTRICO SUPERIOR

Dra. María Oslaida Agüero Mar tínez1 y Dr. Jorge Luis Yera Nadal2

RESUMEN

El dolor visceral de origen neoplásico es un problema de difícil tratamientafecta a millones de personas en el mundo, las cuales, pasan sus últimoe incluso años con dolor intenso, lo que deteriora su calidad de vida. Enalternativas terapéuticas se utiliza la neurólisis del plexo hipogástrico sucon el objetivo de valorar la eficacia de este proceder en pacientes conpélvico de origen neoplásico, se estudiaron 16 pacientes a los que se lesneurólisis del plexo hipogástrico superior según técnica descrita por Plancon fenol 10 % (12 mL bilateralmente). Se midió la intensidad del dolocalidad de vida y la terapéutica analgésica convencional, por un períodmeses y tuvo como resultado 8/16 excelente, 3/16 bueno, 3/16 regular malos. El proceder es efectivo dado por la disminución considerableintensidad del dolor, la mejoría de la calidad de vida y la disminución eny frecuencia del analgésico empleado posterior al bloqueo.

Descriptores DeCS: DOLOR PELVICO/etiología; DOLOR PELVICO/tepia; PLEXO HIPOGASTRICO; BLOQUEO NERVIOSO/métodoNEOPLASMAS/terapia; DIMENSION DEL DOLOR; CALIDAD DEVIDA; FENOL/uso terapéutico.

u-n-ue

fí-de sute-

orra-boe

, laga-ea

Dentro de los síndromes dolorosos agdos y crónicos, el dolor causado por cácer, es uno de los más importantes,ya qconstituye un problema creciente y de dicil terapéutica que afecta a millones personas en el mundo, las cuales, pasanúltimos días con dolor intenso, lo que deriora su calidad de vida (cv).1 Para curarlo

176

s

es necesario erradicar el tumor que pdesgracia está lejos, por lo cual, la tepéutica paliativa se impone llevada a caa través de un grupo multidisciplinario qutiene como base, en primera instanciaescalera analgésica propuesta por la Ornización Mundial de la Salud (OMS). Dpersistir el dolor, se introducen de form

1 Especialista de I Grado en Anestesiología y Reanimación.2 Especialista de II Grado en Anestesiología y Reanimación. Profesor Instructor.

lalo-/os.r e

nen--

oiarxose niale-

asza

98or

r-tu

ndoiónbjeeló-os

, an

ún

va

n-n la

esró-a-ovae-

o-ns,ses

lo-

de

ra

o-i-

asra

elie.a.

al.ca-

-a-o-e- else

escalonada otras técnicas que incluyenadministración espinal de opioídes, el bqueo con soluciones anestésicas yneurolíticas y los métodos neuroquirúrgicoPara que cada algólogo pueda establecetratamiento correcto a sus pacientes escesario que tenga un profundo conocimieto de la clasificación etiológica y fisiopatológica del dolor por cáncer.2

El dolor pélvico, asociado al cáncera procesos benignos crónicos, puede alivse mediante el bloqueo neurolítico del plehipogástrico superior (BNPHS) el cual, encuentra situado en el retro peritoneo avel del tercio inferior del cuerpo vertebrde la quinta vertebra lumbar y tercio suprior de la primera sacra, enviando fibrque inervan todas las estructuras localidas en la región pélvica.3,4 El primer re-porte de este proceder fue realizado en 1y publicado internacionalmente en 1990, pel Dr. Ricardo Plancarte del Instituto Na-cional de Cancerología de México y a patir de ese momento han surgido otros esdios validando su eficacia.3-5

Debido a que el dolor por cáncer enuestro país, constituye un reto para toel personal que tiene a su cargo la atencde estos pacientes, se propuso como otivo general el de valorar la eficacia dBNPHS en pacientes con dolor pélvico crnico de origen neoplásico y como objetivespecíficos:

- Conocer las variaciones establecidaspartir de la realización del bloqueo, ecuanto a la intensidad del dolor, segescala análogo visual del síntoma.

- Mostrar el impacto que esta alternatiterapéutica tiene sobre la cv.

- Mostrar las reducciones que como cosecuencia del bloqueo se producen edemanda de analgésicos.

l-

-

-

-

9

-

-

MÉTODOS

Se estudiaron un total de 16 pacientque padecían de un síndrome doloroso cnico causado por cáncer primario de loclización pélvica, en quienes hubrefractariedad a la terapéutica no invasicon drogas. Se les realizó el BNPHS, sgún técnica descrita por Plancarte emplean-do fenol al 10 %, 12 mL bilateralmente. Apartir del momento en que se realizó el blqueo, los pacientes fueron evolucionados ediferentes intervalos de tiempo: 24 hora72 horas, 7 días, 1 mes, 3 meses y 6 mey el grado de respuesta frente al bloqueo fuemedido utilizando 3 variables:

a) Intensidad del dolor según escala anágo visual (EVA) de 0 a 10.6

b) Calidad de vida (cv) según escala Zubrod.7

c) 0. Paciente asintomático, apto padeambular y actividad normal.

1. Paciente sintomático, pero ambulatrio, apto para vivir en casa con manfestaciones tolerables del tumor.

2. Paciente con manifestaciones clínicdel tumor y 50 % en cama, apto paestar de pie.

3. Paciente con severa ineptitud, más d50 % en cama, apto para estar de p

4. Paciente muy enfermo, 100 % en cam5. Muerte.

Terapéutica analgésica convencionFue evaluada tomando como base la eslera analgésica propuesta por la OMS.2 Alcorrelacionar la intensidad del dolor referido por el paciente, posterior a la realizción del bloqueo con la potencia de la drga analgésica administrada. Si no hubo ncesidad de administrar droga analgésicavalor de la variable fue de 0 puntos, si

177

n-deé-

i-o

treen

fueo-

aai- elo

: es-o-aís

ealee-r,enuees--n

ea-anai-e---

rtoa-,s-

administró un analgésico no opioídes 1 puto, si se administró un analgésico opioídébil 2 puntos y si se administró un analgsico opioíde fuerte 3 puntos.

RESULTADOS

Del total de los casos, el sexo femenno (68,8 %) predominó sobre el masculin(31,3 %); el grupo de edades osciló enlos 42 y los 79 años. Ambos datos coincidcon los informes revisados.3-6 Las enferme-dades más frecuentes en este estudio ron: carcinoma del recto (50 %), carcinma de colon sigmoides (31,3 %), carcinomcérvico-uterino (12,2 %) y adenocarcinomde próstata (6,2 %). En la literatura revsada la enfermedad más frecuente fuecarcinoma cérvico-uterino y el de recto sóocupó un 5 % de los casos.3-5-8-9 Se atribuyeesta situación a 3 causas fundamentalesprimer lugar, al gran programa de la pequisa y la prevención de cáncer cérvicuterino que se lleva a cabo en nuestro p

178

-

l

n

,

en segundo lugar, al tipo de hospital dondse realiza el estudio, es decir, un hospitclinicoquirúrgico general y estos casos, sestudian generalmente en hospitales gincológicos u oncológicos y en tercer lugaal pequeño tamaño de nuestra muestra comparación con estudios foráneos, aunqdebemos destacar que consideramos nutra casuística suficiente para validar el proceder que se realiza por primera vez enuestro país.

La figura 1 y la tabla 1 muestran laevolución del dolor según EVA, donde sobserva que el valor promedio de esta vriable previo al bloqueo fue de 9,81 pardescender, posterior a su realización, a ucifra promedio de 2,31 con un ascenso lgero a 3,29 en la consulta 6. Como se aprcia, hubo una gran disminución en la intensidad del dolor pero el valor de esta variable nunca descendió a 0, es decir, hubo ciedolor residual persistente atribuido a unafección tumoral retroperitoneal que produjo poca distribución del fenol, ademáses importante destacar que el dolor en e

Fig. 1. Bloqueo neurolítico del PHS.Dolor y calidad de vida.

0

1

2

1 0

3

4

5

6

7

8

9

7 d í a s7 22 40 1 m e s 3 m e s e s 6 m e s e s

P r o m e d i o d e e s c a l a

e unen-0 %os tra-rvartir

ón

tu-os,do vam-ul-a 2

le,eraiónaraste

atu-sta-a cvjor deran

.

éu-a fi-ten-

Tabla 1. Media y desviación de la intensidad del dolor (EVA)

0 24 72 7 días 1mes 3 meses 6 meses

Media 9,81 2,31 2,31 2,31 3 3,3 3,29STD.DEV 0,75 4 4 4 3,74 3,92 3,45

tadios avanzados de la enfermedad tiencomponente mixto, es decir, no es puramte visceral que es el que responde al 10con el bloqueo del axis simpático. Ambaspectos fueron hallados también en losbajos revisados. En dicha tabla se obseademás, una recurrencia del dolor a padel tercer mes, atribuida a la evolucinatural de la enfermedad.3-5-8

La cv es una variable que no fue esdiada en ninguno de los trabajos revisadpor lo que se decidió introducirla, tenienen cuenta el concepto de dolor total quemás allá de las molestias e incluye un coponente psicológico, económico y socioctural. Observe en la figura 1 y en la tabl

Tabla 2. Media y desviación de la calidad de vida

0 24 72 7 días 1mes 3 meses 6 meses

Media 3,38 2,25 2,25 2,31 2,27 3,47 3STD.DEV 0,72 1 1 1,14 0,8 1,46 1,58

la evolución en el tiempo de dicha variabla que tuvo un valor promedio en la primvisita de 3,38 y posterior a la realizacdel bloqueo, la cifra descendió a 2,08 paumentar su valor a 3,00 en la visita 6. Eligero aumento se debe a la evolución nral de la enfermedad. Es importante decar que siempre hubo gran mejoría de len los pacientes, reflejada como meaceptación de su diagnóstico, mejoríalas relaciones interpersonales y una gdisminución de la dependencia externa

En cuanto a la evolución de la teraptica analgésica convencional, observe lgura 2, donde se aprecia que existió

Fig. 2. Evolución de la terapéuticaanalgésica convencional.

0

1

2

3

4

5

6

7

8

N o . P a c i e n t e s

A n t e s D e s p u é s

179

freic a

sa

un uesen-sadere

, es 8, y logaica n

oslanai-

aone

lauede1,la825e-

en

dencia en estos pacientes a reducir la cuencia y las dosis de las drogas analgésque tenían indicados con anterioridadbloqueo.

Antes de realizado el BNPHS, de lo16 enfermos estudiados, 3 consumían angésicos no opioídes para un total de 3 ptos, 5 consumían opioídes débiles paratotal de 10 puntos y 8 consumían opioídfuertes para un total de 24 puntos. Una vrealizado el BNPHS sólo 2 pacientes matuvieron un valor en la EVA igual al momento de la visita 0, en los que fue necerio el uso de opioídes fuertes (6 puntos); resto de los casos: en 3 el dolor desapació con analgésicos menores (3 puntos)3 con opioídes débiles (6 puntos) y en lorestantes, se obtuvo resultado excelenteque no presentaron dolor residual, porque no fue necesario administrar droanalgésica. La evolución de la terapéutanalgésica convencional es un hecho que

180

-asl

l--n

z-

-l-

n

a

o

sorprende y que coincide con los trabajpublicados3-5,8 donde se plantea que en gran mayoría de los casos ha existido udisminución muy significativa en la necesdad de la droga analgésica.

CONCLUSIONES

El BNPHS constituyó una alternativterapéutica beneficiosa en pacientes cdolor visceral de origen neoplásico ya quhubo una reducción muy significativa de intensidad del dolor, a partir del día en qse realizó el bloqueo según la EVA que un valor promedio de 9,81 descendió a 2,3se observó una mejoría indiscutible de cv, la cual tuvo un valor promedio de 3,3en la primera visita descendiendo a 2,después de realizado el bloqueo y la dmanda de analgésicos se vio disminuidael 88,9 % de los casos.

eir lastg thectivenesserformedg a 10 %

ed for 6 bad in 2 life and

VEL/

sociado

5;1175.

S U M M A R Y

The neoplastic visceral pelvic pain is difficult to be treated and affects millions of persons who spend thmonths or years of life suffering from an intensive pain that deteriorate their quality of life. Amontherapeutic alternatives, the neurolytic block of the superior hypogastric plexus is used to assess the effeof this method in patients with neoplasia-associated pelvic pain and 16 patients were studied who were pa neurolytic block of the superior hypogastric plexus according to a technique described by Plancarte usinphenol (12 ml bilaterally). Pain intensity, quality of life and conventional analgesis therapy were measurmonths in which excellent results were reached in 8 patients, good results in 3, regular results in 3 andpatients. The method is effective because it considerably abates pain intensity, improves the quality ofreduces dosage and frequency of analgesics used after the neurolytic block.

Subject headings: PELVIC PAIN/etiology; PELVIC PAIN/therapy; HYPOGASTRIC PLEXUS; NERBLOCK/methods; NEOPLASMS/therapy; PAIN MEASUREMENT; QUALITY OF LIFE; PHENOtherapeutic use.


1. Foley NM. Síndromes dolorosos en pacientes con cáncer. Clin Med North Am 1987;165-80.2 . Garza M. Dolor por cáncer: principios básicos para su manejo. Salud en Tabasco, 1995;1:75-6.3 . De León Casasola O et al. Bloqueo neurolítico del plexo hipogástrico superior en el dolor crónico a

a cáncer. Rev Soc Esp Dolor 1994;2:97-104.4 . Robins. Aparato genital femenino. En: Patología estructural y funcional. México:Interamericana, 1975 . Plancarte R, Velázquez R. Neurolytic blocks of the sympathetic axis. In Cancer Pain Richard Patt 1994:413-5.

5.-7.

990;73:

aro

6. Smith G, Covino BG. Dolor agudo. Ciudad de La Habana: Editorial Ciencias Médicas 1984:191-217 . Zubrod CG. Clinical trials in cancer patients: an introduction. Controlled Clin Trials 1982;3(3):1858 . Orlandini G. Letter to the editor, Reprited from Pain 1994;56:119-23.9 . Plancarte R. Amescua. Superior hypogastric plexus block for pelvic cancer pain. Anesthesiology 1

236-9.

Recibido: 20 de abril de 1999. Aprobado: 3 de mayo de 1999.Dra. María Oslaida Agüero Martínez. Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras". Calle San LázNo. 701, Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba.

181

5

ado deormo-luidosmpa-

ajas del

ia;---



TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE LA PRÓSTATA. HORMONOTERAPIAVS HORMONOTERAPIA + RADIACIONES IONIZANTES

Dra. Ivette Portilla Fabregat,1 Dra. Sofía Alsina Sarmiento,2 Dra. María del Carmen Barroso Álvarez3 y Dra. DaisyChi Ramírez4

RESUMEN

Se analizaron 72 historias clínicas de pacientes con diagnóstico comprobadenocarcinoma prostático; 34 de los pacientes recibieron tratamiento hnal y en 38 éste fue asociado a radiaciones ionizantes. El 67,6 % de los incen el primer grupo tuvieron respuesta completa, contra el 92,1 %. Se coraron los resultados obtenidos en ambos grupos y se demuestra las venttratamiento combinado.

Descriptores DeCS: NEOPLASMAS DE LA PROSTATA/radioterapNEOPLASMAS DE LA PROSTATA/terapia; ADENOCARCINOMA/radioterapia; ADENOCARCINOMA/terapia; DIETILESTILBESTROL/uso terapéutico; HORMONAS/uso terapéutico; RADIACION IONIZANTE; TERAPIA COMBINADA.

ers desticanrgo

iom

a-cu-

ad, la

n-mo

El cáncer de la próstata es una enfmedad heterogénea con grados variablecomportamiento, agresividad, patronmetastásicos y respuesta a la terapéuque requiere en su seguimiento de constcia, precisión y exactitud a través de su lacurso.1

Las alternativas terapéuticas seleccnadas dependerán de varios factores, coson la etapa clínica de la enfermedad,2 el

182

-e

a-

-o

grado de diferenciación celular,3 la activi-dad biológica del tumor4 y las condicionesdel huésped5 entre otros factores. El tratmiento puede realizarse con intención rativa o paliativa.

En etapas iniciales de la enfermedlos métodos más empleados sonprostatectomía radical6,7 o la radioterapiaa dosis curativas.8,9 En las etapas más avazadas se utilizan otros métodos, tales co

1 Doctora en Ciencias Médicas. Especialista de I Grado en Urología. Profesora Auxiliar.2 Especialista de II Grado en Oncología. Profesora Asistente. Investigadora Agregada.3 Especialista de II Grado en Oncología. Profesora Asistente. Investigadora Titular.4 Especialista de I Grado de Neurología.

éu

-b- dd

cue-

di

taadarae

a-a-

e-n- d

stoaoco.as:o--

aloss. En-sn

os

d,e

-

nl

a

raiaos%dio

l-lotese

el tratamiento hormonal convencional,10 elbloqueo androgénico completo,11 la terapiahormonal intermitente,12 la radioterapia13

y combinaciones de estas medidas terapticas.

El tratamiento paliativo más empleado en el mundo es el hormonal. Se ha oservado que entre 1 y 2 años despuésiniciado este tratamiento, la enfermedaentra en una fase hormono-resistente, y orre una recaída o pregresión de la enfermdad, que habitualmente se acompaña deseminación metastásica ósea.14,15 La so-brevida media de los pacientes en esta epa es de 6 meses a 1 año. Esto ha obliga buscar nuevos métodos terapéuticos ptratar de prolongar el intervalo libre denfermedad (ILE).

En este estudio se evalúa la combinción del tratamiento hormonal con las rdiaciones ionizantes16 con el objetivo deactuar desde el inicio sobre los clones clulares hormonorresistentes, que se platea, están presentes desde el comienzola enfermedad.17

MÉTODOS

Se utilizaron los expedientes clínicode 72 pacientes inscriptos en el InstituNacional de Oncología y Radiobiologí(INOR) entre 1990 y 1996 con diagnósticcomprobado de adenocarcinoma prostátiSe aplicaron 2 modalidades terapéutic34 enfermos recibieron tratamiento hormnal y 38 tratamiento hormonal + radioterapia (tabla 1). El tratamiento hormonutilizado fue la administración de estrógenpor vía oral (dietil estil bestrol) a ambogrupos de pacientes a dosis de 1 mg/díatratamiento con radiaciones ionizantes cosistió en la irradiación de la próstata y loganglios pélvicos, con dosis que fluctuaroentre 50 y 60 GY. Para la evaluación de l

-

e

-

-

-o

e

l

resultados se tuvieron en cuenta la edaetapa clínica según el TNM vigente d1992,18 la respuesta inicial al tratamientosegún los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS)19 así como el ILE.

Tabla 1. Etapa clínica

Etapa No. de casos %

II 19 26,4III 18 25IV 35 48,6

Total 72 100

Se excluyeron los pacientes cocarcinomas indiferenciados. Se utilizó emétodo de Kaplan- Meyer para el cálculode las curvas de ILE, y el de Long-rank paracomparar las curvas de ILE respectivaslos dos tratamientos.

RESULTADOS

Al analizar la casuística se encuentque el grupo de edad de mayor incidencdel cáncer prostático es entre 60 a 69 añy el de menor de 40 a 49 (tabla 2). El 48,6 de los pacientes se encontraba en estaIV de la enfermedad (tabla 3).

Tabla 2. Tratamiento recibido

Tratamiento No. de casos %

Hormonal 34 47,2Hormonal + radioterapia 38 52,8

Total 72 100

De los 72 pacientes incluidos, 58 acanzaron una remisión completa (RC), que corresponde al 80 %. Al analizar esparámetro según el tratamiento recibido

183

teie- %o,eisra-upos5)

re-os- del su-

iónivel

es es

apauy

anor-n-esqueicio

sul-lta-

útile-

la

g-stasn-ia- elues-s

Tabla 3. Grupos etáreos

Edad (años) %

40-49 1 50-59 13 60-69 45 70-79 35

Tabla 4. Respuesta al tratamiento

Hormonal (n = 34) (n = 38) + radioterapiaRespuesta No. de casos % No. de casos %

RC 23 67,6 35 92,1RP 7 20,6 2 5,3EE 3 8,8 1 2,6P 1 3 0

* Criterios de respuesta de la OMSLeyenda RC: remisión completa; RP: remisión parcial; EE: enferme-dad estable; P: progresión.

Tabla 5. Intervalo libre de enfermedad (ILE)

Hormonal (n = 23) Hormonal + radioterapia (n = 35)ILE* No. de casos % No. de casos %

2 años 19 85,3 34 97,14 años 15 65,2 32 91,46 años 9 39,1 29 82,8

percibe que 23 de los 34 (67,6 %) pacienque sólo recibieron hormonoterapia, tuvron RC mientras que 35 de los 38 (92,1que recibieron el tratamiento combinadalcanzaron esta RC (tabla 4). A los saños, el ILE fue de 39,1 % en el grupo ttado con hormonas, y de 82,8 % en el grque recibió tratamiento combinado, demtrándose diferencias significativas (p < 0,0entre ambos grupos (tabla 5).

184

s

)

o-

DISCUS IÓN

Con el presente trabajo se pudo apciar que en nuestro medio el cáncer prtático aún se diagnostica, en la mayoríalos casos, en etapas avanzadas, lo cuacede internacionalmente,20 a pesar de losesfuerzos reiterados para la implantacde la pesquisa de esta enfermedad a nnacional.21

Uno de los propósitos fundamentalen el tratamiento del cáncer prostáticotratar de prolongar el ILE,22 ya que una vezque el paciente se encuentra en la ethormonorrefractaria, la sobrevida es mcorta.22,23

En la literatura revisada, se reportestudios que combinan el tratamiento hmonal con la radioterapia como tratamieto de primera línea para destruir los cloncelulares no sensibles a las hormonas, se plantea, están presentes desde el inde la enfermedad, obteniendo buenos retados. Se considera analizar estos resudos, que esta combinación podría ser para evitar la diseminación de la enfermdad, lo cual contribuiría al aumento desobrevida.

CONCLUSIONES

El mayor grupo de pacientes se dianosticó en etapas avanzadas, las respueobjetivas fueron superiores en el grupo dode se realizó tratamiento hormonal asocdo a la radioterapia, se comprobó queILE más prolongado fue para el grupo qrecibió tratamiento combinado y se demotraron diferencias significativas entre lodos grupos tratados.

re treatedf those

S U M M A R Y

72 medical histories of patients diagnosed with prostatic adenocarcinoma were analyzed; 34 of these wewith hormonotherapy and 38 with a combination of hormonotherapy and ionizing radiations. 67.6 % o

obtained

NO-e;

-based

cand J

flow

:560-8.n stages

Jour of

lysis of

docrine

cer and

rostate

n. Brit

tory

n as a

J Urol

be anOncol

ado,

patients included in the first group had a complete remission against 92,1 % of the other group. Results in both groups were compared where the advantages of the combined modality therapy were proved.

Subject headings: PROSTATIC NEOPLASMS/radiotherapy; PROSTATIC NEOPLASMS/therapy; ADECARCINOMA/radiotherapy; ADENOCARCINOMA /therapy; DIETHYLSTILBESTROL/therapeutic usHORMONES/therapeutic use; RADIATION, IONIZING; COMBINED, MODALITY THERAPY.


1. Carter HB, Coffey DS. The prostate: an increasing medical problem. Prostate 1990;16:39-48.2 . Johansson JE, Adami MD, Anderson SO. Natural history of localised prostate cancer: a population

study in 233 untreated patients. Lancet 1989;1:799-801.3 . Esposti PL. Cytologic malignancy grading of prostatic carcinoma by transrectal aspiration biopsy. S

Urol Nephrol 1971;5:199-209.4 . O’Malley FP, Grignon DJ, Keeney M et al. DNA heterogeneity in prostatic adenocarcinoma. A DNA

cytometric mapping study with whole organ section of prostate. Cancer 1993;71(9):2797.5 . Whitmore WF. Expectant management of clinically localized prostatic cancer. Sem Oncol 1994;21(5)6 . Graversen PH, Nielsen KT, Gasser TC. Radical prostatectomy versus expectant primary treatment i

I and II prostatic cancer: a fifteen years follow-up. Urology 1990;36(6):493-8.7 . Catalona WJ, Bigg SW. Nerve sparing radical prostatectomy: evaluation of results after 250 patients.

Urol 1990;143 (3):538-544.8 . Ben-Josef E, Porter AJ. Radiotherapy of T1c prostate cancer. Sem Urol Oncol 1995;13(3):191-6.9 . Nag S, Scpetoth DD, Badalament R. Transperineal palladium 103 prostate brachytherapy: ana

morbidity and seed migration. Urology 1995;45(1):87-92.10. Matakin H, Eber P, Todd B. Prognostic significance of changes in prostatic specific markers after en

treatment of stage D 2 prostatic cancer. Cancer 1992;70(9):2302-9.11. Prostate cancer trialist collaborative group: Maximum androgen blockage in advanced prostate can

overview of 22 randomized trials with 3283 deaths in 5710 patients. Lancet 1995;346:265-9.12. Goldenberg SL, Brochovsky N, Gleave ME. Intermittent androgen supression in the treatment of p

cancer. J Urol 1994;151:240 A.13. Green N, Treible D, Wallack H. Prostate cancer. The impact of irradiation on urinary outlet obstructio

Jour of Urol 1992;70(3):310-3.14. Scher HY, Kelly WK. Flutamide withdrawal syndrome: its impact on clinical trials in hormone refrac

prostatic cancer. J Clin Oncol 1993;11:1566-72.15. Seidman AD, Scher HI, Petrylak D. Estramustine and vinblastine: use of prostatic specific antige

clinical trial end point for hormone refractory prostatic cancer. J Urol 1992;147:391-4.16. Bagshaw MA, Cox RS, Hancock SH. Control of prostate cancer with radiotherapy: long term results.

1994;152,1781-5.17. Plenta KL, Redman BG, Hussain M. A combination of estramustine and etoposide orally may

effective regimen in the treatment of hormone refractory prostate cancer. Proc Am Soc Clin 1993;12:246-51.

Recibido: 11 de mayo de 1999. Aprobado: 25 de mayo de 1999.Dra. Ivette Portilla Fabregat. Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología. Calle 29 esquina a E, El VedCiudad de La Habana, Cuba.

185

2

cáncer. Paracinas

e. Semen- Losompro-

obtuvoas con facto-

ctar la



INFLUENCIA DE CITOCINAS EN RESPUESTA CITOTÓXICA NATURALDE PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA

Dra. María del Carmen Arango Prado,1 Lic. Leticia Llánes Fernández,2 Dr. Luis Moreno de Miguel3 y Dra. MaríaElena Fáxas García4

RESUMEN

Se estudió la respuesta citotóxica natural en un grupo de 10 pacientes con de mama (5 pacientes de estadios IIa, 2 de estadios IIb y 3 de estadio IIIa)esto, las células mononucleares periféricas fueron estimuladas con cito(IFN γ e IL-2) a 37 °C en atmósfera 5 % CO2 durante 72 horas, donde sevaluó la actividad citotóxica natural mediante marcaje isotópico con Cr 51utilizó paralelamente un grupo de 12 controles en las que se obtuvo un increto significativo de la actividad citotóxica de células activadas con citosinas.resultados en la mayoría de las pacientes de estadios IIa sugieren que el cmiso de la actividad citotóxica celular puede restablecerse con el IFN-γ y laIL-2; sin embargo, en casi todas las pacientes de estadios avanzados se una pobre respuesta citotóxica, la cual no se restablece al ser estimuladlas citosinas empleadas; esto puede ser consecuencia de la existencia deres supresores que comprometen la citotoxicidad y, por tanto, pueden aferespuesta inmune antitumoral, sobre todo en estadios avanzados.

Descriptores DeCS: NEOPLASMAS DE LA MAMA; CITOCINAS;LINFOCITOS T CITOTOXICOS; CITOTOXICIDAD INMUNOLOGICA;CELULAS KILLER NATURALES.

ular.

la entosen

sn-e

e-ra-

is-so-or

1 Especialista de I Grado en Inmunología Clínica.2 Licenciada en Bioquímica. Investigadora Agregada.3 Especialista de II Grado en Oncología. Profesor Titular.4 Especialista de II Grado en Inmunología Clínica. Investigadora Tit

Existen evidencias que fundamentanimportancia de los mecanismos inmunesla respuesta antitumoral humana. Esmecanismos están representados fundamtalmente por los linfocitos T citotóxico(CTL) específicos, con fenotipo generalmete CD8+ y por una población linfoide qu

186

-

media su acción citotóxica de modo inespcífico denominada células asesinas natules- Natural Killer- (NK). Estas célulasrepresentan el 5 % de los linfocitos, se dtinguen morfológicamente por ser linfocitogranulares grandes (LGL) y tienen la prpiedad de destruir células infectadas p

o-sune

- yna

oono

in

jaiadea

s-devalu-s-

seario- yrfi

ds

a

,

statátosen0,--

tos,o-

seadtesIb ysc-

re-ns-íaascri-

sños, tu-vioes- delu-en-

tradas

an- als y

te-de

eivi-

virus, células alogénicas y células tumrales.1 Las NK son capaces de mediar acción, sin activación previa ni restriccióaparente del sistema mayor dhistocompatibilidad (MHC), de forma diferente a como lo hacen los linfocitos TB; por esta razón el nombre de asesina tural.2

Los mecanismos efectores de tipcitotóxicos empleados por esta células sde 2 tipos fundamentales: el mecanismmediado por exocitosis de gránulos3 y elmecanismo de apoptosis basado en teracciones Fas/Fas-Li.4 Su diferenciacióny función está controlada por una complered de citocinas, algunas pueden potencmecanismos citotóxicos, tal es el caso la interleucina (IL) 2, el interferón gamm(IFN γ) y la IL-125. El cultivo de célulasmononucleares periféricas (CMP) con etas linfocinas (IL-2 fundamentalmente) puegenerar una población de células con eleda capacidad citotóxica denominada célas citotóxicas activadas con linfocinalymphokine activated killer-(LAK).6

En pacientes con cáncer de mamaha descrito una inmunodeficiencia celulprogresiva caracterizada por las alteracnes en las subpoblaciones de linfocitos Ten la expresión de marcadores de supecie,7 el compromiso de la actividacitotóxica de células NK y de las célulaLAK, 8 la depresión de la actividad líticde linfocitos citotóxicos ,9 la depresión dehipersensibilidad tipo IV,10 la depresión dela respuesta proliferativa de linfocitos T11

y la disminución en la síntesis de IL-2.12

Estos defectos son más evidentes en edios avanzados de la enfermedad y esasociados a una variedad de efecinmunosupresores entre los que se encutran : citocinas supresoras como IL-1IL-4,13 el factor de crecimiento transformante ß (TGF ß) y el factor de crecimiento de endo-telio vascular (VEGF),14 así como

-

-

r

-

-

-n

-

prosta-glandinas producidas por monociP15 E-like peptide y otros factores supresres del suero.15

Por todo lo anteriormente discutido,estudió el comportamiento de la actividcitotóxica natural en un grupo de paciencon cáncer de mama de estadios (IIa, IIII); así como la influencia de citocina(IL-2 e IFN-γ) en la potenciación de la atividad citotóxica natural de éstas.

MÉTODOS

Se seleccionaron 10 mujeres que ingsaron en el Servicio de Mastología del Itituto Nacional de Oncología y Radiobiolog(INOR) para tratamiento quirúrgico, éstfueron clasificadas por estadios según terios del pTNM.16

Los criterios de inclusión fueron losiguientes: pacientes entre los 30 y los 70 acon confirmación anatomopatológica demor, sin tratamiento oncoespecífico prey sin otra enfermedad crónica cardiorrpiratoria, séptica o endocrinometabólicaimportancia. En el grupo control se incyeron 12 donantes voluntarias, aparentemte sanas, con edades entre los 30 y los 70 años,sin patología benigna de la mama ni oenfermedad crónica o infecciones agudemostrables.

PROCEDIMIENTOS

Se realizó extracción de 20 mL de sgre de la vena cubital del lado contrarioproceso tumoral en condiciones estérileutilizando heparina. Las CMP fueron obnidas por centrifugación en gradiente densidad 1,077 g/mL (Histopaque 1077 -Sigma-) según método de Böyum17 y ajusta-das a 1 x 106 cel/mL. El volumen total dla suspensión celular de cada caso ind

187

ado poar-lacaMI

mu-sióB,viaa

rte-2en-ni-ras

lasiza-en-en las cul, lassis

y00,

decajeúns

rolí- le de

e de

s y 5 %ble0:1

de-

ta-uto.adna,

seri-os

as ys-

porn 5lo-losen

queasordae-fec-i-

poe-L

l- me-conn0) es-s- de x cé-92,-les

dual fue dividido en 3 partes y dispensen los pozos de placas de cultivo de 24zos, a razón de 1 mL/pozo. La primera pte de la suspensión dispensada en las pse completó con 1 mL/pozo de medio RPcon 10 % de suero fetal (células no estiladas); a la segunda parte de la suspense le añadió 1 mL/pozo del IFN- (CIGHabana, Cuba) a una concentración premente definida de 500 Uds/mL (máximactividad citotóxica), y a la tercera pase le adicionó 1 mL/pozo de IL(CIB,CIGB, Habana, Cuba) a una conctración de 50 Uds/mL previamente defida. Esta placa se cultivó durante 72 hoa 37 C y atmósfera con 5 % de CO2 enaire. Al cabo de este tiempo, las célufueron recolectadas, lavadas, y analdas su viabilidad, ajustándose finalmte a 4 x 106 cel/mL, para ser utilizadas el ensayo de citotoxicidad. Para definirconcentraciones óptimas de citocinas, setivó, en las condiciones antes descritasCMP de los controles, con diferentes dode IFN-γ (125, 250, 500, 750 Uds/mL)con diferentes dosis de IL-2 (25, 50, 1150 Uds/mL).

El ensayo de citotoxicidad natural células mononucleares mediante marisotópico (actividad NK) se realizó segtécnica habitual,18 las células anteriore(efectoras) fueron ajustadas a 4 x 106 célu-las/mL de medio RPMI 1640 + 10 % suefetal. Se utilizó como célula blanco la nea eritroleucémica K562 a la que seanadió una solución de Cr 51 (cromatosodio, solución PB, Amersham, UK) a ra-zón de 100 mci/2x106 células, finalmentfueron ajustadas a una concentración104 células/pozo. Las células efectoradiana se enfrentaron 4 horas a 37 °C ende CO2 en placas de 96 pozos en U; estaciéndose 4 relaciones efectoras-dianas 420:1; 10:1 y 5:1 en un volumen final 200 mL/pozo. Se colectaron los sobrena

188

-

s

n

-

,

-

-;

dantes y se midió la radiactividad en condor de radiaciones gamma durante 1 min

Se estableció un índice de citotoxicid(IC) en % para cada relación CMP: diasegún la fórmula:

IC = (LE - LO)/ (LT - LO) x 100

donde: LE: valor promedio de loconteos correspondientes a las lisis expmentales, LO: valor promedio de los contecorrespondientes a las silis espontáneLT: valor promedio de los conteos correpondientes a las lisis totales obtenida destrucción celular con detergente tritó%. Posteriormente se calcularon los vares de unidades líticas (UL) a partir de índices de citotoxicidad, éstas se defincomo la cantidad de células efectoras lisan un porcentaje de células dianpredefinido por el investigador (30 %) pcada 1 millón de células efectoras. Dasu complejidad se realizó el cálculo mdiante sistema automatizado creado al eto, en el Laboratorio de Inmunología Clínca del INOR.

RESULTADOS

Se definieron previamente en el grucontrol, las dosis óptimas para potenciar mcanismos citotóxicos, siendo de 500 Ud/mde IFN-γ y 50 Ud/mL de IL-2. Los resutados en este grupo demostraron que lasdias de las UL de células estimuladas IFN γ y con IL-2 respectivamente, fuerosignificativamente superiores (p < 0,000que las medias de las UL de células notimuladas (figura 1). Se definieron con etos resultados de los controles 3 nivelescorte, dado por: media (X) de las UL-2desviación estándar (DE). Siendo paralulas no estimuladas con citocinas = 5,para células + IFN-γ = 9,90 y para células + IL-2 = 8,84. Por debajo de estos nivese consideran valores de UL disminuidas.

la-n-dee- inde)

iostr lasdi

- endo)

s noivi-ión

Las 10 pacientes estudiadas fueron csificadas por estadios pTNM en: 5 pacietes de estadio IIa, 2 de estadio IIb y 3 estadio IIIa. Se evidenciaron algunas difrencias entre las respuestas citotóxicasducidas por linfocinas de las pacientes estadios IIa (estadios menos avanzadoslas pacientes de estadios IIb y IIIa (estadmás avanzados) (tabla). Como se muesen la figura 2 se observó un aumento deactividad citotóxica inducida por linfocinaen la mayoría de las pacientes de estaIIa (4 de un total de 5 pacientes). Sin embargo, los resultados que se obtuvieronlas 5 pacientes de estadios más avanza(IIb y III) no fueron alentadores, (figura 3

Fig. 1. Citotoxidad natural no inducida e inducida por citosinas en elgrupo control.

c é lu l a s n oe s t i m u l a d a s

c é lu l a s + I F Ng a m m a

c é lu l a s + I L 20

2

4

6

8

1 0

1 2

U . L

-

y

a

o

s

Fig. 2. Citotoxidad natural en pacientes con cáncer de mama (esta-dio IIa).

Fig. 3. Citotoxidad natural en pacientes con cáncer de mama (esta-dios IIb y IIIa).

ya que en la mayoría de estas pacienteaumentaron de modo importante la actdad citotóxica después de la estimulaccon linfocinas.

024

68

1 01 2

1 4U . L

1 2 3 4 5 P a c i e n t e sc é l u l a s n o e s t i m c é l u l a s + I F N g a m m a c é l u l a s + I L 2

I F NI L 2

n oe s t i m

0

2

4

6

8

1 0

1 2U . L

6 7 8 9 1 0 P a c ie n t e sc é l u l a s n o e s t im c é l u l a s + I F N g a m m a c é l u l a s + I L 2

I F NI L 2n o

e s t i m

Tabla. Resultados de la citotoxicidad no inducida e inducida por citocinas en pacientes

Pacientes Resultados en ULNo. Estadio Cél No Estim Cél Estim IFN Cél Estim IL-2

1 IIa 3,83 9,32 12,402 IIa 0,19 1,13 0,693 IIa 7,50 10,92 9,574 IIa 8,62 12,02 11,455 IIa 7,56 8,72 8,906 IIb 0,38 1,42 1,677 IIb 6,48 11,20 10,608 IIIa 0,09 0,07 0,089 IIIa 2,20 3,77 2,5210 IIIa 2,40 1,70 2,80

189

pon-osti-asda

a-óna la

osene deo-pa-

-o

as.geia-

delas.n- la-el-en-l6,ere-á laa,resi-no-fe-

lasta

s, la

a

s,s deue

ass

e 3caK.n-nas/

n lastas- lau-

s-

deue-mopi-re-la

ens/lu-er-en-

, y

DISCUSIÓN

Los resultados obtenidos en el grucontrol se corresponden con múltiples ivestigaciones y están bien fundamentaden la literatura. Como es conocido la acvidad citotóxica inespecífica de las célulNK y de otras CMP, puede ser potenciapor citocinas como el IFN-γ, IL-2, IL-12.El término de células LAK surge precismente como resultado de la estimulaciin vitro con linfocinas, obteniéndose unpoblación de células con incremento enactividad citotóxica.8

En las pacientes de estadios menavanzados puede inferirse que se mantila capacidad de sus células efectorasresponder ante la estimulación con citcinas. Incluso pudo evidenciarse en una ciente con UL disminuidas, un aumento importante de la actividad citotóxica cuandse estimularon sus células con citocinEstos resultados preliminares pueden surir, el uso de citocinas y posible terapLAK como forma de inmunoterapia adoptiva, con la finalidad de una potenciación mecanismos citotóxicos antitumorales en pacientes de estadios menos avanzados

Por otra parte en estadios más avazados se evidenció una disminución deactividad citotóxica natural y el no restablecimiento de dicha función con el uso dIFN γ e IL-2. Esto puede explicarse parciamente por factores inmunosupresores, dtro de los que las citocinas juegan un papecentral. Entre ellas sobresalen la IL-4, IL-IL-10, TGF ß y VEGF. El TGF ß es una dlas más potentes citocinas inmunosupsoras, entre sus principales efectos estinhibición de la producción de la IL-12, linhibición de la diferenciación de los CTLreduciendo la respuesta T frente a tumoy virus. El VEGF, es una citocina producda por la mayoría de los tumores y se coce que es un potente inhibidor de la di

190

-

renciación de progenitores CD34 a céludendríticas, lo que inhibe la respuesantitumoral.14 La IL-4 producida porlinfocitos TH2 inhibe la formación de IL1ßy TNF en células monocitos/ macrófagopor lo que se opone a los efectos del IFNγ,y secundariamente a las acciones deIL-2 e IL-12 inhibiendo la respuestcitotóxica celular.1 La IL-10 es producidaprincipalmente por monocitos/macrófagolinfocitos TH2 y también por las célulatumorales; ésta puede inhibir la síntesiscitocinas de las células TH1 (entre las qsobresalen el IFN -γ y la IL-2), por tantoafecta la activación y diferenciación de lpoblaciones de linfocitos T y de célulaNK.19 La inhibición del IFN -γ, causadapor la IL-10, ocasiona una disminución dlas citocinas IL1 ß, TNF e IL-12. Estosmediadores potencian la actividad citotóxide monocitos/macrófagos y de células NTambién la IL-10 puede actuar directamete sobre IL1ß, TNF e IL-12, causando uinhibición de su síntesis en los monocito/macrófagos.20 Otra citocina que juega uimportante papel en la resistencia ainmunoterapia con citocinas es la IL-6, épuede interferir con la IL-2 por mecanimos poco precisos, activando localmentecascada de producción de factores inmnosupresores como la IL-10, y la protaglandina E2.14

Está demostrado que la depresiónla respuesta inmune celular en cáncer pde ser consecuencia de factores coprostaglandinas (PGE2), histaminas, enefrina; los que al interactuar con sus ceptores originan una activación de adenilato ciclasa y el aumento de AMPccélulas inmunocompetentes (monocito/macrófagos; células NK y células TH). Eincremento en el AMPc causa efectos spresores de la respuesta inmune por divsos mecanismos, entre los que se encutran la inducción de la síntesis de IL-10

ue,

ye

nasili-cos

n-o

inaderetan

c-a- de

n--as en

or deloioss-

la activación de proteínas kinasas A, la qinhibe la formación de IL-2 en células Tcomo consecuencia de lo cual disminuIFN-γ y se inhibe la inmunidad celular.20

La citotoxicidad de las NK disminuye coel aumento del AMPc debido a 2 causfundamentales: la disminución de la habdad de las NK para unirse a células blany la inhibición en la síntesis de citocinainductoras de NK (IFN-γ, IL-2, IL-12). Losinductores de AMPc pueden potencialmete inhibir actividad citotóxica, tal es el casde prostaglandinas E2 (PGE2), la histamy la epinefrina. Actualmente se conoce la existencia de algunos de estos factosupresores en el cáncer de mama, por

s-

to, se sugiere que el compromiso de la atividad citotóxica de las pacientes analizdas puede ser consecuencia de la acciónuno o varios de estos factores.15 También seconoce que la liberación de productos itermediarios del oxígeno por células tumorales puede inducir apoptosis en célulNK, y esto en ocasiones es más evidenteestadios avanzados de la enfermedad.10

Todos los factores analizados en mayo menor grado pueden ser responsablescompromiso de la respuesta citotóxica. Nobstante, estudios futuros serán necesarpara profundizar en el conocimiento de etos aspectos y como utilizarlos con fines inmu-noterapéuticos.

er, 2 withcells wereralsed for of theished by a poorines. This the anti-

O-

2:12.17-

NK cells.

n-MHC-63.ession

hocytes.

icos y6.Oncol

S U M M A R Y

The natural cytotoxic response of a group of 10 patients with breast cancer (5 patients with stage IIa cancstage IIb cancer and 3 stage IIIa cancer) was analyzed. For this purpose, the peripheral mononuclear stimulated using cytokines (IFNγ and IL-2) at 37 °C in a 5 % CO2 environment for 72 hours where the natucytotoxic activity was evaluated through Cr51 isotopic labelling. At the same time, 12 controls were uwhich a significant increased cytotoxic activity of cytokine-activated cells was obtained. The resultsmajority of patients with stage IIa cancer suggested that the cellular cytotoxic activity could be re-establusing IFNγ and IL-2; however, almost all the patients suffering from advanced stage cancer showedcytotoxic response which was not re-established when cells were stimulated by the aforementioned cytokmay be caused by existing suppressor factors that compromise cytotoxicity and therefore, can affecttumor inmune response mainly in advanced stage cancers.

Subject headings: BREAST NEOPLASMS; CYTOKINES; T-LYMPHOCYTES, CYTOTOXIC; CYTTOXICITY, IMMUNOLOGIC; KILLER CELLS, NATURAL.


1. Janeway CA, Travers P. Control and manipulation of the immune response. Immunobiology 1996;112.20.

2 . Jewett A, Bonavida B. Target-induced inactivation and cell death by apoptosis in a subset of human The Journal of Immunology 1996;156:100-26.

3 . Maes M, Lambreschts J, Suy E. Absolute number and percentage of circulating natural killer norestricted T cytotoxic and phagocytic cells in unipolar depression. Neuropsychobiology 1994;29:157

4 . Hartmann K, Wagelie-Steffen AL, von Stebut E, Metcalfe DD. Fas (CD95, APO-1) Antigen Exprand Function in Murine Masty Cells. The Journal Immunology 1997;159(8):4006-15.

5 . Bertoglio J. Series-Clinical applications of cytokines. Eur. Cytokine Network 1994;4:351-61.6 . Rosemberg SA, Lotze P. Cancer immunotherapy using interleukin-2 and interleukin-2 activated lymp

Annual Review of Immunology 1986;4:681-709.7 . Arango MC, Ortiz AR, Faxas ME, Váldez H, García C. Disminución del CD6 en linfocitos perifér

en ganglios linfáticos axilares en pacientes con cáncer de mama. Rev Cub Oncol 1997;13(1):12-8 . Bonilla F, Álvarez MM, Merino F. Natural Killer activity in patients with breast cancer. Eur J Gynecol

1990;11:103-9.

191

humanherapy

ted p43.

uclearCancer

ressionreast

l T

nflict:

. A

blood.

logy.

ncer.

a E,

9. Schwartzentrubart DJ, Solomon D, Rosemberg SA. Characterization of lymphocytes infiltrating breast cancer specific immune reactivity deleted by measuring cytokin secretion. J Immunot1992;12(1):464-70.

10. Rosen HR, Ausch C, Reiner G, Downregulation of lymphocyte mitogenesis by breast cancer-associaCancer Lett 1994;82:105-11.

11. Wittschke C, Krainer M, Budinsky AC. Reduced mitogenic stimulation of peripheral blood mononcells as a prognostic parameter for the course of breast: A prospective longitudinal study. Br J 1995;71(6):1292-6.

12. Coventry BJ, Weeks SC, Hecckford SE, Sykes PJ, Badley J, Skinner JM. Lack of IL-2 cytokine expdespite IL-2 messenger RNA transcription in tumor-infilltrating lymphocyte in primary human bcarcinoma: selective expression of early activation markers. J Immunol 1996;156(9):3486-92.

13. Mosmann TR, Sad S. The expanding universe of T-cells subsets: Th1, Th2 and more. Immunooday1996:17:138-41.

14. Chouaib S, Asselin-Paturel C, Mami-Chouaib F, Caignard A, Blay JY. The host-tumor immune cofrom immunosuppression to resistance and destruction. Immunology Today 1997;18(10):493-7.

15. Hadden JW. The Immunology of Breast Cancer. Clin Immunother 1995;4(4):279-300.16. UICC. TNM Classification of Malignant Tumours. Fifth Edition. Edited by Sobin LH and Wittekind CH

John Wiley and Sons, INC, Publication, 1997:123-30.17. Böyum A. Ficoll-Hypaque method for separating mononuclear cells and granulocytes from human

Scand J Clin Invest 1968;121(suppl. 97):710.18. Wigzell H, Ramsted U. Natural killer cells. En: Weir DM ed. Handbook of experimental immuno

Oxford: Alden Press Vol2. Cellular Immunol 1986;60:1-5.19. Murray JS. How the MHC selects Th1/Th2 immunity. Immunology Today 1998;19(4):157-62.20. Uotila P. The role of cyclic AMP and oxygen intermediates in the inhibition of cellular immunity in ca

Cancer Immunol Immunother 1996;43:1-9.

Recibido: 11 de marzo de 1999. Aprobado: 26 de mayo de 1999.Dra. María del Carmen Arango Prado. Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología. Calle 29 esquina El Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba.

192

do se hallar, asíuctote unastas;éuti-ado eluentra. Seentes

-



EVALUACIÓN QUÍMICA Y BIOLÓGICA DEL DITIOCARBAMATO 43GV040DURANTE SUS ESTUDIOS PRECLÍNICOS. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

Lic. Rosa Alba González Marquetti1 y Lic. José Luis Bello Gárciga2

RESUMEN

El ditiocarbamato 43GV040 presenta manifestaciones neurotóxicas cuanadministra en dosis letales a ratones, ratas y perros, por lo que se propusouna evaluación biológica que indicara el comportamiento de esta toxicidadcomo disponer de una evaluación que corroborara la integridad del proddurante sus estudios preclínicos. En este estudio se demostró que exiscorrespondencia entre las determinaciones biológicas y químicas propuepudiéndose anunciar que tanto la materia prima como las formas farmaccas, se encuentran aptas en sus parámetros de calidad, cuando realizensayo bajo las condiciones expuestas, el grado de neurotoxicidad se encentre 40 y 50 transcurridos 45 min de la administración del productopresentan datos sobre la estabilidad del producto almacenado en difercondiciones hasta el año de elaborado.

Descriptores DeCS: DITIOCARBA/toxicidad; DITIOCARBA/química; SELECCION DE MEDICAMENTOS; ESTABILIDAD DE MEDICAMEN-TOS.

s-

o-a-a-espo

ac-osadesr

- elaa

1 Licenciada en Bioquímica Farmacéutica.2 Doctor en Ciencias Biológicas. Investigador Titular.

Actualmente se profundiza en el etudio del Sodio-Dietilditiocarbamato(Imuthiol),1,2 como inhibidor de la enzimacitocromo P 450; agente quelante del cbre, níquel, cadmio; eliminador de radicles libres e inmunomodulador (según aprece en el programa de los modificadorde las respuestas biológicas propuesto Oldhan RK).3

r

Al ser ésta una droga con diversas tividades biológicas, sugiere múltiples usclínicos, lo que está dado por su capacidde prevenir el desarrollo de enfermedadde inmunodeficiencias inducidas poretrovirus,4,5 su actividad frente a las infecciones oportunistas que ocurren enSíndrome de Inmunodeficiencia Adquirid(SIDA)6 y su capacidad inhibitoria de l

193

deeo-les

ico-stra

ce-ni-uí-

ica,staen-eraida-

steros co-ntes

dioico-

tu-ter-or-lotecasom año

(lí-banntoal,

delló-, al

ónal.nni-

osva-do

va-l a

losi-

ra-

o-a-

an-nmon

lasde

activación de virus Epstein Barr (EBV)7

entre otras.El Ditiocarbamato 43GV040 objeto

este estudio presenta actividad antinplásica en algunos modelos experimentalo que unido a un amplio estudio preclíntoxicofarmacológico,8-10 le permitió su introducción a los ensayos clínicos de nueinstitución.

Este producto fue obtenido por prodimientos de síntesis química en la Uversidad de La Habana (Facultad de Qmica, Departamento de Química Inorgán1987). El producto seco es altamente eble, pero muy inestable en solución y frte a trazas de cobre y metales en genpor lo que requiere de una rápida y cudosa manipulación.

Al administrarse en dosis letales, eproducto produjo en ratones, ratas y permanifestaciones de neurotoxicidad y esnocido que los carbamatos como ageanticolinesterásicos10-12 en la intoxicaciónaguda, manifiestan sus efectos por mede signos y síntomas muscarínicos y ntínicos.13,14

Por todo lo anterior, se realizó un esdio sobre las valoraciones químicas (deminación de pureza) y biológicas (comptamiento de la neurotoxicidad) a cada de materia prima y formas farmacéuti(FF) elaboradas a partir de éstas, así cla evaluación de su estabilidad hasta elde preparados.

MÉTODOS

Se emplearon 6 animales albinos nea IOR) por grupo, cuyos pesos oscilaentre los 18 y los 22 g. Bajo un tratamieúnico se les inoculó, por vía intraperitoneel Ditiocarbamato (800 mg/Kg de peso animal) disuelto en solución salina fisiogica y se estableció un grupo control

194

,

-

l,

,

o

cual, se le administró solamente solucisalina fisiológica según el peso del anim

La evaluación biológica consistió eobservar la conducta de cada grupo de amales codificando los signos neurotóxicpor orden de aparición, asignándoles un lor que permitiera hacer medible el grade neurotoxicidad (tabla).

Tabla. Signos neurotóxicos por orden de aparición. Puntuación

SignosNeurotóxicos Grados Puntuación

Ptosis parpebral I 10LetargoSueñoDificultad respiratoriaExcitabilidad II 20SobresaltoMordisqueoSalivación III 30Marcha atrásConvulsiónSaltos IV 40Muerte V 50Normal 0 0

Se establecieron período de obserción para los grupos tratados y el controlos 15, 30, 45 y 60 min de administrados tratamientos. A los animales se les sumnistró la dieta normal de ratonina elaboda por el CENPALAB y agua ad libitum.

Para eliminar las variaciones cronbiológicas, las investigaciones fueron relizadas siempre a la misma hora.

Para las evaluaciones químicas15 se em-plearon métodos espectrofotométricos cutitativos a las longitudes de onda de 260 y 430 nm. Los equipos empleados fuerbalanza analítica Sartorius, los espec-trofotómetros UV/VIS Pye Unicam SP500serie 2 Specord UV/VIS Carl Zciss Jena.

Las determinaciones de humedad demuestras se realizaron con la Pistola Fisher.

dead

el.1).

ri-re-ro- yeuo-

asrastos

-a-a-

stirSe=1s,

deo-ma-

es3).i-

te-tir

RESULTADOS

Se seleccionó la dosis de 800 mg/kgpeso (LD100) pues ésta evoca alta variedde signos neurotóxicos y permite seguircurso de los efectos durante una hora (fig

Fig. 1. Dosis dependencia del efecto neurotóxico del ditiocarbamato43GV040 para diferentes dosis del mismo, expresadas como mg/kg de peso del animal. En la ordenada se muestra el grado neurotóxicoy en la abscisa el tiempo de observación en minutos.

Se analizaron 14 lotes de materia pma (conc, 10 mg/mL) entre los cuales 12 psentaron en la determinación espectfotométrica a 260 nm lecturas entre 0,490,55. Estos lotes mostraron grados de nrotoxicidad superiores a 40 puntos con dsis de 800 mg/kg de peso del animal.

Los 2 lotes restantes, bajo las mismcondiciones de ensayo, mostraron lectuentre 0,35 y 0,42 y no alcanzaron 30 punen los grados de neurotoxicidad.

En otro experimento (fig.2a) se compararon, en un ensayo inicial (t=0) los grdos de neurotoxicidad obtenidos con la mteria prima del Ditiocarbamato y las FFelaboradas de ésta y liofilizadas a parde agua o de tampón fosfato pH 7,0. repi-tieron las determinaciones al mes (tmes, fig 2b) y tres meses (t=3 mesefig. 2c) de confeccionada la FF.

-

Fig. 2. Evaluación biológica del ditiocarbamato 43GV040 materiaprima (rombos) y las FF liofilizadas en agua (cuadrados) y en bufferfosfato pH 7,0 recién preparado (triángulos) y tras un mes de supreparación (cruces).

Posteriormente se evaluaron 3 lotesmateria prima del Ditiocarbamato relacinando los resultados obtenidos para las terias primas recién preparadas, tras 1 my 6 meses de la obtención de éstas (fig.

La fig.4 muestra los resultados obtendos en la evaluación biológica con la maria prima (L25) y la FF elaborada a par

195

sum-

l-izaos

i- a-

nr

-ul-a-

onrtóg/

uí-ec-osya la

ul---ló-).

dees-lasuí unaro-eldel

Fig. 3. Evaluación biológica a diferentes lotes de materia prima delditiocarbamato a diferentes tiempos luego de su preparación.

Fig. 4. Evaluación biológica de la FF del ditiocarbamato en diferentesfechas tras su preparación con varias condiciones de almacena-miento.

de ésta, transcurrido 6 y 12 meses depreparación y conservadas a diferentes teperaturas.

La evaluación biológica de la FF amacenada por 12 meses se vuelve analcon un mayor número de animales divididen tres grupos (fig.5).

En relación con la evaluación químca, la FF del Ditiocarbamato elaboradapartir de la materia prima (L25) por el mé

196

r

Fig. 5. Evaluación biológica de la FF a los 12 meses de preparada.Valores promedio de la neurotoxicidad observada en 3 grupos deanimales.

todo espectrofotométrico en la regióultravioleta, inicialmente mostró un valode 81 % (81 mg/bulbo) y transcurridos 6 meses de su elaboración un 89 % (89 mg/bbo) y 84,6 % (84,6 mg/bulbo) al ser evaludo en la región visible.

Posteriormente se elaboró otra FF cun nuevo lote de materia prima que repoen la región ultravioleta un 90,7 % (90,7 m/bulbo) y en la región visible un 82,7 %(82,7 mg/bulbo).

En las primeras determinaciones qmicas se compararon las lecturas esptrofotométricas. Aquí se dan los resultadobtenidos aplicando el método químico estandarizado para la determinación depureza del producto (contenido en mg/bbo); según (Rubio L. Propuesta de evaluación química y biológica a la forma farmacéutica de un carbamato de interés oncogico. Trabajo de diploma. UH. INOR:1987

D ISCUS IÓN

En el estudio realizado a 14 lotes materia prima (conc. 10 mg/mL) se demutra que existe correspondencia entre evaluaciones químicas y biológicas aqpresentadas ya que cuando se producedisminución en los máximos que este pducto exhibe en la región ultravioleta despectro, debido a una degradación

a de

r-rta- el to- de

stu-to

dacióideserdoar-

ra- 36,ro-

los

oso-queres-s deronxi-quento

ros

l-os

s. desos

ne-lasi-e-re

susoses-trau-o-o.

F-uí-s-

ha

producto se corresponde con una pérdidlas manifestaciones neurotóxicas.

En las fig 2A, 2B y 2C puede apreciase que no hubo variaciones en el compomiento de los efectos neurotóxicos entiempo al superponerse los valores paradas las muestras ensayadas, por lo quecidimos tomar esta evaluación para el edio de estabilidad del Ditiocarbama43GV040.

En la fig.3 el grupo control para cauna de las evaluaciones permaneasintomático por lo que su curva coinccon el eje de las x. En ésta se puede obvar que para los diferentes lotes, el grade neurotoxicidad está entre 40 y 50 a ptir de los 30 min de administrados los ttamientos y en el caso de los lotes 30 yse conservan los mismos niveles de neutoxicidad aún después de transcurridos6 meses de su primera evaluación.

Al comparar los resultados obtenidcon la materia prima (L25) y la FF elabrada a partir de ésta (fig.4) se encontró la FF se conserva inalterable en lo que pecta a su toxicidad hasta los 12 meseelaborada, pues los animales manifestaprácticamente los mismos niveles de tocidad que al inicio. Además, se observa ésta no es afectada por el almacenamieambiental al menos dentro de los prime6 meses de elaborada.

-

-

Los resultados obtenidos con la FF amacenada por 12 meses fueron reafirmadal utilizar un mayor número de animaleEn este caso se observó que el gradoneurotoxicidad promedio entre los 3 grupoes superior a 40 después de transcurrid45 min de inoculado el producto (fig.5).

Por los resultados obtenidos tanto elas evaluaciones neurotóxicas de los difrentes lotes de materia prima, así como determinaciones realizadas a la FF liofilzada del Ditiocarbamato en diferentes fchas, a partir de su preparación, se infieque éstas se encuentran aptas en parámetros de calidad; cuando realizadlos ensayos bajo las condiciones aquí exputas el grado de neurotoxicidad se encuenentre 40 y 50 transcurridos 45 min de la inoclación del producto, invariablemente como crresponde a todo parámetro fármaco cinétic

Con relación a la estabilidad de la Fliofilizada de este Ditiocarbamato se concluye que conserva sus características qmicas durante los primeros 6 meses y repecto a la evaluación biológica ésta se conservado estable durante un año.

AGRADECIMIENT OS

Queremos agradecer al Dr. Juan LenceAnta (INOR) por su valiosa colaboracióndurante la escritura de este trabajo.

mouses,e toxicity. In thisvaluations;ording toty rangedy of the

G

S U M M A R Y

Dithiocarbamate 436V040 presents neurotoxic manifestations when administered in deadly dosages torats and dogs, thus a proposal was made to find out a biological evaluation indicating the behaviour of thand to avails of an evaluation for corroborating the integrity of the product during the pre-clinical studiesregard, it was shown that there was a correspondence between the proposed biological and chemical etherefore, it could be said that both the raw material and the pharmaceutical forms were suitable acctheir quality parameters once the test was carried out under the said conditions, the level of neurotoxicifrom 40 to 50 forty-five minutes after the administration of the product. Data are provided on the stabilitstored product under different conditions up to one year from the date of production.

Subject headings: DITHIOCARB/toxicity; DITHIOCARB/chemistry; DRUG SCREENING; DRUSTABILITY.

197

munol

logical

Raven

l) inh HIV

IV-I

ation of-mass

theduced

Oncol

por un

bamato

;1(5):186.Sciences

ffects

in theport of

E, El


1. Nagy E, Szakonyi J, Gergely P. Imuthiol inhibits the etoposide-induced apoptosis in HL-60 cells. ImLett 1998;64(1):1-4.

2 . Gieldanowski J, Blaszczyk B, Raberger G, Dus D. Investigations on pharmacological and immunoproperties of Imuthiol. Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 1990;38(3-4):249-58.

3 . Oldham RK. Biological response modifiers program. Journal of Biological Response Modifiers (Press), 1982, vol 1(1):81.

4 . Hersh EM, Funk CY, Petersen EA, Mosier DE. Biological activity of diethyldithiocarbamate (Imuthioan animal model of retrovirus-induced immunodeficiency disease and in clinical trials in patients witinfection. The Dithiocarb Study Group. Dev Biol Stand 1990;72:355-63.

5 . Tobin GJ, Ennis WH, Clanton DJ, Gonda MA. Inhibition of bovine immunodeficiency virus by anti-Hcompounds in a cell culture-based assay. Antiviral Res 1996;33(1):21-31.

6 . Scappticci B, Soubeyrand J, Rosseau-Tsangaris M, Desage M, Brazier JL, Coquet B. Determinsodium diethyldithiocarbamate (Imuthio) and its S-methyl metabolite by gas chromathographyspectrometry. Use of deuteromethyl iodide derivatization. J Chromatogr 1990;534:57-66.

7 . Murakami A, Kitazono Y, Jiwajinda S, Koshimizu K, Ohigashi H. Niaziminin: a thiocarbamate fromleaves of Moringa Oleifera, holds a strict structural requirement for inhibition of tumor-promoter-inEpstein Barr virus activation. Planta Med 1998; 64(4):319-23.

8 . Abascal ME. Estudio farmacológico pre-clínico de un carbamato de interés oncológico. Rev Cub1988;4(1):117-28.

9 . González RA, Abascal ME, Estévez A, Jústiz E, Bello JL. Estudio sobre la neurotoxicidad producidaderivado carbamal azufrado de interés oncológico. Rev Cub Oncol 1989;4(3):114-24.

10. González RA, Jústiz E, Abascal ME, Bello JL. Estudio del efecto anticolinesterásico del ditiocar43GV040 en ratones, ratas y perros. Rev Cub Oncol 1989;5(3):239-49.

11. Hughes D. Rapid developments in CNS markets. Pharmaceutical Science and Technology Today 199812. Ramaekers JG. Emerging Drugs: The prospect for improved medicines. Trends in Pharmacological

1998;19(12):517.13. Vaccari A, Saba PL, Ruiu S, Collu M, Devoto P. Disulfiram and diethyldithiocarbamate intoxication a

the storage and release of striatal dopamine. Toxicol Appl Pharmacol 1996;139(1):102-8.14. Vaccari A, Ferraro L, Saba P, Ruiu S, Mocci I, Antonelli T, Tanganelli S. Differential mechanism

effects of disulfiram and diethyldithiocarbamate intoxication on striatal release and vesicular transglutamate. J Pharmacol Exp Ther 1998; 285(3):961-7.

Recibido: 20 de mayo de 1999. Aprobado: 31 de mayo de 1999.Lic. Rosa Alba González Marquetti. Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología. Calle 29 esquina a Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba.

198

2

en deltasis las lá-tomíamues-o con

/;

-


PRESENTACIÓN DE CASOS


PARAGANGLIOMA ABDOMINAL Y CERVICAL. PRESENTACIÓNDE 1 CASO

Dra. Sofía Alsina Sarmiento,1 Dr. Fernando Areces Delgado,2 Dra. María del Carmen Barroso Álvarez3 y Dra.Ivette Por tilla Fabregat4

RESUMEN

Se presenta 1 caso de paraganglioma abdominal y cervical. Se trata de 1 pacientede 32 años de edad que refiere dolor paraumbilical y aumento de volumcuello. Se realiza biopsia de ganglio cervical la cual informa metásde 1 adenocarcinoma, sugiriendo descartar paraganglioma. Revisadasminas por el colectivo se concluye como paraganglioma. Se realiza laparoexploradora, encontrándose tumor retroperitoneal irresecable, se toma tra para biopsia, la cual reportó paraganglioma. Se planifica tratamientquimio y radioterapia. Se describe la evolución.

Descriptores DeCS: PARAGANGLIOMA/radioterapia; PARAGANGLIOMAquimioterapia; NEOPLASMAS ABDOMINALES/radioterapiaNEOPLASMAS ABDOMINALES/quimioterapia; NEOPLASMAS DECABEZA Y CUELLO/radioterapia; NEOPLASMAS DE CABEZA Y CUELLO/quimioterapia.

quen laste-uebiosn-

s

r lo losus

porlos,po-

1 Especialista de II Grado en Oncología. Investigadora Agregada.2 Especialista de I Grado en Oncología.3 Especialista de II Grado en Oncología. Investigadora Titular.4 Especialista de I Grado en Urología. Investigadora Titular.

Los paragangliomas son tumores surgen de células que tiene su origen ecresta neural y que forman parte del sima neuroendocrino difuso (DNES) y qfisiológicamente son receptores de camde pH, hipoxia y fluctuaciones de la cocentración sanguínea de CO

2. Estas célula

provienen de los ganglios autónomos, poque están en relación topográfica conganglios simpáticos y con la aorta y sramas principales. Los paraganglios y, extensión, los tumores derivados de else clasifican acorde a su localización tográfica.1

199

-

ue-

ino

té-

oslesec-ru-elo-ue- de

in-

dentoe-n.brinal-

er-pa-ión re-iacm El Po

dacia un

ica.nao-a. Aticam-en-

sens-ealbaudostaon-cró-no conn-a,s.

der y

ni-enate sepa-

u-ab-tra-idoe-

libreral.

oco pre-tarse

Clasificación de los paragangliomas

1. Paragangliomas branquiómerosa) hueso temporal(yugular y timpá

nico)b) cuerpo carotídeoc) otras localizaciones de cabeza y c

llo (órbita, laringe, nasal)d) subclavios, aórticos, pulmonares

2. Paraganglios extravagales (mediastsuperior)

3. Aortosimpáticos (retroperitoneales)4. Viscerales (pélvicos, vagales, mesen

ricos)

Históricamente los tumores derivadde los paraganglios han recibido múltipdenominaciones: tumor glómico, quemodtoma, paraganglioma no cromafín, glomelocitoma, tumor del cuerpo carotídeo y dcuerpo timpánico, receptoma y feocrmocitoma extradrenal. Estos tumores pden ser, o no, funcionantes (secrecióncatecolaminas y serotonina).2 Se presentaun caso con paragangliomas múltiples scrónicos no funcionantes.

DESCRIPCIÓN DEL CASO

Se trata de un paciente de 32 añosedad, cuyo motivo de consulta fue aumede volumen de hemicuello izquierdo y rgión periumbilical de 2 meses de evolucióSe presentó en el centro en el mes de ade 1997. Al examen físico se constató utumoración polilobulada, indolora, parciamente fija en región supraclavicular izquida, de unos 6 cm de diámetro . A la palción del abdomen se apreció tumoracprofundamente situada en epigástrio ygión umbilical, indolora, de consistencfirme, fija a planos profundos, de unos 20 de diámetro y contornos mal definidos.enfermo mantenía buen estado general.

200

l

r

ultrasonido US y tomografía computariza(TAC) de abdomen se informó la presende múltiples imágenes que conformabanpaquete ganglionar en región periaórtLa citología por aspiración con aguja fidel tumor cervical fue informada como psible metástasis de un adeno-carcinomcontinuación se le realizó biopsia exerédel mismo tumor, cuyo resultado fue copatible con paraganglioma, no situado dtro de tejido linfático.

En el mes de agosto del mismo añole realizó laparotomía exploradora, cotatándose gran tumoración retroperitonque crecía hacia el mesenterio e infiltraaparentemente el duodeno, por lo que prealizarse solamente biopsia incisional. Éfue informada como paraganglioma. Se csideró que se trataban de 2 tumores sinnicos más que un tumor primitivo y umetastásico, decidiéndose tratamientoquimio y radioterapia simultánea, utilizado el esquema CYADIC (CiclofosfamidDoxorubicina, Dacarbacina), por 6 cicloLa radioterapia se administró a razón5000 cGy en 2 campos, supraclaviculaabdominal. Concluyó el tratamiento plaficado el 4 de febrero de 1998, con butolerancia; 2 meses después el pacienencontraba asintomático, con total desarición del tumor supraclavicular y disminción de un 20 % del volumen del tumor dominal. A los 7 meses de concluido el tamiento, este último había desaparecal examen clínico e imagenológico y 15 mses después, el paciente se mantiene de tumor y con excelente estado gene

DISCUS IÓN

Los paragangliomas son tumores pfrecuentes, con una media de edad desentación de 42 años y pueden presencomo casos esporádicos o familiares.3 Pue-

onmi-loser

asaás

po

nes

re-ral-ro-osre-ós-los elsi- ese-

ess a

yose-

ual

iadeóna-

bi-ra-

sta

ntó,

r aa.

den también ser múltiples y sincrónicos, cuna incidencia más alta en los casos faliares (entre un 25 y un 50 %) que en aislados (10 %). La multiplicidad puede sde 2, 3 y más de 4 tumores.4,5 Su comporta-miento difiere según las característiccitológicas y la localización del tumor. Lmalignidad no es frecuente y se define mbien por la presencia de metástasis quelas características citohistológicas.6 Lasmetástasis son generalmente a pulmoganglios, huesos y bazo.7,8

Los tumores que se originan en la gión de la cabeza y el cuello son genemente no funcionantes y con muy baja pbabilidad de metástasis a distancia. Loriginados en el retroperitoneo pueden psentar metástasis al momento del diagntico en aproximadamente el 10 % de pacientes, y llegar hasta un 40 %, entranscurso de su historia natural. La pobilidad de producción de catecolaminassignificativa en las localizaciones retropritoneales extradrenales.9

r

,

El tratamiento esencial en los tumorde cualquier localización, sin metástasidistancia, es la cirugía, aunque existe el con-senso general, no comprobado en ensarandomizados, por la rareza de la enfermdad, que la radioterapia puede tener igeficacia en la irradiación local del tumor.10-12

También debido a la poca frecuencde los tumores y a la proporción menor enfermedad metastásica, la informacidisponible de la utilidad de la quimioterpia citotóxica es anecdótica.13,14 En estepaciente se planteó inicialmente la posilidad de que el tumor retroperitoneal fueun tumor primitivo y la lesión supraclavicular izquierda una metástasis ganglionar,pero la ausencia de tejido linfático en eúltima muestra, llevó a considerar que se tra-taba de 2 tumores sincrónicos no funcionantes.La quimioterapia fue utilizada como neoadyu-vante, y a su término el paciente presedisminución del volumen tumoral de un 30 %desapareciendo toda evidencia de tumolos 2 meses de concluída la radioterapi

mplainedealed ages, the which anglioma.

ribed.

LS/

45.:2367.phy. A

oscope

drenal

S U M M A R Y

A case of abdominal and cervical paraganglioma was presented. This was a 32 years old patient who coof paraumbilical pain and increase of neck size. A cervical ganglion biopsy was performed which revmetastatis of adenocarcinoma but ruled out the possibility of a paraganglioma. After checking the imamedical team concluded that it was a paranganglioma. The patient was then applied a laparatomy inretroperitoneal neoplasm was detected, then a sample was taken for another biopsy confirming paragaChemotherapy and radiotherapy treatments were prescribed. The development of the case was desc

Subject headings: PARAGANGLIOMA/radiotherapy; PARAGANGLIOMA/drug therapy; ABDOMINANEOPLASMS/radiotherapy; ABDOMINAL NEOPLASMS/drug therapy; HEAD AND NECK NEOPLASMradiotherapy; HEAD AND NECK NEOPLASMS/drug therapy.


1. Guild S. The glomus jugulae, a non-cromaffin paraganglioma. An Otol Rhinol Laryngol 1953;62:102 . Kalin L. Vagal body tumor with cervical node metastases and familial association. Cancer 1976;383 . Maniere-Constantin D, Bachet P, Chevalier et al. Para-aortic paraganglioma found by arteriogra

proposal of a case and review of the literature. Arch Mal Coeur Vaiss 1997;90(8):1185-8.4 . Van Baars F, Van der Broex et al. Familial non-cromaffinic paragangliomas: clinical aspects. Laryng

1988;4:998-91.5 . Riordain DS, Young WF, Grant CS et al. Clinical spectrupm and outcome of functional extra

paraganglioma. World J Surg 1996;20(7)916-21.

201

5:197.al cord

of the

adiot

a 20-

s with

ew of

ado,

6. Elfiky F, Paparella M. A metastatic glomus jugular tumor: a temporal bone report. Am J Otol 1984;7 . Metens WC, Grignon DJ, Romano W. Malignant paraganglioma with skeletal metastases and spin

compresion: responses and chemotherapy. Clin Oncol 1993;5:126-8.8 . Massey V, Walner K. Treatment of metastatic chemodectoma. Cancer 1992;69:790-2.9 . Alp H, Orgak Z, Salman B. A patient with extra-adrenal retroperitoneal paraganglioma and review

literature. J Pediatr Endocrinal Metab 1998;11(6):763-5.10. Kim J, Elkon D, Lim M. Optimized dose of radiotherapy for chemodectomas of the middle ear. Int J R

Oncol Biol Phys 1980;6:815.11. Valdagni P, Amichett M. Radiation therapy of carotid body tumors. Am J Clin Oncol 1990;13:45.12. Netterville JL, Jackson CG, Miller FK. Vagal paraganglioma: a review of 46 patients treated during

-year period. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1998;124(10):1133-40.13. Patel SR, Winchester DJ, Benjamin RS. A 15-year experience with chemoterapy of patient

paraganglioma. Cancer 1995;76:1476-80.14. De Fatima F, Begliomini H, Araujo MC et al. Paraganglioma of bladder. A case report and revi

literature. Rev Bras Cancerol 1997;43(2):127-32.

Recibido: 20 de abril de 1999. Aprobado: 21 de mayo de 1999.Dra. Sofía Alsina Sarmiento. Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología. Calle 29 esquina a E, El VedCiudad de La Habana, Cuba.

202

-7

mpara-onsableompro- Éste esncer ycia desas degistrofueronieron al, estaas no Norte.


LA ONCOLOGÍA EN CUBA


INCIDENCIA DEL CÁNCER PEDIÁTRICO EN LA PROVINCIA SANTIA-GO DE CUBA (1990-1994)

Dra. Priscila Torres Babié,1 Lic. Margarita Graupera Boschmonar,2 Dr. Benigno Ravelo Felipe,1 Dra. MarielaGarcía Jordán,3 Dr. Armando Rodríguez Salvá4 y Lic. Ramón Ropero Toirac5

RESUMEN

A pesar de la baja proporción que representa el cáncer pediátrico en coción con el cáncer total de un país, es importante su estudio pues es respdel mayor número de años de vida potencialmente perdidos además del cmiso emocional que provoca a los pequeños pacientes y a sus familiares.un estudio epidemiológico descriptivo de los niños diagnosticados por cáreportados al Registro Nacional de Cáncer con residencia en la ProvinSantiago de Cuba en el período 1990 a 1994. Se estimaron las taincidencia específica (x 100 000 niños) con los datos brindados por el ReNacional de Cáncer. Se encontró que más del 50 % de los casos diagnosticados en la provincia y que las tasas más elevadas correspondgrupo de 0 a 4 años, al sexo femenino y a la leucemia linfoide agudaúltima seguida por los tumores del sistema nervioso central y los linfomHodgkianos, patrón comparable con los países de Europa y América del

Descriptores DeCS: NEOPLASMAS/epidemiología; NIÑOS.

uctora.

elal-roonrlaenen

stroer

ató- enlass y

1 Especialista de I Grado en Oncología.2 Licenciada en Química. Investigadora Titular.3 Estomatóloga General. Máster en Salud Pública. Profesora Instr4 Especialista de I Grado en Epidemiología.5 Licenciado en Química. Profesor Asistente Adjunto.

El cáncer infantil es responsable dmayor número de años de vida potencimente perdidos por cáncer, aunque en pporción su frecuencia no es comparable cla de los adultos, es importante analizacomo un problema de salud, pues represta una de las causa de muerte más frecu

-

--

tes en los menores de 14 años en nuepaís y en el mundo.1,2 Otras razones qujustifican el estudio del cáncer infantil poseparado son que las localizaciones anmicas de las neoplasias más frecuentesniños son completamente diferentes a que comúnmente se observan en adulto

203

es deinó-sgo futie-sanl ens.gissia unor

7 %troso-en-en-

ten-ndo

fre-o-

.e eán-d ygo

icoños aon

ubaclu-. Elporici-on-ren-

ria-pe-eroen-

eroica,si-

de

la-o

s seen-ta- 9 ymodir po-

0 auba to- en

reode 02,8.

asaa eltasain-

poscífi-fo-los

la etiología de los cánceres infantiles noexplicable mediante el modelo clásicoexposición prolongada a agentes carcgenos; la mayoría de los factores de riede los cánceres en adultos (hábito demar, conducta sexual, entre otras) no nen sentido en el caso de los niños, caudo éste un profundo impacto emocionalos pequeños pacientes y sus familiare2

En nuestro país anualmente se retran un promedio de 250 niños con neoplamalignas significando aproximadamente1 % del cáncer total. Cifras similares (pejemplo 0,5 % en Noruega en 1992 y 0,en Alberta en 1990) se reportan por oregistros,3,4 lo que indica que estos tumres malignos de la infancia son relativamte poco frecuentes, manteniendo la incidcia un comportamiento estable en su dencia en Cuba en la última década, sielas leucemias el grupo diagnóstico máscuente seguido por los linfomas y los tumres del sistema nervioso central (SNC)5 7

En el presente trabajo se describcomportamiento de la incidencia del ccer pediátrico por sexo, grupo de edagrupo diagnóstico en la provincia Santiade Cuba en el período de 1990 a 1994.

MÉTODOS

REGISTRO DE CASOS

Se realizó un estudio epidemiológdescriptivo, de los pacientes de 0 a 14 adiagnosticados por cáncer y reportadoRegistro Nacional del Cáncer (RNC), cresidencia en la provincia Santiago de Cdurante el período de 1990 a 1994, inyendo todas las fuentes de informaciónuniverso de estudio estuvo constituido 139 pacientes, distribuidos en los 9 munpios de la provincia Santiago de Cuba: Ctramaestre, Mella, San Luis, Segundo F

204

-

-

-s

l

sl

,

te, Songo la Maya, Santiago, Palma Sono, Tercer Frente y Guamá, durante el ríodo antes mencionado. Se creó un fichcon los datos obtenidos de las oficinas ctrales del RNC, con las variables: númde reporte, edad, sexo, variedad histológfuente de información y municipio de redencia.

PROCEDIMIENTOS ESTADÍSTICOS

La estimación de las frecuencias casos se realizó por el programa SPSS paraWindow calculándose las frecuencias retivas por localización, municipio y grupde edad.

En base a las frecuencias de casorealizó el cálculo de las tasas de incidcia específica (x 100 000 habitantes) toles, por grupo de edad (de 0 a 4, de 5 ade 10 a 14), sexo y grupo diagnóstico, couno de los indicadores que permitió meel impacto de esta enfermedad sobre lablación objeto de este estudio.

RESULTADOS

Los 139 casos en edad pediátrica (14 años) de la provincia Santiago de Crepresentan el 1,7 % en relación con eltal de casos de cáncer diagnosticadosigual período (1990 a 1994); el grupo etámás afectado para ambos sexos fue el a 4 años con una tasa específica de 1Predominó el sexo femenino con una tespecífica de 12,1 (tabla 1) excepto pargrupo de 5 a 9 años. Por otra parte la global del cáncer pediátrico en esta provcia fue de 10,9.

En la tabla 2 se aprecia que los grudiagnósticos que más altas tasas especas alcanzaron fueron la leucemia linblástica aguda, los tumores del SNC y linfomas no Hodgkianos.

Tabla 1. Incidencia del cáncer pediátrico por sexo y grupo de edad

Femenino Masculino Ambos sexosGrupo de edad No. % TE No. % TE No. % TE

0 4 32 42,7 14,5 26 40,6 11,2 58 41,7 12,85 9 23 30,7 10,3 24 37,5 10,3 47 33,8 10,310 14 20 26,7 11,3 14 21,9 7,6 34 24,5 9,4

Total 75 100 12,1 64 100 9,9 139 100 10,9

TE: Tasa específica x 100 000 habitantes.Fuente: RNC.

Tabla 2. Frecuencias y tasas de incidencia del cáncer pediátrico por tipo histológico en la provincia deSantiado de Cuba. 1990 1994

Variedad histológica No. % TE

Leucemia linfoblástica aguda 36 26,0 2,8Tumores del SNC 25 18,0 1,9Linfoma No Hodgkianos 13 9,3 1,0Retinoblastoma 10 7,2 0,8Enfermedad de Hodgkin 7 5,0 0,5Tumor de Wilms 6 4,3 0,4Neuroblastoma 5 3,6 0,3Sarcoma partes blandas 5 3,6 0,3Osteosarcoma 2 1,4 0,1Otros 30 21,6 2,4

Total 139 100 10,9

TE: Tasas específicas x 100 00 habitantes.Fuente: RNC.

onn elren

melospi-s aa-.

dei-

ciani-le-

ia.

En el quinquenio estudiado se dejarde reportar vivos 38 casos de cáncer egrupo de 0 a 14 años, representando adedor del 27 % del total (tabla 3). Tambiése aprecia de esta tabla que el mayor núro de casos (53,4 %) fue reportado por hospitales de la provincia y que otros hostales en el país también reportaron casoRNC, destacándose en Ciudad de La Hbana el Instituto de Nefrología con 7,2 %

Al analizar las tasas específicas incidencia del cáncer pediátrico por muncipio de residencia y sexo en esta provinsegún la tabla 4 se encuentra que el mucipio de San Luis presenta la tasa más evada del cáncer pediátrico en la provinc

l-

-

l

Tabla 3. Frecuencia de casos del cáncer pediátrico por hospital deatención o fuente de información. Santiago de Cuba. 1990 1994

Fuente de información No. %

Pediátrico Norte 60 43,2SCD 38 27,3Pediátrico Sur 14 10,2Instituto Nefrología 10 7,2Pediátrico Juan Manuel Márquez 7 5,0Hospital Provincial Saturnino Lora 3 2,2INOR 2 1,4Pediátrico Centro Habana 1 0,7Pediátrico Leonor Pérez 1 0,7Pediátrico Cerro 1 0,7Hospital Oncológico Conrado Benítez 1 0,7Hospital R. Chang 1 0,7

Total 139 100

Fuente: RNC.

205

ifi-io

1)

baañomár der-

envellos

stemiae- re-sti-pa-aí-

xosm-983

dia

en-ta-adltos deseoralo- %

rgo, con

ipiotia-lta-re-

va-go

Se aprecia también un predominio signcativo del sexo femenino en el municipSantiago de Cuba.

Tabla 4. Cáncer pediátrico por municipio de residencia y sexo

Masculino FemeninoMunicipios No. TE No. TE

Contramaestre 7 10,32 3 4,74Mella 4 15,60 1 4,14San Luis 11 17,82 10 16,65II Frente 4 14,00 4 14,84Songo la Maya 7 10,58 4 6,33Santiago de Cuba 21 7,67 41 15,61Palma Soriano 7 8,99 8 10,66III Frente 2 9,03 2 9,47Guamá 1 4,04 2 8,57

Total 64 9,87 75 12,10

TE: Tasa específica por grupo de edad por 100 000 habitantes.Fuente: RNC.

DISCUS IÓN

Al comparar estos resultados (tablacon los publicados por el RNC5 7 sobre laincidencia del cáncer pediátrico en Cuencontramos que los pacientes de 0 a 4 también alcanzaron su tasa específica elevada para ambos sexos con un valo14,4.7 Internacionalmente también se obsva este comportamiento.8,9 Sin embargo, losresultados por grupo diagnóstico difierensu orden relativo ya que predominan a ninacional las leucemias seguidas de

206

sse

linfomas y los tumores del SNC. En eestudio (tabla 2) se señala que la leucelinfoblástica aguda (LLA) presentó una frcuencia relativa alrededor del 26 % enlación con los restantes grupos diagnócos, seguida de los tumores del SNC, trón presentado por la mayoría de los pses de Europa4,9 11 y América del Norte.3,12

Las tasas de incidencia para ambos seencontradas para la LLA fue de 2,8, coparable con la de los Estados Unidos (11987)12 y el Reino Unido (1971 80)11 y supe-rior a la reportada para Bangalore, Inpara 1982 198912 de 1,3.

Conocer los casos informados solamte por certificado de defunción (SCD) (bla 3) constituye un indicador de la calidde los datos de un registro, siendo aporcentajes indicadores de subregistrocasos.11,12 En Cuba, en igual período, reportó un 17,8 % de SCD, valor inferial encontrado en este estudio. Ambos vres están por encima del máximo de 15aceptado internacionalmente. Sin embalos resultados obtenidos son comparableslas cifras internacionales.

Las tasas estimadas para el municde San Luis para los 2 sexos y el de Sango de Cuba para el sexo femenino resuron significativamente superiores a las portadas tanto para Cuba7 (12,0 y 12,2 parael sexo masculino y femenino, respectimente) como para la provincia de Santiade Cuba.

portantse of thescriptiveuba from the saidgroup ages?Hodkingntinents.

S U M M A R Y

Despite the low proportion of childhood cancer compared to other types of cancer in the country, it is imto study it because it accounts for the highest number of potentially lost years of life and also becauemitional disorders that my cause in little patients and their relatives. This was an epidemiological destudy of children diagnosed with cancer and reported to the National Registry of Cancer in Santiago de C1990 to 1994. The rates of specific incidence per 100 000 children were estimated using data fromRegistry. Over 50 % of cases were diagnosed in the province and the highest rates corresponded to the 0-4 years, female sex and acute lymphoide leukemia, followed by central nervous system tumors and nonlymphomas. This patter is comparable to that of the countries in the European and North American co

Subject headings: NEOPLASMS/epidemiology; CHILD.

:S15-22.

bana Ped

83-87.

. Int J

ainz:

ores993.. 1981-

-1980.gency

auses

lación.

alidad

ado,


1. MINSAP. Anuario Estadístico 1996. Habana, Cuba, 1997.2 . Jurgens H. Recent Advances in Childhood Cancer. European Journal of Cancer 1997;33 (Suppl 4)3 . Alberta Cancer Board. Annual report. Alberta Cancer Registry. 1990. Alberta, Canada, 1993.4 . The Cancer Registry of Norway. Cancer in Norway 1995. Oslo (Noruega). 1998.5 . Alert J. Incidencia de tumores malignos en los niños en Cuba en los años 1973-75 y 1976-78. Rev Cu

1985;57-469.6 . Martin A, Grueiro S, Váldes M, Longchong M. Incidencia del Cáncer Pediátrico en Cuba 19

Rev Cubana Oncol 1994;10(1-2):50-8.7 . Martin A, Alert J, Renó J, Longchong M, Grueiro S. Incidence of childhood cancer in Cuba 1986-90

Cancer 1997;72:551-55.8 . Kaatsch P, Kaletsch U, Michaelis J. Annual report 1997. German Childhood Cancer Registry, M

Institud fur Medizinische Statistik und Dokumentation. 1998.9 . Peris Bonet R, Guiral Rodrigo S, Melchor Alós I, García Medina A. Registro Nacional de Tum

Infantiles. Estadísticas Básicas (1980-1990). Monografies Sanitaries, Serie A (Estudis), No. 25, 110. Sharp L, Black RJ, Harkness EF, Finlayson AR, Muir CS. Cancer Registration Statistics Scotland

1990. Scottish Cancer Intelligence Unit:ISD Publications, Edinburgh, 1993.11. Draper GJ et al. United Kingdom-England and Wales, National Registry of Childhood Tumours, 1971

En: Parkin DM et al., eds. International Incidence of Childhood Cancer. Lyon, France: International Afor Research on Cancer, 1988; IARC Sci Publ No. 87:295-97.

12. Nandakumar A et al. Descriptive Epidemiology of Childhood Cancer in Bangalore, India. Cancer Cand Control 1996;7:405-10.

13. Navarro C, Lizan M, Tormo MJ. Usos del certificado de defunción en un registro de cáncer de pobGaceta Sanitaria 1995; 2(7):197-202.

14. Parkin DM, Chen VW, Ferlay J, Galcerán J, Storm SS, Whelan SL. Comparabilidad y Control de Cen los Registros de Cáncer. IARC, Informe técnico No. 19. Lyon (France). 1995.

Recibido: 16 de abril de 1999. Aprobado: 27 de abril de 1999.Dra. Priscila Torres Babié. Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología. Calle 29 esquina a E, El VedCiudad de La Habana, Cuba.

207

5

rtantesndulasbajo ystático

uímicos laserie denes deón de mem-

;


TRABAJO DE REVISIÓN


NEOPLASIAS INTRAEPITELIALES PROSTÁTICAS. MARCADORESTUMORALES MÁS RELEVANTES Y SU RELACIÓNCON EL ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO

Lic. Celia María Pereda Meira1 y Lic. Isbel García Figueredo2

RESUMEN

En el presente trabajo se analizan algunos de los aspectos más imposobre las neoplasias intraepiteliales prostáticas, originadas en las gláprostáticas en el tejido secretor. Ellas pueden ser clasificadas como de alto grado, siendo estas últimas las precursoras del adenocarcinoma proporque de éstas, pueden derivarse una serie de cambios genéticos, bioqy morfológicos que provocan el inevitable paso al fenotipo maligno. Enneoplasias intraepiteliales prostáticas de alto grado se presentan una scambios histológicos, pérdida o expresión de marcadores estromales, gesupresión tumoral, factores de crecimiento y sus receptores, expresioncogenes y pérdidas cromosómicas, lo que conlleva a la ruptura de lasbranas basales y por tanto se convierten en adenocarcinomatosas.

Descriptores DeCS: NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTATICANEOPLASMAS DE LA PROSTATA; MARCADORES BIOLOGICOS DETUMOR; ADENOCARCINOMA.

enrito

ito-de-

seo.

sasn-as.i-s

1 Licenciada en Bioquímica. Investigadora Agregada.2 Licenciada en Bioquímica. Aspirante a Investigadora.

Las lesiones epiteliales no invasivaslas glándulas prostáticas, se han desccomo parte de las transformaciones clógicas y estructurales que provocan el sarrollo del adenocarcinoma prostático (PCa),aunque no todos los tipos de lesionesinvolucran directamente en este proces1

208

Las neoplasias intraepitelialeprostáticas (PIN) también denominaddisplasias intraductales, se clasifican detro de las neoplasias epiteliales no invasivEllas se originan en el tejido epitelial clíndrico simple (luminal secretor) de laglándulas prostáticas.1-3

teasias hadeico

les

s de

no

sen-ajo

dos

re- ena un

dasdas,e-

Las lesiones PIN son histológicamenidentificables al igual que las hiperplasiadenomatosas atípicas o hiperplasprostáticas benignas (BPH) que no sereportado como precursoras directas PCa a pesar de mostrar cambios genéty crecimiento clonal.4 Sin embargo, las PINestán consideradas como las principaprecursoras del PCa,1-3,5-8 ya que muestranmuchas de las características genéticamorfológicas del PCa, aunque careceninvasividad.1

Mc Neal y Bostwick9 se basaron en ucriterio morfológico para el diagnóstic

ls

y

histológico de esta lesión, donde corroboraronque los cambios producidos en éstas repretan la continuidad morfológica desde el bgrado de displasia al carcinoma in situ. Coneste criterio se clasifica a las PIN en 3 grahistológicos, como se aprecia en la figura.

Grado 1: se caracteriza por un incmento en la talla nuclear con aumentola variabilidad de ésta, donde se observcrecimiento por capas.

Grado 2: las células están agrupaen capas superpuestas o estratificacromatina incrementada y el nucléolo ligramente prominente.

Fig. Representación de los pasos carcinogénicos en la próstata humana.

209

e-laaeln-s y

o las.-

-

Nlasra

tosdeas

-

vequefun en

deoli-n

di-or de

io-as

al- ela-

da

lo

-d-

o

-

el

-

n-cile

oa-pa-llo

denaci-y susan

óno

) y de

s in-es

las al

te

Grado 3: al igual que el grado 2, prsentan un marcado incremento de cromatina y el nucléolo, adquiriendo untalla similar a la que se manifiesta en carcinoma invasivo, observándose fragmetaciones en la capa de células basaleruptura en la membrana basal.

Aunque es el criterio más aceptadpara clasificar este tipo de lesiones, enpráctica se simplifica en 2 clasificacione

Bajo grado de PIN (LGPIN) que incluye el grado 1.

Alto grado de PIN (HGPIN) que incluye los grados 2 y 3.

Al aumentar la gradación de las PIse observa una mayor ruptura de las célude la capa basal lo que origina la ruptude la membrana basal en diferentes punhaciéndose evidente por la ausencia inmunorreactividad con lectinas específicpara las células basales.1 Esta ruptura secorrelaciona con el HGPIN y con la invasión temprana.10

A continuación se presenta una brereseña de las características principales poseen estas lesiones premalignas y los damentales marcadores relacionadosellas.

CARCINOGÉNESIS Y PATOLOGÍA

La carcinogénesis es el resultado lesiones genéticas que resultan en la prferación celular no controlada, disminucióen la apoptosis, invasión, bloqueo de la ferenciación e incluso metastización; pla acción conjunta de diferentes factoresriesgo o exposición.5,11 Como ya ha sidodemostrado las PIN constituyen las lesnes precursoras de las lesiones malignLa figura representa el resumen de lasteraciones fenotípicas ocurridas duranteproceso carcinogénico en la próstata humna.1 Estas alteraciones incluyen la pérdi

210

,

-

.

de la formación glandular con desarrolde más morfología anaplásica,12 el pleo-morfismo nuclear, la invasión de la membrana basal, el incremento en la motilidacelular, la pérdida de la inhibición por contacto y la angiogénesis.13 Estos procesosdirigen el paso hacia el fenotipo malignen las glándulas prostáticas.

Brawer MK14 establece una comparación entre la gradación de Gleason para elPCa y los grados de PIN, mostrando quegrado 2 de Gleason es similar o concuerdacon el grado 1 para las lesiones PIN, mientras el grado 3 de Gleason se relaciona conlos grados 2 y 3 de las PIN, respectivamete. Este autor plantea que incluso es difídistinguir entre los patrones cribiformes dla HGPIN y el patrón cribiforme de grad3 de Gleason para el PCa. Siendo estas rzones convincentes para demostrar el pel precursor de las PIN en el desarrode un PCa.

CARACTERIZACIÓN BIOLÓGICA

Las células luminales o secretoras las glándulas prostáticas no presentan uelevada expresión de los factores de cremiento, ni los factores de transcripción los productos de protooncogenes, ya quepotencial proliferativo está restringido a lacélulas basales. Estas células exprespreferencialmente productos de secrecicomo el antígeno prostático específic(PSA), la fosfatasa ácida prostática (PAPuna baja secreción del antígeno nuclearproliferación celular (PCNA).2

En las lesiones PIN al igual que en loadenocarcinomas, es frecuente detectarcrementos en la expresión de los factorde crecimiento y oncogenes,5 todos estos,propios de las células basales y no de secretoras. Por esta razón se proponeHGPIN como el precursor más importan

orni--

motro-cto-pre-icaslle-

a--io-

e-ue

gé-

dean-ias

-asidoro-nis

de

resqui- sulaenac-

T

en- unrassia

a-

c- su-osonu-

la

losjer-ep-

i-b-ra-do I

elnú-rotraob-cep-

esento,

de los adenocarcinomas,5,7,15,16 ya que enellas se suscitan una serie de cambios mfológicos como son la pérdida de la orgazación normal celular,17 de la polaridad celular y la organización célula célula.18 Tam-bién presentan cambios histológicos, copérdida o expresión de marcadores esmales, genes de supresión tumoral, fares de crecimiento y sus receptores, exsión de oncogenes, pérdidas cromosómy ruptura de la membrana basal que conva a la microinvasión.1

Marcadores más relevantes en las PINMarcadores biológicos y bioquímicosAntígeno prostático específico (PSA o hk3)

Es una glicoproteína de aproximadmente 34 Kd5,19 de la familia de las calicreínas humanas (hk) con actividad quimtripsina serino proteasa.20,21 Al igual queellas; participa en la ruptura del gel provniente de los tubos seminíferos, por lo qes muy importante para la espermatonesis.5,22,24

El PSA es sintetizado en forma propéptido y se sugiere que se activa cudo ocurre la maduración del semen graca la calicreína tisular hk224 (proteasa perteneciente a la familia de las calicreínque puede encontrarse en suero, líquseminal o tejido). Esta glicoproteína es pducida por las células epiteliales, los aciy los conductos de las glándulas5,25 y su ex-presión está regulada por los nivelesandrógenos en el suero.26

El PSA en suero se une a 2 inhibidode proteasas, uno de ellos es la 1 antimiotripsina (ACT) que se une al PSA ensitio activo dejando libre el resto de molécula y el segundo inhibidor del PSA el suero es la 2 macroglobulina, que intiva toda la molécula de PSA.5,22,23,25,27

-En estudios realizados22,26 se estable-

ció una relación entre el complejo PSA ACy el PSA en forma libre.

Se encontró que el suero de los pacites con carcinoma prostático, mostrabaaumento de la forma acomplejada mientque el de los pacientes con hiperplaprostática benigna (BPH) presenta una myor concentración de la forma libre.

RECEPTOR DE ANDRÓGENO (AR)

Pertenece a la superfamilia de los fatores de crecimientos dependientes deligando.5,28 Su región N terminal tiene 2 dominios ricos en residuos de aminoácidglutamina y prolina que se relacionan cel importante papel que juegan en la reglación de la transcripción a través deactividad de transactivación.5 La expre-sión de este receptor está regulada porniveles de andrógenos en el suero que ecen una regulación negativa sobre su rector.29

Mediante estudios inmunohistoquímcos30 se encontró que en las HGPIN se oserva una marcada reducción de la coloción nuclear, lo cual expresa el contenidel AR en el núcleo, comparado con PINy próstata normal. Aquí la expresión dAR está regulada negativamente en el cleo y está restringida al citoplasma, pesu distribución no es heterogénea. Por oparte, en los carcinomas prostáticos se servan estas mismas características, exto que la distribución es heterogénea.30

FOSFATA ÁCIDA PROSTÁTICA (PAP)

Es producida por las células luminalen la próstata.1 Este tipo de isoenzima sha usado ampliamente en el estadiamie

211

conn-nepampla

lu

cae s

jidonenónad

e eo,st

quee-ió

los en y

s yo- daclas

le-de

asela

i- eno laososa- la

l,le-ente-

s.

rento ye-en- re-re-se

diagnóstico y monitoreo de los pacientes cáncer de próstata.5 Además, se ha encotrado una elevada expresión de los geque codifican para esta enzima en los cientes con PIN, por lo que se sugiere coun marcador de suero para estas neosias.31

ANTÍGENO NUCLEAR KI 67

Este marcador se expresa por la céla en el estado G

0 no proliferativo del ciclo

celular, por lo que puede usarse para racterizar la actividad proliferativa y sobserva un incremento del índice cuandoproduce el proceso de cambio de un tebenigno a uno maligno.32 Su presencia ecélulas secretoras displásicas conjuntamcon el AR puede indicar una proliferacimediada por receptor de andrógenos muten este compartimiento.2

Bostwick DG y Tamboli P, et al,17,33

encontraron una estrecha relación entrHGPIN y el adenocarcinoma prostáticusando como determinante el valor de emarcador. Corroborando la hipótesis de el HGPIN es un intermediario en el procso de etapas múltiples de la transformachacia el carcinoma prostático.

FACTOR DE CRECIMIENTOTRANSFORMANTE (TGF)

Forma parte de los inhibidores de factores de crecimiento que intervienenel ciclo celular, de esta forma lo regularestaura el daño genético.5 Su acción inhibela función proliferativa de los andrógenoregula en parte el receptor de gluccorticoides en células no dependientesandrógenos para su crecimiento. Dicho ftor se sintetiza de forma elevada en neoplasias prostáticas.2,5

212

s-o-

-

-

e

te

o,

l

e

n

e-

FACTOR DE CRECIMIENTOTRANSFORMANTE (TGF)

Es el ligado natural del receptor defactor de crecimiento epidérmico y se rlaciona directamente con el crecimiento las células del cáncer de próstata.5 Se haobservado incrementos de TGF en lHGPIN, dando evidencias del papel dmismo como precursor del carcinomprostático.2

CALICREÍNA (HK2)

Pertenece a la familia de las calcreínas tisulares que pueden encontrarsesuero. Son isoenzimas del tipo serinproteasas con actividad tripsinógena enpróstata.5 Son las encargadas de romper lenlaces del gel proveniente de los tubseminíferos que contiene los espermtozoides y por ende son importantes paraformación del semen.21 Su elevada expre-sión está asociada al crecimiento tumora5

se considera como un marcador compmentario al PSA ya que sus niveles puedincrementarse de la siguiente forma: epilio normal HGPIN adenocarcinoma.34 Suexpresión está regulada por los andrógeno26

RECEPTOR DEL FACTORDE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO (EGFR)

La elevada expresión de éste sugieque en las células basales su crecimieestá regulado por factores autocrinosparacrinos. Las células tumorigénicas dpendientes de hormonas para su crecimito, presentan una elevada expresión delceptor conjuntamente con la elevada expsión del TGF . Este tipo de marcador encuentra elevado en las PIN.2

las

ollaes-

qude

eí- y

traroon

ién en ra un

e-to-

osio-llosa

uy

am-l-unocaa-ión

on seor

a-dena. su-a- le- sestu-o-sero-na. a

oss

le-resnasítes

PROTEÍNA P53

Es una fosfoproteína que detiene a células en la fase G

1 del ciclo celular, ante

una mutación del ácido dexosirribonucléic(DNA). Actúa como regulador negativo deciclo en células normales y promueven apoptosis.35 Se han encontrado alteracionen el locus 17p que codifica para esta proteína, se desconocen todos los eventos suceden en las células con la pérdida mismo.5 En estudios inmunohistológicos,36

que miden la concentración de esta protna en muestras de pacientes con PINadenocarcinoma prostático, se ha encondo una elevación en los valores de esta pteína en individuos con adenocarcinomas cpoder metastizante. Sin embargo, tambse ha observado este comportamientoestados avanzados del HGPIN. Por estazón, se propone a esta proteína comoposible marcador biopotencial.36

MARCADORES GENÉTICOS

Las PIN contienen un gran número dcambios en loci específicos así como alteraciones en regiones reguladoras (promores) de genes específicos.

PÉRDIDA CROMOSÓMICA 8P.

Es el defecto más común de las HGPIN,reportado en diferentes trabajos,6,15,16,37

aunque puedan estar involucrados otrcromosomas. Se han encontrado variacnes en 8 p11 12, en 8 p21 y 8 p22, todos erelacionados con el adenocarcinomprostático.16,37

el

--

-

SOBREEXPRESIÓN EN LOCUS 8Q21(BC12)

En los carcinomas establecidos es mcomún la elevada expresión de este locus quecodifica para una proteína de 26 Kd,5 pero seha observado que estas características tbién se manifiestan en el HGPIN. Normamente es un inhibidor de la apoptosis y transductor de señales, aunque no provproliferación celular y puede ser considerdo como un oncogen ya que su sobreexpresposibilita el paso hacia la malignización.5,38

En PIN su sobreexpresión se manifiesta cel aumento de la apoptosis, por esta razónsupone que los cambios son producidos puna forma mutada de este gen.5

Las PIN son lesiones premalignas relcionadas con el surgimiento y desarrollo lesiones malignas en la próstata humaDesafortunadamente no se conoce todopotencial proliferativo, tratándose en la literatura el rol específico de todos los marcdores biológicos antes expuestos en estassiones, de forma aislada. En la actualidadhace necesaria la realización de nuevos edios, que correlacionen todos los marcadres bioquímicos y genéticos entre sí y estudie el papel que puedan jugar en el pceso carcinogénico en la próstata humaOtra vertiente de investigación interesantedesarrollar, serían estudios epidemiológicque valoren la influencia de los diferentefactores de riesgo y exposición de estassiones, conjuntamente con los marcadotumorales; lo que contribuirá a la aplicacióde tratamientos clínicos más específicos como un mejor seguimiento de los paciencon alteraciones prostáticas.

originatedgh gradeumber ofalignant

S U M M A R Y

The present paper analyzes some of the most important aspects of prostatic intraepithelial neoplasias in the prostatic glands in the secretory tissue. They may be classified into low grade neoplasia and hineoplasia, being the latter the precursor of prostatic adenocarcinoma since they can give rise to a ngenetic, biochemical and morphological changes that bring about the inevitable transformation into a m

213

s, loss orexpressionrcinomas.

R

Cancer

cinoma.

state

ognostic

ellman-Raven.

sected

rcinoma

Pathol

ur Urol

pithelial-5.

ancer

astatic

rostate

eoplasia

s risk156-64.ment.

ethral

59-62.t of theective

97;79

Chim

phenotype. The high grade prostatic intraepithelial neoplasias present a series of histological changeexpression of stromatic markers, tumor suppressor genes, growth factors and their receptors, oncogenes and chromosomal losses, which leads to a rupture of basal membranes and the formation of adenoca

Subject headings: PROSTATIC INTRAEPITHELIAL NEOPLASIA, PROSTATIC NEOPLASMS; TUMOMARKERS, BIOLOGICAL; ADENOCARCINOMA.


1. Bostwick DG, Brawer MK. Prostatic intraepitelial neoplasia and early invasion in prostate cancer. 1987;59:788-94.

2 . Myers RB, Grizzle WE. Changes in biomarker expression in the development of prostatic adenocarBiotech Histochem 1997;72(2):86-95.

3 . Bostwick DG, Pacelli A, López-Beltrán A. Molecular biology of prostatic intraepithelial neoplasia. Pro1996;29(2):117-34.

4 . Epstein JI. Pathology of Prostatic Intraepithelial Neoplasia and Adenocarcinoma of the Prostate. PrInfluences of stage, tumor volume, grade, and margins resection. Sem Oncol 1994;21:527-41.

5 . Oesterling J, Fuks Z, Lee CH, Scher H. Cancer of the genitourinary system. En: De Vita VT Jr, HS, Rosenberg SA, eds. Cancer. Principle and practices of oncology, ed 5. Philadelphia. LippincottNY,1997:1322-86.

6 . Emmert-Buck MR, Vacke CD, Pozzatti RO. Allelic loss of the chromosome 8p12-21 in microdisprostatic intraepithelial neoplasia. Cancer Res 1995;55:2959-62.

7 . Sakr WA, Grignon DJ, Crissman JD. High grade prostatic intraepithelial neoplasia (HGPIN) and anocabetwen the ages of 28-69: an autopsy study of 249 cases. In Vivo 1994;8:439-41.

8 . Mc Neal JE, Bostwick DG. Intraductal dysplasia: A premalignant lesion of the prostate. Human 1986;17:64-71.

9 . Bostwick DG. Progression of prostatic intraepithelial neoplasia to early invasive adenocarcinoma. E1996;30(2):145-52.

10. Raviv G, Janssen T, Zlotta AR, Louis L, Descamps F, Verhest A, Schulman CC. High-grade intraeprostatic neoplasms: diagnosis and association with prostate cancer. Acta Urol Belg 1996;64(1):11

11. Brawn PN. The diferentation of prostate carcinoma. Cancer 1983;52:246-52.12. Siegel JA, Yu E, Brawer MB. Topography of neovascularity in human prostate carcinoma. C

1995;75:2545-8.13. Brawer MK. Prostatic intraepithelial neoplasia: A premalignan lesion. Hum Pathol 1992;23:242-8.14. Lalaniel N, Laniado ME, Abel PD. Molecular and cellular biology of prostate cancer. Cancer Met

Rev 1997;16(1-2):29-66.15. Romanenko AM, Vorobleva LR. Various immunohistochemical markers of precancer and variants of p

cancer. Arkh Patol 1995;57(4):38-41.16. Qian J, Jenkins RB, Bostwick DG. Potential markers of aggressiveness in prostatic intraepithelial n

detected by fluorescence in situ hybridization. Eur Urol 1996;30(2):177-84.17. Bostwick DG, Aquilina JW. Prostatic intraepithelial neoplasia (PIN) and other prostatic lesions a

factors and surrogate endpoints for cancer chemoprevention trials. J Cell Biochem Suppl 1996;25:18. Lipski BA, García RL, Brawer MK. Prostatic intraepithelial neoplasia: significance and manage

Semin Urol Oncol 1996;14(3):149-55.19. Patelli A, Bostwick DG. Clinical significance of high-grade protatic intraepithelial neoplasia in transur

resection specimens. Urology 1997;50(3):355-9.20. Wang M, Corr JG, Thaler HT. Purification of a human prostate specific antigen. Invest Urol 1979;121. Tremblay RR, Coulombe E, Cloutier S, Brunet C, Deperthes D, Frenette G, Dube JY. Assessmen

trypsin-like human prostatic kallikrein, also known as hK2, in the seminal plasma of infertile men: respcontributions of an ELISA procedure and of Western blotting. J Lab Clin Med 1998;131(4):330-5.

22. Lilja H. Prostate-specific antigen: molecular forms and the human kallikrein gene family. Br J Urol 19Suppl 1:44-8.

23. Harris D, Ruckle HC. Serologic markers in prostate cancer. West J Med 1996;164(4):344-5.24. Becker C, Lilja H. Individual prostate-specific antigen (PSA) forms as prostate tumor markers. Clin

Acta 1997;257(1):117-32.

214

cific

tein. J

r cells7-70.997;8-

e human

plasiaization

ty of

s on the

rativePathol

992;23:

cientific

2 and

ithelial

by gen

, El

25. Lovgren J, Rajakoski K, Karp M, Lundwall A, Lilja H. Activation of the zymogen form of prostate-speantigen by human glandular kallicrein 2. Biochem Biophys Res Commun 1997;238(2):549-55.

26. Lilja H. A kallikrein-like serin protease in prostatic fluid cleaves the predominant seminal vesicle proClin Invest 1985;76:1899-1991.

27. Kawakami M, Okaneya T, Furihata K, Nishizawa O, Katsuyama T. Detection of prostate cancecirculating in peripheral blood by reverse transcription-PCR for hKLK2. Cancer Res 1997;57(19):416

28. Cho NH, Park DS. Expression of alpha 1- antichymotripsin in prostate carcinoma. Lab Medica Inter 17;14(3):24-26.

29. Trapman J, Sleddens HF, van der Weiden H. Cloning structure and expression of a cDNA encoding thandrogen receptor. Biochem Biophys Res Commun 1988;153:241-2.

30. Leav I, McNeal JE, Kwan PW, Komminoth P, Merk FB. Androgen receptor expression in prostatic dys(prostaticintra-epithelial neoplasia) in the human prostate: an immuno-histochemical and in situ hybridstudy. Prostate 1996;29(3):137-45.

31. Magi Galluzzi C, Xu X, Hlatky L, Hahnfeldt P, Kaplan I, Hsiao P, Chang C, Loda M. Heterogeneiandrogen receptor content in advanced prostate cancer. Mod Pathol 1997;10(8):839-45.

32. Israeli RS, Grob M, Fair WR. Prostate-specific membrane antigen and other prostatic tumor markerhorizon. Urol Clin North Am 1997;24(2):439-50.

33. Tamboli P, Amin MB, Schultz DS, Linden MD, Kubus J. Comparative analysis of the nuclear prolifeindex (ki-67) in benign prostate, prostatic intraepithelial neoplasia, and prostatic carcinoma. Mod 1996;9(10):1015-9.

34. Sanderbrg AA. Chromosomal abnormalities and related events in prostatic cancer. Human Pathol 1368-80.

35. Hinds PW, Weinberg RA. Tumor suppressor genes. Current opinion in genetics and development. SAmerican 1996;275(3):1039-43.

36. Matsushima H, Kitamura T, Goto T, Hosaka Y, Homma Y, Kawabe K. Combined analysis with Bcl-P53 immunostaining predicts poorer prognosis in prostatic carcinoma. J Urol 1997;158(6):2278-83.

37. Haggman MJ, Wojno KJ, Pearsall CP, Macoska JA. Allelic loss of 8p sequences in prostatic intraepneoplasia and carcinoma. Urology 1997;50(4):643-7.

38. Reed JC, Cuddy M, Slabiak T, Croce CM, Nowell PC. Oncogenic potential of bcl-2 demostrated transfer. Nature 1988;336:259-61.

Recibido: 10 de abril de 1999. Aprobado: 16 de abril de 1999.Lic. Celia María Pereda Meira. Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología. Calle 29 esquina a EVedado, Ciudad de La Habana, Cuba.

215

Revista Cubana de Oncología, 3/1999 - bvs.sld.cubvs.sld.cu/revistas/onc/vol15_3_99/onc399.pdf ·...

Documents

Transcript of Revista Cubana de Oncología, 3/1999 - bvs.sld.cubvs.sld.cu/revistas/onc/vol15_3_99/onc399.pdf ·...