RETOS EN EL DIAGNOSTICO DEL ESTADO NUTRICIONAL DE HIERRO...

RETOS EN EL DIAGNOSTICO DEL ESTADO NUTRICIONAL DE HIERRO EN

INDIVIDUOS Y POBLACIONES

Hierro: de la investigación básica a la práctica clínica

Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016

Hierro en Biología

O2 transporte - eliminación CO2

Energía : citocromos, ciclo de Krebs

Síntesis de DNA

Detoxificación (citocromo P450)

Antioxidación (xantin oxidasa, catalasa)


Hierro permanece unido a proteínas en forma no reactiva. Se evita que el hierro libre produzca

la reacción de Fenton con liberación de radicales libres

Fe2+ + H2O2 Fe3+ + OH· + OH−

Fe3+ + H2O2 Fe2+ + OOH· + H+

Hierro en Biología Dr Iron & Mr Free Radical


En adultos sanos el contenido total de Hierro 3.5-4.5 g

Compartimentos: funcional, transporte y depósitos

60-70 % Hemoglobina 10 % Mioglobina 12 % enzimas (citocromos, citocrom oxidasa, peroxidasa, catalasa) 0.1 % transferrina plasmática 30 % ♂ 16 % ♀ depósitos situados en hígado, bazo ,médula ósea ferritina


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Homeostasis del hierro depende de armonización de las necesidades corporales

y la absorción intestinal

No existen mecanismos fisiológicos sustanciales que regulen activamente la pérdida del exceso de hierro

Factores que influyen en la tasa de absorción de hierro:

depósitos corporales

eritropoyesis de la médula ósea

inflamación

concentración de hemoglobina

contenido de oxígeno de la sangre

Homeostasis del hierro: conceptos clásicos Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016

Kemna EHJM et al. Haematologica 2008;93:90-7

La hormona Hepcidina

Gen HAMP se localiza en 19q13.1, codifica el precursor de 84 aminoácidos, pre-prohepcidina

Por acción enzimática al pasar al citoplasma genera prohepcidina (64 aminoácidos)

Modificación post-traducción se produce hepcidina-25, bioactiva


Hierro en MicroBiología

Parrow N L et al. Infect. Immun. 2013;81:3503-14


Hiper producción de Hepcidina = anemia ferropénica

Ganz T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation. Blood 2003 102:783-8

Sasu B et al. Antihepcidin antibody treatment modulates iron metabolism and is effective in a mouse model of inflammation-induced anemia. Blood 2010 115:3616-24


Fleming RE, Ponka P. N Engl J Med 2012;366:348-59


Fleming RE, Bacon BR. Orchestration of iron homeostasis. N Eng J Med. 2005; 352: 1741-4

Mecanismo de acción de Hepcidina Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016

Areces et al. Hepcidin and iron disorders: new biology and clinical approaches. Int Jnl Lab Hem 2015; 37 (1): 92-8

Las claves de la homeostasis del Hierro Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016

Moduladores de la producción de Hepcidina

Beaumont C, Delaby C. Recycling iron in normal and pathological states. Semin Hematol. 2009; 46: 328-38


Fleming RE, Ponka P. N Engl J Med 2012;366:348-59


Brissot P et al. Iron disorders of genetic origin: a changing world. Trends in Molecular Medicine 2011; 17: 707-13


Figure I

Trends in Molecular Medicine 2011 17, 707-713DOI: (10.1016/j.molmed.2011.07.004)

Brissot P et al Iron disorders of genetic origin: a changing world Trends in Molecular Medicine 2011; 17: 707-713


Hemocromatosis Hereditaria

HFE

HJV

HAMP

TfR2

FPN

6

1

19

2

7

Tipo Gen OMIM Fenotipo

1 HFE +235200 clásico

2a

2b

HJV

HAMP #602390 juvenil

3 TfR2 #604250 intermedio

4 SLC40A1 #606069 enfermedad de

ferroportina

Tipo 1-3: autosómico recesivo Tipo 4: autosómico dominante


Disfunciones del ciclo del hierro

Beaumont C, Delaby C. Recycling iron in normal and pathological states. Semin Hematol 2009; 46: 328-38


Es una enfermedad adquida del metabolismo del hierro Cartwright GE. The anemia of chronic disorders. Semin Hematol 1966;3:351-75

Se asocia a infección e inflamación: Enfermedad renal crónica Autoinmunidad Enfermedad Inflamatoria intestinal Insuficiencia cardiaca congestiva EPOC Cáncer Déficit Funcional de hierro: falta de disponibilidad de los depósitos de hierro en relación a las demandas para mantener la eritropoyesis al nivel adecuado

I Cavill & IC Macdougall. Blood 1993; 82: 1377


Weiss G. et al N Engl J Med 2005;352:1011-23


Zarychanski R, Houston DS. Anemia of chronic disease: A harmful disorder or an adaptive, beneficial response?

CMAJ 2008; 179(4): 333-7 Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016

Copyright ©2008 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

Hepcidin up-regulation reduces ferroportin expression and causes an anemic phenotype in Tmprss6-/- mice

Folgueras AR, Martín de Lara F, Pendás AM, Garabaya C, Rodríguez F, Astudillo A, Bernal T, Cabanillas R, López-Otín C, Velasco G Blood 2008;112:2539-45


Función de Matriptasa (TMPRSS6) en el metabolismo del Hierro

Cui Y, Wu Q Zhou Y. Iron refractory iron deficiency anemia: new molecular mechanisms. Kidney International 2009; 76: 1137-41


Camaschella C. Treating Iron Overload. N Engl J Med 2013; 368:2325-7

Diana terapéutica: Inhibiendo al inhibidor Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016

Eritroferrona: nuevo regulator eritroide

Kautz et al. Identification of erythroferrone as an erythroid regulator of iron metabolism. Nature Genetics 2014; 46:678-84


Camaschella C. N Engl J Med 2015;372:1832-43


Cuestiones abiertas: la investigación futura

Metabolismo del hierro

¿Cual es el mecanismo exacto por el que HFE regula transcripción de Hepcidina?

Liberación del hierro celular ¿ puede regularse independientemente de Hepcidina- ferroportina?

¿Cómo es el metabolismo del hierro en el cerebro?

Aspectos diagnósticos

¿Cuáles son los cofactores responsables de la variabilidad fenotípica en los distintos tipos de hemocromatosis?

Hepcidina plasmática para diagnóstico y/o pronóstico en enfermedades del metabolismo hierro

Optimizar el diagnóstico rápido de enfermedades de sobrecarga de hierro

Aspectos terapéuticos

Identificación de nuevos candidatos a dianas terapéuticas en las enfermedades del metabolismo de hierro

entre la cascada de transducción de señales implicada en la transcripción de la Hepcidina

Determinación de los medios más adecuados para normalizar los niveles de Hepcidina en pacientes con déficit

Mecanismos para manipular el metabolismo del hierro en el cerebro


¡ Muchas gracias !

Eloísa Urrechaga, PhD [email protected]


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