Epigenética: Relación entre el ambiente y genomaMC.MG. Sandro Casavilca ZambranoPatólogo OncólogoDoctorando en Neurociencias UNMSM

Almouzni, G., Altucci, L., Amati, B., Ashley, N., Baulcombe, D., Beaujean, N., … Widschwendter, M. (2014). Relationship between genome and epigenome--challenges and requirements for future research. BMC genomics, 15, 487-487

El Proyecto Genoma Humano secompletó en 2003 y condujo a laidentificación de todos los geneshumanos (Aprox. 30000). Sinembargo, la pregunta fundamentalque permanece sin respuesta es¿cómo funcionan los genes y cómose regulan?

Almouzni, G., Altucci, L., Amati, B., Ashley, N., Baulcombe, D., Beaujean, N., … Widschwendter, M. (2014). Relationship between genome and epigenome--challenges and requirements for future research. BMC genomics, 15, 487-487

Más de 200 millones de euros fueron invertidos en proyectos de investigación e infraestructura a través de Programas Marco. Con el fin de identificar buenas marcas epigenómicas sustitutivas que corroboren la influencia de la exposición ambiental sobre el epigenoma (incluyendo el entorno periconceptivo, estilo de vida, factores reproductivos, microbiotica, etc.) y permitir la predicción y prevención del desarrollo de enfermedades

Holliday, R., & Pugh, J. E. (1975). DNA modification mechanisms and gene activity during development. Science, 187(4173), 226-232

Muchas de estas diferencias en la expresión génica surgen durante el desarrollo y son retenidas posteriormente a través de la mitosis. Las alteraciones estables de este tipo se dice que son "epigenéticas", porque son heredables en el corto plazo, pero no implican mutaciones del propio ADN.

Almouzni, G., Altucci, L., Amati, B., Ashley, N., Baulcombe, D., Beaujean, N., … Widschwendter, M. (2014). Relationship between genome and epigenome--challenges and requirements for future research. BMC genomics, 15, 487-487

Las condiciones parentales antes, durante y después de la concepción (periodo de periconcepción) pueden inducir cambios epigenéticos en gametos y embriones. Tales cambios pueden afectar adversamente la salud futura, el desarrollo, la productividad y la fertilidad de los descendientes. La conexión entre los factores perinatales y los resultados posteriores en la vida se ilustra mediante la descripción de la relación entre el peso al nacer y la incidencia de enfermedades en la edad avanzada, como la enfermedad cardíaca

Arthur D. Riggs. (1975). X inactivation, differentiation, and DNA methylation. Cytogenet. Cell Genet, 14, 9-25

En 1975, Arthur Rigg , propone a la metilación como el mecanismo de inactivación del cromosoma X en mamíferos, siendo este mecanismo descrito en bacterias, el responsable de ciertos eventos permanentes en las células eucarióticas.

Holliday, R., & Pugh, J. E. (1975). DNA modification mechanisms and gene activity during development. Science, 187(4173), 226-232

Es el mismo año que Holliday y Pugh (Holliday & Pugh, 1975) plantean que dado que el fenotipo del organismo depende del genotipo y la contribución genética de ambos progenitores es en casi todos los casos iguales y dado que el control final del desarrollo reside en el material genético, el programa real debe estar escrito en secuencias de bases en el ADN. También está claro que los componentes citoplásmicos pueden tener una poderosa influencia en la expresión génica y el desarrollo

Holliday, R., & Pugh, J. E. (1975). DNA modification mechanisms and gene activity during development. Science, 187(4173), 226-232

Las influencias externas en los procesos epigenéticos se observan en los efectos de la dieta en enfermedades a largo plazo como el cáncer. Así, los mecanismos epigenéticos parecen permitir que un organismo responda al medio ambiente a través de cambios en la expresión génica

Jaenisch, R., & Bird, A. (2003). Epigenetic regulation of gene expression: how the genome integrates intrinsic and environmental signals. Nature genetics, 33 Suppl(march), 245-254

Lo que hay que explicar es la variedad de estímulos que pueden provocar cambios epigenéticos, que van desde la progresión del desarrollo y el envejecimiento hasta la infección viral y la dieta. Se ha propuesto que las enfermedades de larga latencia del sistema nervioso, como la esclerosis múltiple, las psicosis mayores, la ELA (esclerosis lateral amiotrófica) o la enfermedad de Huntington, puedan tener una base epigenética

Jaenisch, R., & Bird, A. (2003). Epigenetic regulation of gene expression: how the genome integrates intrinsic and environmental signals. Nature genetics, 33 Suppl(march), 245-254

Aunque altamente especulativo, es posible que factores externos tales como la dieta puedan resultar en la acumulación de cambios epigenéticos durante años y acelerar la manifestación de tales enfermedades en individuos genéticamente comprometidos

Jaenisch, R., & Bird, A. (2003). Epigenetic regulation of gene expression: how the genome integrates intrinsic and environmental signals. Nature genetics, 33 Suppl(march), 245-254

Se cree que las interacciones gen-ambiente mediada por modificaciones epigenéticas del genoma y los cambios epigenéticos del genoma, a menudo surgen en respuesta a los cambios en el medio ambiente. A diferencia de los cambios genéticos, los cambios epigenéticos son más dinámicos y a menudo son reversibles, dependiendo de la existencia o eliminación de los factores inductores

Jaenisch, R., & Bird, A. (2003). Epigenetic regulation of gene expression: how the genome integrates intrinsic and environmental signals. Nature genetics, 33 Suppl(march), 245-254

Las interacciones entre genes y el medio ambiente pueden alterar las actividades de los genes y dar lugar a cascadas de eventos celulares para facilitar la adaptación de una célula individual a su entorno

Mendizabal, I., Keller, T. E., Zeng, J., & Yi, S. V. (2014). Epigenetics and evolution. Integrative and Comparative Biology, 54(1), 31-42

Si bien los mecanismos epigenéticos tradicionalmente han sido estudiados en los ámbitos del desarrollo y la enfermedad, también pueden desempeñar un papel importante en los procesos ecológicos y evolutivos

Mendizabal, I., Keller, T. E., Zeng, J., & Yi, S. V. (2014). Epigenetics and evolution. Integrative and Comparative Biology, 54(1), 31-42

Los análisis comparativos de los seres humanos y especies de primates estrechamente relacionados muestran que las regiones genómicas que muestran divergencia evolutiva de la metilación del ADN se enriquecen para el desarrollo y especializaciones de tejidos. Una importante cuestión es cómo los patrones epigenéticos se transmiten entre las generaciones y la dinámica evolutiva del impacto

Liu, L., Li, Y., & Tollefsbol, T. O. (2008). Gene-environment interactions and epigenetic basis of human diseases. Current Issues in Molecular Biology, 10(1), 25-36

Liang Liu y Tollefsbol (2008), plantean que la mayoría de los genes eucarióticos se empaquetan en las estructuras de la cromatina, lo que conduce a altas condensaciones de los genes que requieren procesos dinámicos de remodelación de la cromatina para facilitar su transcripción. La metilación del ADN y las modificaciones de las histonas representan dos de los principales procesos de remodelación de la cromatina. También sirven para integrar las señales ambientales de las células para modular la producción funcional de su genoma

Liu, L., Li, Y., & Tollefsbol, T. O. (2008). Gene-environment interactions and epigenetic basis of human diseases. Current Issues in Molecular Biology, 10(1), 25-36

La Metilación no modifica el genoma, se produce principalmente en citosinas localizadas en dinucleótidos CpG, las modificaciones postraduccionales de las proteínas histonas son mucho más complejas y Afectan a múltiples residuos (Arg, Lys, Pro, Ser) en más de 30 sitios dentro de las colas N-terminales de Histonas. En conjunto, estos cambios son ahora colectivamente Denominados mecanismos epigenéticos.

Liu, L., Li, Y., & Tollefsbol, T. O. (2008). Gene-environment interactions and epigenetic basis of human diseases. Current Issues in Molecular Biology, 10(1), 25-36

El síndrome metabólico (MetS) es una combinación de trastornos médicos que aumentan el riesgo de enfermedades crónicas comunes como la obesidad, las enfermedades cardiovasculares y la diabetes. También se conoce como síndrome X, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome de obesidad o síndrome de Reaven

Liu, L., Li, Y., & Tollefsbol, T. O. (2008). Gene-environment interactions and epigenetic basis of human diseases. Current Issues in Molecular Biology, 10(1), 25-36

La teoría de la base fetal de la enfermedad de adultos (FeBAD) propone que los trastornos metabólicos tienen un origen en el desarrollo y están relacionados con la nutrición temprana durante la gestación y la lactancia (Hales y Barker, 2001). Esta teoría ha obtenido un amplio apoyo de estudios epidemiológicos recientes que muestran que la desnutrición fetal, el bajo peso al nacer y la obesidad en humanos están asociados con un mayor riesgo de diabetes, insuficiencia cardíaca congestiva y accidente cerebrovascular

Rutten, B. P. F., & Mill, J. (2009). Epigenetic mediation of environmental influences in major psychotic disorders. Schizophrenia Bulletin, 35(6), 1045-1056

Bart Rutten y Jonathan Mill (2009), resumen la evidencia actual apoyando el papel de los procesos epigenéticos en la esquizofrenia y el trastorno bipolar y describen cómo pueden mediar la acción de los riesgos ambientales conocidos para los trastornos psicóticos principales. Estos aspectos son de importancia clave para la psiquiatría clínica dada la reversibilidad potencial de las marcas epigenéticas bajo la influencia de la nutrición, los factores sociales, las intervenciones conductuales y las drogas. Además de ser mitóticamente heredable, hay evidencia de que los mecanismos epigenéticos pueden ser heredables durante la meiosis en los seres humanos y por lo tanto, potencialmente transmitidos a través de generaciones

Rutten, B. P. F., & Mill, J. (2009). Epigenetic mediation of environmental influences in major psychotic disorders. Schizophrenia Bulletin, 35(6), 1045-1056

En base a la evidencia actualmente disponible de la investigación animal y humana, nos centramos aquí en ejemplos de factores ambientales supuestamente asociados con la esquizofrenia y el trastorno bipolar, para los cuales existe evidencia para sugerir una vía a través de mecanismos epigenéticos del aumento del riesgo de trastornos psicóticos mayores

Rutten, B. P. F., & Mill, J. (2009). Epigenetic mediation of environmental influences in major psychotic disorders. Schizophrenia Bulletin, 35(6), 1045-1056

La avanzada edad

paterna

Deficiencia Nutricional-

Folato y Factores

Alimenticios Relacionados

Entorno de Crianza y

Abuso Infantil

Cannabis y abuso de otras drogas

Aguilera, O., Fernández, A. F., Muñoz, A., & Fraga, M. F. (2010). Epigenetics and environment: a complex relationship. Journal of applied physiology (Bethesda, Md. : 1985), 109(1), 243-251

La epigenética abarca todos los mecanismos implicados en el despliegue del programa genético para los muchos procesos que operan durante la vida útil de una célula. Aunque las modificaciones epigenéticas parecen ser estables, pueden ser moduladas por muchos factores, incluyendo las condiciones fisiológicas y patológicas y por el medio ambiente

Aguilera, O., Fernández, A. F., Muñoz, A., & Fraga, M. F. (2010). Epigenetics and environment: a complex relationship. Journal of applied physiology (Bethesda, Md. : 1985), 109(1), 243-251

Para entender el impacto del ambiente en el epigenótipo, es necesario considerar dos escenarios: el desarrollo embrionario y la vida adulta. La necesidad de diferenciar entre vida prenatal y posnatal surge del impacto diferencial que un cambio epigenético puede tener sobre el organismo

Aguilera, O., Fernández, A. F., Muñoz, A., & Fraga, M. F. (2010). Epigenetics and environment: a complex relationship. Journal of applied physiology (Bethesda, Md. : 1985), 109(1), 243-251

En principio, los cambios epigenéticos que ocurren durante el desarrollo embrionario tendrán un impacto mucho mayor en el estado epigenético global del organismo porque, como pueden ser transmitidos a través de divisiones mitóticas consecutivas, las alteraciones ocurridas en células madre embrionarias individuales afectarán a muchas más células que en las células adultas del tallo y / o somáticas durante el desarrollo postnatal

Aguilera, O., Fernández, A. F., Muñoz, A., & Fraga, M. F. (2010). Epigenetics and environment: a complex relationship. Journal of applied physiology (Bethesda, Md. : 1985), 109(1), 243-251

Las condiciones ambientales durante el desarrollo embrionario deben ser determinadas principalmente por dos factores:

1) Los fenotipos específicos de la madre y la placenta, que determinan las características, como el tamaño del útero y la disponibilidad de nutrientes

2) El estilo de vida de la madre, que determina los factores ambientales a los que está expuesto el embrión

Aguilera, O., Fernández, A. F., Muñoz, A., & Fraga, M. F. (2010). Epigenetics and environment: a complex relationship. Journal of applied physiology (Bethesda, Md. : 1985), 109(1), 243-251

En el ser humano, los factores ambientales que pueden afectar el estado epigenético durante la vida adulta pueden dividirse en cuatro grupos: dieta, lugar de residencia y/o lugar de trabajo, tratamientos farmacológicos y hábitos no saludables

Champagne, F. A. (2012). Interplay Between Social Experiences and the Genome: Epigenetic Consequences for Behavior (1.a ed., Vol. 77). Elsevier Inc

Frances A. Champagne (2012) en su artículo “Interplay Between Social Experiences and the Genome: Epigenetic Consequences forBehavior”, nos habla de como las experiencias sociales pueden tener un efecto persistente en los procesos de diversidad fenotípica. La variación en la regulación de genes ha surgido como un mecanismo a través del cual la interacción entre el ADN y los ambientes conduce a la codificación biológica de estas experiencias

Champagne, F. A. (2012). Interplay Between Social Experiences and the Genome: Epigenetic Consequences for Behavior (1.a ed., Vol. 77). Elsevier Inc

La interrupción de la relación padre-bebé puede conducir a deficiencias en el apego, la formación de una relación con un cuidador primario que promueve el desarrollo social y emocional, con efectos subsecuentes sobre el riesgo de la psicopatología

Kundakovic, M., & Jaric, I. (2017). The Epigenetic Link between Prenatal Adverse Environments and Neurodevelopmental Disorders. Genes, 8(104)

Los entornos adversos prenatales, (Kundakovic & Jaric, 2017) como el estrés materno, las exposiciones toxicológicas y las infecciones virales, pueden perturbar el desarrollo normal del cerebro y contribuir a trastornos del desarrollo neurológico, como la esquizofrenia, la depresión y el autismo

Gracias