Regulación del Consumo de Alimento y del Peso Corporal

Regulación NeuroquímicaInpe 6998

Body Mass Index (BMI)

Método para determinar sobrepeso o obesidad en adultosBasado en un cálculo matemático de la relación entre la estatura y el pesoNo toma en consideración la cantidad de grasa corporal BMI = Peso (Kg) / Estatura (M2)Normal

BMI 19 – 24.9 Kg/ M2

SobrepesoBMI 25 – 29.9 Kg/ M2

ObesoBMI ≥ 30 Kg/ M2

Sobrepeso y Obesidad

SobrepesoSe refiere a un exceso de peso corporal comparado con estándares establecidosEl exceso de peso puede provenir de músculo, hueso, grasa y/o agua.

ObesidadSe refiere específicamente a una alta proporción de grasa corporal.Una persona puede estar en sobrepeso sin estar obesa.

Estadísticas de Peso en los Estados Unidos

54.9

22.3

41.4

50.7

25

43.6

59.4

19.5

39

0

10

20

30

40

50

60

Pob

laci

ón (

%)

Adultos Mujeres Hombres

Sobrepeso Obeso Normal

Prevalencia de BMI ≥ 25 desde 1960 - 2000 en EU

30

35

40

45

50

55

60

65

70

1960-62 1971-74 1976-80 1988-94 1999-00

Años

Pob

laci

ón (

%)

Adultos Mujeres Hombres

Prevalencia de BMI ≥ 30 desde 1960 - 2000 en EU

0

5

10

15

20

25

30

35

40

1960-62 1971-74 1976-80 1988-94 1999-00

Años

Pob

laci

ón (

%)

Adultos Mujeres Hombres

Prevalencia de BMI ≥ 25 por edad y sexo

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Hombres Mujeres

Sexo

Pre

vale

nci

a (%

)

20-34 35-44 45-57 55-64 65-74 75

* Data del 1999-2000

Prevalencia de BMI ≥ 30 por edad y sexo

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Hombres Mujeres

Sexo

Pre

vale

nci

a (%

)

20-34 35-44 45-57 55-64 65-74 75

* Data del 1999-2000

Prevalencia de BMI ≥ 25 en niños (6-11) y Adolescentes (12-17) desde 1960 al 1994

5.00

11.00

0

2

4

6

8

10

12

Pre

vale

nci

a (%

)

1960 1994

Año

¿Posibles Razones?

Relación entre aumento en peso y el cesar de fumarPoblación es mas sedentariaAutomatización en el trabajoParticipantes pasivos en varias formas de entretenimientoSin embargo, no hay data que sostenga estas hipótesis

Personas están comiendo mas:Aumento en cantidad “Super Size”“Fast Food”“Junk Food”Comidas altas en grasaAl aumentar el % de grasa en la dieta aumenta la obesidad en ratas y humanos.Sin embargo, existe variabilidad en el aumento de ganancia de peso al aumentar el % de grasa en la dieta.Algunos animales engordan otros no.

El Medioambiente

James o Hill & John C. PeterScience 1998 280: 1371-74

“Small differences in metabolic efficiency between individuals, historically the focus of much research, are insufficient to explain the prevalence of obesity. Even under extraordinary circumstances, energy expenditure is changed by only 5 to 10%”

Sugerencias para cambiar el medioambiente

Disminuir la cantidad de alimentoAumentar la disponibilidad de alimentos bajos en grasa y en densidad de energíaAumentar la preferencia por alimentos de menor densidad de energía en niños.Los niños son buenos reguladores del consumo de energía.

Control del consumo de alimento y el peso corporal

El consumo de alimento esta controlado por el peso corporalEl peso corporal es relativamente estable durante la vidaExiste un peso corporal establecido “set point” en los cuales los animales se esfuerzan por alcanzar comiendo o dejando de comerEl hipotálamo juega un papel importante para mantener el peso corporal y regular el consumo de alimentoCentros en el cerebro asociados al control del consumo de alimento y el peso corporal

Ventromedial hypothalamus (VMH)Lateral hypothalamus (LH)

Ventromedial Hypothalamus (VMH)

Núcleo definido en el cerebroDefinido como el “Centro de Saciedad”Una lesión en el VMH causa un aumento en el consumo de alimento y en peso corporalCausa “Hyperphagia” y obesidad

Aumento en las veces y cantidades de alimentoSíndrome VMHCausado por una lesión en el VMH

Síndrome VMH

Tres fases:Fase Aguda-Dinámica

Estado transitorioPuede o no ser observado debido al efecto de anestésicos.Esta caracterizado por un aumento de 775% en el tamaño de la primera comida después de la lesiónAumento dramático en el consumo de alimento

Fase DinámicaHyperphagia persistenteAumento en el numero y tamaño de comida

Fase EstáticaEl consumo de alimento regresa a ser normalParecido al consumo de alimento de ratas normales

Dynamic Phase

Static Phase

Hyperphagia and weight gain in a male rat maintained on a high fat diet after parasagital knife cuts between the VMH and LH.

Mean body weight (g ± SEM) of female rats with subdiaphragmatic (N=7) or sham vagotomy (N=6), VMH lesion (N=7), or combination vagotomy-VMH lesion (N=6).

Food intake and body weight of normal and hypothalamic hyperphagicrats on successive exposures to different diets.

Lateral Hypothalamus (LH)

Área específica del hipotálamoDefinido como “Centro de Alimentacion”Una lesión del LH causa una disminución en el consumo de alimentoFases de una lesión en el LH:

I. El animal se convierte “Aphagic” (no come) y “Adipsic”(No toma). Hay que forzar al animal para que beba para mantenerlo vivo.II. Los animales están anoréxicos pero permanecen “adipsic”III. Comienza a consumir suficiente cantidad de alimento para mantener un peso corporal reducido pero permanecen “adipsic”IV. Comienza a ingerir fluidos

Una lesión en el LH no afecta la habilidad de controlar el consumo de alimento

Lesiones en el LH & VMH

Electrode LH & VMH Lesion Animation

Scatterplot of individual animals weight maintenance levels or set points as a function of percentage of LH feeding area destroyed. As the lesion size is increased the set point for body weight is decreased.

Body weights of rats after LH lesions (of varying current duration) or sham lesions, following prelesion manipulation of body weights. Note the weight gain of the two LH lesion-starved groups immediately after surgery and when put onto ad-libitum feeding.

Paraventricular Nucleus (PVN)

Cerca del VMHEnvuelto en control hormonalLas adrenales producen:Corticosterona (animales)Cortisol (Humanos)Cortisol aumenta la presencia de receptoresComo regla general al aumentar los niveles de cortisol los receptores α2 también aumentanPor lo tanto, el CA aumenta debido a que NE actuando en receptores α2 inhibe el centro de saciedad

Estudios en Ratas

Ratas consumen durante la noche donde también los niveles de corticosteronaalcanzan su pico, esto coincide cuando su comportamiento de inicio de búsqueda de alimento comienzaRatas consumen su mayor comida al comienzo de la oscuridadExiste una fuerte relación entre los niveles de corticosterona en el plasma y los receptores α2

Si los niveles de corticosterona diminuyen, NE es inefectiva debido a que los receptores α2 disminuirán

Effect of subcutaneous steroid or vehicle injections on the feeding response elicited by PVN injection of NE in rats before (Pre-ADX) and after adrenalectomy (Post-ADX). Hormones, injected 30 min prior to the NE, were corticosterone (B), dexamethasone (DEX), deoxycorticosterone (DOC), testosterone (T), progesterone (P), and cholesterol (CHOL).

Animals injected with 6-OHDA into the PVN first demonstrate a dramatic enhancement (*** P < .001) in daily food intake that is followed by a period of stability and subsequently, a significant reduction (15% - 20%) in food intake (**P < .05). A similar trend is shown for weight gain.

Selective enhancement of carbohydrate intake (mean kcal ± SEM) after PVN injection of NE in satiated animals given simultaneousaccess to 3 pure macronutrient diets (Carbohydrate, Protein, and Fat).

Neurotoxin-lesion rats, compared to ascorbic acid control animals, demonstrate a significant decrease in total diet intake (*P < .05), associated with a selective reduction in carbohydrate ingestion for measures of kcal intake (***P < .01). This effect is also shown in the relative intake (the percentage of total calories consumed) of each macronutrient. Percent carbohydrate consumption is decreased in 6-OHDA rats (**P < .025), while the percent of total calories consumed as fat is increased (***P < .01); percent protein, however, remained unaffected in these rats.

Analysis of food intake and diet patterns during the immediate post-operative period (1-2 d) reveals that 6-OHDA lesion rats, relative to ascorbic acid control animals exhibit a strong preference for carbohydrate (***P < .01) and fat (***P < .001) and a modest potentiation of protein intake (*P < .05)

Effects of Fenfluramine or MK-212on Food and Carbohydrate Intake

Treatment FoodIntake (g)

Carbohydrateas percent of

total foodintake

Protein (g)______________

Carbohydrate (g)

Fenfluramine 8 ± 0.6a 31 ± 1.3b 0.63

Control 11 ± 0.6 40 ± 3.3 0.50

MK-212 2 ± 0.3a 32 ± 3.1b 0.63

Control 4 ± 0.3 46 ± 3.7 0.43

Groups of 10 rats consumed diets containing 25% and 75% dextrin, presentedsimultaneously. The diets were isocaloric and contained similar amounts of protein. Anoretic doses of Fenfluramine (2.5 mg/kg) and of MK-212 (1.5 mg/kg) reduced both theabsolute amount of CHO consumed and the proportion of total FI represented by CHO; they also increased the protein/CHO ratio of the ingested food.

Effect of Fenfluramine on Meal and Snack Nutrient Composition

0

1

2

3

4

5

6

Nu

mb

er/

day

Carbohydrate Protein

Snack

Placebo Fenfluramine

0

20

40

60

80

100

120

140

g/day

Carbohydrate Protein

Meal

Placebo Fenfluramine

Resumen:

Mealtime Calorie Intake ↓ 16%

Mealtime CHO Intake ↓ 22%

Mealtime Calorie Intake ↓ 41%

Snack CHO Intake ↓ 41%

•Fenfluramine had a preferential effect over CHO thanprotein intake.•No effect on protein intake.

Hypothalamic Amphetamine Feeding Effects

The impact of periferal (IP) or central (IC) injection of amphetamine (AMPH) ontotal FI and selection from three pure macronutrient diets. The percent (%) valuesreflect differences between saline and drug scores. The number within the bars (% concentration) represents the percentage of calories contributed by eachmacronutrient to total intake. With both IP and IC administration, AMPH had itsstrongest impact on protein consumption.

Appetite Suppressants

Drug Target Mechanism Status

Fenfluramine 5-HT Neurons Inhibits 5-HT Reuptake &

Stimulates Release

Withdrawn

Phentermine NE Nurons Inhibits NE Reuptake

FDA Approval

FenfluraminePhentermine

5-HT & NE Neurons

Same as Above CombinationWithdrawn

Dexfenfluramine(Redux®)

5-HT Neurons Inhibits 5-HT Reuptake &

Release

Market

Sibutramine(Meridia®)

5-HT & NE Neurons

Inhibits 5-HT & NE Reuptake

Market

OB (Leptin) OB Receptor Activates OB Receptor

Clinical Trials

Inhibitors of fat absorption

Drug Target Mechanism Status

Orlistat(Xenical®)

PancreaticLipase

Inhibits FatAbsorption

Under FDA Review

Stimulators of fat mobilization

OB (Leptin) OB Receptor Mobilization of Fat Mass

Clinical Trials

LEPTIN

PolipéptidoJuega un papel importante en la regulacion:

Consumo de alimentoHomeostasis de energíaPeso corporal

Rol importante en el inicio de la pubertad y el ciclo reproductivo de mamíferosSintetizada por los adipocitos y regula la deposición de grasaLos adipocitos producen y secretan más leptin según los depósitos de grasa aumentan, enviando un mensaje al cerebro a reducir el consumo de alimento y aumentar el gasto de energía

Leptin

Identificada originalmente como el producto de un gen que esta deficiente en ratones ob/obLa obesidad de ratones ob/ob es el resultado de una mutación en el gen de leptinRatones ob/ob son obesos debido a que no regulan el consumo de alimento

Leptin

Administración de leptin exógena a ratones ob/ob revierte las anormalidades fenotípicas

Administración de leptin a ratones normales resultan en una reducción significativa del consumo de alimento, tejido adiposo y peso corporal

Los niveles de leptin en el plasma se han reportado estar elevados en ratas, ratones y personas obesas sugiriendo receptores de leptin o mecanismos de señal defectuosos

Clonación y secuencia del gen de leptin

El gen de leptin (ob) ha sido exitosamente clonado y su secuencia se conoce en humanos, vacas, ovejas, ratones, ratas, perros y pollosLa secuencia del gen tiene un alto grado de conservación entre especiesEstas similitudes en secuencia sugieren un mecanismo de acción similar entre las especies estudiadas

Receptores de leptin y mecanismo de acción

Leptin actúa a través de receptores localizados en el hipotálamoLos efectos de leptin en el gasto de energía se cree están mediados a través del sistema nervioso simpatéticoLeptin regula el consumo y el gasto de energía vía mecanismos centrales y periferalesLa administracion de leptin a ratas normales aumenta la actividad del SNS al tejido adiposo y las glándulas adrenales

Leptin y Neuropeptide Y (NPY)

Los efectos fisiológicos de leptin se creen estanmediados por NPYNPY es un potente regulador del consumo de alimento, gasto de energía y deposición de grasaReceptores de leptin están presentes en neuronas de NPY en el CNS particularmente en el hipotálamoSe ha demostrado que leptin reduce la actividad de las neuronas de NPY y disminuye la liberación de NPY en ciertos núcleos del hipotálamo envueltos en la regulación del consumo de alimentoLeptin/NPY aparenta ser una importante ruta neuroendocrina que regula las acciones fisiológicas de leptin

Acciones fisiológicas de leptin

La deficiencia de leptin o resistencia resulta en obesidad severa caracterizada por:

HyperinsulinemiaHyperglycemiaHyperphagia

Condiciones reportadas en ratones ob/ob y db/db donde las acciones de leptin están alteradas debido a mutaciones en el gen y receptor de leptin

Leptin y Obesidad en Humanos

En humanos la concentración de leptin en el torrente sanguíneo es proporcional al peso corporalFormas en que la función de leptin puede estar alterada (¿en personas obesas?)

Ob gene no produce leptin normalLeptin no es transportada al CNSEl receptor de leptin es anormal

Lerptin Proposed Mode of Action

Starvation

Weight Loss↓

↓ Adipose Tissue↓

↓ Leptin↓

Hypotalamus↓

↑ Neuropeptide Y

Obesity

Weight Gain↓

↑ Adipose Tissue↓

↑ Leptin↓

Hypotalamus↓

↓ Neuropeptide Y

RESPONSE

↓ Food Intake↑ Energy Expenditure↑ Temperature

↑ Food Intake↓ Energy Expenditure↓ Temperature

Orexins

Orexins A & BNeuropéptidos que aparentan tener un rol fisiológico en la regulación del consumo de alimento en ratasReceptores presentes en el LHLuego de la inyección cerebral de Orexins en ratas el consumo de alimento aumento de 8 a 10 veces mas de lo normalCuando las ratas fueron restringidas de alimento por dos días la cantidad de Orexinscerebral aumentaron significativamenteNo esta claro si estas hormonas tienen la misma actividad en humanos

Drogas agonistas de Orexins pueden ser de utilidad para tratar pacientes con anorexia o otros síndromes aumentando el apetito.Aquellas drogas que antagonizan la acción de Orexins podrían ayudar a pacientes que padecen de obesidad y a comedores compulsivos (binge eating)