Mucosa gástrica heterotópica en esófago cervical: presentación de ...
RAINBOW VS REGARD QUAL É A MELHOR ESTRATÉGIA PARA O … · 2018-05-24 · CIRURGIA E ESTADIAMENTO...
Transcript of RAINBOW VS REGARD QUAL É A MELHOR ESTRATÉGIA PARA O … · 2018-05-24 · CIRURGIA E ESTADIAMENTO...
R A I N B O W V S R E G A R D –Q U A L É A M E L H O R E S T R AT É G I A PA R A O PA C I E N T E F R Á G I L N A S E G U N D A L I N H A D O C Â N C E R G Á S T R I C O M E TA S T Á T I C OGustavo Colagiovanni Girotto, M.D
Investigador Principal e Oncologista Clínico do HB e
da Santa Casa de São José do Rio Preto
Membro no CEP da FAMERP
Relator AD HOC na CONEP/CNS/MS
CONFLITOS DE INTERESSE
Confidencial da Empresa © 2015 Eli Lilly and Company
De acordo com a Norma 1595/2000 do Conselho Federal de
Medicina e a Resolução RDC 96/2008 da Agência Nacional
de Vigilância Sanitária declaro que, nos últimos 2 anos:
1. Participo atualmente de estudos clínicos patrocinados pelas empresas:
Roche/Genentech, BMS, MSD, Astrazeneca, Merck Serono, Novartis,
Janssen,Boston, TEVA, Celgene, Lilly e Pfizer.
2. Participei nos últimos 12 meses como speaker de eventos das empresas: Lilly, BMS,
Roche, Astra Zeneca, MSD e Amgen
3. Participo como membro do advisory board das empresas: Recepta Biopharma,
Astrazeneca, BMS e Roche
4. Não possuo ações de quaisquer companhias
VGB, 69 ANOS, MASCULINO,
NATURAL E RESIDENTE EM SÃO
JOSÉ DO RIO PRETO,
CAMINHONEIRO, PRIMEIRO GRAU
INCOMPLETO, CATÓLICO.
DIAGNÓSTICO: adenocarcinoma
gástrico grau 2 padrão intestinal
diagnosticado em 23/09/2010
CIRURGIA E ESTADIAMENTO
CIRURGIA (26/10/2010): neoplasia gástrica
avançada (tumor aderido à parede abdominal
e cabeça e corpo do pâncreas, invadindo
tronco celíaco, meso do cólon e raiz do
mesentério + carcinomatose peritoneal +
prováveis micrometástases hepáticas) com
jejunostomia à witzel confeccionada neste ato
cirúrgico e retirada em setembro/2011
ESTADIAMENTO INICIAL: T4N0M1-IV
(metástases peritoneais) e ausência de
comorbidades
EVOLUÇÃO
Apresentava-se com ECOG PS=3 e
apresentando quadro de herpes zooster
torácico e com melena intermitente no pós-
operatório tardio, sendo encaminhado ao
Serviço de Oncologia Clínica do Hospital de
Base em 13/12/2010.
Instituído BSC (hemotransfusões, suporte
nutricional, analgesia e aciclovir), e
Radioterapia (RTx) paliativa anti-hemorrágica
30Gy em 10 frações com interrupção do
sangramento melhora para PS=1, e
excelente recuperação clínica
EVOLUÇÃO
Em 16/03/2011 optado por Quimioterapia (QT)
paliativa 1a. linha XP (Cisplatina 75mg/m2 no
D1 + Capecitabina 1.25g/m2 por 21 dias) x 7
ciclos, tendo como melhor resposta,
RESPOSTA PARCIAL. Referenciado à equipe
de cirurgia para avaliação
Paciente recusou cirurgia; mantido apenas
capecitabina e suspensão da platina por
neuropatia periférica grau 2 persistente
Seguido com capecitabina x 7 ciclos (Total: 14
ciclos): Progressão linfonodal mediastinal em
01/02/2012. Finalizou o uso da capecitabina em
15/02/2012.
ESTUDOS CLÍNICOS DE FASE III POSITIVOS No tratamento de segunda linha dos pacientes
com câncer gástrico nos últimos cinco anos
Confidencial da Empresa © 2015 Eli Lilly and Company
1.Thuss-Patience PC et al. Eur J Cancer 2011;47:2306–2314.
2. Hironaka S et al. J Clin Oncol 2013;31:4438–4444.
3. Fuchs CS et al. Lancet 2014;383:31–39.
4. Ford HE et al. Lancet Oncol 2014;15:78–86. 5. Wilke H et al. Lancet Oncol 2014;15:1224–1235.
5. J Kang et al. J Clin Oncol 30:1513, 2012
Estudo Drogas Endpoint primário Diferença ResultadoData
(publicado)
AIO1 Irinotecano vs. BSCmOS 4.0 vs.
2.4 meses
1.6 meses
HR = 0.48Positivo Jul 2011
Coreano (Kang) 5 Docetaxel ou Irino vs. BSC 5,2/6,5 vs 3,8m1,5 mês
HR = 0,65Positivo Mai 2012
WJOG 40072 Paclitaxel vs. irinotecanomOS 9.5 vs.
8.4 meses* * Nov 2013
REGARD3 Ramucirumabe + best supportive
care (BSC) vs. placebo + BSC
mOS 5.2 vs.
3.8 meses
1.4 meses
HR = 0,77Positivo Out 2013
COUGAR-24 Docetaxel vs. BSCmOS 5.2 meses vs.
3.6 meses
1.6 meses
HR = 0,67Positivo Dez 2013
RAINBOW5 Ramucirumabe + paclitaxel vs.
placebo + paclitaxel
mOS 9.6 vs.
7.4 meses
2.2 meses
HR = 0,80Positivo Set 2014
*Tanto paclitaxel quanto irinotecano são opções razoáveis para o tratamento de 2a linha de cancer gástrico avançado.2
EVOLUÇÃO
Foi randomizado e iniciou C1D1 com
PACLITAXEL 80MG/M2
(D1+D8+D15) + RAMUCIRUMABE
8MG/KG (D1+D15) - RAINBOW
RAMUCIRUMABE SE LIGA ESPECIFICAMENTE AO RECEPTOR-2 DE VEGF
Confidencial da Empresa © 2015 Eli Lilly and Company Clarke JM, Hurwitz HI. Expert Opin Biol Ther 2013;13:1187–1196.
Receptor-
2
de VEGF
RAINBOW
Ensaio Clínico de Fase 3, Global, randomizado, duplo cego de Ramucirumabe e Paclitaxel (PAC) versus placebo e PAC no tratamento de adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica (JEG) com progressão da doença após terapia de primeira linha contendo combinação de platinae fluoropirimidina
Confidencial da Empresa © 2015 Eli Lilly and Company
Wilke H et al. Lancet Oncol 2014;15:1224–1235.
H. Wilke, Eric Van Cutsem, Sang Cheul Oh, GyörgyBodoky, Yasuhiro Shimada, Shuichi Hironaka, NaotoshiSugimoto, Oleg Lipatov, Tae You Kim, David Cunningham, Atsushi Ohtsu, Philippe Rougier, Michael Emig, Roberto Carlesi, Kumari Chandrawansa, KeiMuro
RAINBOW:DESENHO DO ESTUDO
Wilke H et al. Lancet Oncol 2014;15:1224–1235 Confidencial da Empresa © 2015 Eli Lilly and Company
Critérios de Inclusão importantes:
• Adenocarcinoma gástrico ou da JEG metastático ou não ressecável
• Progressão após 1a linha de quimioterapia baseada em
platina/fluoropirimidina
Fatores de Estratificação:
• Região Geográfica,
• Doença Mensurável Vs Não Mensurável,
• Tempo para progressão pós 1a linha (< 6 meses vs. ≥ 6 meses)
Ramucirumabe 8 mg/kg
dias1&15
+
Paclitaxel 80 mg/m2 dias 1,8 &15
de um ciclo de 28 dias (N = 330)
Placebo dias 1&15
+Paclitaxel 80 mg/m2 dia 1,8 &15
(N = 335)
Tratamento até
progressão
da doença ou
toxicidade
intolerável
Avaliações
de segurança
e sobrevida
SC
RE
EN
ING
RA
ND
OM
IZA
ÇÃ
O
N=665
PACIENTES RANDOMIZADOS POR PAÍS
10
43
Austrália
Áustria
Bélgica
Bulgária
Estônia
França
Alemanha
Grã Bretanha
Hungria
Israel
Itália
Lituânia
Polônia
Portugal
România
Rússia
Espanha
EUA
REGIÃO 1 [ N=398 ]
41
6
26
12
10
34
40
15
29
30
28
12
33
2
14
21
21
24
Hong Kong
Japão
Coreia
Singapura
Taiwan
REGIÃO 3 [ N=223 ]
2
140
45
5
30
REGIÃO 2 [ N =44 ]
Argentina
Brasil
Chile
México
1
35
4
4 Global: 170 centros de estudos em 27 países
( Região 1 (18); Região 2 (4); Região 3 (5))
ESTUDOSANTERIORES
ESTUDOS CLÍNICOS EM 2ª LINHA
DE CÂNCER GÁSTRICO
METASTÁTICO
Wilke H et al. Lancet Oncol 2014;15:1224–1235. Confidencial da Empresa © 2015 Eli Lilly and Company
CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE
1 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
• Adenocarcinoma gástrico ou da JEG confirmado histologica ou citologicamente
• Progressão da doença durante a terapia de 1a linha ou em ≤ 4 m após a última dose de
quimioterapia de 1a linha contendo uma combinação de platina e fluoropirimidina com ou
sem uma antraciclina
• PS ECOG de 0-1
• Funções hepática, hematológica, renal e coagulação adequadas
2 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
• Tratamento prévio com terapias antiangiogênicas
• Perfuração GI e/ou fístulas dentro de 6 meses antes da randomização
• Sangramento GI significativa dentro de 3 meses antes da randomização
• Evento tromboembólico venoso dentro de 3 meses, ou evento tromboembólico arterial
dentro de 6 meses antes da randomização
Wilke H et al. Lancet Oncol 2014;15:1224–1235 Confidencial da Empresa © 2015 Eli Lilly and Company
DESFECHOS DOS ESTUDOS
1 DESFECHO PRIMÁRIO
• Sobrevida Global (SG)
2 DESFECHOS SECUNDÁRIOS
• Sobrevida livre de progressão (PFS)
• Tempo até progressão (TTP)
• Taxa de resposta (ORR)
• Avaliações de segurança
• Qualidade de vida (avaliada pelo EORTC-QLQ-C30 eEQ-5D)
• Perfil de imunogenicidade e farmacodinâmico
• Farmacocinética
Al-Batran et al. Presented at ESMO 16th World Congress on Gastrointestinal Cancer 2014. Abstract O-0016.
Confidencial da Empresa © 2015 Eli Lilly and Company
RAINBOW: CARACTERÍSTICAS DOS PACIENTES E DA DOENÇA
RAM + PTX
(N=330) n(%)
PBO + PTX
(N=335) n(%)Região, n (%)
Austrália/Europa/Israel/Estados Unidos 198 (60) 200 (60)
América do Sul/Central 23 (7) 21 (6)
Ásia 109 (33) 114 (34)
Idade, anos
Mediana (intervalo) 61 (25-83) 61 (24-84)
≥65, n (%) 126 (38) 123 (37)
Sexo masculino, n (%) 229 (69) 243 (73)
Escore da avaliação de desempenho ECOG de 1, n (%) 213 (65) 191 (57)
Perda de peso, ≥10% sobre os 3 meses anteriores, n (%) 53 (16) 47 (14)
Localização do tumor primário, n (%)
Gástrico 264 (80) 264 (79)
Junção gastroesofágica 66 (20) 71 (21)
Tempo até a progressão em 1ª linha, n (%)
<6 meses 250 (76) 256 (76)
Durante a 1ª linha 227 (69) 217 (65)
Metástases, n (%)
≥3 locais 121 (37) 103 (31)
Metástases peritoneais 163 (49) 152 (45)
Ascite 130 (39) 107 (32)
Wilke H et al. Lancet Oncol 2014;15:1224–1235 Confidencial da Empresa © 2015 Eli Lilly and Company
RAINBOW: RESUMO DOS DADOS DE EFICÁCIA
Parâmetro Analisado RAM + PAC PBO + PAC HR p-value Delta
Taxa de Resposta 28% 16% p =0.0001 + 12%
Taxa de Controle da
Doença80% 64% p <0.0001 + 16%
PFS (med, meses)
- Em 6 meses
- Em 9 meses
4.40
36%
22%
2.86
17%
10%
HR 0.635
p <0.0001
+ 1.5
+ 19%
+ 12%
SG (med, meses)
- Em 6 meses
- Em 12meses
9.63
72%
40%
7.36
57%
30%
HR 0.807
p =0.0169
+ 2.3
+ 15%
+ 10%
Um efeito aditivo consistente de ramucirumabe em combinação com
paclitaxel foi observado para todos os desfechos de eficácia
RAINBOW: AUMENTO DE SOBREVIDA GLOBAL COM
RAMUCIRUMABE E PACLITAXEL
9,6 MESES
7,4 MESES
HR 0,807 (IC de 95% 0,678-0,962)
Valor-p da Classificação logarítmica estratificada = 0,017
RAM + PTX PBO + PTX
Pacientes/eventos 330/248 335/268
SG mediana (meses [IC de 95%
95%])
9,6 (8,5-10,8) 7,4 (6,3-8,4)
SG de 6 meses (% [IC de 95%]) 72 (66-76) 57 (51-62)
SG de 12 meses (% [IC de 95%]) 40 (35-45) 30 (25-35)
RAM +
PTX
PBO +
PTX
Censurad
o
Nº EM RISCO
RAM + PTX 330 308 267 228 185 148 116 78 60 41 24 13 6 1 0
PBO + PTX 335 294 241 180 143 109 81 64 47 30 22 13 5 2 0
So
bre
vid
a g
lob
al
Tempo (meses)
CI, intervalo de confiança; PBO, placebo; PTX, paclitaxel; RAM, ramucirumabe.
Wilke H et al. Lancet Oncol 2014;15:1224–1235. Confidencial da Empresa © 2015 Eli Lilly and Company
AUMENTO
DE 30%NA SG
MEDIANA
RAINBOW:SOBREVIDA GLOBAL POR SUBGRUPOS –
ANÁLISE ESTRATIFICADA
RAM
RAM
Wilke H et al. Lancet Oncol 2014;15:1224–1235
RAINBOW: SOBREVIDA LIVRE DE PROGRESSÃO
4,4 MESES
2,9 MESES
HR 0.635 (95% CI 0.536–0.752)
Valor p de classificação logarítmica estratificado < 0,0001
RAM + PTX PBO + PTX
Pacientes/Eventos 330/248 335/268
PFS mediana (meses[95%
CI])4.4 (4.2–5.3) 2.9 (2.8–3.0)
PFS em 6 meses (% [95% CI]) 36 (31–41) 17 (13–22)
PFS em 9 meses (% [85% CI]) 22 (17–27) 10 (7–14)
RAM + PTX
PBO + PTX
Censurado
Nº EM RISCO
RAM + PTX 330 259 188 104 70 43 28 15 11 7 3 1
PBO + PTX 335 214 124 50 34 21 12 8 5 3 3 3
SO
BR
EV
IDA
GL
OB
AL
TEMPO (MESES)
CI, confidence interval; PBO, placebo; PFS, progression-free survival; PTX, paclitaxel; RAM, ramucirumab.
Wilke H et al. Lancet Oncol 2014;15:1224–1235 Confidencial da Empresa © 2015 Eli Lilly and Company
Duração do Tratamento (mediana)
RAM + PTX = 18 semanas
Placebo + PTX = 12 semanas
Fuchs CS et al. Lancet 2014;383:31–39 Confidencial da Empresa © 2015 Eli Lilly and Company
REGARD:DESENHO DO ESTUDO
• Multicêntrico, randomizado, duplo cego, controlado por placebo, fase 3
• Adenocarcinoma gástrico ou da JEG
• Fatores de estratificação: região, perda de peso (≥10% vs. <10%
em 3 meses), localização do tumor primário (gástrico vs. JEG)
• Global: 6 continentes, 30 países, 120 centros de estudo
Ramucirumabe8 mg/kg 2/2 sem
+BSC (n = 238)
Placebo 2/2 sem+
BSC (n = 117)
Tratamento
até progressão
da doença ou
toxicidade
intolerável
Avaliação
do tumor,
sobrevida
e dados de
segurança
SC
RE
EN
ING
RA
ND
OM
IZA
ÇÃ
O
2:1
N=355
REGARD: SOBREVIDA GLOBAL
5,2 MESES
3,8 MESES
HR 0,776 (IC de 95% 0,603–0,998)
Valor-p da Classificação logarítmica estratificada = 0,047
Ramucirumabe Placebo
Pacientes/eventos 238/179 117/99
SG mediana (meses
[IQR])
5,2 (2,3–9,9) 3,8 (1,7-7,1)
SG de 6 meses (%) 42 32
SG de 12 meses (%) 18 12
Ramucirumabe (n = 238)
Placebo (n = 117)
Censurado
Nº EM RISCO
Ramucirumabe 238 154 92 49 17 7 3 0 0
Placebo 117 66 34 20 7 4 2 1 0
So
bre
vid
a g
loba
l (%
)
Tempo (meses)
IC, intervalo de confiança; HR, proporção de risco; SG, sobrevida global.
Fuchs CS et al. Lancet 2014;383:31–39 Confidencial da Empresa © 2015 Eli Lilly and Company
AUMENTO
DE 37%NA SG
MEDIANA
REGARD: SOBREVIDA LIVRE DE PROGRESSÃO
2,1 MESES
1,3 MESES
HR 0,483 (IC de 95% 0,376–0,620)
Valor p de classificação logarítmica estratificado < 0,0001
Ramucirumabe Placebo
Pacientes/eventos 238/179 117/99
PFS mediana (meses [IQR]) 2,1 (1,3–4,2) 1,3 (1,1–2,1)
PFS de 12 semanas (% [IQR])40,1 (33,6–
46.4)
15,8 (9,7–
23,3)
Ramucirumabe (n = 238)
Placebo (n = 117)
Censurado
So
bre
vid
a liv
re d
e p
rog
ressã
o (
%)
Tempo (meses)
IC, intervalo de confiança; HR, proporção de risco; IQR, variação interquartil; PFS, sobrevida sem progressão.
Fuchs CS et al. Lancet 2014;383:31–39. Confidencial da Empresa © 2015 Eli Lilly and Company
Nº EM RISCO
RAM + PTX 23
8
21
3
11
365 61 45 30 18 18 11 5 4 2 1 1 1 1 0
PBO + PTX 11
792 27 11 7 4 2 2 2 2 2 1 1 0 0 0 0 0
TOXICIDADES NO PACIENTE
POSSIVELMENTE RELACIONADAS
AO RAMUCIRUMABE:
Hipertensão grau 3 no C1D15 (único
episódio infusional)
Rash cutâneo grau 1
Fadiga grau 1
Anorexia grau 1
Epistaxe grau 1
Proteinúria grau 1 (0,463g/24 horas)
Realizou 6 ciclos completos de paclitaxel e 7
ciclos de ramucirumabe seguido de PD
Clínica
Wilke H et al. Lancet Oncol 2014;15:1224–1235 Confidencial da Empresa © 2015 Eli Lilly and Company
RAINBOW: EVENTOS ADVERSOS
Eventos adversos de grau 3 ou maior que ocorreram em mais de 5% dos
pacientes no grupo de ramucirumabe + paclitaxel vs. o grupo placebo + paclitaxel
41
1714
129
63
19
7
25
10
3 2
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Pacie
nte
s(%
)
Ramucirumabe Placebo
A maior taxa geral de eventos adversos de grau 3 ou
maior no grupo ramucirumabe + paclitaxel vs. o grupo
placebo + paclitaxel não resultou em maior número de
descontinuações do tratamento ou de mortes.
BAIXO EM
AMBOS OS GRUPOS
Fuchs CS et al. Lancet 2014;383:31–39. Confidencial da Empresa © 2015 Eli Lilly and Company
REGARD: EVENTOS ADVERSOS
16
94
8
88
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Hipertensão Outros Eventos Adversos
Pa
cie
nte
s(%
)
Ramucirumab Placebo
As taxas de hipertensão foram
maiores no grupo ramucirumabe vs.
grupo placebo
As taxas de outros eventos adversos
foram semelhantes entre os grupos
analisados
1 2
RAINBOW: EVENTOS ADVERSOS DE INTERESSE ESPECIAL
Confidencial da Empresa © 2015 Eli Lilly and Company
GI, gastrointestinal; PBO, placebo; PTX, paclitaxel; RAM, ramucirumabe.
Wilke H et al. Lancet Oncol 2014;15:1224–1235.
% de pacientes apresentando um evento adverso
Grau < 3 Grau ≥ 3
“Eventos adversos
de interesse especial”
refere-se a eventos
potencialmente
associados a agentes
antiangiogênicos
ou anticorpos
terapêuticos
RAM + PTX PBO + PTX
Sangramento/
hemorragia
Epistaxe
Hipertensão
Proteinúria
Hemorragia GI
insuficiência renal
Reação relacionada
à infusão
Tromboembolismo venoso
Insuficiência cardíaca
Arteriotromboembolismo
Perfuração GI
0 10 20 30 40 50
Sangramento/
hemorragia
Epistaxe
Hipertensão
Proteinúria
Hemorragia GI
insuficiência renal
Reação relacionada
à infusão
Tromboembolismo venoso
Insuficiência cardíaca
Arteriotromboembolismo
Perfuração GI
0 10 20 30 40 50
1. Wilke H et al. Lancet Oncol 2014;15:1224–1235. 2. Fuchs CS et al. Lancet 2014;383:31–39. Confidencial da Empresa © 2015 Eli Lilly and Company
RESUMO DE SEGURANÇA DOS ESTUDOS CLÍNICOS RAINBOW E REGARD
RAINBOW1
Ramucirumabe + paclitaxel
(vs. placebo + paclitaxel)
REGARD2
Ramucirumabe (vs. placebo)
Número de pacientes 665 355
Número total de pacientes
sofrendo um evento Grau ≥382% (vs. 63%) 57% (vs. 58%)
Evento adverso decorrente
do tratamento (TEAE)
levando à descontinuação12% (vs. 11%) 11% (vs. 6%)
Ramucirumabe demonstra um perfil de toxicidade tratável na terapia de câncer gástrico avançado e adenocarcinoma da junção gastroesofágica,
oferecendo uma nova opção para tratamento de segunda linha1
Confirmada PROGRESSÃO CLÍNICA da doença
PP-RB-BR-0141 – Junho/2016