Quimioterapia em dose densa no tratamento adjuvante do...

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IGOR LEMOS DUARTE

Quimioterapia em dose densa no tratamento adjuvante do câncer de mama localizado: revisão sistemática da literatura com metanálise

Dose dense chemotherapy in the adjuvant treatment of non metastatic breast cancer: A systematic review with meta-analysis

CAMPINAS

2015

UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS

Faculdade de Ciências Médicas

IGOR LEMOS DUARTE QUIMIOTERAPIA EM DOSE DENSA NO TRATAMENTO ADJUVANTE DO CÂNCER DE MAMA LOCALIZADO: REVISÃO SISTEMÁTICA DA LITERATURA COM METANÁLISE

DOSE-DENSE CHEMOTHERAPY VERSUS CONVENTIONAL CHEMOTHERAPY FOR EARLY BREAST CANCER: A SYSTEMATIC REVIEW WITH META- ANALYSIS

Dissertação apresentada à Faculdade de Ciências Médicas da

Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos

exigidos para a obtenção do título de Mestre em Clínica Médica,

área de concentração Clínica Médica.

Dissertation presented to the Faculty of Medical Sciences, State

University of Campinas as part of the requirements for obtaining

the Master's Degree in Clinical Medicine, Concentration Area

Clinical Medecine

ORIENTADOR: PROF. DR. ANDRE DEEKE SASSE COORIENTADOR: PROFA. DRA. CARMEN SILVIA PASSOS LIMA

ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE A VERSAO FINAL DA DISSERTAÇAO DEFENDIDA PELO ALUNO IGOR LEMOS DUARTE,ORIENTADO PELO PROF. DR. ANDRE DEEKE SASSE, COORIENTADO PELA PROFA. DRA. CARMEN SILVIA PASSOS LIMA

CAMPINAS

2015

iii

Ficha catalográficaUniversidade Estadual de Campinas

Biblioteca da Faculdade de Ciências MédicasMaristella Soares dos Santos - CRB 8/8402

Duarte, Igor Lemos, 1980- D85q DuaQuimioterapia em dose densa no câncer de mama localizado : revisão

sistemática da literatura com metanálise / Igor Lemos Duarte. – Campinas, SP :[s.n.], 2015.

DuaOrientador: Andre Deeke Sasse. DuaCoorientador: Carmen Silvia Passos Lima. DuaDissertação (mestrado) – Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de

Ciências Médicas.

Dua1. Neoplasias da mama. 2. Quimioterapia. 3. Metanálise

. I. Sasse, Andre Deeke. II. Lima, Carmen Silvia Passos,1957-. III. UniversidadeEstadual de Campinas. Faculdade de Ciências Médicas. IV. Título.

Informações para Biblioteca Digital

Título em outro idioma: Dose dense chemotherapy in the adjuvant treatment of non metastaticbreast cancer : a systematic review with meta- analysisPalavras-chave em inglês:Breast neoplasmsDrug therapyMeta-analysisÁrea de concentração: Clínica MédicaTitulação: Mestre em Clínica MédicaBanca examinadora:Andre Deeke Sasse [Orientador]Maria Del Pilar Estevez DizLuiz Carlos TeixeiraData de defesa: 17-04-2015Programa de Pós-Graduação: Clínica Médica

Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

iv

vii

ABSTRACT

Patients with locally advanced breast cancer are at high risk for recurrence

after surgical resection with curative intent. Many studies have been conducted in

an attempt to discover some adjuvant intervention can reduce this risk. However,

there is, in the current literature, controversies regarding the best therapeutic

strategy in this scenario. Disagreement between dose intensity and dose density

still permeate the theme. The aim of this systematic review was to assess the

exact role of dose dense chemotherapy in patients with local breast cancer. The

effects of dose dense chemotherapy with conventional chemotherapy in patients

with localized breast cancer or loco-regionally advanced were compared. The

clinical endpoints were overall survival (OS), disease-free survival (DFS) and

severe toxicities. The extracted data was performed in Review Manager 5.0

(RevMan 5, Cochrane Collaboration Software) statistical program. The different

strategies of adjuvant treatment were evaluated together and separately. Four

studies (3418 patients) were included. The meta-analysis showed that dose dense

chemotherapy in improvements can free survival (3356 patients, HR 0,83, 95% CI

0,73 to 0,95, p 0,0005), regardless of the status of hormone expression. There was

no benefit in overall survival with chemotherapy dose dense (3356 patients, HR

0,86, 95% CI 0,73 → 1:01, p 0,006), independent of hormone receptor status d

(SG subgroup hormone positive HR 0,94, 95% CI 0,74 → 1:21, SG in the subgroup

negative hormone HR 0,78, 95% CI 0,62 → 0.99, p 0:28). Regimes in dense dose

caused small increase in mucositis, however no impact on cardiac events,

leukemia or myelodysplasia. DD adjuvant chemotherapy may improve disease-free

survival in patients with early breast cancer with little impact on safety. However

there is no clear benefit in overall survival. New research may indicate whether

there is any impact on overall survival, not currently seen as a function of sample

size, and that group of patients will benefit most.

ix

RESUMO

Pacientes com câncer de mama localmente avançado são de alto risco para

recidiva após ressecção cirúrgica com intuito curativo. Muitos estudos têm sido

realizados na tentativa de se descobrir alguma intervenção adjuvante capaz de

reduzir este risco. No entanto, há, na literatura atual, controvérsias no que tange a

melhor estratégia terapêutica neste cenário. Discordância entre intensidade de

dose e densidade de dose ainda permeiam o tema. O objetivo desta revisão

sistemática foi avaliar o exato papel da quimioterapia em dose densa nas

pacientes portadoras de câncer de mama local. Foram comparados os efeitos da

quimioterapia em dose densa com quimioterapia convencional em pacientes com

câncer de mama localizado ou loco-regionalmente avançado. Os desfechos

clínicos avaliados foram sobrevida global (SG), sobrevida livre de doença (SLD) e

toxicidades severas. A análise dos dados extraídos foi realizada no programa

estatístico Review Manager 5.0 (RevMan 5; Cochrane Collaboration Software). As

diferentes estratégias de tratamento adjuvante foram avaliadas em conjunto e

separadamente. Quatro estudos (3418 pacientes) foram incluídos. A metanálise

demonstrou que quimioterapia em dose densa pode melhorar a sobrevida livre de

doença (3356 pacientes; HR 0,83; 95% IC 0,73-0,95; p 0,0005), independente do

status de expressão hormonal. Não houve benefício em sobrevida global (3356

pacientes, HR 0,86; IC 95% 0,73-1,01; p 0,006), independente do status de

receptor hormonal (SG no subgrupo hormônio positivo HR 0,94; 95% IC 0,74-1,21;

SG no subgrupo hormônio negativo HR 0,78; IC 95% 0,62-0,99; p 0,28). Regimes

em dose densa causaram pequeno aumento em mucosite, porem sem impacto em

eventos cardíacos, leucemia ou mielodisplasia. Em conclusão, a quimioterapia

adjuvante em dose densa pode melhora sobrevida livre de doença em pacientes

com câncer de mama localizado com pouco impacto na segurança. Entretanto não

há claro benefício em sobrevida global. Novas pesquisas podem indicar se há

algum impacto em sobrevida global, não verificada atualmente em função do

x

tamanho da amostra, e possivelmente qual grupo de pacientes teria maior

benefício.

xi

SUMÁRIO

PÁG.

ABSTRACT.......................................................................................................... vii

RESUMO............................................................................................................. ix

1 - INTRODUÇÃO................................................................................................ 01

2 - OBJETIVOS E HIPÓTESE............................................................................. 06

2.1 - Objetivo Geral...................................................................................... 06

2.2 - Objetivos específicos.......................................................................... 06

2.3 - Hipótese............................................................................................... 06

3 - MÉTODOS...................................................................................................... 07

3.1 - Tipo de estudo..................................................................................... 07

3.2 - Critérios de inclusão dos estudos..................................................... 07

3.2.1 - Tipos de estudos........................................................................ 07

3.2.2 - Pacientes.................................................................................... 07

3.2.3 - Intervenções............................................................................... 08

3.2.4 - Desfechos clínicos medidos....................................................... 08

3.3 - Estratégia de busca para seleção dos artigos................................. 09

3.3.1 - Bases de dados eletrônicas....................................................... 09

3.3.2 - Busca em bases de dados de estudos em andamento

(estudos não publicados)....................................................................... 10

xii

3.3.3 - Pesquisa em resumos de congressos científicos relevantes...... 11

3.4 - Seleção dos estudos........................................................................... 11

3.5 - Avaliação da qualidade metodológica............................................... 12

3.6 - Extração dos dados............................................................................. 13

3.7 - Análise e apresentação dos dados.................................................... 14

3.8 - Metanálise............................................................................................. 14

3.8.1 - Metanálise de desfechos clínicos dicotômicos........................... 14

3.8.2 - Metanálise dos desfechos clínicos quantitativos

relativos ao tempo para um desfecho clínico (sobrevida)...................... 15

3.8.3 - Análise de heterogeneidade....................................................... 15

4 - RESULTADOS................................................................................................. 18

4.1 - Descrição dos estudos........................................................................ 18

4.2 - Sobrevida livre de doença................................................................... 22

4.3 - Sobrevida global................................................................................... 23

4.4 - Toxicidade............................................................................................ 25

5 - DISCUSSÃO.................................................................................................... 27

6 - CONCLUSÃO.................................................................................................. 32

7 - REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS................................................................ 33

8 - ANEXOS.......................................................................................................... 41

xiii

DEDICATÓRIA

Dedico este trabalho as minhas lindas filhas Sophia e Beatriz, de onde vem minha

inspiração para a luta diária. Por elas tento ser melhor, como médico e ser

humano.

xv

AGRADECIMENTOS

Ao amigo, mestre e orientador André Sasse, pela paciência, generosidade e

simplicidade com que me acolheu desde o princípio do treinamento em oncologia

até a conclusão deste trabalho.

Aos mestres Carmen, José Barreto, José Augusto, Nadia, Felipe, Teixeira. Regina

Alberto, Leonardo, Bruno por toda a generosidade e apoio na iniciação a

oncologia.

Ao amigo João Paulo, pela contribuição inestimável neste trabalho, cuja

inteligência é proporcional a sua bondade e humildade.

Aos amigos e colegas oncologistas Adolfo, Lucas, Eduardo, Herberth, Paola,

Cristiane, pelos bons momentos na residência médica.

Ao Prof. Dr. Wilson Nadruz e Prof. Dr. Mario Saad, que juntamente com Dr. Marco

Antonio Carvalho e Dr. José Barreto me serviram de inspiração na clinica médica.

Seus exemplos persistem comigo até hoje. Não poderia ter encontrado melhores

professores

Ao Prof. Dr. Marco Antonio Carvalho, Prof. Dr. José Barreto, Prof. Dr. Teixeira

pela participação na minha banca de qualificação, contribuindo muito na

construção desta dissertação. As dicas que vocês me deram foram fundamentais.

Aos demais colegas que estiveram presentes no meu período de residência:

enfermeiros, técnicos de enfermagem, farmacêuticos, assistentes sociais,

secretários e demais profissionais. Sem vocês, minha trajetória na oncologia seria

incompleta.

A minha querida esposa Danielle, pela paciência, amor incondicional e

companheirismo. Paz da minha vida, muito obrigado por tudo.

Aos meus amigos e familiares, pela compreensão, amizade, apoio e torcida.

Especialmente minha mãe Isabel, meu pai Marcus (in memoriam) e minha irmã

Roberta. Meu reduto de força. Base de toda essa trajetória.

xvi

E, principalmente, a Deus, pela proteção, amparo, e dadiva de me permitir passar

por caminhos tão maravilhosos na vida.

xvii

LISTA DE ILUSTRAÇÕES

Figura 1 - Gráfico do fluxo da busca sistemática................................................. 19

Figura 2 - Meta - Análise de sobrevida livre de doença: Dose

densa versus esquema convencional................................................. 23

Figura 3 - Metanálise de sobrevida Livre de doença de acordo

com status do receptor hormonal........................................................ 23

Figura 4 - Metanálise da sobrevida Global: Dose densa x esquema

convencional........................................................................................ 24

Figura 5 - Metanálise de sobrevida global de acordo com status

do receptor hormonal........................................................................... 25

xix

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 - Classificação histológica das neoplasia malignas

mamárias.............................................................................................. 03

Tabela 2 - Características metodológicas dos estudos incluídos......................... 20

Tabela 3 - Esquemas de Quimioterapia utilizados................................................ 21

Tabela 4 - Descrição dos estudos......................................................................... 21

Tabela 5 - Analise de toxicidade........................................................................... 26

xxi

LISTA DE ABREVIATURAS

ADS André Deeke Sasse

AJCC American Joint Committee on Cancer

ASCO American Society of Clinical Oncology

CCT Controlled Clinical Trial

CENTRAL Cochrane Central Register of Controlled Trials

CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events

DR Diferença entre os riscos

ECCO European Cancer Organization

ECR Estudos Clínicos Randomizados

EMBASE Excerpta Medica Database

ESMO European Society of Medical Oncology

HR Hazard ratio

ILD Igor Lemos Duarte

LILACS Literatura Latino Americana e do Caribe em Ciências da

Saúde

MEDLINE Medlars On Line Database

NCI National Cancer Institute

O – E Número de eventos observados menos os esperados

OMS Organização Mundial de Saúde

OR Odds Ratio

RA Risco Absoluto

RCT Randomized Controlled Trial

RevMan 5 Review Manager 5.0

RR Risco Relativo

SBC Sociedade Brasileira de Cancerologia

SBOC Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica

SG Sobrevida Global

1

1 - INTRODUÇÃO

Em todo o mundo, o câncer de mama é o tipo mais comum de câncer

entre as mulheres (Bray et al., 2012). A doença representa 29% dos casos novos

de câncer em mulheres, e 14% das mortes por neoplasias, sendo sobrepujado

apenas pelos carcinomas de pulmão como causa de morte câncer-específica.

Aproximadamente 1% dos casos de câncer de mama acometem homens, sendo

90% positivos para receptores estrogênicos (Korde et al., 2010). A incidência de

câncer de mama caiu cerca de 2% ao ano entre 1999 e 2005, mantendo-se

estável desde então. Este declínio parece ser parcialmente resultado da redução

do uso de terapia de reposição hormonal pós-menopausa (Ravdin et al., 2007).

Apesar de sua incidência ser substancialmente mais elevada em mulheres acima

dos 50 anos, aproximadamente 23% dos casos são diagnosticados em mulheres

abaixo dos 45 anos.

Apesar do câncer de mama ser a neoplasia mais incidente em mulheres

nos EUA (incidência de 121 casos para cada 100.000 mulheres) seguido de

câncer de pulmão (incidência de 55.8 casos para cada 100.000 mulheres), câncer

de pulmão foi causa líder de morte por câncer (40.1 por 100.000 mulheres),

seguido por câncer de mama (23.5 por 100.000 mulheres), entre 2004 e 2008

(CDC, EUA). Em todo o mundo, há grande variação em incidência, mortalidade e

sobrevida, que podem ser resultado de uma série de fatores complexos, incluindo

idade, etnia, dieta e estilo de vida. A incidência de câncer de mama vem

crescendo em países menos desenvolvidos, supostamente relacionada a

mudanças no estilo de vida. A maior parte de nossos conhecimentos acerca de

fatores de risco é proveniente de grandes estudos observacionais (Colditz et al.,

2005). Métodos modernos de diagnóstico, prevenção e tratamento para o câncer

de mama têm se beneficiado do entendimento conceitual como uma doença

genética, além de consecutivas descobertas de lesões moleculares

intrinsecamente relacionadas a essa doença.

2

Embora o câncer da mama seja descrito como uma doença única, na

realidade é uma patologia com muitas variações ou tipos histológicos, diferindo

entre si na história natural, no comportamento clínico e no prognóstico. Os

tumores de melhor prognóstico são, naturalmente, os carcinomas não-invasivos

(in situ). Entre os tumores invasivos, sete apresentam prognóstico mais favorável:

carcinoma ductal invasivo com componente intraductal predominante (carcinoma

ductal microinvasivo), carcinoma mucinoso (colóide), carcinoma medular,

carcinoma papilifero, carcinoma tubular, carcinoma adenocístico e carcinoma

secretor (juvenil) ( Charles et al., 2005) . O prognóstico das pacientes portadoras

desses tipos histológicos de tumores é sempre melhor quando comparado com o

prognóstico daquelas com carcinoma ductal invasivo. Tipos histológicos mistos

podem ocorrer em cerca de 28% dos casos de carcinoma da mama, sendo as

associações mais frequentes as do carcinoma ductal invasivo com o carcinoma

tubular ou com o carcinoma colóide. A histologia mais comum de câncer da mama

é relacionada ao carcinoma ductal invasivo, com uma incidência de 80 a 85%. Os

tumores de tipos histológicos de bom prognóstico constituem cerca de 10 a 15%

de todos os carcinomas da mama, conforme visto na tabela 1( Ferlay et al., 2004).

Os tipos histológicos de prognóstico desfavorável são o carcinoma

inflamatório (ou a carcinomatose linfática dérmica) e o carcinoma rico em lipídios.

O carcinoma lobular invasivo tem o mesmo prognóstico do carcinoma ductal

invasivo, quando comparados em estádios clínicos idênticos. A importância do

diagnóstico preciso de carcinoma lobular deriva do fato da sua maior incidência

estatística na mama contralateral (oposta), que deve ser acompanhada

cuidadosamente com exames clínicos e mamografias periódicas (Charles et al.,

2005). Para que o tipo histológico tenha valor prognóstico, é necessária a

padronização da classificação histológica dos tumores malignos da mama, que

deve ser de fácil aplicação e usada corretamente por patologistas de todo o

mundo. Por este motivo, adota- se a classificação da Organização Mundial de

Saúde.

3

Tabela 1 - Classificação histológica das neoplasia malignas mamárias. Segundo, Organização Mundial de Saúde, 2004 I – Tumores Malignos Epiteliais (Carcinomas)

a. Não Invasivos ( in situ)

1. Carcinoma intraductal ( ca ductal in situ) 2. Carcinoma lobular in situ

b. Invasivos

1. Carcinoma ductal invasivo

2. Carcinoma ductal invasivo com componente intraductal

predominante

3. Carcinoma Lobular Invasive

4. Carcinoma Mucinoso ( colóide) 5. Carcinoma Medular

6. Carcinoma Papilífero

7. Carcinoma Tubular

8. Carcinoma Tubular

9. Carcinoma Secretor

10. Carcinoma Apócrino

11. Carcinoma Metaplasico

12. Outros tipos c. Carcinoma de Paget do Mamilo

II. Tumores Mistos Epiteliais e Mesenquimais

1. Tumor Filóide Maligno

2. Carcinossarcoma

III. Tumores Malignos diversos

1. Tumores de tecidos moles; sarcoma do estroma e angiossarcoma

2. Tumores de tecidos hematopoiéticos e linfóides

3. Tumores cutâneos malignos IV. Tumores Malignos Não classificados

Fonte: Organização Mundial de Saúde, 2012.

Quimioterapia antimitótica tradicional vêm sendo empiricamente

utilizada no tratamento do câncer de mama, bem como outras neoplasias

epiteliais; mais recentemente, a descobertas de agentes alvo específicos tais

como RH e ERBB2 (Receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano

[HER2}) levaram ao desenvolvimento de terapias eficazes apenas em pacientes

4

cujos tumores expressam tais alvos. Este paradigma, bem sucedido em outros

cânceres nos quais as aberrações genéticas podem servir com alvo, tem levado a

grandes esforços no sentido de identificar alvos adicionais ( Blows et al., 2010)

Terapia adjuvante exerce um papel fundamental em aumentar a

perspectiva de cura no câncer de mama localizado (CML). Desde os primeiros

estudos randomizados, 35 anos atrás, até o presente, quimioterapia e

hormonioterapia adjuvantes demonstraram claramente proporcionar aumento

sobrevida, com resultados sustentados em longo prazo(Perez et al., 1991).

Radioterapia mostrou-se também vantajosa e a terapia alvo molecular tornou-se

realidade. Mais recentemente, novos regimes terapêuticos mostraram- se ainda

mais eficientes.

Apesar de todos esses magníficos ganhos, mesmo o câncer de mama

precoce pode recorrer e causar morte em grande número de pacientes. Desta

forma, terapia adjuvante agressiva é fundamental para tumores de pior

prognóstico. Tradicionalmente, quimioterapia adjuvante (QA) vem sendo utilizada

para pacientes com fatores de risco clássicos tais como linfonodos positivos, idade

precoce, ausência de expressão de receptores hormonais e presença de invasão

vascular( Burnel et al., 2010). Entretanto, dados recentes vêm subvertendo esta

lógica, demonstrando que CML é formado por uma miríade de doenças de

comportamentos específicos e sensibilidade diferente a QA.

Uma vez que a QA está indicada em pacientes selecionados, seus

benefícios precisam ser otimizados. Tentativas de maximizar a eficácia do

tratamento não se limitaram a adição de novas drogas. Também se testaram

modificações na forma de aplicação das drogas, tais como intensificação de dose

ou densificação de dose. Modelos matemáticos de comportamento tumoral têm

como hipótese que tumores pequenos abrigariam uma maior proporção de células

em divisão do que aqueles maiores, o que faria os primeiros mais sensíveis a QA.

De acordo com essa hipótese, aplicar QA em intervalos mais curtos exporia um

5

tumor menor - o qual não teria muito tempo para voltar a crescer - a ciclos de

quimioterapia subsequentes. Isso aumentaria a morte celular tumoral

exponencialmente ( Norton et al., 1976). Um segundo benefício teórico de

quimioterapia aplicada a intervalos mais curtos seria um perfil de tolerância mais

satisfatório, quando comparados a regimes com intensificação de dose.

A hipótese de dose densa não é nova, mas apenas recentemente vem

sendo testada. Os estudos clínicos com dose densa têm resultados divergentes,

com resultados contraditórios que impedem uma conclusão clara sobre o impacto

de dose densa em cura, sobrevida e segurança ( Bonilla et al., 2010).

Considerando a crescente quantidade de dados sobre terapia em dose

densa e a importância de terapias adjuvantes mais efetivas, nós desenvolvemos

uma revisão sistemática da literatura com metanálise dos dados publicados de

estudos randomizados que testaram dose densa versus os que, mas

convencionais de quimioterapia em CML.

6

2 - OBJETIVOS E HIPÓTESE

2.1 - Objetivo Geral

Comparar os efeitos da quimioterapia em dose densa com

quimioterapia convencional em pacientes com câncer de mama precoce.

2.2 - Objetivos específicos

Avaliar os efeitos da quimioterapia em dose densa em relação a

quimioterapia convencional associada a procedimento cirúrgico quanto aos

seguintes desfechos clínicos:

− Sobrevida global;

− Sobrevida livre de doença;

− Toxicidades relacionadas ao tratamento.

2.3 - Hipótese

A hipótese nula a ser testada é que o uso de quimioterapia em dose

densa, em comparação à quimioterapia convencional, não altera o prognóstico de

pacientes com câncer de mama precoce, em nenhum dos desfechos clínicos

avaliados.

7

3 - MÉTODOS

3.1 - Tipo de estudo

Revisão sistemática da literatura, utilizando metanálise para combinar

os dados sempre que possível. Foram utilizados os métodos recomendados pela

Colaboração Cochrane (Higgins e Green, 2005).

3.2 - Critérios de inclusão dos estudos

3.2.1 - Tipos de estudos

Todos os ensaios clínicos controlados randomizados que preencheram

a definição da National Library of Medicine para Ensaio Clínico Randomizado

(RCT) ou Ensaio Clinico Controlado (CCT) (anexo 2) que compararam o uso de

quimioterapia dose densa versus quimioterapia convencional em pacientes com

câncer de mama localizado e que preencheram critérios pré-estabelecidos para

definição de estudos controlados randomizados, segundo a National Library of

Medicine. A National Library of Medicine define como estudo randomizado aquele

em que dois ou mais grupos são escolhidos de forma aleatória, com pelo menos

um recebendo uma intervenção a ser testada e outro recebendo uma intervenção

controle, seguindo um protocolo pré-estabelecido (anexo 1).

3.2.2 - Pacientes

Mulheres com câncer de mama localizado ou loco-regionalmente

avançado, sem evidência de metástase à distância no momento do diagnóstico.

8

3.2.3 - Intervenções

Estudos que compararam o uso de quimioterapia em dose densa

versus quimioterapia convencional em câncer de mama localizado (não

metastático, não recorrente, e operável). Definimos com estudo em dose densa

um estudo clínico randomizado cujo braço experimental (braço dose-densa)

utilizou exatamente os mesmos tipos e mesma quantidade de droga do braço

controle (esquema convencional), porém administrado em menor intervalo de

tempo.

Escolhemos esta definição mais restritiva como tentativa de realmente

avaliar o impacto da dose densa, evitando elementos confundidores como

inclusão de drogas diferentes ou diferente quantidade de droga.

Dois revisores (ILD e JPL) analisaram a lista de referências e

selecionaram os estudos independentemente.

3.2.4 - Desfechos clínicos medidos

− Primário

Sobrevida global.

− Secundários

Sobrevida livre de doença;

Toxicidades relacionadas ao tratamento.

9

3.3 - Estratégia de Busca para Seleção dos Artigos

Uma busca ampla nas principais bases de dados e em outras fontes foi

realizada e finalizada em 03 de dezembro de 2011. A estratégia de busca

objetivou sempre ser o mais inclusiva possível. Os detalhes dos termos de busca

utilizados nas bases de dados são descritos no anexo 2 e 3.

3.3.1 - Bases de dados eletrônicas

Estudos relevantes foram identificados nas principais bases de dados

informatizadas na área da saúde:

− CENTRAL (Cochrane Central Register of Controlled Clinical Trials).

− MEDLINE (Medlars On Line).

− EMBASE (Excerpta Medica Database).

− LILACS (Literatura Latino Americana e do Caribe em Ciências da

Saúde).

A busca por estudos que preenchessem os critérios de inclusão desta

revisão sistemática – estudos clínicos randomizados com desenho paralelo que

compararam o uso de terapia adjuvante/ neoadjuvante em dose densa versus

quimioterapia convencional, estratégia otimizada para identificação de estudos

com metodologia adequada, utilizou uma extensa combinação de termos do

tesauro das bases de dados com termos do título e do resumo para identificação

dos estudos clínicos randomizados (ECR). Para o MEDLINE foi utilizada a

estratégia otimizada para identificação de ECR recomendada pela Colaboração

Cochrane (Dickersin et al., 1994; Higgins e Green, 2005). Adaptações desta

estratégia foram utilizadas para busca no EMBASE (Dickersin et al., 1994) no

LILACS (Castro et al., 1999). Esta estratégia tem uma sensibilidade de 87% na

10

identificação de ECR (Dickersin et al., 1994) e é a estratégia de busca de ECR

com melhor sensibilidade que se conhece, mas tem a desvantagem de ser pouco

específica – menos de 20% dos artigos obtidos são verdadeiramente ECR

(Dickersin et al., 1994).

A segunda parte da estratégia de busca – específica para quimioterapia

neo/ adjuvante em dose densa em câncer de mama – consistiu de termos

sensíveis para localizar estudos em câncer de mama. Foram utilizadas palavras

relacionadas a mama (breast OR mamar*), câncer (cancer OR tumour OR

carcinoma OR neoplasms), quimioterapia (drug therapy) adjuvante (neoadjuvant

OR adjuvant OR curative OR post-surgical OR post-operative) e estudos

randomizados (random*) em todos os campos.

As referências de artigos relevantes foram pesquisadas. Todos os

artigos listados que pudessem preencher os critérios de inclusão foram obtidos

para análise. Estudos adicionais de potencial interesse foram resgatados para

posterior análise. Não houve restrição a idiomas. A data da ultima busca foi 3 de

dezembro de 2011.

3.3.2 - Busca em bases de dados de estudos em andamento (estudos não

publicados)

Foi feita consulta a autores e às indústrias farmacêuticas que

desenvolvem produtos para tratamento do câncer de mama sobre estudos não

publicados ou em andamento. Também foram feitas busca nas bases de dados

dos principais grupos de pesquisa e de registros de estudos, listadas a seguir:

− Current Controlled trials Register (http://www.controlled-trials.com);

− European Organisation for Research and Treatment of Cancer

(http://www.eortc.org);

11

− UK National Research Register of all NHS-funded research

(http://www.dh.gov.uk/en/Publicationsandstatistics/Publications/index.htm);

− National Cancer Institute, Canada (http://www.ctg.queensu.ca/default.html);

− ClinicalTrials.gov (http://www.clinicaltrials.gov).

3.3.3 - Pesquisa em resumos de congressos científicos relevantes

Os anais dos congressos da ASCO (American Society of Clinical

Oncology), da ESMO (European Society of Medical Oncology), da SBC

(Sociedade Brasileira de Cancerologia), da SBOC (Sociedade Brasileira de

Oncologia Clínica) da SABCS (San Antonio Breast Cancer Symposium) foram

revistos manualmente e/ou por busca eletrônica de 2000 até 2011.

Dois revisores (ADS e JPL) reviram a lista de referências e

selecionaram independentemente os estudos para inclusão.

3.4 - Seleção dos estudos

Todas as citações recuperadas pelas estratégias de busca tiveram seu

título e resumo examinados por dois pesquisadores (ILD e JPL). Caso fosse

encontrado qualquer indicativo de que o estudo citado pudesse preencher os

critérios de inclusão deste estudo, ele era incluído numa lista de estudos

selecionados. Todas as referências selecionadas como sendo de potencial

interesse tiveram seu artigo original obtido e analisado na íntegra pelos dois

pesquisadores.

Caso o artigo preenchesse os critérios de inclusão, era separado para

futura extração dos dados.

12

3.5 - Avaliação da qualidade metodológica

A avaliação de qualidade incluiu análise dos seguintes componentes para

cada estudo incluído, já que há evidência de que eles são associados com

estimativas tendenciosas dos efeitos dos tratamentos (Juni et al., 2001):

− Método da geração da sequência de randomização;

− Método do mascaramento da alocação de pacientes;

− Presença de mascaramento de pacientes, médicos e de

avaliadores dos desfechos clínicos;

− Quantos pacientes foram perdidos no seguimento em cada braço

− Presença de análise por intenção de tratamento – se os pacientes

foram analisados dentro do grupo em que foram originalmente

randomizados;

− Fonte de financiamento do estudo.

Adicionalmente, a avaliação da qualidade metodológica também incluiu:

− Definição clara dos objetivos iniciais, das drogas e doses

utilizadas, da duração do tratamento e dos desfechos clínicos

medidos;

− Utilização de análise estatística apropriada.

Todas as informações foram detalhadas em uma tabela de critérios de

qualidade dos estudos.

13

3.6 - Extração dos dados

Para cada estudo incluído, uma análise cuidadosa e uma leitura atenta

foi feita, com intenção da extração dos dados.

Um formulário específico para extração dos dados (anexo 4) foi

elaborado e submetido a um pré-teste com três estudos da mesma área, mas não

referentes a esta revisão. Durante o pré-teste não foi detectada nenhuma falha ou

ambiguidade no formulário, e o mesmo foi aprovado para uso na pesquisa

principal.

Os dados de cada estudo incluído foram extraídos independentemente por

dois revisores (ILD e ADS). O nome do primeiro autor e o ano de publicação foram

utilizados como identificador do estudo. Todos os dados foram extraídos

diretamente dos artigos publicados ou calculados a partir das informações

disponíveis. Não houve tentativa de contatar os autores sobre dados não

publicados. Todas as diferenças encontradas nas extrações foram discutidas em

conjunto e resolvidas através de consenso.

3.7 - Análise e apresentação dos dados

A análise foi feita com base na hipótese nula de que o uso de

quimioterapia em dose densa, em comparação com quimioterapia convencional,

não altera o prognóstico dos pacientes com carcinoma de mama localizado ou

locorregionalmente avançado, em nenhum dos desfechos clínicos avaliados. No

teste de hipóteses foi considerado um nível de significância α=0,05 para rejeição

da hipótese nula.

Os dados foram expressos em Hazard Ratio (HR) e Odds Ratio (OR),

usando um intervalo de confiança de 95% (IC95%).

14

A análise dos dados foi realizada no programa estatístico Review

Manager 5.0 (RevMan 5; Cochrane Collaboration Software).

3.8 - Metanálise

Metanálise é uma técnica estatística que permite a combinação de

resultados de vários estudos em um único sumário estatístico (Deeks e Altman,

2001). É um processo de dois estágios: primeiro um sumário estatístico é

calculado para cada estudo; depois é realizada uma média ponderada destes

resultados, que é o sumário do efeito final do tratamento (Deeks e Altman, 2001).

A metanálise pode ser realizada para vários tipos de dados, entre eles Risco

Relativo (RR), Diferença entre Riscos (DR), Odds Ratio (OR), Hazard Ratio (HR) e

médias.

3.8.1 - Metanálise de desfechos clínicos dicotômicos

A metanálise das variáveis dicotômicas – neste estudo, toxicidade –

pode ser realizada de acordo com diversos métodos e o resultado pode ser

expresso como RR ou OR (Curtin et al., 2002; Baker; Kramer, 2003; O’Rourke;

Altman, 2005). Na presente metanálise foi optado por expressar os resultados de

desfechos dicotômicos utilizando o logaritmo combinado do OR de Peto (efeito de

modelo fixo) juntamente com seu intervalo de confiança de 95%. Assim, um OR

menor que 1 favoreceu o grupo intervenção (Quimioterapia dose densa) enquanto

um OR maior que 1 favoreceu o grupo quimioterapia convencional (padrão).

15

3.8.2 - Metanálise dos desfechos clínicos quantitativos relativos ao tempo

para um desfecho clínico (sobrevida)

A metanálise das variáveis relativas ao tempo para um desfecho clínico

(análise de sobrevida) – nesta revisão, sobrevida global e sobrevida livre de

doença – deve ser feita utilizando-se preferencialmente o HR (Deeks; Altman,

2001; Green et al., 2001; Williamson et al., 2002; Smith et al., 2005).

Foi utilizado, para este tipo de dados o HR, com análise de efeitos

randômica. A metanálise do HR de i estudos é feita através da fórmula HR = exp

[∑(1 / Vari X ln(HRi)) / ∑ 1 / Vari], que combina o resultado do HR de cada estudo,

ponderado pelo inverso da variância.

Os hazard ratios (HRs) foram extraídos diretamente dos estudos

originais ou estimados indiretamente usando o número de eventos e o valor de P

correspondente para o log-rank, ou avaliando as curvas de sobrevida sugeridas

por Parmar - calculando-se o somatório do número de eventos observados, menos

o número de eventos esperados (O - E) e a variância de cada estudo a partir de

vários parâmetros diferentes (Parmar et al., 1998). Os cálculos foram realizados

usando a planilha eletrônica disponibilizada por Tierney (Tierney et al., 2007). As

curvas de sobrevida originais foram retiradas das publicações eletrônicas,

aumentadas e a extração dos dados baseada na leitura das coordenadas para

cada ponto de interesse a fim de diminuir erros. Desta forma, o cálculo do HR de

cada estudo pôde ser feito e consequentemente a metanálise também.

3.8.3 - Análise de heterogeneidade

Um problema comum e que pode invalidar os resultados de uma

metanálise é a possibilidade de heterogeneidade entre os estudos (Dersimonian;

Laird, 1986; Thompson, 1994; Hardy; Thompson, 1998; Stuck et al., 1998). Os

estudos podem ser diferentes do ponto de vista clínico, quando os pacientes ou as

16

intervenções são diferentes (Hardy; Thompson, 1998). Eles também podem ser

diferentes do ponto de vista estatístico, se os resultados dos estudos e seus

respectivos intervalos de confiança diferem entre si (Thompson, 1994; Hardy;

Thompson, 1994; Hardy; Thompson, 1998; Stuck et al., 1998).

Para avaliação de heterogeneidade são usadas análises estatísticas

formais, chamadas de testes de homogeneidade. Estes testes avaliam se a

variação observada nos resultados dos estudos é compatível com a variação

esperada pelo acaso somente. Os testes estatísticos mais utilizados são o qui-

quadrado (Dersimonian e Laird, 1986) e o método do Funnel Plot (Egger et al.,

1997). O programa estatístico utilizado para fazer a metanálise automaticamente

testa a homogeneidade dos resultados para todas as comparações, e exprime os

resultados do qui-quadrado e com I2 (Higgins; Green, 2005).

Caso seja detectada heterogeneidade entre os estudos (definido como

I2 > 50%) (Dersimonian e Laird, 1986), sem que haja explicação adequada por

diferenças clínicas, frequentemente considera-se inadequada a realização da

metanálise (Thompson, 1994; Hardy e Thompson, 1998; Stuck et al., 1998). Desta

maneira, quando é encontrada heterogeneidade na metanálise, deve-se explorar o

motivo pelo qual ela ocorreu (Thompson, 1994). Deve-se investigar as influências

de possíveis diferenças clínicas entre os estudos, mais do que apenas descartar

os resultados ou descrever o teste de heterogeneidade por si só (Thompson,

1994).

Várias estratégias podem ser utilizadas (Copas; Shi, 2000; Riley et al.,

2004), sendo a mais aceita a realização de análises sucessivas excluindo e

incluindo estudos de acordo com características clínicas específicas, buscando

uma explicação (Higgins e Green, 2005).

Quando foi encontrada heterogeneidade estatística, foi feita avaliação

de dados clínicos que pudessem explicar sua ocorrência, sendo a

heterogeneidade e os dados detalhados nos resultados.

17

Foram feitas ainda análises para testar a estabilidade dos resultados.

Do ponto de vista metodológico, foram realizadas análises de acordo com a

adequação da randomização, a presença do mascaramento da alocação, a

análise por intenção de tratamento e a fonte de financiamento.

18

4 - RESULTADOS

4.1 - Descrição dos estudos

A representação esquemática do resultado da busca de estudos

encontra-se na figura 1, seguindo estrutura recomendada pelo PRISMA statement

(Moher et al., 2009). Vários estudos foram excluídos devido a diferenças na

quantidade total de droga administrada nos braços dose-densa e convencional.

Um estudo foi excluído devido a não haver diferença na duração do tratamento

adjuvante. Um estudo testou dois tipos de regimes dose densa, sem um braço de

esquema convencional, o que impediu sua inclusão na revisão sistemática. Quatro

estudos satisfizeram os critérios de inclusão e foram incluídos na metanálise. Um

estudo restringiu- se a avaliar dados segurança, sendo incluído na análise de

toxicidade. Nenhum dos estudos escolhidos foi placebo-controlado, duplo-cego.

Detalhes metodológicos potencialmente relacionados a viés estão descritos na

tabela 2.

19

Figura 1 - Gráfico do fluxo da busca sistemática

3376 estudos potencialmente relevantes

encontrados em bases de dados eletrônicas

3339 estudos excluídos baseando- se em seus

resumos (não neo/ adjuvante, não DD, não

ECR, não câncer de mama)

33 estudos excluídos após busca do texto

completo

( não neo/ adjuvante, não DD, não ECR, não

câncer de mama)

4 estudos incluídos

(3 com dados de sobrevida)

20

Tabela 2 - Características metodológicas dos estudos incluídos

Autor Mdlcm Ano Random Alocação DR E A E B ITT M C Patrocinado

Baldini 2003 Sim Sim Sim Sim Sim Sim Sim indefinido

Citron 2003 Sim Sim Sim Sim Sim Sim Sim Indefinido

Jones 2009 Sim Sim Sim Sim Sim Sim Sim Farmacêutico/

Acadêmico

Venturini 2005 Sim Indefinido Sim Sim Sim Sim Sim Acadêmico

Random: randomização DR: Descrição de razões da retirada do estudo; EA: Erro Alfa; EB: Erro

Beta; ITT: Análise por intenção de tratamento MC: Multicêntrico.

Um estudo usou a combinação de taxano e antraciclina. Nos três

outros, a quimioterapia foi baseada em antraciclina. Um estudo combinou

quimioterapia neoadjuvante e adjuvante para todos os pacientes e o tratamento

local poderia ser radioterapia ou cirurgia. Um outro estudo recrutou pacientes para

tratamento adjuvante ou neoadjuvante. Fator estimulante de colônia de

granulócitos (filgrastima, pegfilgrastima ou GCSF) foi preventivamente

administrado durante cada ciclo em todos os pacientes nos braços dose-densa.

Tamoxifeno adjuvante foi prescrito por 5 anos após quimioterapia para aqueles

pacientes portadores de receptores Hormonais positivos. Radioterapia foi prescrita

de acordo com diretrizes locais.

Em geral, pacientes recrutados nesses estudos tinham doença

localmente avançada. Uma descrição detalhada dos braços de tratamento e

características dos pacientes em todos os estudos incluídos é apresentada nas

tabelas 3 e 4

21

Tabela 3 - Esquemas de Quimioterapia utilizados

Estudo Esquema de Quimioterapia Utilizados

Baldini 2003 FEC 60 por 4 ciclosà TLà FEC 60à CMFà FEC60à CMFà FEC60à CMF

(GCSF no braço dose densa)

Citron 2003 A adjuvante por 4 ciclosà C por 4 ciclosà T por 4 ciclos OU AC por 4 ciclosà

T por 4 ciclos ( GCSF no braço dose densa)

Jones 2009 AC neo ou adjuvante por 4 ciclos ou EC adjuvante por 4 ciclos (GCSF no

braço dose densa)

Venturini 2005 FEC 50 adjuvante por 6 ciclos ( GCSF no braço dose densa)

FEC 60: Ciclofosfamida 600mg/m2, epirrubicina 60mg/m2, 5- fluorouracil 600mg/m2, intravenoso D1; CMF, ciclofosfamida 600mg/m2, metotrexato 40mg/m2, 5- fluorouracil 600mg/m2 Intravenoso, D1. EC: Epirrubicina 90mg/m2, ciclofosfamida 600 mg/m2, Intravenoso D1; AC doxorrubicina 60 mg/m2, ciclofosfamida 600mg/m2 intravenoso D1; paclitaxel 175 mg/m2, intravenoso D1; A doxorrubicina 60mg/m2 intravenoso D1; Ciclofosfamida 600mg/m2 intravenoso D1; FEC50, 5- fluorouracil 600mg/m2, epirrubicina 60 mg/m2 e ciclofosfamida 600mg/m2 intravenoso D1.

Tabela 4 - Descrição dos estudos

Estudo N RH+ LN+ Seguimento Duração

Ciclo DD

Duração

Ciclo Conv.

Dose total

Antraciclina

Baldini 2003

150 > 41% 100% 60 meses 14 dias 21 dias 280/ mg/m2

Citron 2003 1992 65% 100% 69 meses 14 dias 21 dias 240 mg/m2

Jones 2009 126 70% 13.5% 23 meses 14 dias 21 dias 240 mg/ m2

Venturini

2005

1214 > 51% 36% 125 meses 14 dias 21 dias 200 mg/ m2

N: Número de pacientes recrutados em cada braço do estudo, DD: Dose densa. * Números são inexatos devido a ausência de publicação do percentual de receptores estrogênio/ progesterona positivos. **Dose cumulativa de Antraciclina equivalente a mg/m2 de doxorrubicina ( 1mg/m2 doxorrubicina= 1.5 mg/m2 epirrubicina).

22

4.2 - Sobrevida livre de doença

Dados de sobrevida livre de doença puderam ser extraídos direta ou

indiretamente de três estudos, contabilizando 3356 pacientes. Um estudo possuía

uma atualização com tempo de seguimento mais longo, que foi incluída na

análise. Dois estudos possuíam resultados estatisticamente significativos.

Quimioterapia em dose densa trouxe um ganho significativo em

sobrevida livre de doença (HR 0,83; 95% IC 0,73- 0,95; p= 0,005). Não houve

evidência de heterogeneidade entre os estudos, (p=0,77); i2= 0%) nem vieses de

publicação foram identificados por análise de funnel plot. Uma análise de robustez

demonstrou que sobrevida livre de densa foi significativamente melhorada, mesmo

quando a metanálise foi restrita a estudos baseados em antraciclina. A figura 2

mostra a análise agrupada do Hazard Ratio (HR) para os três estudos.

Análises de acordo com o status de receptor hormonal (receptor de

estrogênio ou progesterona positivo versus ambos os receptores negativos) foi

exequível com dados extraídos de dois estudos. Quimioterapia em dose densa

apresentou impacto positivo na sobrevida livre de doença em pacientes que

apresentavam negatividade aos receptores hormonais (HR= 0,76; 95%IC 0,62-

0,93; p= 0,009; i2= 0%) ao passo que não foi identificado benefício em pacientes

portadores de receptores hormonais positivos (HR= 0,91; 95% IC 0,75- 1,11; p=

0,35; i2= 0%), conforme demonstrado na figura 4. Entretanto, não houve sinal de

interação entre o benefício de dose densa e o status hormonal (Teste de

interação, p= 0,21).

23

Figura 2 - Meta - Análise de sobrevida livre de doença: Dose densa versus esquema

convencional.

Figura 3 - Metanálise de sobrevida Livre de doença de acordo com status do receptor

hormonal.

4.3 - Sobrevida global

Três estudos proporcionaram dados para metanálise de sobrevida

global. Apenas um estudo apresentou resultado com diferença estatisticamente

significativa. Entretanto, este ganho não se manteve em atualização posterior do

24

estudo. Os dados reportados na atualização foram incluídos na presente análise.

Portanto, nenhum estudo possuía resultados positivos maduros. Reunindo estes

estudos, quimioterapia em dose densa não se mostrou capaz de proporcionar

ganhos em sobrevida global (HR 0,86; 95% IC 0,73- 1,01; p= 0,06; i2= 0%),

conforme demonstramos na Figura 5.

Análises de acordo com a expressão de receptores hormonais foi

realizada reunindo dois estudos, Figura 6. Quimioterapia em dose densa

apresentou impacto positivo em sobrevida global em pacientes portadores de

tumores receptor hormonal negativo (HR= 0,78; 95% IC 0,62- 0,99; p= 0,04; i2=

0%, ao passo que não identificamos benefícios em pacientes portadores de

receptor hormonal positivo (HR = 0,94; 95% IC 0,74- 1,21; p= 0,064; i2= 0%),

entretanto, não houve sinais de interação entre o benefício de dose densa e status

do receptor hormonal (teste de interação p= 0,28).

Figura 4 - Metanálise da sobrevida Global: Dose densa x esquema convencional.

25

Figura 5 - Metanálise de sobrevida global de acordo com status do receptor hormonal.

4.4 - Toxicidade

Quatro estudos avaliaram dados de segurança, e análise de toxicidade

graus 3 e 4 foi realizável. Toxicidade grau 5 e dados de leucemia/ mielodisplasia

também foram avaliados e reunidos. O uso pré-definido de GCSF nos braços dose

densa aparentemente protegeram os pacientes de neutropenia graus 3 e 4. A

tabela 4 demonstra a toxicidade encontrada nos estudos.

26

Tabela 5 - Analise de toxicidade

Toxicidade

Graus 3 e 4

N OR (95% IC) P- Value NND

Anemia 3418 4,18[1,79- 9,48] <0,001 81

Trombocitopenia 3418 1,77[0,67- 4,65] 0,25 NA

Neutropenia 2234 0,13[0,10-0,17] <0,001 -4

Neutropenia Febril 3418 0,50[0,17-1,46] 0,20 NA

Infecção 3272 0,78[0,58-1,17] 0,24 NA

Morte 3418 0,40[0,08-2,07] 0,73 NA

Toxicidade

cardíaca

1310 0,50[0,05-5,54] 0,58 NA

Diarréia 3272 0,65[0,33-1,30] 0,23 NA

Náusea/Vômitos 3418 1,04[0,82-1,32] 0,73 NA

Mucosite 3418 3,07[1,49- 6,32] 0,002 85

Leucemia/

Mielodisplasia

3272 1,00[0,35-2,85] 1 NA

N, número de pacientes incluídos na análise; OR, odds ratio, 95% IC, intervalo de confiança; NND,

número necessário para dano, NA, não aplicável. NND positivo favorece braço controle, enquanto

o negativo favorece o grupo experimental.

27

5 - DISCUSSÃO

A fim de realizar a presente metanálise, foi adotada uma definição

conservadora acerca dos regimes de dose densa, os quais foram

consideravelmente restritivos nos critérios de inclusão. Ao contrário do que possa

parecer o rigor na seleção de estudos não pode ser considerada uma fraqueza do

nosso estudo. Ao contrário, acreditamos tratar-se da abordagem mais apropriada

na análise de densificação de dose, evitando fatores confundidores, tais como a

inclusão de diferentes drogas ou doses cumulativas mais altas no braço

experimental.

A presente metanálise reúne dados de mais de 3000 pacientes

portadores de CML, recrutados previamente em quatro estudos clínicos. A

duração do seguimento dos estudos com os dados de sobrevida global e

sobrevida livre de doença foi longa o suficiente para permitir uma avaliação

adequada do tratamento adjuvante em CML. Os pacientes recrutados nesses

estudos podem realmente ser considerados candidatos a terapia adjuvante

agressiva (65% tiveram linfonodos positivos, 40% eram negativos para expressão

de receptores hormonais) Os regimes de quimioterapia utilizados foram baseados

em antraciclina em todos os estudos, e a combinação antraciclina-taxano em um

deles.

É questionável se os regimes de quimioterapia utilizados nos estudos

incluídos ainda hoje seriam considerados o estado da arte devido a relativa baixa

dose acumulada de antraciclina, uso reduzido de taxanos ou mesmo sua forma de

aplicação. Entretanto, o principal objetivo da presente metanálise é avaliar o papel

da densificação de dose em quimioterapia, e não identificar propriamente qual o

melhor esquema de quimioterapia a ser utilizado.

Os principais achados da nossa metanálise foram que quimioterapia em

dose densa pode aumentar a sobrevida livre de doença, porém, sem impacto

28

significativo em sobrevida global. Quimioterapia em dose densa levou a um

impacto positivo em sobrevida livre de doença, com incontestável significância

estatística. Todos os pacientes, independente dos status do receptor hormonal,

pareceram apresentar benefícios similares com quimioterapia em dose densa,

conforme mostrado pelo teste de interação (status de receptor hormonal, teste de

interação, p=0,21).

Os resultados de sobrevida global foram menos impressionantes, e, de

algum modo confundidores, já que a metanálise não conseguiu identificar qualquer

benefício. Quando analisados de acordo com o status do receptor hormonal,

pacientes portadores de tumores receptor hormonal negativo, aparentaram

beneficiar- se de quimioterapia em dose densa, enquanto aqueles com receptor

hormonal positivo não se beneficiaram. Entretanto, devemos ser extremamente

cuidadosos quando interpretamos análise de subgrupo. Essa aparente diferença

pode ser ilusória, devido a falta de interação entre status de receptor hormonal e

eficácia de dose densa (teste de interação p= 0,28).

Resultados de toxicidade foram consistentes com o perfil esperado para

as drogas. Anemia e mucosite foram discretamente mais comuns em paciente que

receberam o esquema de quimioterapia em dose densa. O uso profilático de

fatores estimulantes de colônia de granulócitos pode ser responsável pela relativa

baixa incidência de neutropenia graus 3 e 4 em pacientes que receberam

quimioterapia em dose densa. Importante frisar que a quimioterapia em dose

densa não aumentou cardiotoxicidade ou o poder carcinogênico das antraciclinas.

De maneira geral, o perfil de segurança pareceu ser satisfatório. Questões

relacionadas a segurança dos GCSF não puderam ser avaliadas em virtude da

falta de dados nos estudos incluídos.

Outro efeito relevante da quimioterapia em dose densa seria a

hipotética maior indução a supressão ovariana em mulheres pré menopausa. A

amenorreia induzida por quimioterapia em dose densa, mais prolongada, ou mais

29

frequente, poderia em tese melhorar o prognóstico de pacientes portadores de

tumores altamente endócrino-sensíveis. Portanto, o regime experimental deveria

ter uma atividade antineoplásica mais intensa, não apenas por sua ação direta

sobre células malignas, mas também devido a sua ação de redução dos níveis

hormonais. Essa teoria é realmente muito provocadora; entretanto, não há

nenhum dados nos estudos incluídos que permitam uma análise precisa sobre

este assunto em específico.

O presente estudo possui as típicas limitações da metodologia de

metanálise com dados agregados. Nossos achados e interpretações foram

limitados pela quantidade e qualidade dos dados disponíveis ao realizar uma meta

análise baseada na literatura. Outras limitações do nosso trabalho foram a

incapacidade de rechecar os procedimentos de randomização ou alocação, falta

de acesso a dados individuais de pacientes e a indisponibilidade de dados

atualizados com que pudéssemos lidar. Outra fonte de viés é a possível existência

de estudos não publicados, que poderiam se dever a potenciais vieses de

publicação, favorecendo a inclusão apenas de estudos positivos. Entretanto, não

identificamos a presença de tais vieses, ao utilizar métodos estatísticos

concebidos para esse tipo de propósito.

A ausência de dados nos primeiros estudos dificultaram avaliações

mais detalhadas, como os resultados de quimioterapia em dose densa em

tumores HER2 positivos, ou naqueles com alto índice de proliferação. Além disso,

a definição de tumores receptor hormonal positivo não pôde ser confirmada ou

rechecada, algo que, ultimamente, mostrou ser algo de importância relevante.

Idealmente, uma avaliação histológica e molecular mais precisa dos espécimes

tumorais poderiam segregar os grupos de pacientes com benefício esperado com

quimioterapia (tumores luminal B, Her2 positivos, triplos negativos com alto índice

proliferativo) daqueles altamente endócrino-sensíveis (luminal A), onde se espera,

pouco, ou nenhum, benefício de quimioterapia. Esta análise é mais profunda e

clinicamente relevante que a simplista dicotomia expressão hormonal

30

estrogênio/progesterona positivo/negativo. Considerando que os resultados de

sobrevida global aproximaram- se da significância estatística (p=0,06), poder- se-

ia especular que a presente metanálise não tenha poder de identificar um

pequeno, porém clinicamente relevante, benefício em sobrevida global. Portanto,

destacamos que os presentes resultados em sobrevida global não devam ser

vistos como definitivos em função do pequeno número de estudos atualmente

disponíveis. Análises de dados individuais segregando pacientes de acordo com

características moleculares e histológicas tumorais, certamente teriam mais poder

em confirmar ou refutar os achados e, posteriormente, avaliar o papel dos

aspectos biológicos do tumor na eficácia de dose densa.

Outra metanálise recente, desenvolvida por Bonilla e colaboradores foi

direcionada para os aspectos do impacto da quimioterapia em dose densa em

CML. Nesse estudo em questão, foram utilizadas duas definições de estudos com

regimes em dose densa. Uma dessas definições, idêntica a que utilizamos,

denominou os estudos de “estudos conservadores”. Foram incluídos os mesmos

estudos que incluímos. Entretanto, diferente do que encontramos, foi encontrado

um impacto estatisticamente significativo em sobrevida global. Além disso, o

estudo concluiu que pacientes portadores de tumores receptor hormonal positivo

não se beneficiariam de quimioterapia em dose densa, enquanto que portadores

de tumores receptor hormonal negativo se beneficiariam. Não há diferenças nos

instrumentos estatísticos que justifiquem essas discrepâncias.

Uma explicação razoável para tais divergências pode ser o uso de

dados preliminares (com seguimento mediano de 36 meses) do estudo de Citron.

No estudo de Bonilla, a atualização posterior de Citron, publicada em 2005, não foi

incluída. Utilizar os dados prematuros pode eventualmente levar achados na

publicação de Bonilla. Devido ao aspecto crônico do câncer de mama, entretanto,

seguimentos mais longos são críticos, para corretamente avaliar o impacto da

terapia adjuvante.

31

Outro aspecto preocupante é a afirmação que há diferentes efeitos na

terapia em dose densa de acordo com o status do receptor hormonal. Nós

calculamos os testes de interação entre o status de receptor hormonal e o tipo de

quimioterapia aplicada (Dose densa versus convencional), e os resultados foram

discordantes daqueles encontrados por Bonilla e colaboradores. Análises de

subgrupos podem ser bastante enganosas, se não for dada especial atenção a

interação entre os subgrupos. Portanto, acreditamos que nossos cálculos - que

utilizaram seguimentos mais prolongados e análise de subgrupo adequada - são

mais confiáveis e, portanto, mais relevantes a prática clínica.

32

6 - CONCLUSÃO

Em resumo, quimioterapia em dose densa pode realmente melhorar a

sobrevida livre de doença. A proximidade dos dados de sobrevida global da

significância estatística traz a tona a necessidade de mais estudos randomizados

com melhor uso das drogas disponíveis, bem como melhor seleção de pacientes,

ou uma abrangente reanálise histológica e molecular dos dados de estudos

randomizados já conduzidos. Estudos futuros devem também direcionar a análise

para o papel do status do receptor hormonal em quimioterapia em dose densa,

quando se avalia eficácia. Levando em conta o real aumento de sobrevida livre de

doença e o aceitável perfil de segurança, quimioterapia em dose densa pode ser

considerada uma abordagem padrão no tratamento adjuvante em câncer de

mama localizado.

33

7 - REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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41

8 - ANEXOS

ANEXO 1 - Definição de RCT e CCT da National Library National Library of Medicine Definitions Publication type terms: RANDOMIZED

CONTROLLED TRIAL and CONTROLLED CLINICAL TRIAL.(www.nlm.org)

MH Randomized Controlled Trial publication type: for reports of randomized controlled trials

publication type only; to designate a type of clinical trial in which two or

more groups are chosen at random, one receiving the service, the other

not; for randomized controlled trials as a subject or of value as research,

index under RANDOMIZED CONTROLLED TRIALS (MH); do not confuse

with Publication type CONTROLLED CLINICAL TRIAL; do not interpret

trial design: use term of author; if in doubt, read MeSH definitions; coord

IM or NIM any other epidemiol or statist method of design present; Manual

17.36+, 26.26.3

A clinical trial that involves at least one test treatment and one control

treatment, concurrent enrollment and follow-up of the test- and control-

treated groups, and in which the treatments to be administered are

selected by a random process, such as the use of a random numbers

table. Treatment allocations using coin flips, odd-even numbers, patient

social security numbers, days of the week, medical record numbers, or

other such pseudo- or quasi-random processes, are not truly randomized

and a trial employing any of these techniques for patient assignment is

designated simply a CONTROLLED CLINICAL TRIAL.

search policy: Online Manual; iuse: main heading AND RANDOMIZED

CONTROLLED TRIAL (PT)

42

MH Controlled Clinical Trial publication type: for reports of controlled clinical trials

publication type only; to designate a type of clinical trial of drugs, devises,

procedures for diag, ther or prev eff under a tightly designed protocol; for

controlled clin trials as a subject, index under CONTROLLED CLINICAL

TRIALS (MH); do not confuse with Publication Type RANDOMIZED

CONTROLLED TRIAL; do not interpret trial design: use term of author; if

in doubt, read MeSH definitions; Manual 17.11+

A clinical trial involving one or more test treatments, at least one control

treatment, specified outcome measures for evaluating the studied

intervention, and a bias-free method of assigning patients to the test

treatment. The treatment may be drugs, devices, or procedures studied for

diagnostic, therapeutic, or prophylactic effectiveness. Control measures

include placebos, active medicine, no-treatment, dosage forms and

regimens, historical comparisons, etc. When randomization using

mathematical techniques, such as the use of a random numbers table, is

employed to assign patients to test or control treatments, the trial is

characterized as a RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL. However, trials

employing treatment allocation methods such as coin flips, odd-even

numbers, patient social security numbers, days of the week, medical

record numbers, or other such pseudo- or quasi-random processes are

simply designated as controlled clinical trials.

search policy: Online Manual; iuse: main heading AND CONTROLLED

CLINICAL TRIAL (PT)

43

ANEXO 2: Estratégia de pesquisa a ser usada na base de dados LILACS

#1. Pt ensaio controlado aleatório

#2. Pt ensaio clinico controlado

#3. Mh ensaios controlados aleatórios

#4. Mh distribuicao aleatória

#5. Mh metodo duplo-cego

#6. Mh metodo simples-cego

#7. #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6

#8. Ct animal AND NOT (Ct humano AND Ct animal)

#9. #7 AND NOT #8

#10. Pt ensaio clinic

#11. Ex E05.318.760.535$

#12. Tw clin$ AND (Tw trial$ OR Tw ensa$ OR Tw estud$ OR Tw experim$ OR

Tw investiga$)

#13. Tw singl$ OR Tw simple$ OR Tw doubl$ OR Tw doble$ OR Tw duplo$ OR

Tw trebl$ OR Tw trip$

#14. Tw blind$ OR Tw cego$ OR Tw ciego$ OR Tw mask$ OR Tw mascar$

#15. AND #14

#16. Mh placebos

#17. Tw placebo$

#18. Tw random$ OR Tw randon$ OR Tw casual$ OR Tw acaso$ OR Tw azar

OR Tw aleator$

#19. Mh projetos de pesquisa

#20. #10 OR #11 OR #12 OR #15 OR #16 OR #17 OR #18 OR #19


#22. #20 AND NOT #21

#23. #22 AND NOT #9

#24. Ct estudo comparative

44

#25. Ex E05.337$

#26. Mh seguimentos

#27. Mh estudos prospectivos

#28. Tw control$ OR Tw prospectiv$ OR Tw volunt$ OR Tw volunteer$

#29. #24 OR #25 OR #26 OR #27 OR #28


#31. #29 AND NOT #30

#32. #31 AND NOT (#9 OR #23)

#33. #9 OR #23 OR #32

#34. Tw mammar

#35. Tw carcinoma

#36. Tw cancer

#37. Tw neoplasia

#38. #35 or #36 or #37

#39. #33 and #34 and #38

45

ANEXO 3 - Estratégia de pesquisa a ser usada nas bases de dados

MEDLINE® , EMBASE® e CENTRAL®

#1 RANDOMIZED-CLINICAL-TRIAL in PT

#2 CONTROLLED-CLINICAL-TRIAL in PT

#3 RANDOMIZED-CONTROLLED-TRIALS

#4 RANDOM-ALLOCATION

#5 DOUBLE-BLIND-METHOD

#6 SINGLE-BLIND-METHOD

#7 #1 or #2 or #3 or #4 or #5 or #6

#8 TG=ANIMAL not (TG=HUMAN and TG=ANIMAL)

#9 #7 not #8

#10 CLINICAL-TRIAL in PT

#11 explode CLINICAL-TRIALS

#12 (clin* near trial*) in TI

#13 (clin* near trial*) in AB

#14 (singl* or doubl* or trebl* or tripl*) near (blind* or mask*)

#15 (#14 in TI) or (#14 in AB)

#16 PLACEBOS

#17 placebo* in TI

#18 placebo* in AB

#19 random* in TI

#20 random* in AB

#21 RESEARCH-DESIGN

#22 #10 or #11 or #12 or #13or #15 or #16 or #17 or #18 or #19 or #20 or #21


#24 #22 not #23

#25 #24 not #9

#26 TG=COMPARATIVE-STUDY

#27 explode EVALUATION-STUDIES

46

#28 FOLLOW-UP-STUDIES

#29 PROSPECTIVE-STUDIES

#30 control*or prospectiv* or volunteer*

#31 (#30 in TI) or (#30 in AB)

#32 #26 or #27 or #28 or #29 or #31


#34 #32 not #33

#35 #34 not (#9 or #25)

#36 #9 or #25 or #35

#37 TW Kidney

#38 TW Renal

#39 #37 or #38

#40 TW Cancer

#41 TW Neoplasms

#42 TW Carcinoma#40 or #41 or #42

#43 Mh explode mamar Neoplasms

#44 #36 and #39 and #43 and #44

47

ANEXO 4 - Formulário de extração de dados

Autor: ______________________________________________

Ano publicação: ________________________

Título do artigo (referência):

__________________________________________________________________

__________________________________________________________________

_________________________________________________________

Método de Randomização: ( ) Adequado ( ) Inadequado ( ) Não claro

Allocation Concealment: ( ) Adequado ( ) Inadequado ( ) Não claro

Mascaramento dos avaliadores: ( ) Sim ( )Não

Cegamento dos pacientes: ( ) Sim ( )Não

Cegamento dos pesquisadores: ( ) Sim ( )Não

Descrição de saídas e “drop-outs”: ( ) Sim ( )Não

Erro-Alpha pré-determinado: ( ) Sim ( )Não

Erro-Beta pré-determinado: ( ) Sim ( )Não

Análise por intenção de tratamento: ( ) Sim ( )Não

Estudo multicentrico: ( ) Sim ( )Não

Patrocínio: ( ) Somente público ( )Somente indústria farmacêutica

( ) Ambos ( ) Não claro

48

Detalhes dos pacientes: Incluiu Ca inflamatório: ( ) sim ( ) não

Incluiu ca bilateral: ( ) sim ( ) não

Linfonodo positivo ( ) sim ( ) não

Mais de 10 LN positivos ( ) sim ( )não

LN supraclavicular ( ) sim ( ) não

Cirurgia conservadora ( ) sim ( ) não

Radioterapia no plastrão ( ) sim ( ) não

Hormonioterapia sequencial ( ) sim ( ) não

Incluiu taxano ( ) sim ( ) não

49

Detalhes da Intervenção:

Braço controle DCONV

Drogas:

__________________________________

Doses:

__________________________________

Intervalos:

__________________________________

Numero de ciclos:

___________________________________

Braço experimental DD

Drogas:

__________________________________

Doses:

__________________________________

Intervalos:

__________________________________

Numero de ciclos:

___________________________________

50

Resultados Número de pacientes randomizados:

controle ________ tratados_______

Número de “drop-outs”

controle ________ tratados_______

Resultados:

a) Sobrevida Global (SG)

NDCONV NDD HR Lower CI Upper CI CI level

O-E Variance p-value

b) Sobrevida livre de doença (SLD):

NDCONV NDD HR Lower CI Upper CI CI level

O-E Variance p-value

51

Efeitos adversos:

c) Efeitos tóxicos não-hematológicos (número de pacientes que

experimentaram pelo menos um episódio >= grau III)

NCONV

enrolled

NCONV

analyzed

Eventscontrol

e NDD

enrolled

NDD

analyzed

EventsDD

d) Mortalidade relacionada ao tratamento:

NDCONV

enrolled

NCONV

analyzed

EventsDCONV NDD

enrolled

NDD

analyzed

EventsDD

e) Efeitos tóxicos hematológicos (número de pacientes que experimentaram

pelo menos um episódio >= grau III)

NDCONV

enrolled

NCONV

analyzed

EventsDCONV NDD

enrolled

NDD

analyzed

EventsDD

Quimioterapia em dose densa no tratamento adjuvante do...

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