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QIJPH - 2017, Volume 6, Number 3 Quick Report di Health Technology Assessment su Ceftolozano/tazobactam (Zerbaxa) AUTHORS’ AFFILIATIONS Carlo Favaretti, Flavia Kheiraoui, Andrea Poscia, Brunella Posteraro Istituto di Sanità Pubblica - Sezione Igiene, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma VIHTALI - Value In Health Technology and Academy for Leadership & Innovation Spin-Off dell’Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma Marco Barbieri Centre for Health Economics, Università di York, York, UK Anna Maria Ferriero, Marta Marino, Sonja Milovanovic Istituto di Sanità Pubblica - Sezione Igiene, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma PUBBLICAZIONE REALIZZATA CON IL CONTRIBUTO DI MSD

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QIJPH - 2017, Volume 6, Number 3

Quick Report di Health Technology

Assessment su Ceftolozano/tazobactam

(Zerbaxa)

AUTHORS’ AFFILIATIONS

Carlo Favaretti, Flavia Kheiraoui, Andrea Poscia, Brunella PosteraroIstituto di Sanità Pubblica - Sezione Igiene, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma

VIHTALI - Value In Health Technology and Academy for Leadership & InnovationSpin-Off dell’Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma

Marco BarbieriCentre for Health Economics, Università di York, York, UK

Anna Maria Ferriero, Marta Marino, Sonja MilovanovicIstituto di Sanità Pubblica - Sezione Igiene, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma

PUBBLICAZIONE REALIZZATA CON IL CONTRIBUTO DI MSD

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I I C A P I T O L O 1

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C A P I T O L O 1 I I II N D I C E

Indice

ELEMENTI CHIAVE ELEMENTICHIAVEPERILPROCESSODECISIONALE

FlaviaKheiraoui,CarloFavaretti.................................................................................................. 1

1 CAPITOLO 1 ANALISIEPIDEMIOLOGICADELLEINFEZIONIBATTERICHECOMPLICATEACARICODITESSUTI EORGANIADDOMINALI,RENIETRATTOURINARIOINITALIA MartaMarino............................................................................................................................... 3

2 CAPITOLO 2 DESCRIZIONEDIZERBAXAEDEIPRINCIPALICOMPETITORS

AndreaPoscia,SonjaMilovanovic.............................................................................................. 14

3 CAPITOLO 3 ANALISIDIIMPATTOSULBUDGETCONSEGUENTEL’INTRODUZIONEDIZERBAXANEL SERVIZIOSANITARIOITALIANO

MarcoBarbieri............................................................................................................................. 24

4 CAPITOLO 4 ANALISIDELL’ATTUALEAPPROCCIOORGANIZZATIVODIGESTIONEDELLEINFEZIONI BATTERICHEINITALIA

AnnaMariaFerriero..................................................................................................................... 30

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I N D I C E

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E L E M E N T I C H I AV E 1

• Negli ultimi anni l’approccio al trattamento delle malattie infettive è stato rivoluzionato, soprattutto grazie allo sviluppo e all’utilizzo di nuovi agenti antibiotici, tuttavia la comparsa di resistenze da parte di molte specie batteriche, implicate in infezioni pericolose, rappresenta una minaccia crescente per la salute pubblica.

• Secondo il Report l’Organizzazione Mondiale della Salute (OMS) lo sviluppo di tali resistenze in ogni Regione del mondo è sempre più in crescita. Si evidenziano disomogeneità sulla resistenza a seconda del microrganismo considerato, dell’antibiotico usato e della regione geografica valutata. Il fenomeno risulta particolarmente evidente nelle infezioni nosocomiali e diversi studi evidenziano come le resistenze alle diverse classi di antibiotici comportino un significativo incremento della durata di degenza e un conseguente aumento dei costi di ospedalizzazione.

• L’Italia è uno dei Paesi europei con la maggiore diffusione di microrganismi antibiotico-resistenti: su un totale di 1.068 infezioni rilevate dall’ECDC nel periodo Maggio 2011-Novembre 2012 il 21,6% sono costituite da polmoniti, il 2,4% da altre infezioni delle basse vie respiratorie, il 16,2% da infezioni del sito chirurgico, 20,8% delle vie urinarie (UTIs), 15,8% del sangue, l’1% correlate alla cateterizzazione venosa, 2,6% infezioni del sistema cardiovascolare, 6,6% del sistema gastro-intestinale, 3,2% della cute e tessuti molli, 1,6% delle ossa e articolazioni, 0,1% del sistema nervoso centrale, 3,3% di occhi-orecchie-naso e bocca, 0,6% dell’apparato riproduttivo

e 4,2% di infezioni sistemiche. Recentemente anche il Piano Nazionale della Prevenzione (PNP) 2014-2018 ha sottolineato la necessità di intervenire prioritariamente per contrastare il fenomeno della resistenza.

• Tra gli organismi più temuti rientrano i patogeni ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, e Enterobacter).

• Ceftolozano/tazobactam è un nuovo antibiotico ad ampio spettro, a somministrazione endovenosa composto da ceftolozano, cefalosporina di avanzata generazione e tazobactam inibitore irreversibile delle beta lattamasi a spettro esteso; possiede una potente azione contro Pseudomonas aeruginosa multiresistente (MDR) ed XDR (extensively drug-resistant) e contro patogeni Gram negativi produttori di beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL). Rappresenta pertanto un’importante opzione terapeutica per il trattamento empirico di gravi infezioni da Gram-negativi. L’aggiunta di tazobactam consente di ridurre la Concentrazione Minima Inibitoria (MIC) richiesta per la maggior parte dei Gram-negativi e di garantire l’attività del ceftolozano contro le Enterobacteriaceae resistenti alla ceftazidima e quelle produttrici di β-lattamasi ad ampio spettro; non presenta resistenza crociata rispetto alle altre classi di antibiotici, in particolare con i meccanismi che generano la resistenza ai carbapenemici. Al momento ceftolozano/tazobactam ha indicazione in Europa per il trattamento delle infezioni intra-addominali complicate (in associazione con metronidazolo)

Elementi chiave per il processo decisionale

FlaviaKheiraoui,CarloFavaretti

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2 E L E M E N T I C H I AV E

e delle infezioni complicate del tratto urinario, inclusa la pielonefrite acuta.

• In una analisi realizzata per valutare l’impatto economico associato all’introduzione di ceftolozano/tazobactam nel trattamento delle infezioni intra-addominali complicate (cIAIs) e delle infezioni complicate del tratto urinario (cUTIs), secondo la prospettiva del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) e dei Servizi Sanitari Regionali sono stati confrontati, su un orizzonte temporale di tre anni, uno scenario senza ceftolozano/tazobactam, nel quale si assume che i pazienti continuino ad essere trattati con le terapie antibiotiche attualmente utilizzate (Fluorchinolonici, Penicilline, Carbapenemici e Cefalosporine)

e uno scenario con ceftolozano/tazobactam, nel quale si assume che una percentuale crescente di pazienti venga trattata con ceftolozano/tazobactam in sostituzione delle altre terapie. I valori sono stati ricavati da dati IMS e da un panel di esperti.

• L’analisi ha mostrato che ceftolozano/tazobactam potrebbe rappresentare un’alternativa valida e sostenibile anche sotto il profilo economico, in quanto, considerando il mercato totale degli agenti Gram negativi (proiezione dati IMS), comporterebbe un impatto economico limitato all’interno del contesto sanitario italiano con un incremento di circa + 1,36 % nel totale dei tre anni considerati.

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Analisi epidemiologica delle infezioni batteriche complicate a carico di tessuti e organi addominali, reni e tratto urinario in Italia

MartaMarino

La resistenza agli antibiotici rappresenta al giorno d’oggi una minaccia per la salute pubblica. Come emerge infatti dal rapporto dell’Organizzazione Mondiale della Salute, siamo di fronte ad un vasto e rapido sviluppo di tali resistenze in ogni Regione del mondo. Nonostante non si abbiano stime attendibili del burden epidemiologico, è stato calcolato che gli effetti della resistenza antibiotica causino circa 50.000 vittime ogni anno solo in Europa e negli Stati Uniti, oltre a centinaia di migliaia di morti in altre aree del mondo [1].

I risultati presentati nel report dell’European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) pubblicato nel 2015, sulla sorveglianza delle antibiotico resistenze in Europa, redatto dall’European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net), mostrano i dati raccolti da 29 Stati europei dal 2011 al 2014. Dal report si evidenziano ampie disomogeneità sulla resistenza antibiotica, che dipendono dal microrganismo batterico considerato, dall’antibiotico usato e dalla regione geografica valutata. In generale, percentuali inferiori di resistenza si registrano nel nord Europa, mentre più elevate nel sud ed est, in relazione al differente uso di antibiotici, al controllo delle infezioni ed alle pratiche di utilizzo sanitario. Nel nostro Paese, in particolare, le antibiotico-resistenze sono molto presenti e in percentuali preoccupanti, se paragonate alla media europea [2].

Il fenomeno dell’antibiotico resistenza è particolarmente evidente nelle infezioni nosocomiali o ospedaliere (healthcare-associated infections o HAIs), la complicanza più frequente e grave dell’assistenza sanitaria. Si definiscono in questo modo le infezioni insorte durante il ricovero in ospedale, o, in alcuni

casi, dopo le dimissioni del paziente stesso, che al momento dell’ingresso non erano manifeste clinicamente, né erano in incubazione. Sono principalmente l’effetto dell’introduzione di tecnologie sanitarie nuove e del largo uso di antibiotici a scopo profilattico o terapeutico, che alimenta l’emergenza di ceppi batterici resistenti [3]. Per quanto riguarda l’epidemiologia delle infezioni nosocomiali, possiamo fare riferimento ai più recenti dati raccolti dall’ECDC nel periodo Maggio 2011-Novembre 2012, ottenuti da 30 Paesi europei (Stati Membri EU, Norvegia, Islanda e Croazia). La prevalenza di pazienti con almeno un episodio di HAI negli ospedali per acuti nel campione europeo è stata pari al 6,0% (range 2.3%–10.8%). Su un totale di 15.000 HAIs rilevate, si sono registrate frequenze maggiori per le infezioni del tratto respiratorio (Polmonite 19,4% e basse vie respiratorie 4,1%), del sito chirurgico (19,6%), del tratto urinario (19,0%), del sangue (10,7%) e le infezioni gastro-intestinali (7,7%), con la presenza del Clostridium difficile nel 48% di queste ultime e nel 3,6% di tutte le HAIs. Per quanto riguarda i dati relativi al nostro Paese, sono stati raccolti i dati di 14.784 pazienti in 1023 ospedali e registrata una prevalenza di HAIs pari al 6,3% (range: 5,4-7,4) [4]. Su un totale di 1.068 HAIs rilevate in Italia, il 21,6% sono costituite da polmoniti, il 2,4% da altre infezioni delle basse vie respiratorie, il 16,2% sono infezioni del sito chirurgico, 20,8% delle vie urinarie (UTIs), 15,8% del sangue, l’1% correlate alla cateterizzazione venosa, 2,6% infezioni del sistema cardiovascolare, 6,6% del sistema gastro-intestinale, 3,2% della cute e tessuti molli, 1,6% delle ossa e articolazioni, 0,1% del sistema nervoso centrale, 3,3% di occhi-orecchie-naso e bocca, 0,6% dell’apparato

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riproduttivo e 4,2% di infezioni sistemiche [4]. Ulteriori dati relative al nostro Paese possono

essere ottenuti dai numerosi studi condotti, dai primi anni Ottanta, per valutare la frequenza di infezioni ospedaliere. Non esiste, ad oggi, un sistema di sorveglianza nazionale, ma i dagli studi di prevalenza (in alcuni casi multicentrici) sono sovrapponibili al dato dell’ECDC, con una stima del 3-10% di HAIs tra i pazienti ricoverati [5-9] e una maggior frequenza relativa, nella maggior parte dei casi, di infezioni del tratto urinario, con percentuali che superano in alcuni casi il 50%, o in alternativa di infezioni polmonari (polmoniti) [10-13].

Tra i microrganismi responsabili di HAIs, annoveriamo principalmente batteri. Nel Report dell’ECDC, i microrganismi maggiormente rappresentati, su 841 isolati in Italia, sono stati: Klebsiella spp. (13,4%), Escherichia coli (12,7%), Pseudomonas aeruginosa (10,7%), Candida spp. (9,4%), stafilococchi coagulasi -negativi (9,3%), Staphylococcus aureus (8,3%), Enterococcus spp. (7,1%), Acinetobacter spp. (5,7%), Proteus spp. (3,9%), Clostridium difficile (3,8%), Enterobacter spp. (3,8%) [4].

Per i batteri gram-negativi, la situazione è particolarmente preoccupante con percentuali di resistenza elevate ed in molti casi in aumento in molte parti d’Europa. I microrganismi patogeni Gram – negativi più frequentemente associati

alle infezioni e alle complicanze nosocomiali sono dunque l’Escherichia coli, la Klebsiella pneumoniae e lo Pseudomonas aeruginosa, ed i dati raccolti a livello europeo e nazionale per tali microrganismi ci forniscono un quadro sintetico da un punto di vista epidemiologico sull’antibiotico resistenza, utile in particolar modo a definire appropriate strategie di intervento. Si evidenzia come, secondo i dati del Report ECDC, l’andamento delle resistenze in Italia sia in aumento per la maggior parte dei microrganismi e resti invece invariato o addirittura diminuisca solo in alcuni casi (Figura 1) [14].

Negli ultimi anni, l’Infectious Diseases Society of America ha definito con l’acronimo ESKAPE, alcuni batteri resistenti agli antibiotici (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa e Enterobacter spp.) in grado appunto di “sfuggire” all’azione biocida di antibiotici, rappresentando quindi nuovi paradigmi nella patogenesi, la trasmissione e la resistenza [15].

LEINFEZIONIDELTRATTOURINARIO(URINARYTRACTINFECTIONSOUTIs)

Se focalizziamo l’attenzione sulla diffusione e gravità dal punto di vista clinico, tra le infezioni

Fonte dei dati: ECDC SurveillanceReport. Point prevalence survey of healthcare associated infections and antimicrobial use in European acute care hospitals 2011-2012

GRAFICO 1

PREVALENZA DELLE INFEZIONI NOSOCOMIALI O OSPEDALIERE (HAIS) PER SEDE. ANNI 2011-2012

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nosocomiali causate da batteri Gram negativi resistenti alla terapia antibiotica assumono una particolare importanza le infezioni del tratto urinario (Urinary Tract Infections o UTIs) e le infezioni intra-addominali (Intrabdominal Infections o IAIs), le quali, possono essere definite “complicate”, oltre che in riferimento alla definizione condivisa in letteratura scientifica, anche per la presenza di resistenza alla terapia antibiotica. [16,17].

Le infezioni del tratto urinario sono tra le più comuni infezioni che si verificano sia a livello comunitario che in setting assistenziali [18] Il tratto urinario, infatti, rappresenta una fonte comune di infezioni potenzialmente pericolose per la vita e una causa importante di sepsi in pazienti ricoverati in reparti ospedalieri, dipartimenti di emergenza e unità di terapia intensiva. L’urosepsi, in particolar modo, è associata a una mortalità del 20-40% in pazienti critici.

In riferimento alle UTIs si definiscono non complicate le infezioni delle basse vie che colpiscono un apparato urinario morfologicamente e funzionalmente indenne, senza specifiche comorbosità; si definiscono invece complicate le infezioni che abbiano alla base delle condizioni che aumentino il rischio di fallimento della terapia e che occorrano ad esempio in soggetti che presentano danni anatomici o funzionali, in bambini, in donne

in gravidanza, in soggetti immunodepressi o diabetici, nonché infezioni trattate in regime nosocomiale e infezioni delle basse vie urinarie nel giovane maschio. Le infezioni complicate presentano solitamente maggiori difficoltà nella gestione ed è aumentato il rischio di diffusione ematogena o di evoluzione pielonefritica [16,17].

Se in termini di prevalenza nel nostro Paese, è possibile riferirci ai dati precedentemente citati in riferimento alle infezioni nosocomiali, che vedono quindi le infezioni delle vie urinarie presentarsi in una percentuale pari al 20,8% delle HAI [4] , ulteriori dati presenti in letteratura mostrano dati di prevalenza di HAUTI, tra le infezioni nosocomiali, pari al 12,9%, 19,6% e 24% rispettivamente negli Stati Uniti, in Europa e nei paesi in via di sviluppo. La resistenza a quasi tutti gli antibiotici nelle HAUTIs è superiore al 20% e vi è una significativa variazione geografica [19].

Da una revisione estensiva di letteratura scientifica, non si evidenziano dati di incidenza e prevalenza cumulativa delle forme complicate nel nostro Paese. Più in generale, quindi, alcuni studi identificati mostrano risultati a livello internazionale e, nello specifico, uno studio multicentrico pubblicato da Tandoğdu e colleghi nel 2015 [20] raccoglie dati dal 2003 al 2013 in 70 Paesi, con dati di prevalenza pari al 5,8% di UTI associate all’assistenza (Health-

Fonte dei dati: ECDC SurveillanceReport. Point prevalence survey of healthcare associated infections and antimicrobial use in European acute care hospitals 2011-2012

GRAFICO 2

MICRORGANISMI PIÙ COMUNEMENTE ISOLATI IN HAIS IN ITALIA. ANNI 2011-2012

12,7

8,3

7,1

10,7

13,4

9,3

9,4

3,8

3,83,9

5,7 Escherichia coliStaphylococcus aureusEnterococcus spp.Pseudomonas aeruginosaKlebsiella spp.Coag.-negative staphylococciCandida spp.Clostridium difficileEnterobacter spp.Proteus spp.Acinetobacter spp.

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care Associated Urinary Tract Infections o HAUTI) e 1,5% di urosepsi. I microrganismi più frequentemente identificati nell’urosepsi sono stati E. coli (43%), Enterococcus spp. (11%), P. aeruginosa (10%) e Klebsiella spp. (10%). I tassi di resistenza ai comuni antibiotici variavano dall’8% al 62%, mostrando multi-resistenze nel 45% delle Enterobacteriaceae e nel 21% di P. aeruginosa erano multi-resistente, con tassi più elevati nelle urosepsi rispetto alle altre HAUTI. Il medesimo studio è stato descritto più recentemente da anche da Wagenlehner e colleghi [21].

In ogni caso, a motivo della variabilità in questo ambito, le Linee Guida per le Infezioni Urologiche [22] ritengono in ogni caso opportuno considerare l’ambiente microbico ed il pattern di resistenza locali, così come i fattori di rischio legati al singolo paziente.

Il trattamento delle infezioni complicate del tratto urinario, che possono colpire il

tratto urinario inferiore o quello superiore (pielonefrite), sta diventando sempre più difficile a causa della diffusa resistenza antimicrobica; infatti, la maggior parte degli uropatogeni coinvolti nelle infezioni complicate del tratto urinario legate alla pratica assistenziale, comprese le infezioni catetere-correlate, hanno una resistenza antimicrobica multipla [23].

In tutto il mondo, gli antibiotici usati più frequentemente per il trattamento delle infezioni complicate del tratto urinario sono i fluorochinoloni (26,7%), seguiti da cefalosporine (23,3%), aminoglicosidi (14,1%) e penicilline (13,8%), nonostante i tassi di resistenza globale per questi antibiotici oscillino tra il 35 e il 50%. In questo modo, il trattamento di queste infezioni non sempre risulta appropriato o adeguato, il che può portare a scarsi outcome clinici e determinare un onere notevole per i sistemi sanitari [24].

Recentemente il comitato Linee Guida

FIGURA 1ANTIBIOTICO RESISTENZA NEL PERIODO 2003-2014 IN ITALIA:

PERCENTUALE ANNUALE DI ISOLATI NON SUSCETTIBILI E RESISTENTI AD ANTIMICROBICI

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della Società Italiana di Urologia ha pubblicato le proprie raccomandazioni in tema di diagnosi, trattamento e profilassi delle infezioni delle vie urinarie. Per quanto riguarda il trattamento empirico delle infezioni complicate del tratto urinario, inclusa la pielonefrite acuta, la SIU raccomanda (Tabella 1) di utilizzare un antibiotico con uno spettro antibatterico in grado di includere gli agenti patogeni più rilevanti, scegliendo generalmente tra un fluorochinolonico con escrezione prevalentemente renale, un’aminopenicillina associata a un inibitore delle betalattamasi, una cefalosporina di II o di III generazione o, nel caso di terapia parenterale, da un aminoglicoside.

In caso di fallimento della terapia iniziale, o in caso di infezione clinicamente grave, si deve optare per uno spettro antibiotico più ampio, ovvero attivo anche contro Pseudomonas - con a esempio un fluorochinolone (se non fosse stato utilizzato per la terapia iniziale) - una acyl-aminopenicillina (quale la piperacillina) associata a un inibitore delle betalattamasi, una cefalosporina di III generazione o un carbapenemico, con o senza associazione a un aminoglicoside.

Nel caso di pazienti ospedalizzati con infezioni delle vie urinarie complicate, le linee guida della IDSA raccomandano un trattamento parenterale con una delle seguenti alternative:

• cefalosporina di terza generazione (come il ceftriaxone)

• cefepime• fluorochinolone• ticarcillina/clavulanato• piperacillin/tazobactam• carbapenemLa durata della terapia deve essere

solitamente di 7-14 giorni, prolungabile a 21 giorni in caso di necessità.

LEINFEZIONIINTRA-ADDOMINALI(INTRABDOMINALINFECTIONSOIAIs)

Discorso pressoché analogo riguarda le infezioni intra-addominali complicate (cIAIs), le quali sono infezioni invasive dei tessuti che portano alla formazione di ascessi o peritonite generalizzata e la cui gestione richiede un intervento operativo o percutaneo per ottenere il controllo chirurgico della fonte. Tuttavia, i pazienti con infezioni intra-addominali complicate hanno un alto rischio di sepsi e di

mortalità; in questo caso, la terapia antibiotica empirica con agenti appropriati rappresenta una componente importante del trattamento. Infatti, un’iniziale terapia empirica non efficace contro i patogeni infettanti aumenta i costi, il fallimento della terapia e il rischio di morte. Anche in questo caso, tuttavia, il trattamento è gravato da elevata antibiotico-resistenza, soprattutto nel caso di batteri Gram negativi [24]. Tra questi, ad esempio, particolare preoccupazione destano gli Enterobatteri produttori di β-lattamasi ad ampio spettro (ESBL) [24,25] e quelli produttori di carbapenemasi [25,26].

In riferimento alle IAIs, è necessario dire che esse rappresentano una vasta gamma di condizioni patologiche che vanno dalla semplice appendicite alla peritonite generalizzata. Le IAIs sono più frequentemente suddivise in due categorie: semplici e complicate. Le prime sono limitate ad un singolo organo, mentre le infezioni complicate (cIAI) sono diagnosticate quando l’infezione iniziale si è diffusa nel peritoneo [27,28].

Nei decenni passati, è stata osservata, in particolare per le infezioni intra-addominali, un aumento della prevalenza di patogeni resistenti agli antibiotici, tra cui Staphylococcus aureus meticillino-resistente, Enterococcus vancomicina-resistente, Pseudomonas aeruginosa resistente ai carbapenemi, Escherichia coli e Klebsiella produttori di betalattamasi a spettro esteso (ESBL), Acinetobacter spp multiresistenti e Candida [29].

Di difficile individuazione il dato di prevalenza nel nostro Paese, mentre dati europei tratti da uno studio multicentrico [30] mostrano percentuali pari all’83,3% per IAIs acquisite in comunità, contro il 16,7% di IAIs correlate all’assistenza sanitaria, con il 37% dei soggetti affetti da peritonite generalizzata ed il 63% da una forma localizzata o ascessuale. Nel 64,2% dei soggetti è stato possibile effettuare un campione di materiale intraperitoneale, la cui analisi ha evidenziato i microrganismi riportati nella Figura 2. Si sono evidenziati ceppi resistenti di Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae, nelle percentuali, rispettivamente, del 5% e 2,7%.

Nelle IAIs acquisite in comunità, Escherichia coli ESBL isolati hanno rappresentato l’8,1% (21/259) di tutti Escherichia coli isolati, mentre Klebsiella pneumoniae ESBL isolati hanno rappresentato il 19,3% (6/31) del totale isolati. Nel gruppo di pazienti con IAIs correlate all’assistenza, invece, le percentuali sono state

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rispettivamente il 25,4% (14/55) ed il 54,2% (13/24). Il 14,5% degli aerobi gram-positivi è rappresentato da Enterococchi, con una percentuale di resistenza pari a circa l’8% (8/101) ed una quasi esclusiva identificazione in HAIs. Ulteriori microrganismi sono mostrati

in Figura 3.Ulteriori dati relativi all’Europa sono stati

pubblicati da Hawser e colleghi [31] , i quali, dal 2002 al 2008, rilevarono un aumento significativo di microrganismi Escherichia coli ESBL-positivi isolati nelle infezioni intra-

Antibiotici raccomandati per la terapia antibiotica iniziale

Fluorochinolonici Aminopenicilline con inibitore di betalattamasiCefalosporine di III generazione Aminoglicosidi

Antibiotici raccomandati per la terapia antibiotica iniziale, in caso di fallimento o per casi gravi

Fluorochinolonici (se non usati come terapia iniziale)Ureidopenicilline (piperacillina) con inibitore di betalattamasi Cefalosporine di III generazione CarbapenemiciTerapia di combinazione: Aminoglicosidi + inibitori delle betalattamasi

Antibiotici non raccomandati per l’uso empirico

Aminopenicilline (amoxacillina, ampicillina) Trimethoprim-sulphamethossazolo (solo se e nota la sensibilita del patogeno) Fosfomicina

Fonte: RACCOMANDAZIONI SIU - UTI 2015

TABELLA 1

ANTIBIOTICOTERAPIA EMPIRICA PER IVU COMPLICATE

FIGURA 2

BATTERI AEROBI NEI FLUIDI PERITONEALI

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addominali, che passarono dal 4,3% del 2002 al 11,8% nel 2008 (p <0.001), a differenza dei valori di isolati di Klebsiella pneumoniae ESBL-positivi (16,4% al 17,9% [P> 0.05]). Per entrambi i microrganismi, la percentuale di isolati è stata più elevata nelle infezioni nosocomiali rispetto alle infezioni acquisite in comunità (14,0% contro 6,5% per E. coli (p <0,001); 20,9% contro 5,3% per K. pneumoniae (P <0,01) (Figura 4 e 5T). I valori dell’Italia mostrano, in riferimento al 2008, prevalenze pari a 10,9% di Escherichia coli ESBL-positivi e 56,0% di Klebsiella pneumoniae ESBL-positivi sul totale (per rispettivo microrganismo) in HAIs, che si contrappongono a valori pari a, rispettivamente, 24,0% e 0,0% nelle infezioni acquisite in comunità.

Per quanto riguarda la gestione delle infezioni intra-addominali complicate si sono succedute negli ultimi anni varie linee guida da parte di varie società scientifiche [32-35]. Le più recenti sono quelle a cura della Infectious

Diseases Society of America (IDSA) [36], sebbene poco dopo la loro uscita diversi autori, in particolare europei ed italiani, ne abbiano evidenziato diversi limiti, in particolare legati alla difficoltà di tener in sufficiente considerazione gli ultimi antibiotici disponibili, le differenti ecologie e farmaco resistenze presenti a livello internazionale [37]. Le principali opzioni terapeutiche secondo le linee guida americane (IDSA 2010) sono riportate in Tabella 2, mentre le indicazioni per la terapia antibiotica in caso di germi resistenti secondo un gruppo di esperti europei [37] è riportata in Tabella 3.

In conclusione, quindi, è evidente l’impatto in termini di frequenza delle infezioni batteriche a carico di tessuti e organi addominali, reni e tratto urinario in Italia, a maggior ragione se si considerano le infezioni complicate da una resistenza agli antibiotici, maggiormente riscontrabile nelle infezioni nosocomiali o ospedaliere, per le quali è maggiore la difficoltà nella gestione terapeutica.

FIGURA 3

BATTERI AEROBI NELLE IAIS ASSOCIATE ALL'ASSISTENZA SANITARIA E ACQUISITE IN COMUNITÀ

FIGURA 4PERCENTUALE DI E. COLI E K. PNEUMONIAE ESBL-POSITIVI IN IAIS ASSOCIATE ALL'ASSISTENZA SANITARIA E

ACQUISITE IN COMUNITÀ, NEL PERIODO 2002-2008 IN EUROPA

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FIGURA 5PERCENTUALE DI E. COLI E K. PNEUMONIAE IN IAIS ASSOCIATE ALL'ASSISTENZA SANITARIA E ACQUISITE IN

COMUNITÀ, IDENTIFICATI COME ESBL-POSITIVI NEL 2008 IN EUROPA, PER PAESE

TERAPIA EMPIRICA DELLE INFEZIONI INTRA-ADDOMINALI COMUNITARIE COMPLICATE EXTRA-BILIARI

Lievi-Moderate Severe

MonoterapiaTerapia combinata (con Metronidazolo)

MonoterapiaTerapia combinata (con Metronidazolo)

CefoxitinaErtapenemMoxifloxacinaTigeciclinaTicarcillina-ac.clavulanico

CefazolinaCefuroximeCeftriaxoneCefotaximeCiprofloxacinaLevofloxacina

Imipenem-cilastatina MeropenemDoripenemPiperacillina-tazobactam

CefepimeCeftazidimeCiprofloxacinaLevofloxacina

TERAPIA EMPIRICA DELLE INFEZIONI INTRA-ADDOMINALI COMPLICATE BILIARI

Colecistite Acuta Comunitaria Colangite Acuta Post Anastomosi Bilio-Digestiva (ognuna in associazione con Metronidazolo)

Infezione delle Vie Biliari Nosocomialedi ogni gravita (ognuna in associazione con Metronidazolo+Vancomicina)

Lievi-ModerateSevere (ognuna in associazione con Metronidazolo)

CefazolinaCefuroximeCeftriaxone

Imipenem-cilastatina MeropenemDoripenemPiperacillina-tazobactamCefepimeCiprofloxacinaLevofloxacina

TABELLA 2

PRINCIPALI OPZIONI TERAPEUTICHE SECONDO LE LINEE GUIDA AMERICANE (IDSA 2010)

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TABELLA 3

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Burlew CC, Balogh ZJ, Boffard K, Bendinelli C, Gupta

S, Kluger Y, Agresta F, Di Saverio S, Wani I, Escalona A,

Ordonez C, Fraga GP, Junior GA, Bala M, Cui Y, Marwah

S, Sakakushev B, Kong V, Naidoo N, Ahmed A, Abbas A,

Guercioni G, Vettoretto N, Díaz-Nieto R, Gerych I, Tranà

C, Faro MP, Yuan KC, Kok KY, Mefire AC, Lee JG, Hong

SK, Ghnnam W, Siribumrungwong B, Sato N, Murata

K, Irahara T, Coccolini F, Segovia Lohse HA, Verni A,

Shoko T. 2013 WSES guidelines for management of intra-

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S, Catani M, Kauhanen S, Augustin G, Sakakushev B,

Massalou D, Pletinckx P, Kenig J, Di Saverio S, Guercioni

G, Rausei S, Laine S, Major P, Skrovina M, Angst E, Pittet

O, Gerych I, Tepp J, Weiss G, Vasquez G, Vladov N,

Tranà C, Vettoretto N, Delibegovic S, Dziki A, Giraudo

G, Pereira J, Poiasina E, Tzerbinis H, Hutan M, Vereczkei

A, Krasniqi A, Seretis C, Diaz-Nieto R, Mesina C, Rems

M, Campanile FC, Agresta F, Coletta P, Uotila-Nieminen

M, Dente M, Bouliaris K, Lasithiotakis K, Khokha V,

Zivanović D, Smirnov D, Marinis A, Negoi I, Ney L, Bini

R, Leon M, Aloia S, Huchon C, Moldovanu R, de Melo

RB, Giakoustidis D, Ioannidis O, Cucchi M, Pintar T,

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ITALIAN JOURNAL OF PUBLIC HEALTH

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Descrizione di Zerbaxa e dei principali competitors

AndreaPoscia,SonjaMilovanovic

Lo sviluppo di resistenze antimicrobiche da parte di molte specie batteriche implicate in infezioni pericolose per la vita rappresenta una minaccia crescente per la salute pubblica [1].

Tra gli organismi Gram-negativi più temuti per la loro capacità di sfuggire agli effetti della maggior parte o di tutti antimicrobici attualmente disponibili rientrano i patogeni ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, e Enterobacter) [2].

Questi organismi sono responsabili di numerose infezioni, tra cui la meningite batterica, la polmonite, le infezioni intra-addominali complicate o quelle dei cateteri venosi o del tratto urinario (UTI) [2] [3].

In particolare, le infezioni dovute alle Enterobacteriaceae produttori di β-lattamasi ad ampio spettro (ad esempio, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae) e a Pseudomonas aeruginosa multi-resistente rappresentano oggi una delle principali sfide per i medici a causa della drastica riduzione delle opzioni terapeutiche disponibili per combatterli [4,5].

Ceftolozano/tazobactam è un nuovo antibiotico di associazione a base di ceftolozano, una nuova cefalosporina, e tazobactam, un inibitore delle β-lattamasi che rappresenta un’importante opzione terapeutica per il trattamento empirico di gravi infezioni da Gram-negativi.

Il Ceftolozano è una cefalosporina ad ampio spettro, a somministrazione endovenosa e con una potente azione contro Pseudomonas in grado di coprire molte forme resistenti ad altri β-lattamici, fluorochinolonici, aminoglicosidi e, più in generale, altre forme multiresistenti [6]. Tra le sue caratteristiche c’è una maggiore affinità verso le penicillin-binding proteins (PBPs) rispetto a ceftazidima ed imipenem e la possibilità di utilizzo in

monoterapia. Il tazobactam, è un inibitore irreversibile delle β-lattamasi, che garantisce il mantenimento dell’azione β-lattamica contro una pletora di patogeni produttori di β-lattamasi [8,9]. L’aggiunta di tazobactam al ceftolozano implica una serie di vantaggi: riduce la Concentrazione Minima Inibitoria (MIC) richiesta per la maggior parte dei patogeni Gram-negativi; garantisce l’attività del ceftolozano contro le Enterobacteriaceae resistenti alla ceftazidima e quelle produttrici di β-lattamasi ad ampio spettro (comprese alcune di quelle dovute ad iperproduzione di AmpC); non presenta resistenza crociata rispetto alle altre classi di antibiotici, in particolare con i meccanismi che generano la resistenza ai carbapenemici (perdita di porine; iperespressione pompe di efflusso) [4]. In particolare, quando testata contro le Enterobacteriaceae resistenti alla ceftazidima, l’associazione ceftolozano/tazobactam ha mostrato un effetto due volte superiore a cefepime e otto volte superiore alla piperacilllina-tazobactam [10-14]. Per contro, l’aggiunta di tazobactam ha un minimo impatto sull’attività del ceftolozano sui cocchi gram-positivi, così come rimane inalterata la resistenza di patogeni come Klebsiella pneumoniae produttrice di carbapenemasi e metallo beta-lattamasi [6,15].

Un recente studio che ha raccolto per oltre due anni isolati di Enterobacteriaceae e P. aeruginosa da pazienti di 32 ospedali americani, ha dimostrato un’alta potenza ed un ampio spettro di attività di ceftolozano/tazobactam contro questi ceppi, anche contro molti di quelli multi e extensively drug resistant [16]. Questi risultati, in linea con gli studi di farmacocinetica, sicurezza e in vitro già pubblicati [17-20], ne hanno supportato l’ulteriore sviluppo clinico.

Ceftolozano/tazobactam, approvato il 19 dicembre 2014 dalla Food and Drug

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Administration (FDA), è indicato negli adulti per il trattamento delle infezioni intra-addominali complicate (in associazione con metronidazolo), delle infezioni complicate del tratto urinario, inclusa la pielonefrite acuta, e della polmonite nosocomiale [5].

Ce f t o l o zano/ t a zobac t am è somministrabile solo per via endovenosa con un dosaggio dipendente dalla funzionalità renale del paziente: il dosaggio raccomandato per pazienti con clearance della creatinina >50 mL/min è di 1.5 grammi (1 g ceftolozano /0,5 g tazobactam) ogni 8 ore per un periodo di 4-14 giorni nel caso di infezioni intra-addominali complicate e 7 giorni nel caso di infezione complicata del tratto urinario o pielonefrite acuta. Nel caso di pazienti con compromissione renale moderata o severa, il dosaggio deve essere aggiustato in base ai livelli di clearance della creatinina e, nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale, relazionato alla concomitante terapia emodialitica.

L’approvazione di questa nuova molecola ha fatto seguito alla pubblicazione di un trial di fase II e quattro studi di fase III che ne hanno investigato l’efficacia e la sicurezza in diversi contesti: un trial di fase II e uno studio di fase III per le infezioni intra-addominali complicate [21,22], uno studio di fase III [23] ed un’analisi post-hoc [24] per le infezioni del tratto urinario.

Le caratteristiche principali e i risultati principali sono riportati in Tabella 1.

Il trial randomizzato di fase II pubblicato da Lucasti [21] ha valutato in 112 pazienti ospedalizzati per infezione intra-addominale complicata l’efficacia e la sicurezza del trattamento con 1.5 g di ceftolozano/tazobactam ogni 8 ore (82 pazienti, di cui il 90.2% trattati anche con 500 mg di metronidazolo ogni 8 ore) rispetto a quello con 1 g ogni 8 ore di meropenem (39 pazienti).

L’efficacia clinica, valutata a 7-14 giorni (TOC) e a 21-28 giorni (LFU) dall’ultima dose di antibiotico, è stata definita come la risoluzione completa o un significativo miglioramento di tutti i segni e sintomi dell’infezione così da non richiedere ulteriori antibiotici o procedure. Per contro, il fallimento terapeutico era considerato nel caso di uno dei seguenti eventi:

• decesso a causa dell’infezione;• persistenza documentata di infezione;

• infezione post-operatoria del sito chirurgico;

• necessità di ulteriori antibiotici per la gestione dell’infezione.

Il successo terapeutico è stato valutato nei seguenti gruppi di analisi:

• popolazione MITT (modified intent-to-treat), cioè la popolazione con tutti i pazienti randomizzati che avevano ricevuto almeno una dose di trattamento;

• popolazione mMITT (microbiological MITT), pazienti inclusi nella popolazione MITT con evidenza di un’infezione intra-addominale e con un patogeno intra-addominale al baseline (a prescindere dalla suscettibilità al trattamento);

• popolazione CE (clinically evaluable), costituita dai pazienti che hanno ricevuto il farmaco secondo il protocollo di studio;

• popolazione ME (microbiologically evaluable), pazienti inclusi nella popolazione CE che avevano un patogeno intra-addominale al baseline che era suscettibile del farmaco ricevuto

Per quanto riguarda gli endpoint primari (efficacia nelle popolazioni mMITT e ME), il trial ha dimostrato rispettivamente nei pazienti in trattamento con ceftolozano/tazobactam e meropenem un’efficacia dell’83.6% [CI 95% =71.9%-91.8%] e del 96.0% [CI 95%=79.6%-99.9%] nella popolazione mMITT e dell’88.7% [CI 95% =77.0%-95.7%] e del 95.8% [CI 95%= 78.9%-99.9%] nella popolazione ME (Tabella 2).

Per quanto riguarda gli endpoint secondari (risposta microbiologica e profilo di sicurezza), il trial ha dimostrato tassi di successo pari al 90.6% e al 95.8%, rispettivamente nei pazienti in trattamento con ceftolozano/tazobactam e meropenem (Tabella 2).

Dal punto di vista della sicurezza, i tassi complessivi di eventi aversi occorsi nella popolazione MITT sono stati simili tra i due gruppi: 50% nel gruppo trattato con ceftolozano/tazobactam e 48.8% in quello trattato con meropenem. Gli effetti avversi più comunemente riscontrati, in genere di intensità lieve-moderata, sono stati febbre (14.7% e 10.3%, rispettivamente) e nausea (6.1% e 10.3%, rispettivamente). Tutti gli altri eventi sono stati riportati in

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ogni gruppo con una frequenza inferiore al 10%. Complessivamente, gli eventi avversi considerati associati all’esposizione al trattamento sono stati inferiori nel gruppo trattato con ceftolozano/tazobactam (8.5%) che in quello trattato con meropenem (33.3%). L’alterazione più frequentemente riscontrata dal punto di vista laboratoristico è rappresentata dall’incremento degli enzimi di funzionalità epatica, con un maggior numero di pazienti trattati con meropenem che hanno un rilevante aumento della GGT (34.2% contro 7.0%), dell’aspartato transaminasi (18.9% contro 10.6%), e dell’alanina aminotransferasi (21.1% contro 7.0%).

In conclusione questo trial di fase II ha dimostrato un’efficacia compresa tra l’83.6% ed il 90.6% (a seconda della popolazione presa in considerazione) della somministrazione di

ceftolozano/tazobactam in associazione con metronidazolo per il trattamento dei pazienti con infezione intra-addominale complicata, in linea con altre terapie antimicrobiche utilizzate per questa indicazione [25-27].

Inoltre, il dosaggio intravenoso di 1.5 g ogni 8 ore è risultato ben tollerato dai pazienti, presentando un incidenza di eventi avversi simile a quella osservata nei pazienti trattati con meropenem e in assenza di importanti ed inaspettati eventi negativi in termini di sicurezza.

L’efficacia e la sicurezza del trattamento con lo stesso dosaggio di ceftolozano/tazobactam (1.5 g ogni 8 ore in associazione con 500 mg di metronidazolo) nella stessa popolazione target (pazienti ospedalizzati per infezione intra-addominale complicata) è stata confermata in un successivo trial

Tipo di studio Popolazione e setting Dosaggio Competitor

Tassi di successo (%) [ceftolozano/tazobactam vs

competitor]

Trial fase II [21] IIAc n = 122

1.5g ogni 8 h per 4–7 giorni

(più Metronidazolo: 500 mg ogni 8h

secondo giudizio clinico)

Meropenem1g ogni 8 h

MITT 83.6% vs 96.0%ME 88.7% vs 95.8%

Trial fase III [22]

IIAcn= 487

(MITT=389ME=275)

1.5g ogni 8 h per 4-10 giorni

(fino a 14 giorni)(più Metronidazolo:

500 mg ogni 8h secondo

giudizio clinico)

Meropenem1g ogni 8 h

MITT 83.0% vs. 87.3%ME 94.2% vs. 94.7%

Trial fase III [23] ITUc n =10831.5g ogni 8 h per 7 giorni

Levofloxacina 750mg al giorno

MITT 76.9% vs 68.4%ME 83.3% vs 75.4%

Trial fase IIIPost-hoc analysis

[24]

ITUc n=743Patogeni resistenti

(n=212) e sensibili (531) alla

Levofloxacina al baseline

1.5g ogni 8 h per 7 giorni

Levofloxacina 750mg al giorno

MITTmMITT

60.0% vs 39.3%ME

64.0% e 43.4%Guarigione Composita

(clinica e microbiologica)

MITT= modified intent-to-treat ME = microbiologically evaluablemMITT= microbiological MITTIIAc = infezioni intra-addominali complicateITUc = infezioni del tratto urinario complicate

TABELLA 1

CARATTERISTICHE E RISULTATI PRINCIPALI DEGLI STUDI SU ZERBAXA

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randomizzato di fase III [22]. Anche in questo caso il competitor era rappresentato dal trattamento con meropenem 1 g ogni 8 ore.

Lo studio ASPECT-cIAI (Assessment of the Safety Profile and Efficacy of Ceftolozano/Tazobactam in Complicated Intra-abdominal Infections) è costituito da due trial multicentrici controllati in doppio cieco che hanno coinvolto 993 pazienti randomizzati a ceftolozano/tazobactam più metronidazolo (n=487) o meropenem (n=506). 806 pazienti (81.2%) sono risultati elegibili per la popolazione MITT.

Per quanto riguarda l’endpoint primario (non inferiorità nei tassi di guarigione) lo studio ha dimostrato la non inferiorità del trattamento con ceftolozano/tazobactam rispetto a quello con meropenem nella popolazione MITT (83.0% vs 87.3%) e nella popolazione ME (94.2% vs 94.7%) (Grafico 1).

I tassi di guarigione sono risultati simili anche considerando la popolazione ITT (83.6% vs 86.2%), mentre per quanto riguarda la popolazione CE il trial ha dimostrato tassi di successo pari al 94.1% e al 94.0%, rispettivamente nei pazienti in trattamento con ceftolozano/tazobactam e meropenem. Il tasso di risposta clinica specifico per patogeno è stato simile tra i due gruppi, mentre per quanto riguarda le Enterobacteriaceae produttrici di β-lattamasi ad ampio spettro questo è stato maggiore nel gruppo trattato

con ceftolozano/tazobactam (95.8%) rispetto al meropenem (88.5%).

Dal punto di vista della sicurezza, l’incidenza di eventi aversi è stata simile tra i due gruppi: 44.0% nel gruppo trattato con ceftolozano/tazobactam e 42.7% in quello trattato con meropenem. Gli effetti avversi più comunemente riscontrati, in genere di lieve-moderata gravità, sono stati nausea, diarrea e febbre (Tabella 3), ma tutti complessivamente con una frequenza inferiore all’8%. Si è registrato un solo evento avverso considerato associato all’esposizione al trattamento per ogni gruppo (infezione da Clostridium difficile).

In conclusione questo grande studio

popolazione mMITT popolazione ME popolazione CE

OutcomeCeftolozano-tazobactama

(n = 61)

Meropenem(n = 25)

Ceftolozano-tazobactama

(n = 53)

Meropenem(n = 24)

Ceftolozano-tazobactama

(n = 70)

Meropenem(n = 35)

Risoluzione completa

(n [%])51 (83.6%) 24 (96.0%) 47 (88.7%) 23 (95.8%) 64 (91.4%) 33 (94.3%)

Differenza nella Risoluzione %b

(n [%])

-12.4%[CI 95%: -34.9-11.1]

-7.1% [CI 95%: -30.7 - 16.9]

-2.9% [CI 95%:-23.5 - 18.0]

Fallimento terapeutico

(n [%])6 (9.8%) 1 (4.0%) 6 (11.3%) 1 (4.2%) 6 (8.6%) 2 (5.7%)

Indeterminato(n [%])

4 (6.6%) 0 (0.0%) NAc NA NA NA

aCeftolozane-tazobactam è stato somministrato in combinazione con metronidazolo, a discrezione del medico prescrittore. bDifferenza tra i due trattamenti. cNon applicabile

TABELLA 2EFFICACIA DEL TRATTAMENTO CON CEFTOLOZANO/TAZOBACTAM RISPETTO

A MEROPENEM NELLE POPOLAZIONI MMITT, ME E CE [21]

GRAFICO 1EFFICACIA DEL TRATTAMENTO CON CEFTOLOZANO/

TAZOBACTAM RISPETTO A MEROPENEM NELLA POPOLAZIONE MITT ED ME (ASPECT-CIAI) [22]

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di fase III ha dimostrato la non inferiorità di ceftolozano/tazobactam in associazione con metronidazolo rispetto al meropenem per il trattamento dei pazienti con infezione intra-addominale complicata. Ceftolozano/tazobactam in associazione con metronidazolo ha mostrato, infatti, un’efficacia compresa tra l’83.0% ed il 94.1% (a seconda della popolazione presa in considerazione) contro i comuni patogeni responsabili di infezione intra-addominale complicata (E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa, Enterobacter cloacae, e Klebsiella oxytoca) così come nei confronti di Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus e Streptococcus salivarius. Di particolare importanza l’elevata efficacia clinica contro alcuni germi produttori di β-lattamasi ad ampio spettro frequentemente responsabili di multi resistenza e frequentemente riscontrati nei pazienti inclusi nello studio (enzimi CTX-M-14 e CTX-M-15), contro i quali ceftolozano/tazobactam ha mostrato un’efficacia del 100% contro il 72.7% del meropenem.

Anche questo trial ha confermato la tollerabilità del dosaggio intravenoso di 1.5 g ogni 8 ore per 4-14 giorni, che presenta un incidenza di eventi avversi simile a quella osservata nei pazienti trattati con le altre cefalosporine [26–29].

Due studi hanno investigato l’efficacia e la sicurezza di ceftolozano/tazobactam rispetto a levofloxacina per il trattamento dei pazienti con infezione complicata delle vie urinarie, inclusa la pielonefrite.

Lo studio ASPECT-cUTI [23] (Assessment

of the Safety Profile and Efficacy of Ceftolozane/Tazobactam in Complicated Urinary Tract Infections) è costituito da due trial multicentrici controllati di fase III che hanno coinvolto 1083 pazienti randomizzati a 1.5 g ogni 8 ore di ceftolozano/tazobactam (n=543) o 750 mg una volta al giorno di levofloxacina (n=540), entrambi per 7 giorni. La scelta, il dosaggio e la durata del competitor è stata scelta per assicurare un regime terapeutico che rifletta le difficoltà connesse alla resistenza ai fluorochinolonici.

1068 pazienti sono risultati eleggibili per la popolazione MITT, 800 per la popolazione mMITT (pazienti inclusi nella popolazione MITT con 1 o 2 uropatogeni isolati dalle urine in concentrazione di almeno 105 UFC), 726 per la popolazione CE e 693 per la popolazione Per Protocol.

L’efficacia clinica, valutata a 5-9 giorni (TOC) e a 21-42 giorni (LFU) dall’ultima dose di antibiotico, è stata definita come la risoluzione completa o un significativo miglioramento di tutti i segni e sintomi dell’infezione o il ritorno alle condizioni cliniche pre-infezione senza la necessità di ulteriori antibiotici. Per contro, il fallimento terapeutico era considerato nel caso di uno dei seguenti eventi:

• Presenza di uno o più segni o sintomi di infezioni delle vie urinarie inferiori complicate o pielonefrite con necessità di ulteriori antibiotici;

• Presenza di eventi avversi con necessità di cambio terapia per la gestione dell’infezione.

TABELLA 3

Evento avverso No. (%)

Ceftolozano/Tazobactam + Metronidazole (n =482)

Meropenem (n=497)

Qualsiasi evento avverso 212 (44.0%) 212 (42.7%)

Nausea 38 (7.9%) 29 (5.8%)

Diarrea 30 (6.2%) 25 (5.0%)

Piressia 25 (5.2%) 20 (4.0%)

Insonnia 17 (3.5%) 11 (2.2%)

Vomito 16 (3.3%) 20 (14.0%)

Ipopotassemia 14 (2.9%) 8 (1.6%)

Mal di testa 12 (2.5%) 9 (1.8%)

Anemia post-operatoria 10 (2.1%) 8 (1.6%)

Ipertensione 9 (1.9%) 10 (2.0%)

EVENTI AVVERSI DI MAGGIORE RISCONTRO (OSSERVATI IN ≥2% DEI PAZIENTI) [21]

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Per quanto riguarda l’endpoint primario (non inferiorità nei tassi di guarigione compositi, definito come il raggiungimento della guarigione clinica e dell’eradicazione microbiologica di tutti gli uropatogeni presenti al baseline) lo studio ha dimostrato la non inferiorità del trattamento con ceftolozano/tazobactam rispetto a quello con levofloxacina nella popolazione mMITT (76.9% e 68.4%). Nello specifico ceftolozano/tazobactam è risultato superiore a levofloxacina in entrambe le popolazioni non solo per l’endpoint primario, ma anche per l’endpoint secondario (83.3% e 75.4%), così come considerando l’eradicazione microbiologica (80.4% vs 72.1% nella popolazione MITT e 86.2% vs 77.6% nella popolazione Per Protocol) (Grafico 2).

Ceftolozano/tazobactam ha mostrato nella popolazione Per Protocol un profilo di superiorità rispetto a levofloxacina per l’eradicazione microbiologica delle Enterobacteriaceae spp e un più alto tasso di eradicazione per patogeno nei pazienti infetti da P aeruginosa.

Dal punto di vista della sicurezza, l’incidenza di eventi aversi è stata simile tra i due gruppi: 34.7% nel gruppo trattato con ceftolozano/tazobactam e 34.4% in quello trattato con levofloxacina. Gli effetti avversi più comunemente riscontrati, in genere di lieve-moderata gravità, sono stati cefalea (5.8% vs 4.9%) e sintomi gastrointestinali (Tabella 4), ma tutti complessivamente con una frequenza inferiore all’6%. Si sono registrati due soli eventi avversi dovuti ad infezione da Clostridium difficile nel gruppo

trattato con ceftolozano/tazobactam.In conclusione questo grande studio

di fase III ha dimostrato la non inferiorità di ceftolozano/tazobactam rispetto a levofloxacina ad alte dosi per la guarigione composita (clinica e microbiologica) dei pazienti con infezione complicata delle vie urinarie nelle popolazioni MITT e Per Protocol. In particolare, ceftolozano/tazobactam è risultato superiore nella guarigione composita e nella guarigione microbiologica, di particolare rilevanza considerando l’elevata efficacia microbiologica contro alcuni germi uropatogeni di difficile gestione clinica legata principalmente alla loro multi resistenza.

Il trial ha confermato la tollerabilità del dosaggio intravenoso di 1.5 g ogni 8 ore per 7 giorni, che presenta un incidenza di eventi avversi simile a quella osservata nei pazienti trattati con levofloxacina e in linea le altre cefalosporine [30,31].

Recentemente uno studio post hoc condotto da Huntington et al. [24] ha ripreso i dati raccolti per il trial ASPECT-cUTI al fine di valutare l’efficacia di ceftolozano/tazobactam vs levofloxacina in un sottogruppo di pazienti con infezione complicata delle vie urinarie causata da patogeni resistenti alla levofloxacina.

Degli 800 pazienti originariamente inclusi nella popolazione mMITT del trial, 212 (100 nel braccio con ceftolozano/tazobactam e 112 in quello con levofloxacina) con almeno un uropatogeno resistente a levofloxacina sono stati inclusi in questo lavoro.

Lo studio ha dimostrato un'efficacia

GRAFICO 2

EFFICACIA DEL TRATTAMENTO CON CEFTOLOZANO/TAZOBACTAM RISPETTO A LEVOFLOXACINA (ASPECT-CUTI) [23]

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nella guarigione composita (microbiologica e clinica) del 60.0% con ceftolozano/tazobactam rispetto al 39.3% con levofloxacina nella popolazione mMITT (64.0% e 43.4% nella popolazione ME). Questa differenza risultava maggiore considerando i pazienti con infezione da patogeni produttori di β-lattamasi ad ampio spettro resistenti a levofloxacina (rispettivamente 58.3% e 34.9% nella popolazione MITT e 65.1% e 41.7% nella popolazione ME).

Dal punto di vista microbiologico ceftolozano/tazobactam ha mostrato un profilo migliore nell’eradicazione di E. coli e/o K. pneumoniae levofloxacina resistenti (72.9% vs 44.1%). Infine, anche se su di un numero limitato di pazienti (3 trattati con ceftolozano/tazobactam e 8 con levofloxacina), un successo maggiore si è ottenuto nei pazienti trattati con ceftolozano/tazobactam nell’eradicazione di P. aeruginosa (100% vs 37.5%).

In sintesi, il 26,5% dei pazienti con infezione complicata delle vie urinarie inclusi in un grande studio multicentrico randomizzato internazionale presentava al baseline patogeni resistenti alla levofloxacina. Questo evidenzia la ridotta utilità clinica dei fluorochinoloni come agenti empirici contro i batteri Gram-negativi, spesso resistenti

anche alle elevate concentrazioni urinarie di levofloxacina raggiunte nel trial di Wagenlehner et al., e al tempo stesso la potenzialità di ceftolozano/tazobactam, sia per la guarigione clinica che per l’eradicazione microbiologica di patogeni resistenti nelle infezioni complicate delle vie urinarie.

Più in generale, una recente analisi integrata dei due trial ASPECT (cIAI e cUTI) ha evidenziato che 150 pazienti (11%) inclusi nella popolazione ME erano colonizzati da Enterobacteriaceae che presentavano un profilo di resistenza dovuto alla produzione di β-lattamasi ad ampio spettro. In questa sottopopolazione i tassi di guarigione clinica erano del 97% nel braccio dei trattati con ceftolozano/tazobactam e dell’85% nel braccio dei competitor (rispettivamente meropenem e levofloxacina). Anche per quanto riguarda l’eradicazione microbiologica un maggiore successo è stato ottenuto con ceftolozano/tazobactam (80%) rispetto ai competitor (61%) [32].

Oltre a questi studi già pubblicati, ceftolozano/tazobactam è attualmente in fase di studio nell’ambito di alcune sperimentazioni cliniche per definirne ulteriormente la sicurezza, l’efficacia ed il ruolo anche nel trattamento delle infezioni cutanee e

Ceftolozano/tazobactamn=533

Levofloxacinan=535*

Mal di testa 31 (5.8%) 26 (4.9%)

Stipsi 21 (3.9%) 17 (3.2%)

Ipertensione 16 (3.0%) 7 (1.3%)

Nausea 15(2.8%) 9 (1.7%)

Diarrea 10 (1.9%) 23 (4.3%)

Infezione del tratto urinario 9 (1.7%) 9 (1.7%)

Aumento dell’alanina aminotransferasi 9 (1.7%) 5 (0.9%)

Aumento dell’aspartato aminotransferasi 9 (1.7%) 5 (0.9%)

Piressia 8 (1.5%) 4 (0.7%)

Insonnia 7 (1.3%) 14 (2.6%)

Dolore addominale superiore 7 (1.3%) 6 (1.1%)

Vomito 6 (1.1%) 6 (1.1%)

Vertigini 6 (1.1%) 1 (0.2%)

Mialgia 6 (1.1%) 4 (0.7%)

Artralgia 1 (0.2%) 6 (1.1%)

TABELLA 4

EVENTI AVVERSI DI MAGGIORE RISCONTRO (OSSERVATI IN ≥1% DEI PAZIENTI) [23]

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delle polmoniti nosocomiali associate alla ventilazione (VAP):

• Trial di fase I per determinare la farmacocinetica nei pazienti pediatrici [ U.S. National Institutes of Health. ClinicalTrials.gov. Available from https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02266706?term=ceftolozane%2Ftazobactam&rank=3. Accessed January 14, 2015]

• Trial di fase III (ASPECT-NP) per il confronto di ceftolozano/tazobactam a 3 g IV con meropenem 1 g IV per il trattamento delle VAP [U.S. National Institutes of Health. ClinicalTrials.gov. Available from https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02070757?term=ceftolozane%2Ftazobactam&rank=1. Accessed January 13, 2015.]

• Trial di fase III per valutare sicurezza ed efficacia di ceftolozano/tazobactam 3 g IV rispetto a piperacillina/tazobactam 4.5 g IV per il trattamento delle VAP. [ClinicalTrials.gov. Study of intravenous ceftolozano/tazobactam vs piperacillin/tazobactam in ventilator associated

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Dalle evidenze finora disponibili, derivanti dai trial e dalle revisioni di letteratura, si può concludere che ceftolozano/tazobactam è un antibiotico efficace e ben tollerato che mostra risultati promettenti nel trattamento delle infezioni da Gram-negativi multiresistenti, sia in alternativa ad altri agenti di seconda linea, come le polimixine o gli aminoglicosidi, gravati però da una maggiore tossicità [9], sia come alternativa terapeutica, in particolare per le infezioni causate da germi produttori di β-lattamasi ad ampio spettro e da Pseudomonas aeruginosa [8]. Recenti importanti evidenze posizionano ceftolozano/tazobactam come valida alternativa ai carbapenemi nelle infezioni causate da germi produttori di ESBL [33], nell’ottica della carbapenem sparing strategy.

Al momento ceftolozano/tazobactam ha indicazione in Europa per il trattamento delle infezioni intra-addominali complicate (in associazione con metronidazolo) e delle infezioni complicate del tratto urinario, inclusa la pielonefrite acuta.

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Analisi di impatto sul budget conseguente l’introduzione di Zerbaxa nel Servizio Sanitario Italiano

MarcoBarbieri

INTRODUZIONE

Tra le infezioni nosocomiali causate da batteri Gram negativi resistenti alla terapia antibiotica, particolare importanza in termini di gravità clinica e diffusione epidemiologica assumono le infezioni del tratto urinario complicate (cUTI) e le infezioni intra-addominali complicate (cIAI).

Le infezioni urinarie rappresentano il 20,8% delle infezioni nosocomiali, con circa 35,6% di forme complicate (cUTI), sostenute nel 77,6% dei casi da batteri gram-negativi [1].

Recenti studi su cUTI acquisite in ambito nosocomiale, hanno confermato che tali patologie sono frequentemente sostenute da batteri multidrug resistant (MDR). In particolare Escherichia coli produttore di ESBL è stato identificato come agente eziologico fino al 12,3% dei casi e Pseudomonas aeruginosa resistente ai fluorchinoloni ed alla piperacillina/tazobactam nel 33,5% e 17,1% dei casi rispettivamente [2,3].

Le infezioni intraddominali (IAI) risultano essere il 5,6% delle infezioni nosocomiali, e quasi tutte si presentano in forma complicata (cIAI) [4]. Analogamente alle cUTI, sono causate prevalentemente da batteri Gram negativi quali Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Enterobacter spp, Klebsiella pneumoniae -inclusi ceppi ESBL-produttori-), Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter spp. [5-7].

Evidente è l’aumento dei ceppi con fenotipo di resistenza, come Escherichia coli ESBL positivo che è passato dal 9,2% al 21,2% [7,8] e dei patogeni MDR (fino al 79%) [9].

COSTIDELLAPATOLOGIA

Diversi studi evidenziano come le resistenze alle diverse classi di antibiotici, compresi i

carbapenemi, generate da patogeni Gram negativi, comportino un significativo incremento della durata di degenza e un conseguente aumento dei costi di ospedalizzazione [10].

In uno studio retrospettivo condotto in Spagna, il costo medio totale per i pazienti con P. aeruginosa MDR è stato di € 15.265, più di 3 volte rispetto a quello per i pazienti con ceppi sensibili alla terapia antibiotica (€ 4.933). La presenza di patogeni di P. aeruginosa MDR ha predetto in maniera indipendente un aumento dei costi totali di ospedalizzazione, con un incremento maggiore del 70% rispetto ai ceppi non resistenti [11].

Uno studio condotto in Italia sull’impatto economico delle infezioni intraddominali [12], sviluppato sulla base dei dati SDO e delle tariffe DRG nazionali, riporta un costo annuo attribuibile alle cIAI pari a € 1,5 miliardi, con un costo medio/paziente pari a € 5.719. Considerando anche i costi indiretti, i costi totali ammonterebbero a € 3 miliardi/anno.

Un secondo studio, volto a valutare i costi di gestione delle infezioni intraddominali complicate per il SSN in Italia [13], ha evidenziato come il fallimento della terapia antibiotica iniziale sia predittore dell’aumento dei costi totali ospedalieri (vedi Fig 1), comportando:

• incremento dei giorni di terapia antibiotica (+8,2 gg)

• incremento della durata di degenza ospedaliera (+11 giorni)

• incremento dei costi di ospedalizzazione di +€ 5.592 (circa 3 volte quelli relativi al successo clinico)

Analisi di impatto sul budget dell’introduzione di ceftolozano/tazobactam per il trattamento delle infezioni intra-addominali complicate (cIAIs) e d’infezioni complicate del tratto urinario (cUTIs).

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OBIETTIVODELL’ANALISI

La presente analisi si pone l’obiettivo di valutare l’impatto economico associato all’introduzione di ceftolozano/tazobactam nel trattamento delle infezioni intra-addominali complicate (cIAIs) e delle infezioni complicate del tratto urinario (cUTIs), secondo la prospettiva del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) e dei Servizi Sanitari Regionali.

METODIEDATI

In particolare, nell’ambito di quest’analisi, vengono confrontati due possibili scenari in un orizzonte temporale di tre anni:

• uno scenario A (“SENZA” ceftolozano/tazobactam), nel quale si assume che i pazienti continuino ad essere trattati con le terapie antibiotiche attualmente utilizzate

• uno scenario B (“CON” ceftolozano/tazobactam), nel quale si assume che una percentuale crescente di pazienti venga trattata con ceftolozano/tazobactam, in sostituzione delle altre terapie disponibili

Comparando i costi associati a ciascuno dei due scenari, si è quindi stimato l’impatto dell’introduzione di ceftolozano/tazobactam sia a livello nazionale che regionale.

STIMADEIPAZIENTIELEGGIBILIALTRATTAMENTO

Secondo la stima effettuata dall’ECDC (European Centre for Disease Prevention and Control), in Italia si verificano 59.093 casi/anno d’infezioni alle vie urinarie (UTIs) [1], con un 35,6% d’infezioni complicate (cUTIs), dovute nel 77,6% dei casi a batteri Gram negativi. Si è perciò stimato che un totale di 16.325 casi/anno di cUTI dovute a Gram negativi a livello nazionale [2, 15].

Allo stesso modo, considerando una stima di infezioni intra-addominali complicate (cIAIs) pari a 15.910 episodi/anno [4], con un 69,2% che dipendono da batteri Gram negativi [6] si può calcolare un numero totale di 11.009 casi/anno di cIAI da Gram negativi in Italia.

Tali coorti sono state considerate come popolazioni di partenza per cUTIs e cIAIs all’anno 0.

Si è poi assunto tasso di crescita media annua del 16,8% per i seguenti 3 anni, calcolato sulla crescita media annua dei casi di resistenza dei principali batteri Gram negativi (Escherichia coli, Klebsiella spp, Pseudomonas spp), principali agenti eziologici responsabili di queste infezioni [16].

Nella Tabella 1 si riporta la popolazione di partenza (anno 0) e la popolazione per ogni anno successivo (anno 1, 2 e 3), dei pazienti con cIAIs e dei pazienti con cUTIs.

C A P I T O L O 3

FIGURA 1COSTI TOTALI DI OSPEDALIZZAZIONE PER PAZIENTE,

IN BASE AL SUCCESSO O AL FALLIMENTO TERAPEUTICO *P<0,05 VS FALLIMENTO TERAPEUTICO

Tratto da Dalfino et al [13]

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2 6 C A P I T O L O 3

Nello scenario “SENZA” si è assunto che tutti i casi di cIAI e cUTI fossero trattati con le terapie attualmente disponibili sul mercato (dati IMS mercato Gram negativi, MAT gennaio 2016) e i diversi prodotti sono stati suddivisi in quattro classi terapeutiche:

1. Fluorchinolonici2. Penicilline3. Carbapenemici4. CefalosporineE’ stata poi calcolata la stima delle quote

di mercato delle citate classi di farmaci all’anno 0, per le specifiche indicazioni cUTI e cIAI (Tabella 2), ed è stato costruito un modello pazienti dinamico, in modo da proiettare le suddette quote di mercato nel triennio di riferimento. I valori sono stati ricavati sulla base dei dati IMS e della opinione di un panel di esperti.

Dato il numero di pazienti attesi nelle indicazioni in cIAI e cUTI, il numero di pazienti trattati per ciascuna classe terapeutica all’anno 0 e per i seguenti anni sarebbe, secondo lo scenario “SENZA” ceftolozano/tazobactam, quello riportato nella Tabella 3.

Nello scenario “CON” ceftolozano/tazobactam, che ipotizza l’introduzione di ceftolozano/tazobactam in sostituzione di altre opzioni terapeutiche, si è assunto che la quota di mercato aumentasse in modo graduale dall’anno 1 all’anno 3. Per stimare le quote di mercato delle altre classi terapeutiche è stato calcolato il “tasso di sostituzione” di ceftolozano/tazobactam rispetto alle altre terapie (Tabella 4), anche sulla base di expert opinion.

Dalla Tabella 4 si evince che assumendo 100 casi di cIAI trattati con ceftolozano/

Anno 0 Anno 1 Anno 2 Anno 3

cIAIs 11.009 12.859 15.019 17.543

cUTIs 16.325 19.067 22.271 26.012

TABELLA 1

STIMA DEI PAZIENTI TRATTABILI CON CIAIS E CUTIS IN ITALIA (ASSUMENDO UNA CRESCITA DEL 16,8 PER ANNO)

Quota di mercato per indicazione in

Classi terapeutiche cIAI cUTI

Fluorchinolonici 10,00% 36,67%

Penicilline 31,67% 23,33%

Carbapenemici 28,33% 16,67%

Cefalosporine 30,00% 23,33%

Totale 100% 100%

TABELLA 2

QUOTE DI MERCATO PER CLASSE TERAPEUTICA ALL’ANNO 0 (ITALIA)

TABELLA 3

NUMERO DI PAZIENTI TRATTATI PER CIAI E CUTI NELLO SCENARIO “SENZA” CEFTOLOZANO/TAZOBACTAM

Pazienti

Indicazione cIAI cUTI TOT cIAI cUTI TOT cIAI cUTI TOT cIAI cUTI TOT cIAI cUTI TOT

Fluorchinolonici 1.101 5.986 7.087 1.291 7.019 8.310 1.514 8.230 9.744 1.775 9.650 11.425 5.681 30.885 36.566

Penicilline 3.487 3.809 7.296 4.113 4.492 8.605 4.851 5.299 10.150 5.722 6.250 11.972 18.173 19.850 38.023

Carbapenemici 3.119 2.721 5.840 3.640 3.176 6.816 4.247 3.706 7.953 4.956 4.324 9.280 15.962 13.927 29.889

Cefalosporine 3.303 3.809 7.112 3.816 4.380 8.196 4.408 5.036 9.444 5.090 5.788 10.878 16.617 19.013 35.630

Totale 11.010 16.325 27.335 12.860 19.067 31.927 15.020 22.271 37.291 17.543 26.012 43.555 56.433 83.675 140.108

totale AnniAnno 1 Anno 2 Anno 3Anno 0

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tazobactam nell’anno 1, approssimativamente 12 sarebbero “presi” da fluorchinolonici (ossia sarebbero stati trattati con fluorochinolonici in assenza di ceftolozano/tazobactam), 28 da penicilline, 48 da carbapenemici e 12 da cefalosporine.

In base a tali percentuali sono stati stimati i pazienti attesi e la quota di mercato di ceftolozano/tazobactam per lo scenario “CON” ceftolozano/tazobactam (Tabella 5).

FONTEDEIDATIDICOSTO

Data la mancanza di confronti diretti fra tutte le terapie considerate, si è assunto che non vi fossero differenze in termini d’impatto sui costi di degenza ospedaliera, pertanto per stimare l’impatto economico dell’introduzione di ceftolozano/tazobactam si è considerato che l’unica differenza tra le varie alternative fosse nel costo della terapia stessa.

Percentuale di pazienti

Classi terapeutiche cIAI cUTI

Fluorchinolonici 12% 23%

Penicilline 28% 30%

Carbapenemici 48% 33%

Cefalosporine 12% 13%

Totale 100% 100%

TABELLA 4

TASSO DI SOSTITUZIONE TRA CEFTOLOZANO/TAZOBACTAM E ALTRE CLASSI TERAPEUTICHE

Pazienti

Indicazione cIAI cUTI TOT cIAI cUTI TOT cIAI cUTI TOT cIAI cUTI TOT cIAI cUTI TOT

Ceftolozano/tazobactam 0 0 0 98 209 307 489 1.048 1.537 2.133 4.570 6.703 2.720 5.827 8.547

Altre classi 11.010 16.325 27.335 12.760 18.858 31.618 14.530 21.222 35.752 15.410 21.442 36.852 53.710 77.847 131.557

TOTALE PAZIENTI 11.010 16.325 27.335 12.858 19.067 31.925 15.019 22.270 37.289 17.543 26.012 43.555 56.430 83.674 140.104

Quota mercato ceftolozano/tazobactam 0,00% 0,00% 0,00% 0,76% 1,10% 0,96% 3,26% 4,71% 4,12% 12,16% 17,57% 15,39% 4,82% 6,96% 6,10%

Anno 0 Anno 1 Anno 2 Anno 3 totale Anni

TABELLA 5

NUMERO DI PAZIENTI ATTESI E QUOTA DI MERCATO NELLO SCENARIO “CON” CEFTOLOZANO/TAZOBACTAM

cIAIs Posologia Costo terapia

Fluorchinolonici Ciprofloxacina: 400mg TID – 1fl 400mg 200ml € 137,00

Penicilline Pip/tazo: 4g/0,5g ogni 8h – 1fl 4g/0,5g € 251,20

Carbapenemici Meropenem: 1g ogni 8h – 10fl 1g € 375,10

Cefalosporine Ceftazidime: 1g ogni 8h – 1fl 1g € 170,30

ceftolozano/tazobactam 1g ceftolozano/0,5g tazobactam ogni 8 ore € 2.109,60

cUTIs Posologia Costo terapia

Fluorchinolonici Levofloxacina: 500mg once daily – 1fl 100ml 5mg/ml € 347,13

Penicilline Pip/tazo: 4g/0,5g ogni 8h – 1fl 4g/0,5g € 175,84

Carbapenemici Meropenem: 1g ogni 8h – 10fl 1g € 262,57

Cefalosporine Ceftazidime: 1g ogni 8h – 1fl 1g € 119,21

ceftolozano/tazobactam 1g ceftolozano/0,5g tazobactam ogni 8 ore € 1.476,72

TABELLA 6

COSTO TERAPIA PER CIASCUNA ALTERNATIVA DI TRATTAMENTO

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I costi delle terapie indicati in Tabella 6 sono calcolati a partire dai prezzi di acquisizione dei farmaci, comprensivi di tutti gli sconti obbligatori al Servizio Sanitario Nazionale e delle manovre governative.

La durata media di ciascuna terapia è stata stimata sulla base dei Riassunti delle Caratteristiche di Prodotto ed è pari a 10 giorni di trattamento nel caso di cIAI e a 7 giorni nel caso di cUTI.

RISULTATI

Sulla base del numero di pazienti trattati negli anni 1, 2 e 3 e considerando il costo

di ciascuna terapia, l’impatto di ceftolozano/tazobactam sul budget per il Servizio Sanitario Nazionale è stato calcolato confrontando i due diversi scenari “SENZA” e “CON” ceftolozano/tazobactam (Tabella 7).

Alla luce dei risultati emersi dall’analisi, è possibile affermare come ceftolozano/tazobactam rappresenti un’alternativa terapeutica valida e sostenibile anche sotto il profilo economico, in quanto, considerando il mercato totale (tutte le indicazioni) degli agenti Gram negativi (proiezione dati IMS), comporterebbe un impatto limitato all’interno del contesto sanitario italiano, con un incremento di circa + 1,36 % nel totale dei tre anni (Tabella 8).

CONFRONTO SCENARI

VALORI IN €Scenario "SENZA"

Scenario "CON"

Differenza

cIAIs 11.400.971 16.354.872 4.953.901 cUTIs 16.218.727 23.441.744 7.223.017 TOTALE 27.619.698 39.796.617 12.176.918

TOTALE ANNI

CONFRONTO SCENARI

VALORI IN €Scenario "SENZA"

Scenario "CON"

DifferenzaScenario "SENZA"

Scenario "CON"

DifferenzaScenario "SENZA"

Scenario "CON"

Differenza

cIAIs 3.225.004 3.403.490 178.486 3.769.649 4.660.259 890.609 4.406.317 8.291.123 3.884.806 cUTIs 4.582.474 4.841.546 259.072 5.362.023 6.661.100 1.299.077 6.274.230 11.939.099 5.664.868 TOTALE 7.807.478 8.245.036 437.558 9.131.672 11.321.359 2.189.686 10.680.548 20.230.222 9.549.674

Anno 1 Anno 2 Anno 3

TABELLA 7

CONFRONTO SCENARI “SENZA” E “CON” CEFTOLOZANO/TAZOBACTAM NEGLI ANNI 1, 2, 3 E PER IL TOTALE ANNI

IMPATTO SU MERCATO GRAM NEGATIVI Anno 1 Anno 2 Anno 3 TOTALE ANNIVALORI IN €

Impatto TOT ceftolozano/tazobactam in cIAI e cUTI 437.558 2.189.686 9.549.674 12.176.918 tot MERCATO GRAM NEGATIVI 287.805.161 298.061.490 309.193.776 895.060.427 Incremento % 0,15% 0,73% 3,09% 1,36%

TABELLA 8

IMPATTO % DI CEFTOLOZANO/TAZOBACTAM SUL TOTALE MERCATO GRAM NEGATIVI

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3 0 C A P I T O L O 4

Analisi dell’attuale approccio organizzativo di gestione delle infezioni batteriche complicate in Italia

AnnaMariaFerriero

L’ANTIBIOTICO-RESISTENZAEISISTEMIDISORVEGLIANZAINEUROPAEINITALIA

Il secolo scorso ha visto completamente rivoluzionato l’approccio al trattamento delle malattie infettive, grazie allo sviluppo e all’utilizzo di agenti antibiotici. Tuttavia, l’altra faccia della medaglia è rappresentata dalla comparsa di resistenze multiple agli antibiotici, che è più veloce dello sviluppo di nuove molecole. Quello dell’antibiotico-resistenza, dunque, è un fenomeno complesso legato principalmente all’utilizzo, talvolta inappropriato, di antibiotici, che aumenta la pressione selettiva favorendo l’emergere, la moltiplicazione e la diffusione dei ceppi resistenti. Questo fenomeno ha raggiunto negli ultimi anni dimensioni preoccupanti [1], tanto che oggi la resistenza antibiotica di un’ampia gamma di patogeni, come la stessa World Health Organization (WHO) ha sottolineato, rappresenta una minaccia crescente per la Sanità Pubblica e desta grande preoccupazione in diversi Paesi e in molteplici settori [2,3].

A livello mondiale, pertanto, è stata più volte ribadita la necessità di dover monitorare costantemente il fenomeno e la sua diffusione, attraverso l’istituzione di sistemi di sorveglianza ad hoc, basati sulla raccolta dei dati di laboratorio a livello locale o nazionale [1].

In Europa, con l’obiettivo di rendere omogenei, interpretabili e confrontabili tra di loro i dati raccolti dai diversi sistemi di sorveglianza sull’antibiotico resistenza, nel 1998 l’Unione Europea ha deciso di finanziare la rete di sorveglianza europea EARSS (European Antimicrobial Resisitance Surveillance System), coordinata dal Dutch National Institute for Public Health and the Environment. Da gennaio 2010, poi, questo sistema ha acquisito

una valenza istituzionale, diventando una rete europea dei sistemi di sorveglianza nazionali della resistenza antimicrobica (European Antimicrobial Resistance Surveillance Network -EARS-Net-), coordinata e finanziata dall’European Centre for Disease prevention and Control (ECDC). La rete prevede la raccolta di dati epidemiologici e di laboratorio dai singoli sistemi di sorveglianza nazionale, tra cui quello italiano, relativamente ai seguenti patogeni: Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Escherichia coli, Klebisiella pneumonia e Pseudomonas aeruginosa [1,4,5].

Nell’ambito delle attività dell’EARS-Net, il documento pubblicato più di recente fa il punto della situazione in merito agli Enterobatteri resistenti ai carbapenemi, che sono tra i patogeni che destano maggiore preoccupazione, data la loro resistenza a farmaci di ultima linea [6,7]. I dati pubblicati dall’ECDC hanno mostrato che nei diversi Paesi EU/EEA esiste un ampio range, compreso tra 0% e 62,3%, relativamente alla resistenza di K. pneumoniae ai carbapenemi rilevata in isolati di infezioni invasive (Figura 1). La media pesata per popolazione mostra un significativo trend in aumento, dal 6% del 2011 al 7,3% del 2014 e gli Stati Membri in cui è stato osservato questo andamento per il periodo 2011-2014 sono sette: Bulgaria, Croazia, Francia, Germania, Italia, Portogallo e Spagna [6].

In Italia, inoltre, come si nota dal cartogramma (Figura 1), la resistenza di K. pneumoniae ai carbapenemi desta notevoli preoccupazioni, rientrando nella fascia di resistenza compresa nel range 25% e <50% [6].

Relativamente, invece, ad E. coli, i dati di EARS-Net mostrano una diversa situazione epidemiologica, con una percentuale media pesata per popolazione di resistenza

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ai carbapenemi molto più bassa (0,1%) e percentuali nazionali in un range compreso tra 0% e 1,2% (Figura 2) [6].

In Europa, inoltre, la situazione epidemiologica relativamente ai ceppi di K. pneumoniae resistenti ai carbapenemi è peggiorata dal 2013; 13 Paesi su 38, infatti, hanno riportato una diffusione inter-regionale di Enterobatteri resistenti ai carbapenemi o una situazione endemica, come in Italia. La Figura 3 illustra la situazione aggiornata a maggio 2015 [6].

Un altro dato allarmante, presentato nel documento dell’EARS-Net, è quello relativo alla prevalenza di Enterobatteri, isolati da infezioni correlate alla pratica assistenziale (ICPA) negli ospedali europei per acuti, non sensibili ai carbapenemi. Dei 28 Paesi analizzati, 18 hanno segnalato isolati di Enterobatteri resistenti ai carbapenemi, con la più alta percentuale di resistenza riscontrata in Grecia (39,9%). Anche in questo caso, come si può osservare in Figura 4, l’Italia si trova tra i Paesi con il più alto tasso di antibiotico-resistenza [6].

Come messo in evidenza da questo recente

report dell’ECDC, quindi, l’Italia è uno dei Paesi europei con la maggiore diffusione di microrganismi antibiotico-resistenti [7]. Anche il nostro Paese, tuttavia, ha avviato già da tempo dei sistemi di sorveglianza per monitorare e provare ad arginare il fenomeno. In Italia, infatti, sulla scorta dell’iniziativa europea, nel 1999 l’Istituto Superiore di Sanità (ISS) ha avviato un progetto pilota di sorveglianza dell’antibiotico resistenza, denominato AR-ISS. Il progetto, nel 2001, è diventato un vero e proprio sistema di sorveglianza che coinvolge numerosi laboratori su tutto il territorio nazionale e risponde alle esigenze informative di EARS-Net [1,4].

Oltre al sistema AR-ISS, nel 2006 l’ISS ha istituito anche il progetto Micronet, con il finanziamento del Centro nazionale per la prevenzione e il controllo delle malattie del ministero della Salute (CCM). Micronet si pone come obiettivo quello di garantire una sorveglianza epidemiologica delle infezioni e delle malattie da agenti microbici, attraverso la rilevazione e la trasmissione automatica dei risultati di accertamento eziologico infettivo e di resistenza agli antibiotici dei patogeni individuati [8].

In aggiunta ai progetti finora descritti, nel

FIGURA 1

PERCENTUALE DI ISOLATI INVASIVI DI K. PNEUMONIAE RESISTENTE AI CARBAPENEMI IN EU/EEA NEL 2014

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FIGURA 3PRESENZA DI ENTEROBATTERI PRODUTTORI DI CARBAPENEMASI (K. PNEUMONIAE ED E. COLI) NEI PAESI EUROPEI. MAGGIO 2015

FIGURA 2

PERCENTUALE DI ISOLATI INVASIVI DI E. COLI RESISTENTE AI CARBAPENEMI IN EU/EEA NEL 2014

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2013 il Ministero della Salute ha avviato una sorveglianza nazionale per gli Enterobatteri produttori di carbapenemasi (CPE) [7].

Anche il Piano Nazionale della Prevenzione (PNP) 2014-2018, inoltre, ha sottolineato la necessità di intervenire prioritariamente per contrastare il fenomeno dell’antibiotico-resistenza e delle ICPA. A tal proposito, infatti, il PNP ricorda che il rischio di contrarre una ICPA, di cui abbiamo visto l’elevato tasso di antibiotico-resistenza, è significativo sia negli ospedali per acuti che nelle strutture residenziali e la prevalenza di questo tipo di infezioni nel nostro Paese è pari al 6,3% con punte del 15% in Terapia Intensiva. Questo dato di prevalenza è in linea con la media europea, sebbene in Italia molte di queste infezioni siano sostenute da organismi multi-resistenti, ciò a causa sia dell’elevata prevalenza dell’uso di antibiotici che della incompleta applicazione di misure efficaci a interrompere la trasmissione di microrganismi [7].

Anche per le ICPA è necessario mettere in atto, nell’ambito delle attività delle strutture assistenziali, un efficace sistema di sorveglianza

sanitaria, come definito già nel 1988 dalla circolare n. 8 del Ministero della Salute. A tal proposito, è necessario ricordare che nell’ambito delle attività delle strutture sanitarie, possono essere implementate diverse tipologie di sorveglianza per monitorare le ICPA (Tabella 1) [9].

Appare evidente, pertanto, come la sorveglianza delle ICPA e dell’antibiotico-resistenza sia un elemento fondamentale per mantenere alto il livello di attenzione sul problema e, sebbene come abbia ricordato il presidente dell’ISS Walter Ricciardi, da un punto di vista conoscitivo, nel campo dell’antibiotico-resistenza l’Italia non è seconda a nessuno, dal punto di vista pratico il problema esiste ed è legato alla pratica clinica e al comportamento dei cittadini [10].

Sarebbe auspicabile, dunque, una maggiore sensibilizzazione dei professionisti sanitari così come di tutti i cittadini, con l’obiettivo di ridurre l’uso inappropriato di antibiotici.

In particolar modo il PNP 2014-2018 sottolinea l’importanza di:

• migliorare la qualità della sorveglianza delle infezioni invasive da CPE;

FIGURA 4PERCENTUALI DI ISOLATI DI ENTEROBATTERI DA INFEZIONI CORRELATE

ALLA PRATICA ASSISTENZIALE NON SENSIBILI AI CARBAPENEMI, EU/EEA, 2011-2012

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3 4 C A P I T O L O 4

• monitorare il consumo di antibiotici in ambito ospedaliero e territoriale;

• promuovere la consapevolezza da parte della comunità nell’uso degli antibiotici;

• definire un programma di sorveglianza e controllo delle infezioni correlate all’assistenza [7].

Per ognuno di questi obiettivi, inoltre, andrebbero definiti degli indicatori ad hoc che permettano di monitorare il fenomeno nel tempo.

In conclusione, il fenomeno della multidrug

resistance rappresenta oggi un problema di rilevanza primaria in Sanità Pubblica, per cui tanto è stato fatto a livello nazionale e internazionale ma per cui tanto c’è ancora da fare, soprattutto per sensibilizzare professionisti sanitari e non. A tal fine, l’implementazione di interventi formativi e informativi a livello regionale potrebbe contribuire ad aumentare la consapevolezza del fenomeno e promuovere un utilizzo più appropriato e più responsabile degli antibiotici [7].

Modello Obiettivi e metodi

Sorveglianza basata sul laboratorio

• Identificazione precoce di un aumento degli isolamenti dei patogeni e sorveglianza dell’andamento dell’isolamento dei microrganismi antibiotico-resistenti.

• Registrazione dei dati relativi ai pazienti ricoverati (anagrafici, sintomatologia, terapia antibiotica, etc.) per indirizzare le indagini di laboratorio.

• Predisposizione di specifici report a cadenza fissa e di “sistemi di allarme” che evidenzino un particolare incremento di patogeni oltre i dati attesi.

Sorveglianza attraverso studi di prevalenza ripetuti

• Descrizione della prevalenza e della distribuzione delle infezioni ospedaliere, di specifici fattori di rischio, dell’uso di antibiotici.

• Studio dei pazienti ricoverati nello stesso reparto nello stesso giorno (prevalenza puntuale), con un gruppo omogeneo di rilevatori, sulla base della documentazione clinica e dei colloqui con operatori e pazienti.

Sorveglianza continuativa di reparti ad alto rischio

• Definizione dell’insorgenza delle infezioni ospedaliere in reparti particolarmente a rischio quali terapia intensiva, unita per ustionati, oncologia, neurochirurgia.

• Indagini effettuate da personale di reparto, tramite la registrazione dei dati anagrafici del paziente delle procedure e terapie praticate, dei fattori di rischio, delle infezioni ospedaliere presentate.

Sorveglianza orientata per problemi

• Identificazione di specifici fattori di rischio di una particolare infezione, per modificarne la frequenza.

• Sorveglianza di una specifica procedura, tramite le informazioni sulla stessa.

Tratta da: [9]

TABELLA 1

TIPOLOGIE DEI SISTEMI DI SORVEGLIANZA DELLE INFEZIONI CORRELATE ALLA PRATICA ASSISTENZIALE

Bibliografia[1] Epicentro. Il portale dell’epidemiologia per la Sanità

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[7] Piano Nazionale della Prevenzione 2014-2018

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di sopravvivenza per la direzione ospedaliera, II Edizione

aggiornata 2010-2011. Edizioni Panorama della Sanità.

[10] Quotidiano della Sanità. Antibiotico-resistenza: intervista

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01.06.2016)

QIJPH-2017,Volume6,Number3

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