qf05-2

P. FISICO-QUIMICAS....

Universidad de AlcaláDepartamento de Química Orgánica

PROPIEDADES FISICO-QUIMICAS, QUIMICASY ESTRUCTURALES DE LOS FARMACOS

"Wilson and Gisvold's Textbook of Organic, Medicinal and Pharmaceutical Chemistry" J. N. Delgado y W. E. Remers Eds. 8ª Ed. J. B. Lippincott Co. New York (1998).


HISTORIA INICIALMENTE, USO DE DROGAS VEGETALES

1. PURIFICACION DE PRINCIPIOS ACTIVOS

ADORMIDERA OPIO

2. MODIFICACION DE LOS PRODUCTOS NATURALES

3. PREPARACION SINTETICA DE FARMACOS

NH

H

OHO

CH3

OH

Seturner (1817)

PelletierCaventou (1817)

NCH3

O

H

O

OH N+

CH3

O

H

O

OHCH3

Atropina(midriatico)

N-metilatropina(relajante muscular)

Crum-BrownFraser (1869)

OH OH

OH

O

O

OH

O

OCH3

fenolac. salicílico ac. acetilsalicilico

(Aspirina)

F. Hoffman(1898)


Conceptos básicos en Química Farmacéutica

Tiene como objetivo el estudio de los fármacos desde el punto de vista químico, así como los principios básicos utilizados en su diseño. Su rasgo diferencial respecto a otras áreas científicas es su metodología que se basa en el establecimiento de la relación entre Estructura química-Actividad biológica

Fármaco o PA: Es una sustancia pura de composición química definida, extraída de fuentes naturales o sintetizada en el laboratorio, dotada de actividad biológica, que puede o no ser aprovechada por sus efectos terapéuticosDroga: Materia prima de origen natural que contiene uno o varios PA, y que no ha sufrido manipulación, salvo la necesaria para su conservación.Medicamento: Se presenta bajo una forma farmacéutica, con uno o varios PA y uno o varios excipientes. Ha sido aprobado oficialmente para su comercialización tras superar una serie de controles analíticos, farmacológicos y toxicológicos


CH3 O CH3

HCl

ClCl Cl

BrF

FF

N2O

OH OH

CH3

CH3N

+

CH3

CH3

CH3

Dietileter Cloroformo Halotano Oxido nitroso

Hexilresorcinol

Cloruro de cetiltrimetilamonio

ANESTESICOS

ANTIMICROBIANOS

NH2

SNH

S

NO O SNH2

O ON

NS

NHCH3

ON

S CH3

CH3

OOH

O

NH HR

O

O

NH HR

ON

S

R'

O OH

Sulfatiazol(antimicrobiano)

Acetazolamida(diurético)

Penicilinas(antimicrobianos)

Cefalosporinas(antimicrobianos)

FARMACOS ESTRUCTURALMENTE INESPECIFICOS

FARMACOS ESTRUCTURALMENTE ESPECIFICOS


RECEPTORES DEL NUCLEO

RECEPTORES DEMEMBRANA

RECEPTORESINTRACELULARES

RECEPTORESENZIMATICOS

FARMACO + RECEPTOR COMP. FARMACO-RECEPTOR EFECTO FARMACOLOGICO


NCH3

O OR1

OR

NCH3

OR1

OR

NCH3

OR

OEt

O

Identificación del farmacóforo

R= R1= H MorfinaR= Me R1= H CodeinaR= R1= COCH3 Heroina

3 ó 4 veces más anágésicoque morfina, pero con las mismas propiedades adictivas

Meperidina10-15% analgesia de morfina


Propiedades QF implicadas en la interacción F-R

Interacciones no enlazantes: Iónicas Dipolo-dipolo

Puente de HidrógenoVan der Waals

HidrófobasComplejos de transferencia decarga

Distribución de cargas pKaSolubilidad y Coeficiente de reparto: Log PFactores estéricos: Geométricos

Opticos Conformacionales


ALGUNOS TIPOS DE INTERACCIONES FARMACO-RECEPTOR (A. Albert, 1971)

Tipo de Enlace En. de Interacción Ejemplos(kcal/mol)

Covalente - (40-110) CH3-OH

Iónico reforzado - 10

Iónico - 5 R4N+ I–

Ión-Dipolo - (1-7) R4N+ NR3

Dipolo-Dipolo - (1-7) O=C< NR3

P. de Hidrógeno - (1-7) -O-H O=C

Trans. de Carga - (1-7)

Inter. Hidrófoba - 1

Inter. Van der Waals - (0,5-1) RR

R R

RR

RR

R

R

RO H

R2R1

R4 R3

RN+

H

H

HR

O

O


BH+ B + H+

Ka = [B] [H+] / [BH+]

pKa = -Log Ka

pKa = pH + Log [BH+] / [B] (Henderson/Hasselbach)

% F ionizado = 100 / 1 + antilog (pH - pKa)

pKa, forma simplificada de medir distribución de cargas

O OH

N+

OO

O O

N+

OO

C+

O O

N+

OO

O OH

OH

C

O O

O+

H

O O

OH

_ _

__


UN EJEMPLO DE PROPIEDADES ACIDO-BASE: CIPROFLOXACINO

N

O

OH

OF

NNH

+

H

N

O

OH

OF

NN

H

N

O

O

OF

NNH

+

H

Estomago (pH 1,0-3,5) Duodeno (pH = 4)

N

O

OH

OF

NN

H

CetonaNeutro

Ac. carboxilicoAcido

EnaminaNeutro

HalógenoNeutro

AminasBase


PROPIEDADES ACIDO/BASE

Modelo Henderson-Hasselbach

BH+ B + H+

Ka = [B] [H+] / [BH+]

AH A + H+

Ka = [A ] [H+] / [AH]

_

_

pKa = -Log Ka

[AH] Acido pKa = pH + log

[ A-]

[BH+] Base pKa = pH + log

[ B]

Henderson-Hasselbach

[ácido].100 % ácido =(AH ó BH+) [ácido]+[base]

FASE FARMACOCINÉTICA

[HF][F]

[HF][F]

[F-][HF+][F-]

[HF+]

LIPOFILO HIDROFILO

Ecuación de Henderson-Hasselbach

[F-]pH = pKa + log

[HF](Fármacos ácidos)

[F]pH = pKa + log

[HF+](Fármacos básicos)

CONCLUSION: LOS PRODUCTOS IONIZABLES CAMBIAN SU LIPOFILIA


NH NH

O

OO

CH3

CH3 CH3

NH N

O

OO

CH3

CH3 CH3

NH N

O

OO

CH3

CH3 CH3

ácido pKa 8,0 base conjugada

Amobarbital

A pH = 7,4 ¿cual es el porcentaje de ionización del amobarbital?

[ácido] Acido 8,0 = 7,4 + log

[ base ]Ácido = AH, Base = A-

[ácido] log = 0,6

[ base ]

[ácido] 1= 10 0,6 = 3,98 =

[ base ] [A-]

1 . 100 % ácido = = 80%

1,25Luego estará ionizado en el 20% restante

IMPORTANTE: SOLO LAS ESPECIES NO IONIZADAS ATRAVIESAN LAS MEMBRANAS LIPOFILAS

[A-] = 0,25

FASE FARMACOCINETICA

N

NO

O

OH

H

CH3

.FENOBARBITAL. IONIZACION A DIFERENTES pH

pH % [HF] % [F-]

2.0 100 0

6.0 96.17 3.83

7.0 72.53 28.47

8.0 20.07 79.93

10.0 0.25 99.75

pHESTOMAGO 1-3DUODENO 5-7DUODENO-COLON 7-8

FASE FARMACOCINETICA

pH 2 pH 7

[BH+] [B] [B] [BH+]100 1 1 0.001

[A-] [HA] [HA] [A-] 0.001 1 1 100

MEMBRANA

(% ABSORBIDO) pKa pH 1 pH 8

A C I D O S

Ac. 5-nitrosalicilico 2.3 52 16

Ac. Salicílico 3.0 61 13

Tiopental 7.6 46 34

Fenol 9.9 40 40

B A S E S

Anilina 4.6 6 56

p.Toluidina 5.3 0 47

Quinina 8.4 0 18

ABSORCION GASTRICAEN RATATomado de W. O. Foye


OH

CH3

NH2

OH

CH3

NH3+

base ácido conjugado pKa 9,4

Fenilpropanolamina

A pH = 7,4 ¿cual es el porcentaje de ionización de la fenilpropanolamina?

[ácido] Base 9,4 = 7,4 + log

[ base ]

[ácido] log = 2,0

[ base ]

[ácido] 100= 10 2 =

[ base ] 1

100.100 % ácido = = 99%

101Luego estará ionizada en el 99%

IMPORTANTE: SOLO LAS ESPECIES NO IONIZADAS ATRAVIESAN LAS MEMBRANAS LIPOFILAS

SEMIVIDAS


DATOS FARMACOCINETICOS DE SULFAMIDAS. EXCRECION URINARIA DE SULFAETIDOL pH URINARIO 5 8 % NO IONIZADO 76 0.3 SEMIVIDA (h) 11.4 4.2

SNH

O O

S

NN

CH3

NH2



DISTRIBUCIÓN DE CARGAS

Acetonadensidad electrónica

QUÍMICA COMPUTACIONAL

Permite calcular la densidad electrónica en una molécula, y esto puedecorrelacionarse con la actividad biológica.

CH3CH3

O


SOLUBILIDAD EN AGUA

Depende de dos factores: Formación de enlaces puente de hidrógenoIonización de grupos funcionales

NH

H HOH

H OH

HO

H

OR R

HOH

H OH

N+

H

H

H

HOH

O

OH

OH

Enlace puente de H

Enlace ión-dipolo

δ+ δ- δ+

R OH

R R'

O

R NH2

RNHR'

RNR'

R''

R O

OR'

Grupos Funcionales Nº de puentes de H

3

2

3

2

1

2

FORMACION DE PUENTES DE H

P. FISICO-QUIMICAS....SOLUBILIDAD EN AGUA

Depende de dos factores: Formación de enlaces puente de hidrógenoIonización de grupos funcionales

N

N+

O

OH

Cl

H

N

N+

O

OH

Cl

H

OO OH

OH

O

OH

N

S

O

CH3

CH3

OO

NH

ON

S

O

CH3

CH3

OO

NH

O

NH2

OO

N CH3CH3

N

N+CH3

CH3

CH3ONH

O

CH3

HN

N+CH3

CH3

CH3ONH

O

CH3

HOO

OH

Cl_

Hydroxicina HCl(1g/mL)

_

Hydroxicina pamoato(1g/1000mL)

Na+

Penicilina G sódica(1g/40mL)

Penicilina G procaina(1g/250mL)

1/2 SO2

_

Fisostigmina sulfato(1g/4mL)

Fisostigmina salicilato(1g/75mL)

P. FISICO-QUIMICAS....PREDICCION DE SOLUBILIDAD EN AGUA

MODELO DE PREDICCIÓN DE LEMKEGrupo funcional M. monofuncional M. polifuncional

Alcohol 5-6 carbonos 3-4 carbonosFenol 6-7 carbonos 3-4 carbonosEter 4-5 carbonos 2 carbonosAldehido 4-5 carbonos 2 carbonosCetona 5-6 carbonos 2 carbonosAmina 6-7 carbonos 3 carbonosAcido carboxílico 5-6 carbonos 3 carbonosEster 6 carbonos 3 carbonosAmida 6 carbonos 2-3 carbonosUrea, carbonato, carbamato 2 carbonos

Carga -positiva o negativa- 20-30 carbonos

La solubilidad en agua se define como >1% de solubilidad

N

NH2

O

O

CH3

N+

NH2

O

O

CH3

H Cl_

sol. agua <0,01%(insoluble)

sol. agua 20%(soluble)

Anileridina(anestésico)


SOLUBILIDAD EN AGUA:COEFICIENTE DE REPARTO

[F]agua [F]lípidos

[F]lípidosP =

[F]aguaLog P

Como lípido standard de utiliza:

1-Octanol

Log P se determina por:

1) por equilibrado en bifase2) por HPLC

Enlace hidrofóbico

P. FISICO-QUIMICAS....SOLUBILIDAD EN AGUA: COEFICIENTE DE REPARTO

VALORES HIDRÓFILOS-LIPÓFILOS (πV) PARA VARIOS FRAGMENTOS ORGANICOSFragmento Valor π

C (alifático) +0,5Fenilo +2,0Cl +0,5O2NO +0,2IMHB +0,65S 0,0O=C-O (carboxilo) -0,7O=C-N (amida) -0,7O (hidroxilo, fenol, eter) -1,0N (amina) -1,0O2N (alifático) -0,85O2N (aromático) -0,28

N

NH2

O

O

CH3

sol. agua <0,01%(insoluble)

Anileridina(anestésico)

Clog P = Σ πV

Fragmentos π

2 aminas -2,09 carbonos alif. +4,52 fenilos +4,01 ester -0,7

Clog P +5,8

USP def. soluble en agua ~3,3%equivalente a log P = 0,5

FASE FARMACOCINÉTICA

N

NO

O

O

R''R'

R

H

ABSORCION DE BARBITÚRICOSLog P cloroformo/agua

0,1

1

10

100

0 10 20 30 40 50

% ABSORCION

Log

P

Absorción de barbitúricosa partir de colon de rata.Tomado de W. O. Foye

CONCLUSION: ABSORCION IMPLICA ATRAVESAR MEMBRANAS LIPÓFILASES FUNCION DE LA LIPOFILIA

AC. ALILBARBITURICO

BARBITAL

HEXETAL

FENOBARBITAL

APROBARBITAL

BUTETAL

CICLOBARBITALPENTOBARBITAL

SECOBARBITAL


VOLUMEN MOLECULAR, DISTRIBUCION ESPACIALISOMERIA OPTICA

Enantiómeros

Enantiómeros

H OH

OH

OH

OH H

OH

OH

OHH

OHO

HOH

OH O

OH H

O OH

H OH

OOH

H OH

O OH

H OH

OOH

R1

R3R4 R2

R1

R3R4 R2

Representación de Fischer

D(+) L(-) D(+)

R,R

L(-)

S,S

Meso

R,S S,R

equivale

Acidos tartáricosGliceraldehido

Diastereómeros

S Reglas de Cahn, Ingoldy Prelog


VOLUMEN MOLECULAR, DISTRIBUCION ESPACIALISOMERIA OPTICA

NH

CH3 H

OH H

CH3NH

CH3 H

OH H

CH3

NH

CH3 H

OH H

CH3NH

CH3 H

OH H

CH3

(-)Efedrina (+)Efedrina

(-)Pseudoefedrina (+)Pseudoefedrina

Enantiómeros

Enantiómeros

Diastereómeros DiastereómerosDiastereómeros


VOLUMEN MOLECULAR, DISTRIBUCION ESPACIALISOMERIA GEOMETRICA

OHCH3

OH

CH3

CH3OH

OH

CH3CH3

OH OH

H

CH3CH3

H CH3

HCH3

H

BH2CH3

A A

ACH3

A BH2

A

N

OCH3

NN

OCH3

N

Solo el isómero cis interacciona contodos los sitios del receptor,desencadenando la respuesta biológica

Estradiol Dietilestilbestrol

Los isómeros geométricos son diastereómeros: Diferentes propiedades fisico-químicasDiferencias de reactividad, absorción, transporte yexcreción.

2-Buteno

Z E

AC

A

B

ABC

(Z)-Triprolidinainactivo

(E)-Triprolidina(antihistamínico H1)activo


VOLUMEN MOLECULAR, DISTRIBUCION ESPACIALISOMERIA CONFORMACIONAL

E

30060 120 180 2400 360

Degrees of Rotation θ

A A

E

CC

D

B

NCH3

CH3

CH3

H AcO H

H

HH

+N

CH3

CH3 CH3

H OAc

H

HH

H

+

H N OAcCH3

CH3

CH3

HH

HH

+H NCH3

CH3CH3

H OAc

HN

CH3CH3

CH3

H OAc

A B C D E

H

HH

H

+H

H

H

H+


VOLUMEN MOLECULAR, DISTRIBUCION ESPACIALISOMERIA CONFORMACIONAL

OCH3

ON

+ CH3

CH3

CH3

Receptor muscarínico

Vasodilatación periféricaAumento de salivaciónAumento del peristaltismo

H

OAc

HN(CH3)3+

OAc

H

N(CH3)3+

H

HH

OAcN(CH3)3+

OAcH

HN(CH3)3+

AcO

N(CH3)3+H

HH

H H

AcO

N(CH3)3+

H H

H H

Acetilcolina

transoide

Parcialmente alternadacisoide

Receptor nicotínicoAumento de tono delmusculo esquelético

Análogos rígidos

Totalmente alternada

P. FISICO-QUIMICAS....VOLUMEN MOLECULAR / DISTRIBUCION ESPACIAL ISOMERIA OPTICA

ANALISIS EUDISMICO (Lehmann, 1976)

EUTOMERO (Isómero + activo)

DISTOMERO (Isómero - activo)

ER (Relación eudísmica)

ER = Act. Eutómero / Act. Distómero

Ileum ERIsóm. Cobaya(*) (+)/(-)

___________________________________________________________________

1.0

(+) 1.0 240

(-) 240.0

(+) 28.0 8 (-) 230.0

____________________________________________________________________

(*) Dósis (µg/ml) equipotentes con acetilcolina

CH3 O

ON

+

CH3

CH3CH3

CH3 O

ON

+

CH3

CH3CH3

CH3

H

CH3 O

ON

+

CH3

CH3CH3

CH3

H

P. FISICO-QUIMICAS....VOLUMEN MOLECULAR/DISTRIBUCION ESPACIAL ISOMERIA OPTICA.RELACION EUDISMICA (Lehmann, 1976)

EUTOMERO: ISOMERO MAS ACTIVODISTOMERO: ISOMERO MENOS ACTIVO

ER = Actividad Eutómero/Actividad Distómero

NH

O

NH

CH3

CH3

CH3 HNH

O

NH

CH3

CH3

CH3 H

NH2

CH3

O

NH

CH3

CH3

HOH

PRILOCAINA (anestésico local)

R (-)hidrólisis rápida

S (+)hidrólisis lenta

Oxidación Metahemoglobina


SELECTIVIDADMEMBRANA

SELECTIVIDADMETABOLISMO

SELECTIVIDADRECEPTOR

EFECTO TERAPEUTICO

SEL. UNION A RECEPTORESINESPECIFICOS

FARMACO

¿POR QUE LOS ISOMEROS OPTICOS TIENEN DIFERENTE ACTIVIDAD?

TENDENCIAS EN SINTESIS DE FARMACOS

1) Resolución de racémicos2) Síntesis enantiocontrolada


HO

O

CH3

OH HO

O

CH3

OH

HO

O

CH3

OH HOH

O

OH

OO

NH

CH3

ON

NH

OHO

R S

ENANTIOMEROS

LIPASA

ACIDO SESTER R55% rend.(99% ee)

CILAZAPRILO(ACE ANTAGONISTA)

Materia prima paraCilazaprilo

RESOLUCION ENZIMÁTICA


OH

OH

NH

O

CH3

OH

OH

NH

CH3

H OHOH

OH

NH

CH3

H OH

OH

OH

N+

CH3

H OH HH OH

OH

N+

CH3

H OH HH

OHOH

OOH

OOH

H

H

Resolución por formación de diastereómeros

H2, Pd/C

EnantiómerosCristalizan juntos

S R

Acido tartárico R,R

(R,R) S (R,R) R

Diastereómerosdiferente solubilidad

Cristaliza preferentemente

Base

SR

Acido L-Tartárico (+)(R, R)

Base

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