Effect of previous history of cancer on survival of patients with a second

cancer of the head and neck

Jérémie Jégu1,2,17, Aurélien Belot3,4, Christian Borel5, Laetitia Daubisse-Marliac6,7,17, Brigitte Trétarre8,17, Olivier Ganry9,17,   Anne-Valérie   Guizard10,17,   Simona   Bara11,17,   Xavier   Troussard12,17, Véronique Bouvier13,17, Anne-Sophie Woronoff14,17, Marc Colonna15,17, Michel Velten1,2,16,17

Affiliations (1)   Registre   des   cancers   du   Bas-Rhin,   Laboratoire   d’Épidémiologie   et   de   Santé   Publique,   EA3430,   FMTS, Université de Strasbourg, 4 rue Kirschleger, 67085 Strasbourg CEDEX, France. (2) Service de santé publique, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, 1 place de l’hôpital, 67091 Strasbourg CEDEX, France.(3) Service de Biostatistique, Hospices Civils de Lyon, 162 avenue Lacassagne, F-69003 Lyon, France (4) Département des maladies chroniques et traumatismes, Institut de Veille Sanitaire, F-94410 Saint-Maurice, France (5) Service d’oncologie médicale, Centre Paul Strauss, 3 rue de la porte de l’hôpital, 67000 Strasbourg, France(6) Registre des cancers du Tarn, 1, rue Lavazière, BP 37, 81001 Albi cedex, France.(7) Institut Claudius Regaud, IUCT-O, Registre des Cancers du Tarn, Toulouse, F-31059 France(8) Registre des tumeurs de l'Hérault, Centre de Recherche, 208 rue des Apothicaires, 34298 Montpellier CEDEX 5, France.(9) Registre des cancers de la Somme, Service Épidémiologie Hygiène et Santé Publique, CHU Nord, 80054 Amiens CEDEX 1, France.(10)  Registre  général  des  tumeurs  du Calvados,    Cancers  & Préventions  -  U 1086  Inserm,  Centre François Baclesse, Avenue du Général Harris BP 5026, 14076 Caen CEDEX 05, France.(11) Registre des cancers de la Manche, Centre Hospitalier Public du Cotentin, 46 rue du Val de Saire, 50102 Cherbourg-Octeville, France.(12) Registre des hémopathies malignes de Basse-Normandie, Unité Fonctionnelle Hospitalo-Universitaire n° 0350, Centre Hospitalier Universitaire, Avenue de la Côte de Nacre, 14033 Caen CEDEX, France.(13) Registre des tumeurs digestives du Calvados, Cancers & Préventions - U 1086 Inserm, Centre François Baclesse, Avenue du Général Harris BP 5026, 14076 Caen CEDEX 05, France.(14) Registre des tumeurs du Doubs et du Territoire de Belfort, EA3181, Centre Hospitalier Universitaire, 25000 Besançon, France.(15) Registre des cancers de l’Isère, CHU de Grenoble, Pavillon E BP 217, 38043 Grenoble CEDEX 9, France.(16) Service d’épidémiologie et de biostatistique, Centre Paul Strauss, 3 rue de la Porte de l’hôpital,  67065 Strasbourg CEDEX, France.(17) Francim : Réseau français des registres des cancers, Toulouse, F-31073, France.

Corresponding authorJérémie Jégu, MD, PhDLaboratoire d’Épidémiologie et de Santé Publique, Faculté de Médecine, Université de Strasbourg, 4 rue Kirschleger, 67000 Strasbourg, FrancePhone: +33 (0)3 68 85 40 26Fax: +33 (0)3 68 85 31 89Email: jeremie.jegu@unistra.fr 

Abbreviations:  SPC,  second  primary cancer;  HNSCC,  head and neck squamous cell  carcinoma;    OS,  overall survival;  NS,   net   survival;  HR,  Hazard ratios;   95%  CI,   95%  confidence   interval;  m,  months;     y,   years;   ref, reference category.

CONFLICT OF INTEREST STATEMENT

None declared.

2

ABSTRACT

Objective  - To provide head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) survival estimates 

with respect to patient previous history of cancer. 

Materials and Methods - Data from ten French population-based cancer registries  were 

used to establish a cohort of all male patients presenting with a HNSCC diagnosed between 

1989 and 2004. Vital status was updated until December 31, 2007. The 5-year overall and 

net survival estimates were assessed using the Kaplan-Meier and Pohar-Perme estimators, 

respectively. Multivariate Cox regression models were used to assess the effect of cancer 

history adjusted for age and year of HNSCC diagnosis. 

Results -  Among the cases of HNSCC, 5553 were  localized in the oral cavity, 3646 in the 

oropharynx,  3793  in   the  hypopharynx  and 4550  in   the   larynx.  From 11.0% to  16.8% of 

patients presented with a previous history of cancer according to HNSCC. Overall and net 

survival were closely tied to the presence, or not, of a previous cancer. For example, for 

carcinoma of the oral cavity, the five-year overall survival was 14.0%, 5.9% and 36.7% in case 

of previous lung cancer, oesophagus cancer or no cancer history, respectively. Multivariate 

analyses showed that previous history of cancer was a prognosis factor independent of age 

and year of diagnosis (p <.001). 

Conclusion - Previous history of cancer is strongly associated with survival among HNSCC 

patients.   Survival   estimates   based   on   patients’   previous   history   of   cancer   will   enable 

clinicians to assess more precisely the prognosis of their patients with respect to this major 

comorbid condition. 

Keywords: Head and neck cancer; survival; neoplasms, second primary; registries.

3

INTRODUCTION

With   improvements   in   cancer   survival   due   to  earlier  detection  and  advances   in   cancer 

treatments, cancer survivors face an increasing risk of developing second primary cancer 

(SPC) [1]. In particular, patients with a first cancer related to tobacco and alcohol exposure 

(such as lung, oesophagus, head and neck cancers) are at greater risk of developing a SPC of 

the head and neck compared with the general population [2,3]. Most of these SPCs are head 

and   neck   squamous   cell   carcinomas   (HNSCC),   a   type   of   cancer  treated   mainly   by 

radiotherapy,   surgery   and,   more   recently   -   for   locally   advanced   disease   -   chemo 

radiotherapy   or   induction   chemotherapy   followed   by   radiotherapy   based   on   patient 

prognosis [4].

However,  currently available HNSCC survival  estimates may be inappropriate for patients 

with a HNSCC occurring as a SPC. Indeed, in survival studies based on cancer registry data it 

is  often   the  practice   to   restrict   the   analysis   to  first  primary   tumors   and   to  exclude  all 

subsequent primary cancers  [5,6]. A more recent approach consists in the inclusion of all 

primary   cancers,   irrespective   of  whether   other   cancers   of   a   different   type   have   been 

diagnosed previously in a patient (i.e. patients who had more than one type of cancer are 

included in different counts) [7,8]. However, these approaches do not consider the history of 

cancer on survival as, either second HNSCC are excluded, or the estimates of the survivals of 

patients with a HNSCC occurring as a first or second primary are mixed.

Even if some studies assessed the impact of SPC occurrence on the survival of patients with a 

first  HNSCC  [9–12],  the survival  of  patients  with a HNSCC diagnosed as a second cancer 

remains  poorly  documented.   This   is   a  matter  of   concern   as   previous  history  of   cancer 

4

constitutes one of the major comorbid conditions that can impact HNSCC patients’ prognosis 

and therapeutic management [13]. 

Using population-based data from France, where the risk of second HNSCC is particularly 

high [3], the objective of this study was to provide HNSCC survival estimates with respect to 

patient   previous   history   of   cancer.  Moreover,   the   effect   of   covariates   on   survival  was 

assessed, including the length of time between the first cancer and the HNSCC diagnosis.

MATERIAL AND METHODS

Data from ten French population-based cancer registries belonging to the Francim cancer 

registries network were used to establish a cohort of all male patients diagnosed with HNSCC 

between 1989 and 2004. These registries cover eight administrative regions of France (Bas-

Rhin, Calvados, Doubs, Hérault, Isère, Manche, Somme and Tarn), which comprise six million 

inhabitants, or 9.6% of the mainland French population. Quality of data was checked both at 

the registry level and for the whole common database of Francim. These registries have a 

high degree of case ascertainment completeness and incidence data are regularly included 

in the  ‘Cancer Incidence in Five Continents’  monograph series  [14].  Moreover,  data from 

these registries were recently used to assess second primary cancer incidence [3] and cancer 

survival in France [15,16].

Invasive squamous cell carcinomas (International Classification of Diseases for Oncology, 3rd 

edition   (ICD-O-3)  histology  codes  80703–80763,  80783)  [17]  localized  at   the  oral   cavity, 

oropharynx, hypopharynx and larynx (ICD-O-3 site codes C01–C06, C09–C10, C12–C13 and 

5

C32,   respectively)   were   included.   Oesophagus,   colorectum,   lung,   prostate   and   bladder 

cancers were defined in accordance with topography and morphology codes used in the 

EUROCARE project [5]. Included patients could present with a previous history of HNSCC, but 

not of the same subsite (i.e. oral cavity, oropharynx, hypopharynx and larynx), in compliance 

with the International Agency for Research on Cancer registration rules, which recommends 

to not record second primary cancers occurring in the same site than a first cancer if the 

histology is similar  [18]. All available data on invasive cancer cases diagnosed before 1989 

were  used   to  define  previous  history  of   cancer.   The   cancer   registries  were  established 

between 1975 and 1983 (i.e.  at  least five years before 1989),  with the exception of the 

Manche cancer registry, set up in 1994.

The   study   concentrated   on  male   patients,   as   the   incidence   of  HNSCC   is   scarce   among 

females   (incidence   rates   were   of   5   per   100,000   inhabitants   in   1995   among   females 

compared with 45 per 100,000 among males [19]), which did not allow reliable estimates of 

survival with respect to previous history of cancer. Finally, tumor stage, tobacco or alcohol 

consumption and cancer treatments were not analyzed because detailed data about these 

exposures were not available. Third- and higher ranked tumors, although not excluded, were 

not particularly analyzed.

An active follow-up for vital  status at December 31, 2007 was carried out for all  HNSCC 

diagnosed between January 1,  1989 and December 31,  2004 using a single  standardized 

procedure, as previously reported [15,16]. Survival time began at date of HNSCC diagnosis 

(diagnosed as a first or second cancer) and ended at the date of death,  last known vital 

status  or  December  31,  2007,  whichever  came first.  The proportion of  patients  with  an 

HNSCC lost to follow-up (i.e. alive at some date before December 31, 2007) was 1.1%.

6

Firstly,  5-year  overall   survival  was  assessed using   the  Kaplan-Meier  estimator.  Estimates 

were stratified by whether patient had previous cancer, previous cancer site and age group 

(≤54 years, 55-64 years, ≥65 years). Secondly, net survival was computed using the Pohar-

Perme estimator of the net cumulative rate [20]. This estimate corresponds to hypothetical 

survival in which patients could only die from their cancer; i.e. rates of death from other 

causes, as given in the general population life tables, are removed.  Under its assumptions, 

net survival can be considered as an estimate of cancer-specific survival.  The life tables were 

available   by   gender,   age,   calendar   year   and   French   administrative   region.   Finally, 

multivariate  Cox   regression  models  were  used   to  assess   the   cancer  history  effect  while 

adjusting for age and year of HNSCC diagnosis. Adjustment on the other comorbidities (e.g. 

chronic   pulmonary   or   cardiovascular   diseases)   could   not   be   performed   because   such 

detailed data were not available in this population-based study.  Hazard ratios (HR) and their 

respective 95% confidence intervals (95% CI) were provided by these models. The effect of 

time of first primary to HNSCC diagnosis on survival was assessed in patients with a previous 

history of cancer. All analyses were performed using Stata (version 12.1, Stata Corp, College 

Station, Texas, USA), with the stns package for net survival estimates [21].

RESULTS

Among the cases of HNSCC included, 5553 were  localized in the oral cavity,  3646 in the 

oropharynx, 3793 in the hypopharynx and 4550 in the larynx. Patients’ characteristics by site 

are  presented   in  Table  1.  Overall  mean age  at  HNSCC diagnosis  was  60  years-old.   It   is 

remarkable that 11.0% to 16.8% of patients presented with a history of cancer according to 

7

tumor site. The median length of time between the two cancers ranged from 20.6 to 36.4 

months, depending on HNSCC site. Among these patients, previous HNSCC, lung cancer or 

oesophagus cancer were more frequently reported.

Overall   5-year   survival  estimates  are  presented   in  Tables  2   to  5   for  patients  diagnosed 

between 1989 and 2004 with  a  cancer  of   the oral  cavity,  oropharynx,  hypopharynx and 

larynx, respectively. Generally speaking, patients with an HNSCC of the larynx presented the 

highest 5-year survival (47.6%), followed by patients with a cancer of the oral cavity (34.0%), 

oropharynx (29.7%) and hypopharynx (23.5%).

Striking differences in patient’s prognosis were observed, depending on the type of previous 

cancer. For example, as reported in Table 2, the survival of patients with a cancer of the oral 

cavity was greatly reduced among patients with a previous history of HNSCC (5-year survival 

ranging from 17.2% to 27.4%, depending on HNSCC site), lung cancer (14.0%) or oesophagus 

cancer (5.9%), compared with patients with no previous history of cancer (36.7%).

Interestingly, among patients with a cancer of the hypopharynx (table 4), patients with a 

previous cancer of the oral cavity or larynx did not seem to present a worse 5-year survival 

compared with patients with no previous cancer history (23.1% and 25.4% versus 24.5%).

Although most estimates of  5-year   survival  by  age at  HNSCC diagnosis  are presented  in 

Tables 2 to 5, these estimates could not be provided for some age classes, given the reduced 

number of cases.

For international comparison purposes, net survival estimates by site of HNSCC are provided 

in   Supplementary  Material   1   to   4.   Because   net   survival   corresponds   to   survival   in   a 

hypothetical world where patients could only die from their cancer, net survival estimates 

8

are   slightly   higher   compared   with   overall   survival   estimates   previously   reported.   As 

expected,   greater   differences   between   these   two   indicators   can   be   seen   among   older 

patients. For example, for cancer of the oropharynx, 5-year overall survival was respectively 

35.1% and 22.7% (Table 3) among ≤54 years-old and ≥65 years-old patients, compared to 5-

year net survival of 36.1% and 28.2% (Supplementary Material 2) among these patients.

The results of multivariate Cox regression models by site of HNSCC are presented in Table 6. 

Age at diagnosis of HNSCC was, unsurprisingly, associated with survival (likelihood-ratio test 

p<.001), older patients showing a worse prognosis than younger ones, irrespective of the 

sub-site of HNSCC. Compared with the 1989-1994 period, the survival of patients diagnosed 

during the period 2000-2004 period improved for oral cavity (HR=0.90, 95% CI [0.83-0.97]), 

oropharynx (HR=0.89, 95% CI [0.82-0.99]) and larynx cancers (HR=0.89, 95% CI [0.81-0.98]), 

but not for hypopharynx cancer (HR=1.02, 95% CI [0.93-1.11]).

Multivariate analyses confirmed the effect of previous history of cancer on survival adjusted 

for   age   and   year  of  HNSCC  diagnosis.   Indeed,  patients  with  previous  history  of   cancer 

presented a  worse survival   than patients  with  no  previous  cancer   (p  <.001).  Particularly 

higher risks of death were observed among patients with a previous oesophagus or  lung 

cancer compared with patients with no previous history of cancer (e.g. among patients with 

an oral cavity cancer, HR of 2.53 and 1.78, respectively). Among patients with a hypopharynx 

cancer, patients with a previous cancer of the oral cavity or of the larynx had similar survival 

to those with no previous history of cancer (HR=1.12, 95% CI, 0.95-1.34 and HR=0.92, 95% 

CI, 0.69-1.22, respectively).

Finally, the effect on survival of the length of time between the first cancer and the HNSCC 

diagnosis  adjusted on age, year of HNSCC diagnosis and first cancer site  are presented in 

9

Figure 1. Although HR estimates were not particularly conclusive due to the restriction of the 

sample analyzed to patients with a previous history of cancer (sample size ranging from 489 

to 931 depending on HNSCC site), it seems that a greater length of time (≥ 5 years, taken as 

reference category here) was associated with a better prognosis, especially among patients 

with an oropharynx cancer (p=.032).

DISCUSSION

This study provides, for the first time, 5-year survival estimates for patients diagnosed with a 

HNSCC with respect to their previous history of cancer.  It shows that previous history of 

cancer is a prognosis factor independent of age and year of diagnosis and that the impact of 

a former cancer on survival is closely tied to first cancer site.

The 5-year overall and net survival estimates reported here (e.g. 34.0% and 37.0% for oral 

cavity cancer) are very similar to those published in a recent French study including a larger 

number of cancers registries (36% and 39% for oral cavity cancer) [22]. Although the effects 

of a previous cancer on cancer survival for breast, prostate, colorectal and lung cancers have 

been   reported  [23–28],   there   is,   to   date,   no   population-based   study   providing   HNSCC 

survival estimates with which to compare our results in respect of the previous history of 

cancer.

Considering survival from the diagnosis date of a subsequent HNSCC complements studies 

that assess the effect of a second primary cancer on the survival of patients first diagnosed 

with  HNSCC  [9–12].   Indeed,  the  estimates provided  in  our study take  into account  data 

10

about former cancers on survival estimates, which fit very well  with the clinical  situation 

where   physicians   gather   data   about   patients’   medical   history   in   order   to   establish   a 

prognosis and an optimal treatment strategy.

Studies about comorbidity in head and neck cancer may constitute work closely  related to 

this topic.  Indeed, the term “comorbidity” refers to disease processes that coexist and are 

not related to the index disease being studied [13]. Most of the comorbid illnesses among 

HNSCC  patients   (such  as   chronic  pulmonary  disease,   cardiovascular   disease  or  previous 

cancer)  are  related  to a  history  of  alcohol  and tobacco abuse  [29].  The Charlson  Index, 

validated for use in HNSCC, is one of the indices most frequently used  [30,31]  and many 

studies   have   shown   that   comorbidities   influence   survival   negatively  [13].  However,   the 

specific   contribution   of   previous   history   of   cancer   to   HNSCC   survival   remains   poorly 

understood,   as   the   effect   of   previous   history   of   cancer   is  mixed  with   other   comorbid 

conditions  within   comorbidity   indices.  Moreover,   there   is   little  distinction  between  first 

cancer site in these indices as, in the weighted Charlson Index, the previous history of cancer 

accounts   for   2   points   for   “any   tumor”,   ”leukemia”   or   “lymphoma”   and   6   points   for 

“metastatic solid tumor” [30]. This is a matter of concern for prognostication, given that we 

found in our study that cancer survival was more or less impacted depending on the location 

of the first cancer site. Finally, although comorbidity indexes are useful in summing up the 

information about  various  diseases  according  to  one prognosis  criterion,   it  appears   that 

prognostication   of   HNSCC   patients   may   also   benefit   from   the   availability   of   survival 

indicators detailed by first cancer history.

11

In our study, the survival of HNSCC patients with a history of cancer may be influenced by 

three distinct effects, two of which result in lower survival probability.

Firstly,   the   survival   of   patients  with   a  HNSCC   diagnosed   as   a   second   cancer   could   be 

influenced by the excess mortality arising from their first cancer. This is particularly the case 

for  a  first  cancer   site  with  a  bad  prognosis,   such as   lung  cancer  or  oesophagus  cancer. 

Indeed, the 5-year net survival ranged from 11.5% to 25.3% for lung cancer and 6.1% to 

16.2% for oesophagus cancer, depending on the site of HNSCC in our study. Finally, these 

survival probabilities are close to the 5-year net survival estimates of 13% for lung and 12% 

for   oesophagus   cancers   among  men   in   France  [22].   In   case   of   former   lung   cancer   or 

oesophagus   cancer,   the   relative   short   length  of  time  between   the  first   cancer   and   the 

subsequent HNSCC may explain the fact that the prognosis of these patients is close to the 

prognosis of their first cancer. Indeed, depending on HNSCC site, the median length of time 

between the two cancers ranged from 0.8 to 4.4 months for oesophagus cancers and from 

5.5 to 22.7 months for lung cancer.

Secondly, it is possible that the sequel of a former cancer, such as low performance status, 

altered nutritional state or presence of comorbidities, may lead to a suboptimal treatment 

for HNSCCs diagnosed as a subsequent cancer and resulted in a decrease of survival. Indeed, 

studies suggested that the degree of comorbidity (which includes previous history of cancer) 

may have an impact on treatment options, with up to 20% of patients receiving suboptimal 

treatment [13]. HNSCCs are treated mainly by radiotherapy, surgery and, more recently, for 

locally   advanced   disease,   chemo   radiotherapy   or   induction   chemotherapy   followed   by 

radiotherapy based on patient prognosis  [4]. For instance, it  is possible that a surgery or 

radiotherapy performed for the treatment of a former cancer of the head and neck or the 

oesophagus may rule out a complete surgical resection of a subsequent HNSCC. In some 

12

cases, the renal function of the patient may have been damaged by chemotherapy used to 

treat   a   previous   cancer,   thus   limiting   the   subsequent   use   of   chemotherapy   or 

chemoradiotherapy containing cisplatin. 

Thirdly,   the surveillance during the follow-up of  a  first  cancer  may have  led to an early 

detection of a new HNSCC at a more localized stage, resulting in a better prognosis. The 

multivariate analyses showed that, for hypopharynx cancers, patients with a previous cancer 

of the oral cavity or of the larynx had survival similar to the survival of patients with no 

previous history of cancer. These results are consistent with those reported by Aguiló et al., 

where lung cancer patients with multiple cancers had a slightly higher survival than patients 

with lung cancer as a unique primary  [28]. Given that tobacco and alcohol consumption is 

estimated to be responsible for 72% of head and neck cancers in the general population, 

(with 4% due to alcohol alone, 33% due to tobacco alone, and 35% due to tobacco and 

alcohol  combined, as reported by the  International  Head and Neck Cancer Epidemiology 

(INHANCE)   consortium  [32]),   a   specific   surveillance   of   cancer   survivors   with   a   high 

consumption of tobacco and alcohol may allow the early detection of subsequent HNSCC 

and thereby improve patient prognosis.

Our study has several limitations. Firstly, it is possible that more recently established cancer 

registries  may  wrongly   consider   some  of   the   second-ranked  HNSCC   as  HNSCC  with   no 

previous history of cancer if  the first cancer diagnosed among patients  is anterior to the 

beginning of the registration period. In order to appreciate the direction and the magnitude 

of this bias, we conducted a sensitivity analysis restricted to the cases registered after 1989 

for tumor rank determination. We found that the percentage of patients with no history of 

cancer was overestimated by 1.8% to 4.1%, depending on the HNSCC site. Consequently, the 

13

survival of patients with no history of cancer was slightly underestimated (from 0.1% to 0.7% 

concerning the 5-year overall survival). The survival estimates by site of former cancer was 

not particularly affected. Most of the registries were, in fact, well-established before 1989, 

with the exception of the Manche cancer registry, set up in 1994. Considering that cases 

from the Manche cancer registry only represent 7.1% to 8.9% of our cohort, depending on 

HNSCC site, the overall magnitude of this bias should finally be very small.

Secondly, patients with two cancers related to tobacco and/or alcohol shall present strong 

comorbid conditions related to these heavy exposures, which suggests that the expected 

mortality rates extracted from life tables in the general population may underestimate the 

other   cause  mortality   rates   experienced  by   these   patients.   Consequently,   it   cannot   be 

excluded that net survival may underestimate cancer-specific survival among these patients. 

For   these  patients,   cause  of  death  would  have  been   interesting,  but  unfortunately   this 

information (usually extracted from death certificates) was not available. However, it should 

be noted that this would not bias overall survival, as the computation of this indicator does 

not require the use of expected mortality rates. 

Finally,   prognosis   of   HNSCC   patients   is   known   to   be   influenced   by   a   wide   range   of 

characteristics such as site, stage, aggressiveness of the tumor, age, performance status and 

comorbidities [29]. With regard to the stage, population-based studies, otherwise known as 

“high resolution studies”,  may be conducted  in  order  to  provide specific  cancer  survival 

estimates detailed by stage of the tumors  [33]. However, the realization of these studies 

requires the sampling of cancer cases and complementary data collection - and thus specific 

funding -  that may be problematic.  The same concern arises when we try to collect the 

Charlson comorbidity index in a population-based study [34]. Our study, based on follow-up 

data of general cancer registries for standard survival assessment, has the merit of providing 

14

accurate estimates for patients with previous history of cancer without the need to collect 

additional data. 

In   conclusion,   this   work   provides   first   population-based   survival   estimates   for   HNSCC 

patients based on their previous history of cancer. By assessing the effect of previous cancer 

on HNSCC patients’ survival, these estimates will enable clinicians to assess more precisely 

the prognosis  of  their  patients  based on this  major  comorbid condition.  Complementary 

data   collection   at   a  population-based   level   should   be   sustained   to   extend   this   kind   of 

analysis to other comorbidities that can impact therapeutic management and prognosis. 

ACKNOWLEDGMENTS

This  work   was   carried   out  within   the   framework   of   a   four-institute   research-program 

partnership   that   involved   the   Institut  National   du   Cancer   (INCa),   the   Institut   de   Veille 

Sanitaire (InVS), the French Network of Cancer Registries (FRANCIM) and the Hospices Civils 

de   Lyon.   We   are   grateful   to   all   the   pathologists,   public   hospitals,   private   hospitals, 

oncologists and general practitioners for their contribution.

15

REFERENCES

[1] Demark-Wahnefried  W,  Aziz  NM,  Rowland   JH,  Pinto  BM.  Riding   the  crest  of   the   teachable moment: promoting long-term health after the diagnosis of cancer. J Clin Oncol 2005;23:5814–30. doi:10.1200/JCO.2005.01.230.

[2] Curtis R,  Freedman D, Ron E,  Ries L,  Hacker D, Edwards B,  et al.  New Malignancies Among Cancer Survivors:  SEER Cancer Registries,  1973-2000.  NIH Publ.  No. 05-5302. Bethesda,  MD: National Cancer Institute; 2006.

[3] Jégu J, Colonna M, Daubisse-Marliac L, Trétarre B, Ganry O, Guizard A-V, et al.  The effect of patient   characteristics   on   second   primary   cancer   risk   in   France.   BMC   Cancer   2014;14:94. doi:10.1186/1471-2407-14-94.

[4] Argiris   A,   Karamouzis   MV,   Raben   D,   Ferris   RL.   Head   and   neck   cancer.   The   Lancet 2008;371:1695–709. doi:10.1016/S0140-6736(08)60728-X.

[5] De Angelis R, Francisci S, Baili P, Marchesi F, Roazzi P, Belot A, et al. The EUROCARE-4 database on cancer survival in Europe: data standardisation, quality control and methods of statistical analysis. Eur J Cancer 2009;45:909–30. doi:10.1016/j.ejca.2008.11.003.

[6] Ries LAG, Young JL, Keel GE, Eisner MP, Lin YD, Horner MJ. SEER Survival Monograph: Cancer Survival Among Adults: U.S. SEER Program, 1988-2001, Patient and Tumor Characteristics. vol. 07-6215. Bethesda: 2007.

[7] Rosso S, De Angelis R, Ciccolallo L, Carrani E, Soerjomataram I, Grande E, et al. Multiple tumours in survival estimates. Eur J Cancer 2009;45:1080–94. doi:10.1016/j.ejca.2008.11.030.

[8] De Angelis R, Sant M, Coleman MP, Francisci S, Baili P, Pierannunzio D, et al. Cancer survival in Europe 1999–2007 by country and age: results of EUROCARE-5—a population-based study. The Lancet Oncology 2014;15:23–34. doi:10.1016/S1470-2045(13)70546-1.

[9] Liao L-J, Chou H-W, Wang C-T, Chung C-S, Lai M-S. The impact of second primary malignancies on  head  and  neck   cancer   survivors:   a   nationwide   cohort   study.   PLoS  ONE  2013;8:e62116. doi:10.1371/journal.pone.0062116.

[10] Rennemo E, Zätterström U, Boysen M. Impact of second primary tumors on survival in head and neck   cancer:   an   analysis   of   2,063   cases.   Laryngoscope   2008;118:1350–6. doi:10.1097/MLG.0b013e318172ef9a.

[11] Tsou Y-A, Hua C-H, Tseng H-C, Lin M-H, Tsai M-H. Survival study and treatment strategy for second primary  malignancies   in  patients  with  head and neck   squamous cell  carcinoma and nasopharyngeal   carcinoma.   Acta   Otolaryngol   2007;127:651–7. doi:10.1080/00016480600951517.

[12] Chen M-C, Huang W-C, Chan CH, Chen P-T, Lee K-D. Impact of second primary esophageal or lung cancer on survival  of patients with head and neck cancer.  Oral  Oncol  2010;46:249–54. doi:10.1016/j.oraloncology.2010.01.002.

[13] Paleri V, Wight RG, Silver CE, Haigentz Jr. M, Takes RP, Bradley PJ, et al. Comorbidity in head and neck cancer: A critical appraisal and recommendations for practice. Oral Oncology 2010;46:712–9. doi:10.1016/j.oraloncology.2010.07.008.

[14] Forman D, Bray F, Brewster D, Gombe Mbalawa C, Kohler B, Piñeros M, et al. Cancer Incidence in Five Continents, Vol. X. vol. 9. IARC Scientific Publication. Lyon: IARC; 2013.

[15] Jooste V, Grosclaude P, Remontet L, Launoy G, Baldi I, Molinié F, et al. Unbiased estimates of long-term   net   survival   of   solid   cancers   in   France.   International   Journal   of   Cancer 2013;132:2370–7. doi:10.1002/ijc.27857.

16

[16] Monnereau   A,   Troussard   X,   Belot   A,   Guizard  A-V,  Woronoff  A-S,   Bara   S,   et   al.   Unbiased estimates  of   long-term net  survival  of  hematological  malignancy  patients  detailed  by  major subtypes in France. International Journal of Cancer 2013;132:2378–87. doi:10.1002/ijc.27889.

[17] Fritz A, Percy C, Jack A, Shanmugaratnam K, Sobin L, Parkin DM, et al. International Classification of Diseases for Oncology. Third Edition. Geneva: World Health Organization; 2000.

[18] Working Group Report. International rules for multiple primary cancers (ICD-0 third edition). Eur J Cancer Prev 2005;14:307–8.

[19] Belot A, Grosclaude P, Bossard N, Jougla E, Benhamou E, Delafosse P, et al. Cancer incidence and mortality in France over the period 1980-2005. Rev Epidemiol Sante Publique 2008;56:159–75. doi:10.1016/j.respe.2008.03.117.

[20] Perme MP, Stare  J,  Estève  J.  On estimation  in  relative survival.  Biometrics  2012;68:113–20. doi:10.1111/j.1541-0420.2011.01640.x.

[21] Grzebyk  M,   Urmès   I.   STNS:   Stata  module   for   estimation   of   net   survival.   Boston   College Department of Economics: 2012.

[22] Grosclaude P, Remontet L, Belot A, Danzon A, Rasamimanana Cerf N, Bossard N. Survie des personnes atteintes de cancer en France, 1989-2007. Saint-Maurice : Institut de Veille Sanitaire: 2013.

[23] Sankila  R,  Hakulinen T.  Survival  of patients  with colorectal  carcinoma:  effect of  prior breast cancer. J Natl Cancer Inst 1998;90:63–5.

[24] Heinävaara S, Teppo L, Hakulinen T. Cancer-specific survival of patients with multiple cancers: an   application   to   patients   with   multiple   breast   cancers.   Stat   Med   2002;21:3183–95. doi:10.1002/sim.1247.

[25] Heinävaara S, Sankila R, Storm H, Langmark F, Hakulinen T. Relative survival of patients with prostate cancer as a first or subsequent tumor--a Nordic collaborative study. Cancer Causes Control 2002;13:797–806.

[26] Heinävaara   S,  Hakulinen   T.   Relative   survival   of   patients  with   subsequent   cancer.   J   Cancer Epidemiol Prev 2002;7:173–9.

[27] Heinävaara S, Hakulinen T. Parametric mixture model for analysing relative survival of patients with multiple cancers. J Cancer Epidemiol Prev 2002;7:147–53.

[28] Aguiló  R,  Macià  F,  Porta  M,  Casamitjana  M,  Minguella   J,  Novoa AM.  Multiple   independent primary cancers do not adversely affect survival of the lung cancer patient. Eur J Cardiothorac Surg 2008;34:1075–80. doi:10.1016/j.ejcts.2008.08.004.

[29] Bøje CR, Dalton SO, Grønborg TK, Primdahl H, Kristensen CA, Andersen E, et al. The impact of comorbidity on outcome in 12 623 Danish head and neck cancer patients: a population based study   from   the   DAHANCA   database.  Acta   Oncol   2013;52:285–93. doi:10.3109/0284186X.2012.742964.

[30] Charlson  ME,   Pompei   P,   Ales   KL,  MacKenzie   CR.  A   new  method   of   classifying   prognostic comorbidity in longitudinal  studies: Development and validation. Journal of Chronic Diseases 1987;40:373–83. doi:10.1016/0021-9681(87)90171-8.

[31] Singh B, Bhaya M, Stern J, Roland JT, Zimbler M, Rosenfeld RM, et al. Validation of the Charlson comorbidity   index   in   patients   with   head   and   neck   cancer:   a   multi-institutional   study. Laryngoscope 1997;107:1469–75.

[32] Hashibe M, Brennan P, Chuang S-C, Boccia S, Castellsague X, Chen C, et al. Interaction between tobacco   and   alcohol   use   and   the   risk   of   head   and   neck   cancer:   pooled   analysis   in   the 

17

International Head and Neck Cancer Epidemiology Consortium. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18:541–50. doi:10.1158/1055-9965.EPI-08-0347.

[33] Gatta G, Capocaccia R, Sant M, Bell CMJ, Coebergh JWW, Damhuis R a. M, et al. Understanding variations in survival for colorectal cancer in Europe: a EUROCARE high resolution study. Gut 2000;47:533–8. doi:10.1136/gut.47.4.533.

[34] Jegu   J,   Tretarre   B,   Velten  M,   Guizard   A-V,   Danzon   A,   Buemi   A,   et   al.   [Prostate   cancer management and factors associated with radical prostatectomy in France in 2001].  Prog Urol 2010;20:56–64. doi:10.1016/j.purol.2009.09.004.

18