Pruebas de Tuberculosis. PPD (purified protein derivative) vs IGRA (Interferon-Gamma Release...
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PPD vs IGRA en Enfermedades Autoinmunes
Juan Sebastian Franco A, MD
Asistente de Investigación – Hospitalario ReumatologíaCentro de Estudio de Enfermedades Autoinmunes (CREA)
Agenda
Generalidades de Tuberculosis
Rol de las Citoquinas en la Tuberculosis
Riesgo con Terapia Biológica
PPD vs IGRA
Conclusiones
TUBERCULOSIS
Tuberculosis• Enfermedad granulomatosa crónica causada por la infección por
Mycobacterium tuberculosis.
Guyton & Hall. Tratado de Fisiología Médica. 2006 Elsevier Saunders. 11 ed.
Global Tuberculosis Report, OMS – 2013.
Global Tuberculosis Report, OMS – 2013.
Global Tuberculosis Report, OMS – 2013.
Prevalencia: 48/100.000 hab.Incidencia: 33/100.000 hab.
Mortalidad: 1,8/100.00 hab.
Plan Estratégico “Colombia Libre de TBC 2010 – 2015 para expansión y fortalecimiento de la estrategie Alto a la TB”
Contacto con M. tuberculosis
Infección Latente Infección Activa (TB primaria)
90-95% 5-10%
30% desarrollan infección
1. Estado inmune del paciente.
2. Carga bacteriana esputo del contacto.
3. Virulencia del microorganismo
Dentro de los primeros 2 años del contacto.
Por cada año que pase sin tratamiento, infecta en
promedio a 10 -15 personas. No hay manifestaciones
clínicas típicas.
Equilibrio del sistema inmune capaz de controlar la infección
pero no erradicarla completamente
Tuberculosis Secundaria
Reactivación 10%
Edad avanzada (inmunosenescencia), tratamiento con anti-TNF,
tratamiento para cáncer, ERC en diálisis, DM, cáncer cabeza y cuello,
transplantados.
Ling P, et al. J Immunol 2010;185: 15 - 22
¿Cuál es el rol de las Citoquinas en TB?
Ling P, et al. J Immunol 2010;185: 15 - 22
Macrófagos• Macrófagos alveolares constituyen el primer contacto con M. tuberculosis.
• Principal célula efectora contra la TB.
• Fagocitosis
– Receptores de Manosa.
– Receptores Complemento.
• Reconocimiento inmune.
– Receptores tipo Toll (TLR).
Activación del Macrófago
Ling P, et al. J Immunol 2010;185: 15 – 22Gupta A, et al. Immunolbiology 2012; 217: 363 – 74
Van Crevel R, et al. Clin Microbiol Rev 2002; 15:294 – 309.
M. tuberculosis
Replicación logarítmica del bacilo.
Van Crevel R, et al. Clin Microbiol Rev 2002; 15:294 – 309.
Ling P, et al. J Immunol 2010;185: 15 – 22Gupta A, et al. Immunolbiology 2012; 217: 363 – 74
Van Crevel R, et al. Clin Microbiol Rev 2002; 15:294 – 309.
Macrófagos Alveolares
Quimiocinas (CCR2 – 5)
Citoquinas (IL-12, TNFα)
Presentación antigénica
Inmunidad Adaptativa
Reclutamiento
Ling P, et al. J Immunol 2010;185: 15 - 22
Linfocitos T CD4+• Principales células de la inmunidad adaptativa. Se desarrolla 2-3 semanas
posteriores a la infección.• Activación por presentación antigénica por CMH-II. • Diferenciación en subtipos:
IL-12p40
IL-12 IL-23
TH1
Producción IFNγ y TNFα
TH17
Producción IL-17, IL-21 e IL-22.
Ling P, et al. J Immunol 2010;185: 15 – 22Gupta A, et al. Immunolbiology 2012; 217: 363 – 74
Van Crevel R, et al. Clin Microbiol Rev 2002; 15:294 – 309.
-Activación por CMHI.-Efecto citotóxico: perforina y granzimas. -Producción de IFNγ y TNFα
-Producción de citoquinas anti-inflamatorias. -Regula la respuesta inflamatoria durante la infección aguda, disminuyendo el daño tisular excesivo.
Ling P, et al. J Immunol 2010;185: 15 - 22
Ling P, et al. J Immunol 2010;185: 15 – 22Gupta A, et al. Immunolbiology 2012; 217: 363 – 74
Van Crevel R, et al. Clin Microbiol Rev 2002; 15:294 – 309.
IFN-γ
Activación Macrófagos
Óxido Nítrico
Microbicida
Citoquinas Proinflamatorias
Diferenciación LT
Citoquinas Aintiinflamatorias
Disminución IL-4
LB
Inmunoglobulinas
Van Crevel R, et al. Clin Microbiol Rev 2002; 15:294 – 309.
TNF-α
• Formación y Mantenimiento del Granuloma
– Producción de quimiocinas: reclutamiento de macrófagos activados.
– Moléculas de adhesión: favorece la unión entre las membranas celulares de los macrófagos.
– Restricción del crecimiento y diseminación del bacilo.
• Diferenciación de LT en TH1.
– Actua de manera sinérgica con IFN-γ en activación de macrófagos.
Rojas-Villaraga A, et al. Biomedica 2007;27:159 – 71.
TNF-α
• Asociación opuesta entre polimorfismos TNF y enfermedades autoinmunes
en población Colombiana.
-165 pacientes AR, 100 LES, 67 SS y 135 TB. 430 Controles.
Correa P, et al. J Rheumatol 2005; 35:219 – 24.
SNP Genotipo TB Enf. Autoinmunes
-308 TNF1/TNF2 (GA)
Protector Susceptibilidad
TNF1/TNF1 (GG)
Susceptibilidad Protector
-238 GA Susceptibilidad Protector
GG Protector Susceptibilidad
Otras CitoquinasCitoquina Efecto
IL-1BReclutamiento de leucocitos Moléculas de adhesión. Expresión génica de COX2, Fosfolipasa A2 y iNOS.
IL-17 GranulomaReclutamiento Neutrófilos
IL-15, IL-18 Activación de LT y NK. Factor inductor de IFN.
Ling P, et al. J Immunol 2010;185: 15 – 22Gupta A, et al. Immunolbiology 2012; 217: 363 – 74
Van Crevel R, et al. Clin Microbiol Rev 2002; 15:294 – 309.
Kumar: Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Professional Edition, 8th ed.
Estadío Tardío TB
Estadío TempranoTB
Granuloma• Principal carácterística de la infección latente por TB.
– Respuesta inmune limita el crecimiento bacteriano más allá del parénquima pulmonar y los
ganglios linfáticos locales.
Ling P, et al. J Immunol 2010;185: 15 – 22Gupta A, et al. Immunolbiology 2012; 217: 363 – 74
Van Crevel R, et al. Clin Microbiol Rev 2002; 15:294 – 309.Rojas-Villaraga A, et al. Biomedica 2007;27:159 – 71.
Macrófagos activos
LT, LB, CD, Fibroblastos y
Neutrófilos.
¿Cuál es el riesgo de TB con Terapia Biológica ?
Terapia anti-TNF
Receptor Soluble TNF
Anticuerpos Monoclonales
Etanercept Infliximab Adalimumab CertolizumabGolimumab
Artritis Reumatoide, Espondilitis Anquilosante y Psoriasis
Enfermedad Crohn
Artritis Reumatoide
Wallis R. Lancet infect dis 2008; 8:601 – 11.
• Cohorte 112,300 pacientes con AR. – 386 pacientes con TB. 1998 – 2003.
– Incidencia de 2.7/1000 personas-año.
• Seguimiento >1 año. DMARD biológicos (Infliximab, Etanercept y
Anakinra) y tradicionales (MTX, CYC, HCQ, SSZ)
• Presentación TB– Infliximab 17 semanas,
– Etanercept 79 semanas
– Anakinra 62 semanas.
Desarrollo de TB de acuerdo al medicamento usado para AR
Variable Casos Controle RR RRA (95% IC)
Individuos 386 38,600 - -
DMARDs biológicos 67 4,558 1.5 1.5 (1.1-1.9)
Infliximab 19 1,074 1.7 1.6 (1.0-2.6)
Etanercept 32 2,349 1.4 1.4 (0.9-1.8)
Anakinra 19 1,395 1.5 1.3 (0.8-2.1)
DMARDs tradicionales 196 17,036 1.3 1.2 (1.0-1.5)
Uso de Esteroides 73 4,421 1.8 1.7 (1.3-2.2)
Brassard P, et al. Clin Infect Dis. 2006.15;43:717-22.
No Uso Corticoides Uso Corticoides
DMARD Biológicos 1.7 (1.3-2.3)
0.7(0.3-1.3)
Infliximab 1.8(1.1-3.0)
1.1(0.3-3.6)
Etanercept 1.3(0.9-2.0)
0.9(0.4-2.0)
Anakinra 1.7(1.1-2.8) -
DMARD Tradicionales 1.4(1.1-1.8)
0.6(0.4-1.0)
RR ajustado para TB estratificado por uso actual de esteroides
• Estudio de incidencia (SIR) y análisis casos y controles (OR).
• Objetivo:– Establecer factores de riesgo para TB y la incidencia especifica por
medicamento de TB.
• Registro RATIO 2004 – 2007. • 69 casos vs.138 controles.
Tubach F, et al. Arthritis Rheum. 2009;60:1884-94.
Tubach F, et al. Arthritis Rheum. 2009;60:1884-94.
Características de los 69 pacientes con TB
Variable n (%)
Mujeres 43 (62.3)
Nacidos en región endémica 10 (20.3)
Artritis reumatoide 40 (58)
Tratamiento con único anti-TNF 58 (84.1)
Ultimo anti-TNF recibido
Adalimumab 8 (40.6)
Etanercept 5 (7.2)
Infliximab 36 (52.2)
Tubach F, et al. Arthritis Rheum. 2009;60:1884-94.
Análisis multivariado: Factores de riesgo para TB recibiendo anti-TNF
Variable OR (95%IC) p
Edad 1.69 (1.20-2.38) 0.003
Nacido en región endémica 10.35 (2.40-44.55) 0.002
Último anti TNF: Adalimumab 17.08 (3.62-80.59) <0.001
Último anti TNF: Infliximab 13.29 (2.56-69.04) 0.002
Tiempo de inicio del 1er. Anti-TNF: < 1 año 5.05 (1.91-13.38) 0.001
• Comparar el riesgo entre los distintos anti-TNF– Infliximab, Etanercept, Adalimumab– Tiempo desarrollo del evento– Sitio de infección y etnicidad
• Análisis a partir de estudio observacional• 2001 – 2008: 13,739 pacientes dividos en 2 grupos.
– Cohorte TNF: 10,712 TB 39 pacientes.– Cohorte DMARD: 3,232 TB en ningún paciente.
Dixon WG, et al. Ann Rheum Dis. 2010;69:522-8.
Variable Infliximab Etanercept Adalimumab AntiTNF
Tasa / 100,000 personas-año
136 39 144 95
Tiempo para evento (meses)
5.5 13.4 18.5 -
Etnicidad• TB 65% raza blanca vs. 15% raza no-blanca.• IRR ajustado raza no blanca 6.5 (IC95% 2.8 – 15.3).
Sitio Infección Infliximab (n)
Etanercept (n)
Adalimumab(n)
AntiTNF (n)
Pulmonar 4 4 7 15 (38%)
Extrapulmonar 4 8 13 25 (62%)
Mayor presentación de TB extrapulmonar en pacientes en tratamiento con antiTNF.
Enfermedad Granulomatosa
Infliximab(100,000 hab)
Etanercept(100,000 hab)
p
Coccidioidomicosis 5.08 0.88 0.013
Histoplasmosis 18.78 2.65 <0.0001
Tuberculosis 53.81 28.32 <0.0001
Cinética de unión
Estoquiometría Concentración Plasmática
sTNF
tmTNF
Caso 1 Caso 2
Caso 3
Caso 4
Rojas-Villaraga A, et al. Biomedica 2007;27:159 – 71.
PPD vs IGRA
Reacción de hipersensibilidad
retardada
Inyección intradérmico de un derivado
proteíco purificado
Induración se debe medir 48 – 72hrs.
≥ 10mm≥ 5mm
Falsos PositivosVacunación BCG.
Sensibilización a MNT del ambiente. Puntos de corte de induración
inapropiados.
Falsos NegativosTerapia inmunosupresora. Comorbilidades (VIH, ERC,
cáncer, infección viral reciente). Puntos de corte
de induración inapropiados.
PPD
Keystone C, et al. J Rheumatol 2011; 38: 1234 – 43
IGRA
Producción de IFN-γ por parte de Linfocitos T.
QFT
Cuantitativo
-ESAT-6 (early secretory antigen target-6).
-CFP-10 (culture filtrate protein-10).
-TB7.7
T-SPOT.TB
Cualitativa
Control Antígenos Mitógeno
Keystone C, et al. J Rheumatol 2011; 38: 1234 – 43
QFT
Pai M, et al. Expert Rev Mol Diagn 2006;6:423-32
Miranda C, et al. Cleve Clin J Med 2010;77:606-11
T-SPOT.TB
Pai M, et al. Expert Rev Mol Diagn 2006;6:423-32
Especificidad Sensibilidad
T-SPOT.TB 93% 90%
QuantiFERON 98% 76%
PPD 77% BCG – 59%No-BCG – 97%
• Estudio prospectivo multicéntrico.– Estado vacunación y contacto con TB. – Examen fisico, Rx Torax, PPD + T-SPOT.TB o QFT.
• Factor de riesgo compuesto (CRF)– Historia previa de TB– Contacto cercano con TB– Rx Tórax
• 1,609 elegibles 1,529 (80 con IGRA indeterminado)
Kleinert S, et al. Ann Rheum Dis. 2012;71:1791-5.
Prueba Diagnóstica BCG IC p Factor
Riesgo IC p
PPD 3.09 1.90-5.03 <0.001 4.85 2,58-9.09 <0.001
QFT 0.43 0.17-1.10 0.079 2.63 1.15-5.98 0.021
Análisis Multivariado:Efecto de BCG y Factores Riesgo
Prueba Diagnóstica BCG IC p Factor
Riesgo IC p
PPD 2.07 1.05-4.11 0.037 8.30 4.69-14.70 <0.001
T-SPOT 1.07 0.47-2.43 0.869 8.74 4.83-15.82 <0.001
La presencia de Factores de Riesgo afecta la positividad en ambas pruebas, pero la BCG afecta solo PPD.
Prueba Diagnóstica Concordancia k p
PPD vs IGRA 89.5% 0.40 <0.001
PPD vs QFT 87.6% 0.34 <0.001
PPD vs T-SPOT.TB 91.1% 0.44 <0.001
• Estudio prospectivo Cabeza a cabeza entre IGRA (QFT y T-SPOT.TB) y PPD en enfermedades autoinmunes antes del inicio de antiTNF.
• 2008 – 2010. • Consulta externa 157 pacientes programados para antiTNF. • Análisis de concordancia (k).• Analisis multivariado
Vassilopoulos D, et al. Clin Vaccine Immunol. 2011;18:2102-8.
Características de la población: 155 pacientes
Variable n (%)
Mujeres 65 (41.9)
Artritis reumatoide 74 (48)
DMARDs y/o esteroides 98 (63)
Pacientes con BCG 15 (21.4)
Variable Media +/- DS
Dosis esteroide diario (mg) 6.8 +/- 3.2
Vassilopoulos D, et al. Clin Vaccine Immunol. 2011;18:2102-8.
Tubach F, et al. Arthritis Rheum. 2009;60:1884-94.
Análisis Multivariado: Factores de riesgo para TB asociados con tamizaje positivo
Variable OR (95%IC) p
PPDRayos X sugestivos de TB antigua 3.5 (1.0-12.2) 0.05
T-SPOT.TBEdad > 50 años 9.99 (3.1-32.3) 0.0001
PPD Positiva 8.06 (3.08-21.1) <0.0001
Nacionalidad no Griega 5.65 (1.08-29.5) 0.04
Cualquier factor de riesgo para TB 4.8 (1.75-13.2) 0.002
QFT-GITEdad >50 años 4.51 ( 1.58-12.1) 0.005
Uso de esteroides 0.31 (0.1-0.96) 0.04
Cualquier factor de riesgo para TB 2.68 (1.02-6.99) 0.04
Prueba Diagnóstica Concordancia k 95% IC
PPD vs T-SPOT. TB 71% 0.34 0.17 – 0.5
PPD vs QFT 64% 0.15 -0.2 – 0.33
QFT vs T-SPOT.TB 81% 0.47 0.3 – 0.65
• Estudio prospectivo• Comparación entre IGRA (QFT) y PPD en un país de alta incidencia de
TB y prevalencia de BCG.• Población
– 82 pacientes con AR – 58 pacientes con espondilitis anquilosante– 49 controles sanos.
• Análisis de concordancia (k)
Inanc N, et al. J Rheumatol. 2009;36:2675-81.
VariableArtritis
Reumatoiden=82
Espondilitis Anquilosante
n=58Edad (años) 55.4 39.5
BCG (%) 77 95Duración de la Enfermedad
(años)13 12
Prednisolona (%) 60 5
DMARD (%) 70 60
antiTNF (%) 10 17
Contacto TB (%) 15 11
Concordancia entre QFT-G y PPD en pacientes con AR y EA
Patología Kappa
AR 0.42
EA 0.14
PPD vs IGRA Concordancia k
BCG 56% 0.21
No - BCG 83% 0.67
Factor de Riesgo 82% 0.65
Sin Factor de Riesgo 57% 0.22
No valor de p ni IC.
• Comparar IGRA (QFT) vs. PPD cohorte pacientes LES. • Pacientes
– 78 LES– 49 controles sanos.
• Historia clínica, BCG, rx torax, PPD y QTF. • Análisis de concordancia • Análisis Bivariado
Yilmaz N, et al. Lupus. 2012;21:491-5.
Variable Media (años)
Edad 38
Duración Enfermedad 6.6
Variable %
Compromiso Órgano Mayor 53
BCG 97.6
Metilprednisolona 60
Hidroxiclroquina 57
Micofenolato 7
Ciclofosfamida 6
Rituximab 1
PPD vs QFT Concordancia k
Todos los pacientes 64.4% 0.33Con
inmunosupresores 72.9% 0.40
Sin inmunosupresores 56.4% 0.27
Utilidad de IGRA en pacientes con inmunosupresión.
Keystone C, et al. J Rheumatol 2011; 38: 1234 – 43
Candidato tratamiento antiTNF
PPD
Positiva
Falso Positivo
Si No
IGRA DOTS
Negativa
Positiva Negativa Indeterminada
Indeterminada x2
Anergia?
IGRA
Conclusiones
• Tuberculosis continúa siendo una enfermedad de interés en salud pública,
especialmente en poblaciones en riesgo.
• TNF es la principal citoquina involucrada en la formación y mantenimiento
del granuloma tuberculoso.
• El estudio de la TB latente en humanos es un desafío, dada la dificultad en
obtener modelos animales similares.
• Principal riesgo de reactivación de tuberculosis se presenta con los anti-
TNF tipo anticuerpo monoclonal (infliximab, adalimumab).
• Reactivación de TB en pacientes con anti-TNF es extrapulmonar.
Conclusiones
• No existe un gold standard en el diagnóstico de tuberculosis latente.
• La PPD y el IGRA se deben complementar en el estudio de TB latente para
identificar los verdaderos pacientes que requieren tratamiento.
• Pobre concordancia entre PPD e IGRA, especialmente en poblaciones con
alta incidencia de BCG.
• Mayor utilidad de IGRA en poblaciones con alta incidencia de BCG y
pacientes inmunosuprimidos.
• Necesidad de realizar estudios en nuestra población para evaluar
concordancia y valores predictivos acorde con la prevalencia.
GRACIAS