Protocolli di terapia antibiotica in ostetricia: dalla profilassi nelle indagini invasive alla febbre

puerperale

Prof. Antonio FarinaDIMEC – Divisione di Medicina PrenataleUniversità di Bologna

Profilassi nelle indagini invasive

There is only one RCT on the prophylactic administration of antibiotics (azithromycin) before amniocentesis (n=34 923): a lower rate of procedure-related miscarriage (0.03%) and PPROM (0.06%) was observed in the azithromycin group (n=21219) vs the no-intervention group (0.28% and 1.12% respectively, n=12 529).

However, the publication of this study triggered a scientific and legal dispute and its results should be interpreted with caution. A much smaller (n=1744) retrospective study did not detect differences in fetal loss rate between patients treated with prophylactic antibiotics (amoxicillin/clavulanic-acid or azithromycin, rate 1.3%) and untreated women (1.2%).

There are insufficient high-quality data to evaluate the effect of antibiotic prophylaxis before an invasive procedure.

Aborto indotto e profilassi

Visto il basso rate di infezioni (0.3%) l’uso degli antibiotici è controverso.

Le sequele comprendono gravidanza ectopica e dolore pelvico cronico

Casi di sepsi da Clostridio e morte materna

Endometriti : 5-20% delle donne che non ricevono antibiotici.

Prophylactic antibiotics decreased of the risk of endometritis in all subgroups of women undergoing induced abortion, even women at low risk (ie, no history of pelvic inflammatory disease and a negative preoperative chlamydia culture)

In una metanalisi di 12 trials randomizzati il rischio di endometriti in caso di terapia è dimezzato RR: 0.58, (0.47-0.71)

Aborto indotto e profilassi

Studio della Planned Parenthood (227,000 donne GA < 63 gg sottoposte ad mifepristone/misoprostolProfilassate con Doxiciclina (100 mg per os x 2 per 7 gg dall’inizio della somministrazione di mifepristone (chlamydia, gonorrhea , clostridi) : riduction 15 times delle infezioni

Sono necessarie 5000 donne per prevenire 1 caso di infezione

Doxycycline (Bassado) 100 mg per os 1 hr prima e 200 mg per os dopo (Clamidia e Clostridi)Metronidazolo (Deflamon) : 500 mg per os x 2 per 5 ggAzitromicina (Zithromax) 1 gr x os 1 ore prima

Society of Family Planning (SFP) non raccomanda l’uso degli antibiotici

Systematic review of 22 studies su 6800 women evaluated the use of antibiotics following pPROM < 37 weeks of gestation.

Chorioamnionitis RR 0.66Babies born < 48 hours RR 0.71 and <7 days RR 0.79Neonatal infection RR 0.67Use of surfactant RR 0.83, Neonatal oxygen therapy RR 0.88

Dati insufficienti per determinare quale regime antibiotico sia migliore (tipo, dose, durata)

L’associazione amoxicillina/acido clavulanico (Augmentin) è sconsigliata perché associata ad un aumento dei casi di enterocolite necrotizzante (RR 4.72).

L’American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) consiglia la somministrazione endovenosa di Ampicillina e Macrolidi (Eritromicina) nelle prime 48 ore e la somministrazione orale di Amoxicillina ed Eritromicina nei 5 giorni successivi.

pPROM

pPROM

RCOG

Erythromycin (250mg orally 6 hourly) should be given for 10 days following the diagnosis of PPROM from 20 weeks’ gestation only if there no clinical evidence of chorioamnionitis or maternal sepsis.

Women with PPROM are at increased risk of infection. Oral erythromycin is indicated as antibiotic prophylaxis only. If there is clinical evidence of chorioamnionitis or maternal sepsis, a septic work-up should be obtained and broad spectrum intravenous antibiotics commenced. The choice of antibiotics used can be determined locally but should include appropriate cover for GBS, E. coli, Listeria and anaerobes. Delivery is indicated in the management of chorioamnionitis.

Co-amoxiclav is not recommended for women with PROM because of concerns about necrotizing enterocolitis.

PROM

Non esiste un consenso sulla gestione delle pazienti con rottura prematura delle membrane a termine. L’evidenza disponibile suggerisce comunque che, rispetto ad una condotta di attesa, una politica di induzione precoce sistematica mediante prostaglandine vaginali o meglio ossitocina e.v. riduce il rischio di infezioni neonatali, trasferimento dei neonati in terapia intensiva, ed è più gradita dalle pazienti, senza aumentare la probabilità di tagli cesarei o parti operativi.

L’induzione immediata sembra comunque preferibile in caso di tampone positivo per Streptococco.

Endometriti post-partum

Dopo un parto spontaneo 1-4% di donne sviluppa un’endometrite postpartum, dovuta a batteri vaginali

Senza antibioticoprofilassi l’incidenza globale di endometrite è del 20% circaInfezione polimicrobica (2-3 aerobi e anaerobi provenienti dal tratto genitale)Infezione origina dalla decidua e si estende al miometrio e tessuti parametrialiEsame obiettivo vaginale aumenta il rischio di inoculazione e colonizzazione

dell’incisione uterina inferiore in donne con taglio cesareo (Cunningham 2011)

Sorgenti

Endometrite:

La causa più frequente di sepsi puerperale (Chebbo Crit Care

Clin 2016)

Infezione polimicrobica che include anaerobi nel 40% dei

casi (GAS, Stafilococco e Clostridium spesso progrediscomo a

sepsi)

Fattori di rischio: TC, travaglio prolungato, rottura prolungata

delle membrane, ripetute visite ginecologiche

Endometriti postpartum: sintomi

Febbre nel postpartumUtero subinvoluto e flaccidoTachicardiaAlgie pelvicheLochi purulentiCefaleaBrividiMalessereAnoressiaLaboratorio: leucocitosi neutrofila

Possibili segni ecografici di endometrite

Endometriti post-partum

Nel 70% dei casi infezione polimicrobica anaerobi e aerobi del tratto genitale:a) Aerobi gram positivi 40% (Streptococco beta emolitico gruppo B, Enterococchi, Staphylococcus epidermidis)

a) Aerobi gram negativi 22% (Gardnerella vaginalis, Escherichia coli)a) Anaerobi 38% (Bacteroides bivius, Altri batterioidib) Micoplasma 30% se Ureaplasma urealyticum non necessaria terapiac) Neisseria gonorrhoeae e Chlamydia trachomatis, non sono causa comuni di

endometriti nel postpartum d) Chlamydia trachomatis sembra essere responsabile di endometriti tardive (2-3

settimane dal parto), Hoyme UB, 1986 Ismail MA,1987e) Rari : clostridium sordellii clostridium perfringens

PREVENZIONE: profilassi con singola dose di antibiotico prima di incisione della cute (grado 1A); secondamento spontaneo (grado 1A)

Endometriti postpartum: trattamento

Antibiotici ad ampio spettro ev. con copertura per anaerobi produttori b-lattamasi (grado 1A)Clindamicina DALACIN (900mg ev ogni 8 ore) + Gentamicina ((1.5 mg/kg ogni 8 ore) grado 2B) / Cefalosporine (II-III generazione ROCEFIN ???) / piperacillina +- tazobactam (TAZOCIN) / Ampicillina+Sulbactam (1.5 g ogni 6 ore) (in pz colonizzate da GBS)Durata: fino apiressia per almeno 24 ore e remissione della sintomatologia.TARGOSID Teicoplanina (glicopeptidi) aggiunto sicuramente nelle endometriti post TC e post RCU se sospetto di infezioni Gram positivi specialmente da stafilicocchi.BBK8 (Amikacina) Aminoglicoside per Gram negativiNon tp orale dopo tp ev riuscita (ciclo antibiotico di 7 giorni se batteriemia con tp orale dopo tp ev). Emocolture solo in paziente non responsivo dopo 48 ore a tp empirica, a pz immunodepresso o in pz settico

Antibiotici ad ampio spettro ev con copertura per anaerobi produttori beta- lattamasi

Assenza di risposta entro 48-72 ore

Emocolture Diagnosi differenziale

Almeno 24 ore di apiressia e remissione della sintomatologia

USTAC

RMN-ematoma infetto; -cellulite pelvica o ascesso;-infezione del sito chirurgico;-tromboflebite pelvica settica;-trombosi vena ovarica;-necrosi miometriale

STOP terapia Se batteriemia: Ciclo antibiotico di 7 giorni con terapia orale dopo terapia ev

Katherine T Chen, MD, MPH, Postpartum endometritis. UpToDate Oct 2014

Endometriti postpartum: trattamento

Antibiotici ad ampio spettro ev con copertura per anaerobi produttori beta- lattamasi

Assenza di risposta entro 48-72 ore

Emocolture Diagnosi differenziale

Almeno 24 ore di apiressia e remissione della sintomatologia

USTAC

RMN-ematoma infetto; -cellulite pelvica o ascesso;-infezione del sito chirurgico;-tromboflebite pelvica settica;-trombosi vena ovarica;-necrosi miometriale

STOP terapia Se batteriemia: Ciclo antibiotico di 7 giorni con terapia orale dopo terapia ev

Katherine T Chen, MD, MPH, Postpartum endometritis. UpToDate Oct 2014

Endometriti postpartum: trattamentoClindamicina 600 mg ev ogni 8 h DALACIN + gentamicina 1,5 mg/Kg ev ogni 8 ore (grado 2B)

Ampicillina + sulbactam 3g ev ogni 6 h (in pz colonizzate da GBS)Cefalosporine II-III generazione (Rocefin ????)

Piperacillina +/- tazobactam (Tazocin) Teicoplanina (Targosid) in caso di endometriti post TC e post RCU se sospetto di infezioni Gram positivi

(stafilococchi)Amikacina (BBK8) per gram negativi

Sepsi puerperale

Si verificano circa 300 casi di sepsi l’anno su 100.000 persone, rispetto ai 208 casi di

infarto del miocardio (Hall NCHS 2011)

Più di 5 milioni di nuovi casi l’anno nel mondo di sepsi puerperale, per un totale di

62.000 morti materne stimate (WHO 2008)

Fortunatamente l’incidenza dello shock settico rimane bassa, 0,002-0,01% di tutti i parti

(Martin N Engl J Med 2003)

Nonostante l’incidenza della sepsi puerperale sia bassa se confrontata con quella di

altre emergenze ostetriche, la mortalità relativa è molto alta

La sepsi uccide attualmente come l’infarto del miocardio negli anni ’60 (NCEC 2014)

Una volta diagnosticata la sepsi puerperale il rischio di morte raggiunge il 10-15% nei

paesi sviluppati (Timezguid Int J Ob Anesth 2012) il 33% nei paesi in via di sviluppo

(Siddiqui JPMA 2012)

Negli ultimi anni tuttavia si è verificato un aumento della mortalità per sepsi,

nonostante il calo nella mortalità materna complessiva

Le cause sono probabilmente un aumento dell’età materna, del numero di TC e

dei fenomeni di antibiotico-resistenza

In UK la Confidential Enqueries into Maternal Deaths del 2008 ha registrato un

aumento da 0,85 morti materne per 100.000 gravidanze nel 2003-05 a 1,13 morti

materne per 100.000 gravidanze nel 2006-2008 (Cantwell BJOG 2011)

Mortalità

La morbidità a lungo termine associata alla sepsi è significativa

Gli esiti più comuni sono la perdita dell’utero, la compromissione tubarica con

conseguente infertilità, il dolore pelvico cronico

Poiché a volte l’infezione responsabile della sepsi puerperale è già presente prima

del parto anche il neonato non è esente da rischi

Più di un milione di morti neonatali all’anno sono correlate a sepsi materna (Lawn

Lancet 2005)

Morbidità

Il singolo fattore di rischio più importante per la sepsi puerperale è il taglio cesareo

(Van Dillen Curr Op in Infect Diseases 2010)

Il rischio di infezione nei 30 giorni postpartum è risultato 7,6% dopo TC rispetto a 1,6%

dopo PS (Leth Acta Ob Gynec Scand 2009)

Il tasso di endometrite è tre volte più alto dopo TC urgente rispetto a TC elettivo 28,6 vs

9,2% (Liu CMAJ 2007)

Il rischio di infezione puerperale maggiore è tre volte più alto dopo TC elettivo rispetto a

parto vaginale a termine (Liu CMAJ 2007)

La profilassi antibiotica pre-TC è associata ad una diminuzione significativa di infezioni

puerperali (Smaill Cochrane Syst Review 2010)

Fattori di rischio

Il secondo fattore di rischio più importante è la rottura prematura

delle membrane che espone l’utero ad infezioni ascendenti con

possibile corionamnionite e successiva infezione sistemicaGli antibiotici vengono somministrati intrapartum nel 32% delle

donne in travaglio (Verani CDC 2010)

L’impiego della profilassi antibiotica nella PROM ha ridotto

significativamente il tasso di corionamnionite e l’isolamento di

Streptococco di gruppo B (Kenyon Cochrane Syst Review 2010)

E. coli è il patogeno più frequentemente isolato nei casi di

batteriemia peripartum (Cape et al Obstetrics and Gynecology 2013)

Fattori di rischio

Sorgenti

Origine infezione:1.Endometrite

2.Corionamnionite

3.Aborto settico

4.Infezioni della ferita

5.Ascessi pelvici

6.Mastite

7.Infezioni urogenitali

8.Infezioni respiratorie

Sorgenti

Infezione della ferita

laparotomica:

Infezione del sottocute

soprattutto in pazienti obese e

diabetiche

Fascite necrotizzante quadro

severo ad evoluzione rapida

Causata soprattutto da

Staphylococcus Aureus e

Clostridium Perfrigens

Sorgenti

Ascesso pelvico:

Raccolta di materiale purulento

in posizioni declivi della pelvi

Contiguità con l’intestino

Causati soprattutto da E coli e

Staphylococcus Aureus

Raggiunto con difficoltà

dall’antibiotico sistemico per la

presenza della capsula

Sorgenti

Pielonefriti:

Complicano il 2% delle

gravidanze (Chebbo Crit Care Clin

2016)

Causate soprattutto da E. Coli,

Klebsiella e Streptoccocco B (Hill

Obstet Gynecol 2005)

Sorgenti

Polmoniti:

Polmonite batterica 0,1-0,2%

delle gravidanze (Chebbo Crit Care

Clin 2016)

Patogeno più frequente

Streptococcus pneumoniae (Sheffield Obtest Gynecol 2009)

Definizione di SepsiAmerican College of Chest Physicians and Society of Critical Care Medicine

Risposta infiammatoria sistemica (SIRS) ad un’infezione (probabile o documentata) e caratterizzata dalla presenza di due o più dati clinici (2-4 SIRS):

MEWS = 1-3Basso rischio di peggioramento

• Temperatura > 38° o < 36°• Frequenza cardiaca sopra ai 90 b/m• Frequenza respiratoria sopra i 20 atti/m • Globuli bianchi > 12.000/dL o < 4.000/dL• Lattati > 2 mmol/L•PCR-Procalcitonina > norma

Sepsi complicata da disfunzione d’organo e correlata a Ipotensione arteriosa o a ipoperfusione tissutale

Definizione di Sepsi SeveraAmerican College of Chest Physicians and Society of Critical Care

Medicine

Danno polmonare (MAVS≥ 2) Alterazione dello stato mentale (MAWS 1-2)Lattati > 2 mm/L (marker di ipoperfusione tissutale)Diuresi < 0,5 ml/kg/hPiastrine < 100.000, DICDisfunzione cardiacaAree di cute marezzata

(MEWS ≥ 6)Parametri ogni 30 min.

Sepsi in cui anomalie sottostanti circolatorie,metaboliche e cellulari sono abbastanza profonde da aumentare la mortalità ( > 40%)

Lo shock settico è una sepsi severa con lattati sierici > 4 mmol/L, ipotensione refrattaria all’adeguato riempimento volemico e che necessita di un supporto con vasopressori per mantenere una pressione arteriosa media (MAP) ≥ 65 mmHg

E’ caratterizzata sempre da un’alterazione dello stato mentale

Definizione di Shock Settico The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3) 2016

Procedura di sorveglianza Sepsi

Il MEWS (Modified Early Warning System) è un modello di sorveglianza atto ad identificare tempestivamente pz le cui condizioni fisiologiche potrebbero precipitare repentinamenteRegistrando regolarmente i parametri fisiologici, si può avere traccia della risposta clinica della pz e della eventuale necessità di un livello assistenziale superioreLa registrazione dei punteggi può tracciare i miglioramenti clinici facilitando una progressiva riduzione della frequenza e dell’intensità delle cure

MEWS ≥ 4-5 dopo 3 ore dall’iniziale trattamento pone la pz in una categoria ad alto rischio MEWS ≥ 6

MEWS ≥ 6 (rischio alto!) monitoraggio ogni 30 min o se necessario in continuo > ripetere EGA > considerare intervento chirurgico urgente > trasferimento pz in TIPO

Frequenza del monitoraggio

MEWS 1-2 > monitoraggio parametri ogni 4-6 h, salvo indicazioni cliniche diverseMEWS 3 > monitoraggio parametri orarioMEWS 4-5 > monitoraggio orario + EGA

Mortalità

Chebbo Crit care Clin 2016

Patogeni

Terapia antibioticaIl goal è di somministrare antibiotici ad ampio spettro entro 1 ora dalla diagnosi di sepsi severa e/o shock setticoOgni ora di ritardo si associa in maniera significativa ad un aumento di mortalitàLa terapia empirica prevede farmaci penetranti i tessuti ritenuti responsabili e dipende dalla regione geografica. (G + più frequenti dei G- )Tenere conto delle possibili funzioni renali ed epatiche compromesse (alterazione dei volumi di distribuzione)

Augmentin

Anaerobi e protozoi

Dalacin - Anaerobi

MRSA: Stafilococco resistente alla meticillina (beta-lattamici)

Grazie!