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MODULO 1 | Lezione 1EPIDEMIOLOGIA DELLA RETINOPATIA DIABETICA (RD) Dott. Andrea Fabio DimastrogiovanniASST Martesana Dipartimento di OculisticaOspedale di Melegnano
Epidemiologia del diabete
• Il diabete mellito è una malattia sociale importante intermini di morbidità e mortalità.
• Nel mondo colpisce circa 346 milioni di personeWHO. Diabetes fact sheet. WHO, Geneva, Switzerland (2011)
• Le ultime stime dell’ International Diabetes Federationprevedono un aumento a 552 milioni entro il 2030 acausa di sedentarietà, invecchiamento, obesità eincremento della popolazione mondiale
The Diabetes Atlas. 5th ed. 2011
Scanlon et al. Epidemiological issues in diabetic retinopathy. Middle East Afr J Ophthalmol. 2013 Oct-Dec;20(4):293-300
• In Italia prevalenza tra il 2% ed il 6% (4 milioni dipersone affette)
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The Diabetic “Epidemic”
WHO 2011
171
4.2525.374
366
552
Milioni di personeaffette (stima)
2000 2011 2030Anno
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Prevalenza stimata del DM
2011 2030366 Milioni 552 Milioni
Africa Americhe Europa Sud Est Asiatico Pacifico Occidentale
80
020
40
60
100
120
India
China
UnitedStates
Turkey
nazioni con la proiezionedi più alta prevalenza all’internodella propria Area
International Diabetes Federation
Prevalenza stimata
Nigeria
200
140
160
180
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Retinopatia Diabetica
• E’ la complicanza microvascolare più comune del DM• 4° causa di cecità a livello mondiale
VISION 2020 ‘The Right to Sight’-World Health Organization 2011
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Prevalenza della RD
• Nei Paesi Industrializzati la retinopatia diabetica (RD) è laprincipale causa di cecità legale negli adulti sotto i 75 anni
Klein BE. Overview of epidemiologic studies of diabetic retinopathy. Ophthalmic Epidemiol 2007;14:179–183
• Prevalenza nella popolazione diabetica: 33,2%
• Prevalenza delle forme che compromettono la capacitàvisiva: 7,9%
Wong TY et al, MESA Study, AJO, 2006
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Fattori di rischio
I principali sono:
• Durata del diabete • Compenso glicemico• Ipertensione arteriosa concomitante• Gravidanza e pubertà
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• Durata del diabete e dipendenza da insulina Fattore di rischio non modificabile
La prevalenza della RD aumenta con la durata del diabete: dopo 20 aa di malattia presentano segni di RD
o il 97,5% dei pazienti con diabete di tipo 1
o il 60% di quelli con diabete di tipo
Klein et al The Winsconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy: XXII the 25 year progression of retinopathy in personswith type 1 diabetes. Opthalmology 2008. 115(11):1859-68
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Fattori di rischio
• Compenso glicemico Fattore di rischio modificabile.
Lo stretto controllo glicemico (HbA1c<7%) riduce il rischio di sviluppo e progressione della retinopatia diabetica nel diabete di tipo 1 e 2
Diabetes Control and Complications Trial
United Kingdom Prospective Diabetes Study
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Fattori di rischio
Un rapido miglioramento del controllo glicemico puo ̀ essere seguito, nel breve termine, da un aggravamento della retinopatia diabetica che tende pero ̀ a stabilizzarsi nel tempo e nel lungo termine, mantenendo
il buon compenso metabolico, ne rallenta la progressione
• Ipertensione arteriosa Fattore di rischio modificabile.
Nello UKPDS lo stretto controllo pressorio (definito comePA<150/85 mmHg) nei pazienti di tipo 2 riduceva del 34%il rischio di progressione della RD e del 47% il rischio diriduzione dell’acuità visiva
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Fattori di rischio
• Pubertà e gravidanza
Durante questi periodi si possono avere, soprattutto
nei pazienti di tipo 1, delle rapide progressioni della
RD e dell’edema maculare probabilmente dovuti alle
modifiche ormonali in atto nell’organismo
Olsen et al. The significance of the prepubertal diabetes duration for the development of retinopathy and nefropathy in patients
with type 1 diabetes. J Diabetes Complicatiuons, 2004;18(3):160-4. Egan et al. Diabetic retinopathy in pregnancy: population
based study of women with pregestational diabetes. J Diabetes Res. 2015; 2015:310239
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Fattori di rischio
Rottura della barriera emato-retinica interna
• Apoptosi dei periciti e cellule endoteliali• Alterazioni delle tight junction• Ispessimento della membrana basale• Modifica dell’architettura cellulare
Patogenesi della retinopatia diabetica
Leakage microvascolare
Il leakage microvascolare è causato da:
• Compromissione delle tight junctions• Perdita dei periciti• Debolezza delle pareti capillari• Elevati livelli di VEGF
Retina in systemic disease : a color manual of ophthalmoscopy / Homayoun Tabandeh, Morton F. Goldberg 2009
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Occlusione microvascolare
L’occlusione microvascolare è causata da:
• Ispessimento delle membrane basali deicapillari
• Anormale proliferazione dell’endoteliocapillare
• Aumentata adesione delle piastrine• Aumentata viscosità del sangue• Carente fibrinolisi
Retina in systemic disease : a color manual of ophthalmoscopy / Homayoun Tabandeh, Morton F. Goldberg 2009
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Patogenesi dell’edema maculareStadi iniziali dell’ edema (mediati dalle alterazioni
tessutali retiniche)• Apoptosi dei periciti• Formazione di microaneurismi• Espressione di integrina e ICAM-1• Marginazione dei leucociti• Diapedesi e cascata delle citochine• Morte delle cellule capillari• NON-PERFUSIONE dei CAPILLARI
Stadi tardivi dell’edema (mediati dal VEGF)• non-perfusione capillare verso l’ischemia retinica• Ipossia• Compromissione della barriera• Produzione di VEGF
VEGF Produzione
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La citochina IL-6 multifunzionale aumentando indirettamente la permeabilità induce l'espressione di VEGF con aumento della permeabilità endoteliale
Il VEGF porta ad un aumento della permeabilità vascolare per cambiamenti delle tight junctions delle cellule endoteliali vascolari retiniche
Dvorak H et al. Am J Pathol 1995; Vinores SA et al. Doc Ophthalmol 1999; Gardner T et al.Doc Ophthalmol 1999; Aiello LP et al. Arch Ophthalmol 1995; Cohen T et al. J Biol Chem 1996; Noma H et al. Ophthalmology 2009
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Infiammazione nella patogenesi dell’EMD
Iperglicemiacronica
Accumulo di sorbitolo
AGE DAGStress
Ossidativo
PKC VEGF
Rottura della BER Edema
Integrine
GH
IGF
PDR
MMPs
Ispessimento membrana basaleEspansione della matrice
extracellulareAGE = advanced glycation end-product; DAG = diacylglycerol; GH = growth hormone; IGF = insulin-like growth factor; MMP = matrix metalloproteinase;
PDR = proliferative diabetic retinopathy; PKC = protein kinase C; VEGF = vascular endothelial growth factor.
FattoriInfiammatori
Eziopatogenesi
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Deficit visivo nella Retinopatia Diabetica
• Due cause principali Edema maculare diabetico (DME)
Retinopatia diabetica proliferante (PDR)
www.macularhope.orgwww.galenusrevista.com
• DM tipo 1 43 % dei paz. sviluppa PDR dopo 25 aa
27 % dei paz. sviluppa DME after 25 aa
• DM tipo 2 25 % dei paz. sviluppa PDR dopo 25 aa
14-25 % dei paz. sviluppa DME dopo 10 aa
WESDR Klein R 2008 and 2009
Prevalenza del deficit visivo neidifferenti tipi di DM
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• Airlie House
• Modified Airlie House (MAH)
• ETDRS modification of MAH (1991)
• WESDR modification (2003)
Classificazione della Retinopatia Diabetica (RD)
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• Gold Standard nella Ricerca
• ETDRS e le sue “semplici” modifiche sono complicate per l’usoclinico quotidiano
Troppi livelli
Difficili da ricordare a memoria
Richiede pratica
Richiede tempo
Ma … accurata e riproducibile
ETDRS
Classificazione ETDRS
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Classificazione Wilkinson 2003
• Assenza di RD• RD non proliferante
Lieve
Moderata
Grave
Molto grave
• RD proliferante• Oftalmopatia diabetica avanzata• Edema maculare (+/-)
Wilkinson CP, Ferris FL, Klein RE, Lee PP, Agardh CD, Davis M, Dills D, Kampik A, Pararajasegaram R, Verdaguer JT. Proposed international clinical diabeticretinopathy and diabetic macular edema disease severity scales. Ophthalmology. 2003;110:1677–1682
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RDNP lieve / moderata
• La RDNP lieve consiste nella presenza di almeno unaformazione microaneurismatica o di una emorragiaintraretinica
• La forma moderata è rappresentata dalla presenza dipochi microaneurismi o emorragie intraretiniche oiniziali anomalie microvascolari intraretiniche (IRMA).
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RDNP grave/molto grave• Regola 4-2-1
gravi microaneurismi o emorragie intraretiniche profonde in 4 quadranti
anomalie del calibro venoso in 2 quadranti
IRMA almeno moderatamente gravi in 1 quadrante
Ciascuna delle caratteristiche costituisce un segno di RDNP grave invece la forma molto grave viene definita in base alla presenza di due qualsiasi delle tre caratteristiche della regola 4-2-1
Wilkinson CP, Ferris FL, Klein RE, Lee PP, Agardh CD, Davis M, Dills D, Kampik A, Pararajasegaram R, Verdaguer JT. Proposed international clinical diabeticretinopathy and diabetic macular edema disease severity scales. Ophthalmology. 2003;110:1677–1682
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4 quad 2 o + quadr
1 o + quadr
Microaneurismi o emorragie profonde Anomalie calibro venoso
Anomalie microvascolariintraretiniche (IRMA)
Wilkinson CP, Ferris FL, Klein RE, Lee PP, Agardh CD, Davis M, DillsD, Kampik A, Pararajasegaram R,
Verdaguer JT. Proposedinternational clinical diabetic
retinopathy and diabetic macular edema disease severity scales.
Ophthalmology. 2003;110:1677–1682
Tasso di progressione verso la forma proliferante:
Forma grave: • 15% ad un anno
• 56% a 5 anni
Forma molto grave• 45% ad un anno
• 71% a cinque anni
Wilkinson CP, Ferris FL, Klein RE, Lee PP, Agardh CD, Davis M, Dills D, Kampik A, Pararajasegaram R, Verdaguer JT. Proposed international clinical diabeticretinopathy and diabetic macular edema disease severity scales. Ophthalmology. 2003;110:1677–1682
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RDNP grave/molto grave
RDP
• La forma proliferante è caratterizzata dalla neovascolarizzazione cioè dalla formazione di neovasi sanguigni provenienti da vasi retinici e papillari.
• E’ più frequentemente localizzata nelle aree medio-periferiche entro 45° dal disco ottico (neovascolarizzazione periferica) o sullo stesso disco ottico (neovascolarizzazione papillare)
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www.EyeRounds.org
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www.varga.org
• Maculopatia Ischemica• Maculopatia Edematosa
Edema Maculare non Clinicamente Significativo
Edema Maculare Clinicamente Significativo
La Maculopatia Diabetica
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Maculopatia Diabetica Ischemica
• Non-perfusione capillare a livello dell’arcata anastomotica perifoveale:
interruzione arcata
allargamento FAZ
associata o meno ad una componente edematosa
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• In fase conclamata associata a bassa acuità visiva indipendentemente dal grado di retinopatia
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In questa diapositiva si osserva un interruzione del circolo capillare perifovealeed un aumento delle dimensioni della FAZ
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Edema maculare
• Focale: dovuto a diffusione da singoli microaneurismi o da piccoli gruppi di microaneurismi
• Diffuso: deriva da un’abnorme permeabilità di interi segmenti capillari, microaneurismi ed arteriole.
Può essere associato ad una componente cistoide per la sovversione dello strato plessiforme esterno e quello nucleare interno a causa della grande quantità di fluidi accumulatisi nello spazio extracellulare
• Spesso è osservabile una combinazione delle due forme
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Edema maculare clinicamente significativo
• Il rischio di perdita visiva severa secondaria ad EMD a 2 anni è del 3,2% in occhi affetti da RDNP
DRS Report Number 14
• La presenza di EMCS aumenta il rischio di perdita visiva moderata del 30-50%, a seconda dell’acuità visiva iniziale
Cost effectiveness of current approaches to the control of retinopathy in type I diabetics
• Definizione di EMCS Ispessimento retinico entro 500 µm dalla fovea
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Photocoagulation for diabetic macular edema. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report number 1. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study research group. Arch Ophthalmol. 1985 Dec;103(12):1796-806.
Edema maculare clinicamente significativo
• Il rischio di perdita visiva severa secondaria ad EMD a 2 anni èdel 3,2% in occhi affetti da RDNP
DRS Report Number 14
• La presenza di CSME aumenta il rischio di perdita visivamoderata del 30-50%, a seconda dell’acuità visiva iniziale
Cost effectiveness of current approaches to the control of retinopathy in type I diabetics
• Definizione di EMCS Ispessimento retinico entro 500 µm dalla fovea
Essudati duri entro 500 µm dalla fovea associati ad ispessimentoretinico
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Photocoagulation for diabetic macular edema. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report number 1. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study research group. Arch Ophthalmol. 1985 Dec;103(12):1796-806.
Edema maculare clinicamente significativo• Il rischio di perdita visiva severa secondaria ad EMD a 2 anni è
del 3,2% in occhi affetti da RDNP DRS Report Number 14
• La presenza di CSME aumenta il rischio di perdita visiva del 30-50%, a seconda dell’acuità visiva iniziale
Cost effectiveness of current approaches to the control of retinopathy in type I diabetics
• Definizione di EMCS Ispessimento retinico entro 500 µm dalla fovea
Essudati duri entro 500 µm dalla fovea associati ad ispessimento retinico
Ispessimento retinico delle dimensioni di un’area discale localizzata entro 1 diametro papillare dal centro della macula
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Photocoagulation for diabetic macular edema. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report number 1. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study research group. Arch Ophthalmol. 1985 Dec;103(12):1796-806.
Oftalmopatia diabetica avanzata
• Fase finale della retinopatia diabetica non curata o mal curata, si caratterizza per la presenza di:
• Distacco di retina trazionale• Rubeosis iridea• Glaucoma neovascolare
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Oftalmopatia diabetica avanzata
Distacco di retina trazionale in paziente che non ha mai ricevuto trattamento laser
Distacco di retina trazionale in paziente che è stato trattato col laser in maniera insufficiente