Pankreaszentrum München:Pankreaszentrum München:

Optimierung der PatientenversorgungOptimierung der Patientenversorgung

Prädiktoren zum Therapieansprechen Prädiktoren zum Therapieansprechen beim Pankreaskarzinombeim Pankreaskarzinom

Dr. med. Stefan Böck

Medizinische Klinik und Poliklinik III

Klinikum der Universität München – Campus Großhadern

www.pankreaszentrum-muenchen.de

14.05.2011

beim Pankreaskarzinombeim Pankreaskarzinom

Definitionen

Prognostischer Marker:

„Prognostic factors are patient and tumor factors that predict patient outcome (usually

survival) and are independent of treatment administered.”

Prädiktiver Marker:

„Predictive factors are clinical, cellular, and molecular markers that predict response of the

tumor to treatment (either in terms of tumor shrinkage or a survival benefit from

treatment).”

- Prädiktive Marker für Therapie-assoziierte Toxizitäten

- Marker sind i. d. R. determinierbar vor Therapie-Start (� z. B. Tumormarker-Kinetik)

Shepherd FA & Tsao MS, J Clin Oncol 2006; 24: 1219

Prädiktive Marker: Gemcitabin

dFdC:

2,2-Difluoro-Deoxycytidin

Ko AH et al, Gastroenterology 2009; 136: 43

hENT-1:

Human Equilibrative Nucleoside Transporter 1

Prädiktive Marker: Gemcitabin & hENT-1

Farrell JJ et al, Gastroenterology 2009; 136: 187

Prädiktive Marker: Gemcitabin

Prädiktive Marker für Effektivität und Toxizität

Marker Prädiktor Referenz

hENT-1

(Human Equilibrative Nucleoside Transporter 1)

EffektivitätFarrell et al.

Gastroenterology 2009Transporter 1)

hCNT-3

(Human Concentrative Nucleoside Transporter 1)

EffektivitätMarechal et al.

Clin Cancer Res 2009

Haptoglobin hämatolog. ToxizitätMatsubara et al.

JCO 2009

CDA*3 SNP

(CDA 208 G>A [Ala70Thr])Toxizität

Ueno et al.

BJC 2009

CDA SNP

(79A>C [Lys27Gln])hämatolog. Toxizität

Farrell et al.

ASCO-GI 2009

Prädiktive Marker: Gemcitabin

Gemcitabin vs. CO-1.01: rand. Phase II

Gemcitabin (dFdC)

h-ENT1 unabhängige intrazelluläre Aufnahme

Passive Diffusion?

CO-1.01

Prädiktive Marker: Gemcitabin

Limitationen:

Meist retrospektive Studien, n < 50

Keine homogene Therapie, kein Kontrollarm/Randomisation

Uneinheitliche Methodik (Protein/Gen-Level: IHC, mRNA,…)

Kim R et al, Cancer 2011; Epub ahead of print; Marechal R et al, Cancer 2010; 116: 5200

Prädiktive Marker: Gemcitabin

Prädiktive Marker: EGFR Pathway

MEK

PI3-K

RAS RAF

SOS

GRB2

PTEN AKTSTAT

pY

pYK K

pY

EGF – Rezeptor- Protein-/Genexpression- Polymorphismen

MetastasierungApoptose Angiogenese

MAPK

Gen-TranskriptionZellzyklus-Progression

PTEN AKT

M

G1S

G2

mTOR

Proliferation undDifferenzierung

Prädiktive Marker: EGFR Pathway beim PC

- k-ras Mutation (Exon 2, Codon 12 + 13)1: 50 % - 90 %

- EGFR Gen Amplifikation1,2: 40 %

- PTEN Expression („loss of expression“)3: 40 %

(CRC und MBC ca. 40%)

- (aktivier.) EGFR Mutationen (Exon 18-21)1,4,5,6: 0 % - 3 %

- b-raf Mutation6: 0 % - 5 %

- erbB-3 Überexpression7: 50 %

1 Lee J et al, Cancer 2007; 109: 1561; 2 Tzeng CWD et al, J Surg Res 2007; 143: 20; 3 Tao J et al, JHUSTMS 2006; 26: 444; 4 Kwak EL et al, Clin Cancer Res 2006; 12: 4283; 5 Tzeng CDW et al, Surgery 2007; 141: 464; 6 Immervoll H et al, Virchows Arch 2006; 448: 788; 7 Friess H et al, Clin Cancer Res 1995; 1: 1413

Prädiktive Marker: Cetuximab

SWOG Phase III - Studie, 1st Line, 745 Patienten

Stratifikation: ECOG, Stadium, vorherige Operation

Gemcitabin + Cetuximab Gemcitabin wöchentlich x 7 für 8 Wochen

dann wöchentlich x 3 alle 4 Wochen

Cetuximab400 mg/m2 loading doseR

Gemcitabin

Cetuximab400 mg/m loading dose

dann 250 mg/m2 wöchentlich

Gemcitabin wöchentlich x 7 für 8 Wochen

dann wöchentlich x 3 alle 4 Wochen

primärer Endpunkt =

medianes Überleben 33% ↑↑↑↑

R

Philip PA et al, J Clin Oncol 2010; 28: 3605

Prädiktive Marker: Cetuximab

EGFR Expression (n=595):

- 547 Pat. (92%) EGFR-IHC pos.

- Überleben für EGFR pos. Pat. in beiden Therapiearmen identisch (6 Monate)

Philip PA et al, J Clin Oncol 2010; 28: 3605

Prädiktive Marker: Erlotinib

PA.3 Studie: 1st Line, 569 Patienten, Stratifikation: ECOG, Stadium, Zentrum

Gemcitabin + Erlotinib Gemcitabin wöchentlich x 7 für 8 Wochen

dann wöchentlich x 3 alle 4 Wochen

Erlotinib 100 mg täglich p.o.

(n=48: Eskalation auf 150 mg/d)R

Gemcitabin + PlaceboGemcitabin wöchentlich x 7 für 8 Wochen

dann wöchentlich x 3 alle 4 Wochen

Placebo täglich p.o.

primärer Endpunkt =

medianes Überleben 33% ↑↑↑↑

Moore MJ et al, J Clin Oncol 2007; 25: 1960

Prädiktive Marker: Erlotinib

Moore MJ et al, ASCO 2005: Abstract # 1N = 162 / 569

Prädiktive Marker: Erlotinib

da Cunha Santos G et al, Cancer 2010; 116: 5599

N = 569

KRAS: n = 117 (wt 21%)

EGFR FISH: n = 107

Überleben im Gem/Erlotinib Arm nach KRAS Status:

KRAS mut 6.0 Monate (n=49)

KRAS wt 6.1 Monate (n=15)

Prädiktive Marker: Erlotinib

Gemcitabin + Erlotinib → Capecitabin

Capecitabin + Erlotinib → Gemcitabinn = 281

R

Gemcitabin (Gem) 1000 mg/m2 (30 Min.) weekly x 7 for 8 Wochen, dann weekly x 3 alle 4 Wochen

Erlotinib (E) 150 mg täglich (po)

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00440167

Capecitabin + Erlotinib → GemcitabinCapecitabin (Cap) 2 x 1000 mg/m2 po d 1-14 alle 3 Wochen

Erlotinib (E) 150 mg täglich (po)

Stratifikation

– Zentrum

– Stadium (lokal fortgeschritten vs. metastasiert)

Rekrutierung: 46 Deutsche Zentren, von Mai 2006 bis Dezember 2008

Prädiktive Marker: Erlotinib

• Formalin-fixierte, Paraffin-eingebettete (FFPE) Tumorblöcke

• n = 208 FFPE Tumorblöcke verfügbar (74%)

• Zentrale Analyse im Labor für Molekularpathologie der LMU München

(PD Dr. A. Jung, Prof. Dr. T. Kirchner)

Translationale Analysen (AIO-PK0104)

Boeck S et al, ASCO 2010; Abstract # LBA4011

(PD Dr. A. Jung, Prof. Dr. T. Kirchner)

• KRAS Mutation (Exon 2, Codon 12+13, PCR):

176 / 204 Patienten erfolgreich analysiert

53 Wildtyp (wt, 30%), 123 Mutation (mut, 70%)

Prädiktive Marker: Erlotinib

0.6

0.8

1.0

Rat

e w

ithou

t E

vent

All patients, by KRAS status

KRAS wt: n = 53, 40 events, median = 8 moKRAS mut: n = 123, 105 events, median = 6.6 mo

Hazard Ratio: 1.62 (1.11 – 2.35)p = 0.011

Boeck S et al, ASCO 2010; Abstract # LBA4011

Time [Month]

0 4 8 12 16 20 24 28 32

0.0

0.2

0.4

Rat

e w

ithou

t E

vent

=> prognostischer (und/oder prädiktiver) Marker?

Prädiktive Marker: VEGF Pathway

Gem + Erlotinib vs. Gem + Erlotinib + Bev (AViTA)

Van Cutsem E et al, J Clin Oncol 2009; 27: 2231

Prädiktive Marker: Bevacizumab

VEGFR-1 Polymorphismus (AViTA)

Lambrechts D et al, ECCO/ESMO 2009: Abstract # 16LBA

n = 154 / 607; post-hoc SNP-Analyse

Prädiktive Marker: Bevacizumab

VEGFR-1 Polymorphismus (AViTA)

Lambrechts D et al, ECCO/ESMO 2009: Abstract # 16LBA

n = 154 / 607; post-hoc SNP-Analyse

Genetische Subtypen des Pankreaskarzinoms?

Collisson EA et al, Nat Med 2011; 17: 500

Zusammenfassung & Ausblick

• Im klinischen Alltag spielen molekulare Prädiktoren für das Therapieansprechen

beim Pankreaskarzinom bisher keine klar definierte Rolle

• Gemcitabin: hENT-1 als bisher am besten validierter Marker für Effektivität

• Anti-EGFR Therapie: Bedeutung von KRAS noch nicht eindeutig definiert

• Anti-VEGF Therapie: VEGFR-SNPs als mögliche Prädiktoren?

Dringend nötig: Validierung im Rahmen (randomisierter) klinischer Studien,

einheitliche Methodik, innovative Biostatistik