Induction Chemotherapy in Technically Unresectable Locally Advanced Carcinoma of Maxillary Sinus

Induction Chemotherapy in Technically Unresectable Locally Advanced Carcinoma of Maxillary Sinus

Clinical Study

Pembimbing:dr. Khairan I, Sp.THT-KL, M.KesDisusun oleh:Fathinah Anis B. 07120100089FKUPH+OVERVIEW+Oral squamous cell carcinoma (SCC) Oral squamous cell carcinoma (SCC) represents 90% to 95% of all malignant neoplasms of the oral cavity.It has a high correlation with alcohol and tobacco consumptionIt can present on the tongue (most common), floor of the mouth, buccal mucosa, or gingiva and commonly presents as a nonhealing, exophytic or endophytic ulcer with associated local and regional pain. Otalgia, dysphagia, mobile teeth, and weight loss might also be present. +Jadi karsinoma sinus maksila ini merupakan bagian dari oral sccSedangkan oral scc ini mewakili 90-95% neoplasma maligna di oral cavity Exophytic ulcer: Ulkus yang tumbuh diluar permukaan epiteliumEndophytic ulcer: Tumbuh ke dalam, dari asalnya yang superficial masuk ke jaringan dan membentuk fingerlike-projection 3Oral SCC is typically associated with the mandible or the maxilla but will slowly invade the underlying tissues after onsetInvasive maxillary SCC will exhibit a multitude of clinical signs and symptoms, In the early stages of the disease, the patient will first complain of localized maxillary pain; later, symptoms might progress to mobility of teeth.As the tumour invades the maxilla and infiltrates the maxillary sinus, the patient will experience nasal congestion* and also sensory disturbances of the cheek; paresthesia*Carsinoma of Maxillary Sinus+*karena obtrusksi langsung di sinus. * karena The infraorbital nerve yaitu cabang dr trigeminal nerve juga trganggu maka menyebabkan gangguan sensori di pipi.

4ABSTRACT++Latar bealkang: Karsinoma sinus maksila lanjut lokal sudah dilaporkan memiliki prognosis yang buruk sejak dul. Jurnal inimengevaluasi peran dari NACT (Neoajdjuvant Chemotherapy/ Adjuvan Kemoterapi) dalam meningkatkan hasil akhir pada pasien ini.

metode: 41 pasien penderita karsinoma sinus maksila lanjut lokal yang secara teknis tidak dapat di reseksi (stadium IVa) atau karsinoma sinus maksila yang tidak dapat di reseksi (stadium IVb) diberikan pengobatan induksi kemoterapi pada tahun 2008 hingga 2011. Profil demografi, respon dan toksisitas kemoterapi, pengobatan definitive yang diterima, angka harapan hidup tanpa mengurangi penyebaran/perkembangan penyakit (progression free survivals / PFS) dan angka harapan hidup keseluruhan (Overall survivals / OS) dianalisa.

6+Hasil: Kemoterapi ini meliputi dua jenis obat yaitu platinum dan taxane pada 32 pasien dan menggunakan tiga jenis obat yaitu platinum, taxane dan 5 fluorouracil pada 7 pasien. Setelah induksi, pengobatan dilanjutkan dengan operasi pada 12 pasien, kemoterapi-radioterapi pada 24 pasien, radioterapi radikal pada 1 pasien, radioterapi paliatif pada 1 pasien. Secara keseluruhan, perhitungan rata-rata PFS adalah 10 bulan. Perhitungan OS pada 24 bulan dan 36 bulan yaitu masing-masing 41% dan 35%.Kesimpulan: Pada karsinoma sinus maksila yang tidak dapat reskesi, induksi kemoterapi secara klinis memberikan keuntungan yang signifikan dengan tingkat toksisitas yang masih dapat diterima.

7INTRODUCTION+Introduction +Penyakit ini adalah kejadian yang jarang terjadi dan hanya mewakili 1 % saja dr kelompok tumor di kepala dan leher. Biasanya tumor ini memerlukan operasi besar yang diikuti dengan radiasi adjuvan dan hasilnya pun tidak cukup memuaskan, sedangkan hampir 25-35% pasien memiliki tumor yang tidak bisa direseksi, biasanya dilakukan radikal radioterapi dengan atau tanpa kemo.. Survival 5 tahunnya pun suram, hanya sekita 9-12% saja. Atas dasar hal ini lah diperlukan paradigma pengobatan yang baru untuk pasien dengan kanker maksila terutama yang tidak dapat direseksi..9NACT / Neoadjuvant ChemotherapyPrimary aim:+NACT dilakukan sebelum pengobatan local definitif telah digunakan pada karsinoma sinus maksila dan dilaporkan jumlah data yang kembali (response rate) sekitar 60-70%.

Tujuan utama dari NACT ini adalah untuk mengurangi ukuran tumor seminimal mungkin agar dapat direseksi.

Jadi jurnal ini menyajikan hasil percobaan dalam mengobati tumor sinus lokal lanjut yang secara teknis tidak dapat direseksi ini dengan NACT diikuti dengan penilaian ulang untuk pengobatan lokal.

10MATERIAL AND METHODS+Material and Methods+Seluruh pasien dengan karsinoma sel skuamosa pada sinus maksila yang pernah ada Leher diantara bulan Januari tahun 2008 dan bulan Desember tahun 2011 sudah dievaluasi

Data dikumpulkan pada demografi, investigasi awal, tahapan penyakit, indikasi NACT, rincian kemoterapi, respon kemotoksisitas, rincian pengobatan paska-NACT, pola kegagalan dan angka harapan hidup keseluruhan.

122-drug combination of platinum and taxaneor a 3-drug combination of docetaxel, cisplatin, and 5 FU. +Setelah pemeriksaan klinis dan investigasi radiologi, tumor dipertimbangkan sebagai tumor yang tidak dapat direseksi karena stadium lanjut (T4b) atau secara teknis tidak dapat direseksi dimeja operasi terkait dengan batas/margin positif pada tumor atau reseksi ekstrim yang berakhir morbid (gambar 1). Pilihan dari kemoterapi ini tergantung pada status kinerja, masalah logistik dan status keuangan. Kemudian, pasien-pasien ini menerima 2 siklus kemoterapi yaitu kombinasi 2 obat, platinum dan taxane dan juga kombinasi 3 obat, docetaxel, cisplatin dan 5 fluorouracil.

Berdasarkan data, regimen 3 obat ini memerlukan waktu yang lebih panjang untuk rawat inap, pencegahan/profilaksis faktor pertumbuhan (growth factor) dan secara umum lebih mahal dibandingkan regimen 2 obat.

13

+The response to therapy was quantified in terms of the RECIST criteria (response evaluation criteria in solid tumours).

After the completion of therapy, patients were followed up with regular clinical examination and imaging whenever appropriate to document re- lapse and the pattern of relapse. All patients were followed up till death.

Patients with stable disease or any response either underwent definitive surgery followed by chemoradiation or definitive radiotherapy. Patients with progressive disease were treated with palliative intent. +Respon terhadap terapi diukur berdasarkan kriteria RECIST (response evaluation criteria in solid tumours/ kriteria evaluasi respon pada tumor solid). Pada pasien-pasien dengan penyakit yang stabil atau menunjukan respon apa saja , dapat menjalani antara operasi definitif diikuti kemoradiasi atau radioterapi definitif. Pasien dengan penyakit progresif dirawat dngan tujuan paliatif. Setelah menyelesaikan pengobatan, pasien ditindaklanjuti dengan pemeriksaan klinis secara reguler dan pemeriksaan pencitraan agar dapat mendokumentasikan pola kekambuhan. Seluruh pasien ditindaklanjuti dan diikuti perkembangannya sampai pasien meninggal.

15RESULT+The median number of cycles of chemotherapy received was 2The toxicity profile after chemotherapy was available for 38 patients and is depicted in Table 2. There were no deaths related to NACT. Serious adverse effects were febrile neutropenia and hyponatremia.

34 patients were treated with 2-drug protocol. Docetaxel & cisplatin in 10 patientsDocetaxel & carboplatin in 5 patientsPaclitaxel & cisplatin in 15 patientsPaclitaxel & carboplatin in 4 patients7 patients were treated with 3-drug protocol. docetaxel, cisplatin, and 5-fluorouracil1. Chemotherapy Details +Yg pertama adalah rincian kemoterapi; Rata-rata pasien menerima 2 siklus kemoterapi: 34 pasien diberikan pengobatan dengan protokol 2 obat. Kemoterapi yang diberikan yaitu docetaxel dan cisplatin pada 10 pasien, docetaxel dan carboplatin pada 5 pasien, paclitaxel dan cisplatin pada 15 pasien, dan paclitaxel dan carboplatin pada 4 pasien.sedangkan 7 pasien diobati dengan protocol regimen 3 obat yaitu docetaxel, cisplatin dan 5-fluorouracil. Profil toksisitas setelah kemoterapi tersedia untuk 38 pasien dan digambarkan dalam tabel 2. Tidak ada kematian yang berhubungan dengan NACT. Efek samping serius yaitu neutropenia fibril pada 8 pasien dan hiponatremia.

172. Response Evaluation Postchemotherapy As per the RECIST criteria:complete response was seen in none, partial response in 16 patients, stable disease in 18, and progressive diseases in 7 patients.

The median decrement in size of the lesion was 20%. The waterfall plot of decrement in size of the lesion is given in Figure 2.

+Sesuai dengan kriteria RECIST, tidak terlihat satupun respon yang lengkap, tampak respon parsial pada 16 pasien, penyakit stabil pada 18 pasien dan penyakit progresif pada 7 pasien. Pengurangan rata-rata dari ukuran lesi adalah 20%. Plot waterfall dari pengurangan ukuran lesi diberikan pada gambar 2. Plot waterfall dari pengurangan ukuran target yang terlihat setelah 2 siklus NACT diantara semua pasien. Aksis-Y menunjukan perubahan ukuran target. Simbol positif menunjukan peningkatan ukuran sedangkan simbol negatif menunjukan pengurangan dar ukuran target. Gambar batangan pada aksis X mewakili masing-masing pasien.

18The final therapy was ; surgery followed by postoperative chemoradiation in 8 patients : 7 patient underwent total maxillectomy 1 patient underwent suprastructure maxillectomy. chemoradiation in 21 patientsradical radiation in 1 patientradical RT in 1 patientpalliative radiation in 1 patientand no local treatment in 6 patients..

3. Post-NACT Definitive Treatment+4. Failure PatternAt a median follow up of 36 months, 27 patients had failed. The median PFS was 10 months. The OS at 24 months and 36 months was 41% and 35%, respectively. None of the variables affectedthe PFS and the only factoraffecting OS was baseline serumalbumin level (Figures 2 and 3).

+Hasil rata-rata tindak lanjut selama 36 bulan, 27 pasien mengalami kegagalan. Rata-rata PFS adalah 10 bulan. Kemudian, OS pada 24 bulan dan 36 bulan adalah masing-masing 41% dan 35%. Tidak ada satu faktor pun dari variabel yang ada yang mempengaruhi PFS sedangkan hanya ada satu faktor yang mempengaruhi OS yaitu nilai serum albumin dasar (Gambar 1 dan 2). Variabel2 itu meliputi usia, jenis kelamin, serum albumin, hemoglobin, indeks massa tubuh, tingkatan tumor, respon terhadap NACT, regimen obat, intensitas dosis, dan pengobatan lokal. Grafik kelangsungan hidup yang menunjukkan efek albumin dasar pada angka kelangsungan hidup keseluruhan. Ini adalah satu-satunya variable yang mempengaruhi kelangsungan hidup. *PFS* angka harapan hidup tanpa mengurangi penyebaran/perkembangan penyakit (progression free survivals)

*OS* angka harapan hidup keseluruhan (Overall survivals)

20In the present study, we evaluated the role of induction chemotherapy followed by local therapy. We specifically wanted to assess the feasibility and effectiveness of surgery in patients following induction therapy whenever feasible.

The primary reason for using NACT has been the discouraging results with radical radiation alone

In our study, all patients had squamous cell carcinoma, T4 disease, and around (2/3)rd of the patients (28 patients) had tumour invasion of the base of skull.

Discussion+Dalam penelitian ini TELAH DI evaluasi peran kemoterapi induksi yang diikuti dengan terapi lokal. Jurnal ini secara spesifik ingin menilai kelayakan dan keefektivitasan operasi pada pasien setekah menjalani terapi induksi setiap kali memungkinkan. Alasan utama untuk menggunakan NACT yaitu karena hasil yang mengecewakan dengan menggunakan radiasi radikal saja. Dalam studi ini, semua pasien memiliki karsinoma sel skuamosa, penyakit T4, dan sekitar 2/3 pasien yaitu 28 pasien memiliki tumor yang menginvasi dari dasar tengkorak. DAN BERDASARKAN LITERATUR YG ADA, SEMUA INI MERUPAKAN faktor resiko yang buruk. 21Significantly, in our previous study, 37.5% of patients had positive margins after surgery while in the present analysis, there was no margin positivity despite all the patients having upfront technically unresectable tumour (Table 4).

Induction chemotherapy resulted in successful surgery in 12 patients out of 43 patients (27.9%) with technically unresectable patients.

+Secara signifikan, dalam penelitian inisebelumnya, 37,5 % pasien memiliki margin positif setelah operasi sementara pada analisis ini, tidak ada margin positif meskipun semua pasien memiliki tumor yang tidak bisa direseksi secara teknis (Tabel 4). *Margin postif artinya batas2 dari tumor yg sudah diangkat itu masih menunjukan adanya sel kanker.

Kemoterapi induksi menghasilkan operasi yang sukses pada 12 dari 43 pasien yang secara teknis tidak dapat direseksi (27,9%). 22

+Perbandingan dari serial saat ini dengan serial sebelumnya yang diterbitkan dari institusi yang sama 23Another factor which may have improved outcomes in our series is the use of advanced conformal radiotherapy techniques. Dirix et al. have previously reported on the use of 3D-CRT (3-dimensional conformal radiotherapy) and IMRT (intensity modulated radiotherapy) at this site.

IMRT improved disease free survival from 60% to 72% compared to 3D-CRT.+Faktor lain yang mungkin dapat meningkatkan hasil akhir jurnal ini adalah dengan menggunakan teknik radioterapi konformal yang canggih. Dirix dkk sebelumnya telah melaporkan penggunaan 3D-CRT (3-dimensional conformal radiotherapy) dan IMRT (Intensity modulated radiotherapy) dalam hal ini.IMRT meningkatkan angka harapan hidup-bebas penyakit dari 60% hingga 72% dibandingkan dengan 3D-CRT.

24We used induction chemotherapy primarily consisting of 2 drugs with a taxane and platinum.

The regimen was well tolerated and no treatment related mortality.

The 2-drug protocol is easier to administer and needs fewer days of hospitalisation, which is an important consideration in resource-constrained countries.

By reducing the bulk of the tumour, induction chemotherapy facilitates surgery and also reduces the area of high risk CTV (critical tumour volume) in radiation planning.

+Penlietian ini menggunakan kemoterapi induksi terutama terdiri dari 2 obat dengan taxane dan platinum. Regimen ini dapat di toleransi dengan baik dan tidak ada pengobatan yang terkait dengan kematian. protokol 2 obat ini lebih mudah untuk dikelola dan membutuhkan lebih sedikit waktu perawatan di rumah sakit, yang merupakan pertimbangan penting di Negara-negara dengan sumber daya yang terbatas.Dengan mengurangi besar tumor, kemoterapi induksi memfasilitasi operasi dan juga mengurangi area resiko tinggi CTV (critical tumor volume/ volume tumor kritis) pada perencanaan radiasi. 25Conclusion+Kemoterapi induksi mungkin efektif pada kanker maksila lokal lanjut yang secara teknis tidak dapat direskesi dan mengarah ke kesuksesan operasi dalam proporsi yang signifikan dari pasien. Protokol 2-regimen obat kami yaitu taxane dan platinum ini efektif dan dapat ditoleransi dengan baik. Tetapi tetap saja temuan-temuan ini masih awal dan memerlukan penelitian lebih lanjut untuk dapat dikonfirmasi.

26Conflict of Interests

The authors declare that there is no conflict of interests regarding the publication of this paper.

+References [1] B. Ansa, M. Goodman, K. Ward et al., Paranasal sinus squa- mous cell carcinoma incidence and survival based on Surveil- lance, Epidemiology, and End Results data, 1973 to 2009, Cancer, vol. 119, no. 14, pp. 26022610, 2013. [2] J.H.Kang,S.H.Cho,J.Pyeong-Kimetal.,Treatmentoutcomes between concurrent chemoradiotherapy and combination of surgery, radiotherapy, and/or chemotherapy in stage III and IV maxillary sinus cancer: multi-institutional retrospective analy- sis, Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, vol. 70, no. 7, pp. 17171723, 2012. [3] E. Y. Hanna, A. D. Cardenas, F. DeMonte et al., Induction chemotherapy for advanced squamous cell carcinoma of the paranasal sinuses, Archives of Otolaryngology: Head and Neck Surgery, vol. 137, no. 1, pp. 7881, 2011. [4] N. Y. Jang, H.-G. Wu, C. Park II et al., Definitive radiotherapy with or without chemotherapy for T3-4N0 squamous cell carcinoma of the maxillary sinus and nasal cavity, Japanese Journal of Clinical Oncology, vol. 40, no. 6, pp. 542548, 2010. [5] A. C. Paulino, J. E. Marks, P. Bricker, E. Melian, S. P. Reddy, and B. Emami, Results of treatment of patients with maxillary sinus carcinoma, Cancer, vol. 83, no. 3, pp. 457465, 1998.

+[6] E. P. M. Jansen, R. B. Keus, F. J. M. Hilgers, R. L. M. Haas, I. B. Tan, and H. Bartelink, Does the combination of radiotherapy and debulking surgery favor survival in paranasal sinus car- cinoma? International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, vol. 48, no. 1, pp. 2735, 2000. [7] T. Hayashi, S. Nonaka, N. Bandoh, Y. Kobayashi, M. Imada, and Y. Harabuchi, Treatment outcome of maxillary sinus squamous cell carcinoma, Cancer, vol. 92, no. 6, pp. 14951503, 2001. [8] S. Porceddu, J. Martin, G. Shanker et al., Paranasal sinus tumors: Peter MacCallum Cancer Institute experience, Head and Neck, vol. 26, no. 4, pp. 322330, 2004. [9] S. S. Qureshi, D. A. Chaukar, S. D. Talole, and A. K. DCruz, Squamous cell carcinoma of the maxillary sinus: a Tata Memo- rial Hospital experience, Indian Journal of Cancer, vol. 43, no. 1, pp. 2629, 2006. [10] H. S. Won, S. H. Chun, B. S. Kim et al., Treatment outcome of maxillary sinus cancer, Rare Tumors, vol. 1, no. 2, article e36, 2009. [11] M. Ashraf, J. Biswas, A. Dam et al., Results of treatment of squamous cell carcinoma of maxillary sinus: a 26-year experience, World Journal of Oncology, vol. 1, no. 1, pp. 2834, 2010. +[12] A. M. Gabriele, M. Airoldi, M. Garzaro et al., Stage III- IV sinonasal and nasal cavity carcinoma treated with three- dimensional conformal radiotherapy, Tumori, vol. 94, no. 3, pp. 320326, 2008. [13] V. M. Patil, V. Noronha, V. K. Muddu et al., Induction chem- otherapy in technically unresectable locally advanced oral cav- ity cancers: does it make a difference? Indian Journal of Cancer, vol. 50, no. 1, pp. 18, 2013. [14] Q. Shi, E. S. Pavey, and R. E. Carter, Bonferroni-based correc- tion factor for multiple, correlated endpoints, Pharmaceutical Statistics, vol. 11, no. 4, pp. 300309, 2012. [15] J. N. Waldron, O. Sullivan B, P. Gullane et al., Carcinoma of the maxillary antrum: a retrospective analysis of 110 cases, Radiotherapy and Oncology, vol. 57, no. 2, pp. 167173, 2000. [16] L. L. Myers, B. Nussenbaum, C. R. Bradford, T. N. Teknos, R. M. Esclamado, and G. T. Wolf, Paranasal sinus malignancies: an 18-year single institution experience, The Laryngoscope, vol. 112, no. 11, pp. 19641969, 2002. [17] W.Duthoy,T.Boterberg,F.Clausetal.,Postoperativeintensity- modulated radiotherapy in sinonasal carcinoma: clinical results in 39 patients, Cancer, vol. 104, no. 1, pp. 7182, 2005. [18] P. Dirix, B. Vanstraelen, M. Jorissen, V. Vander Poorten, and S. Nuyts, Intensity-modulated radiotherapy for sinonasal cancer: improved outcome compared to conventional radiotherapy, International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, vol. 78, no. 4, pp. 9981004, 2010. +[19] P. Dirix, S. Nuyts, Y. Geussens et al., Malignancies of the nasal cavity and paranasal sinuses: long-term outcome with conven- tional or three-dimensional conformal radiotherapy, Interna- tional Journal of Radiation Oncology Biology Physics, vol. 69, no. 4, pp. 10421050, 2007. [20] B. S. Hoppe, C. J. Nelson, D. R. Gomez et al., Unresectable car- cinoma of the paranasal sinuses: outcomes and toxicities, In- ternational Journal of Radiation Oncology Biology Physics, vol. 72, no. 3, pp. 763769, 2008. [21] B. S. Hoppe, L. D. Stegman, M. J. Zelefsky et al., Treatment of nasal cavity and paranasal sinus cancer with modern radio- therapy techniques in the postoperative setting-the MSKCC experience, International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, vol. 67, no. 3, pp. 691702, 2007. [22] B. Ramalingam and V. Ebenezer, Retrospective analysis of survival of patients with squamous cell carcinoma of the maxilla after primary resection and elective bilateral neck dissection: an institutional experience, Annals of Maxillofacial Surgery, vol. 1, no. 1, pp. 4247, 2011. [23] K. Freier, M. Engel, K. Lindel et al., Neoadjuvant concurrent ra- diochemotherapy followed by surgery in advanced Oral Squa- mous Cell Carcinoma (OSCC): a retrospective analysis of 207 patients, Oral Oncology, vol. 44, no. 2, pp. 116123, 2008. +Terima Kasih+Next video32