COPD Management 2014: New Challenges and Opportunities Londres, 4 de octubre de 2014

Papel de la broncodilatacin dual

en el manejo de la EPOC

Peter John BarnesFMS, National Heart & Lung Institute Imperial College. London

Ponenciadisponible en

2015 EdikaMed, S.L. Josep Tarradellas, 52 - 08029 Barcelona www.edikamed.com

Impreso por: Depsito legal: B.5459-2015

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Esta publicacin recoge de una manera fiel y honesta la informacin aportada por Peter John Barnes en el acto cientfico Papel de la broncodilatacin dual en el manejo de la EPOC, y cuyos contenidos se reproducen respetan-do los derechos de propiedad intelectual sobre Peter Jonh Barnes. Los contenidos pueden no coincidir necesaria-mente con la documentacin cientfica o ficha tcnica correspondiente aprobada por las autoridades sanitarias competentes para algunos medicamentos, recomendndose su contraste con la mencionada informacin. Ferrer se limita exclusivamente a la publicacin y difusin de este material.

1

Presentacin

El profesor Barnes comenz su intervencin

agradeciendo la presencia de todos los asistentes,

neumlogos y otros especialistas implicados en la

atencin al paciente con EPOC, as como a Labo-

ratorios Ferrer por la organizacin de la reunin

cientfica. El ponente avanz que centrara su po-

nencia en el papel de la broncodilatacin dual en

el manejo de la EPOC.

Introduccin

El Dr. Barnes introdujo la conferencia mostran-

do imgenes del pulmn perifrico de un pacien-

te con EPOC en comparacin con los pacientes

normales. La diferencia ms sorprendente es que

la va area est estrechada (reducida), distor-

sionada y engrosada, debido a la fibrosis, que es

progresiva y que es una consecuencia de la infla-

macin, lo que ejemplific mostrando la imagen

de una obstruccin fija: Es una cicatriz, algo to-

talmente irreversible, concluy.

Siguiendo con la explicacin de la EPOC, y

entrando en la comparacin con el asma, mos-

tr otra alteracin tambin irreversible: la des-

truccin de la pared alveolar, que afecta a las

inserciones alveolares. No es sorprendente que veamos esta obstruccin fija en los pacientes con EPOC, a diferencia del paciente con asma, por-que el estrechamiento en el asma se debe prin-cipalmente a la contraccin del msculo liso de las vas areas. Esta es una gran diferencia entre ambas dolencias. Tambin argument los aspectos relacionados

con el atrapamiento areo en EPOC, explicando que en el proceso de espiracin las vas reas de una persona sana suelen estrecharse, pero sin cerrarse, ya que las fibras de elastina que tienen las inserciones alveolares lo evitan. En cambio, cuando los pacientes con EPOC espiran, hay un estrechamiento de la va area exagerado debido a la inflamacin, hasta el punto que puede llevar al cierre de la propia va area, de forma que el aire queda atrapado en los alveolos (hiperinsufla-cin). Estas alteraciones, como el atrapamiento areo, empeoran con el esfuerzo. Y eso lleva a disneas del ejercicio, que reducen la tolerancia a l y llevan a inactivi-dad fsica. Pero, afortunada-

mente, hay algo que nosotros podemos hacer al respecto,

La solucin a la EPOC pasa por relajar las vas areas pequeas con broncodilatadores de accin prolongada

Papel de la broncodilatacin dual en el manejo de la EPOC

Peter John Barnes

FMS. National Heart & Lung Institute Imperial College. London

2 Peter John Barnes

continu el experto. La solucin, segn expu-so, pasa por relajar las vas areas pequeas con broncodilatadores de accin prolongada, pu-diendo escoger entre los LAMA long-acting muscarinic antagonists (bromuro de tiotropio, glicopirronio) y los LABA long-acting beta-ago-nists (salmeterol o formoterol, que se adminis-tran 2 veces al da, o indacaterol, que se adminis-tra 1 vez al da). Peter Barnes explic a los asistentes que aos

atrs, junto con el Dr. Hansel, hicieron un estudio [1] en el que colocaron glicopirronio que lle-vaba con nosotros desde la dcada de 1960 y que utilizaban los anestesistas para secar las secrecio-nes salivales durante la anestesia general, segn sus palabras en un nebulizador. Lo administra-ron a pacientes porque haban visto in vitro que el glicopirronio estaba asociado a los receptores muscarnicos en el pulmn humano, y realizaron un estudio clnico por medio del cual comproba-ron que tena una duracin de accin muy pro-longada, igual que tiotropio. Los resultados fueron presentados al Departa-

mento de Innovaciones del Imperial College, que trabaja en patentes, pero la respuesta a Barnes y

Hansen fue que glicopirronio era un frmaco muy antiguo y que ya haban caducado las patentes. Aos despus, una empresa japonesa desarroll el glicopirronio como un inhalador de polvo seco y lo vendi a Novartis por mil millones de d-lares! Me los podra haber llevado yo!, brome el ponente.

Funcionamiento de los anticolinrgicos en EPOC

El profesor Barnes expuso los argumentos ne-cesarios para entender el control colinrgico de la va area. El nervio vago llega a la va area y establece un relevo en los ganglios. Las fibras pos-ganglionares van a las glndulas submucosas, a la va area, y liberan acetilcolina en los receptores muscarnicos. Esto lleva a secrecin de moco y a broncoconstriccin. Sabemos que en las vas areas hay muchos

receptores muscarnicos porque hemos medi-do la distribucin de estos receptores en las vas areas humanas, argument y una gran den-sidad de nervios colinrgicos que regulan estos receptores, lo que lleva a broncoconstriccin. Sin

Papel de la broncodilatacin dual en el manejo de la EPOC 3

embargo, el experto aport un nuevo elemento a tener en cuenta: Tenemos la misma densidad de receptores muscarnicos en las vas areas peque-as pero no hay nervios colinrgicos que vayan a ellas, por lo que ahora, el misterio, es qu es lo que hacen estos receptores.

Acetilcolina

La acetilcolina est producida por distintos tipos de clulas, adems de por los nervios co-linrgicos. Por ejemplo, las clulas epiteliales de las vas areas contienen toda la maquinaria ne-cesaria para la produccin y liberacin de acetil-colina. La enzima clave para sintetizarla, la colina acetiltransferasa, se expresa tanto en las clulas epiteliales de la va area humana como en las clulas inflamatorias neutrfilos, macrfagos y clulas T, y tambin pueden producir y liberar acetilcolina [2]. Paralelamente, en la periferia de la va area

hay cierto tono colinrgico que no proviene de los nervios, sino de mecanismos no neuronales. El profesor Barnes asegur que cuando se admi-nistra un LAMA, lo nico que hace es bloquear la acetilcolina endgena, sin ningn otro efecto. En su opinin, esto es algo que ocurre en las vas areas grandes, con el bloqueo de la acetilcolina que proviene del sistema nervioso, y en las vas areas pequeas, a partir de sitios extraneurona-les. Por esta razn, utilizamos frmacos de accin prolongada para atacar sobre todo a los recepto-res M3, que son el principal receptor muscarnico en el msculo liso de las vas areas. Existen 5 tipos de receptores muscarnicos, de

los que tres se encuentran en las vas areas hu-manas. El nervio preganglinico libera acetilcoli-na a los ganglios parasimpticos de la va area y la acetilcolina activa los receptores nicotnicos, que son canales inicos que disparan el nervio posganglionar para liberar acetilcolina, que in-teracta con los receptores M3 (presentes en las

clulas musculares lisas de la va area) y esto lle-va a broncoconstriccin. Su explicacin, continu argumentando, es que

si se activan los receptores M1, que actan como controladores de volumen en el ganglio, aumenta la eficiencia de la neurotransmisin. Barnes con-cluy, pues, que la activacin de M1 aumenta la broncoconstriccin colinrgica, del mismo modo que M3. Al final de estos nervios posgangliona-res hay receptores M2, que son inhibidores de retroalimentacin e in-hiben la liberacin de acetilcolina, como si se tratara de un mecanis-mo protector para evitar el exceso de liberacin. Al administrar LAMA (tiotropio o glicopirronio)

se produce, pues, una inhibicin prologada de los receptores M1 y M3, lo que significa que bloquea la broncoconstriccin y, a la vez, una inhibicin transitoria en los receptores M2, algo que que-remos evitar bloquear, porque el bloqueo de M2 hace que aumente la acetilcolina, remarc Bar-nes, que aadi: Por lo tanto, estos frmacos pierden eficacia como broncodilatadores. La selectividad de M1 y M3 es ptima para el

efecto broncodilatador porque la acetilcolina acta sobre los recep-tores M3 y estos estn unidos a la enzima PLC beta, que a su vez libera el segundo mensajero de la transmisin colinrgi-ca, que es un IP3 que li-bera calcio, lo que lleva broncoconstriccin. Pero sabemos que en el msculo liso en las vas areas humanas hay receptores M2 que se unen a la ade-nociclasa, que, normalmente, genera AMP cclico y responde a los beta-agonistas. La adrenalina es el mediador endgeno de los receptores beta-2 y esto lleva, al final, a la broncodilatacin.

La activacin de M1 aumenta la broncoconstriccin colinrgica, del mismo modo que M3

La selectividad de M1 y M3 es ptima para el efecto broncodilatador

4 Peter John Barnes

Segn Barnes, tericamente esto est contra-rrestado por los receptores M2, que inhiben la activacin de esta adenociclasa. Por ejemplo, si aadimos un agonista colinrgico, como el car-bachol, veremos que se contrae la va area, au-menta el porcentaje de cierre y luego se cierra completamente, al 100%. Pero si administramos el mismo carbachol en presencia de tiotropio, veremos que detiene el efecto contrctil y evita el cierre.

Tono colinrgico

Todos los humanos generamos liberacin tni-ca de acetilcolina en las terminaciones nerviosas (tono colinrgico). Pero en el paciente con EPOC, este tono colinrgico puede estar aumentado, por lo que tiene un gran efecto sobre la resisten-cia de las vas areas. Podemos eliminar el tono colinrgico administrando anticolinrgicos que bloquean los receptores M3 en estas clulas mus-culares, afirm el ponente, e incluso en la gente sana o normal, si administramos anticolinrgicos veremos que la resistencia de las vas areas dis-minuye. En la EPOC esto tiene un gran efecto, se consigue una gran reduccin de la resistencia. Lo que es sumamente importante es que los

agonistas beta-2 tienen exactamente el mismo efecto broncodila-tador que los anti-colinrgicos en los pacientes con EPOC. El ponente quiso dar importancia a esta sentencia explicando que esto es total-mente distinto de la

situacin en el asma, en que los agonistas beta-2 tienen mayores efectos broncodilatadores que los anticolinrgicos, porque en el asma hay muchos broncoconstrictores: mediadores que provienen principalmente de los mastocitos (como la esta-

mina, los leucotrienos, las postaglandinas), que contribuyen a la bronconstriccin del asma, as como al tono colinrgico. Cuando administramos un agonista beta-2 bloquea todos los mecanismos bron-coconstrictores , es un antagonista funcional, mientras que un anticolinr-gico es un anta-gonista especfico: solo bloquea el tono colinrgico, no la estamina ni los leucotrienos. Si consideramos que los anticolinrgicos y los

agonistas beta-2 son iguales, significa que solo el tono colinrgico es reversible en la EPOC. No hay nada ms en esta enfermedad, de momento, que podamos invertir. Y sta es la base de nuestro tratamiento actual con los broncodilatadores de accin prolongada.

Estudios

Despus de llegar a esta conclusin, el Dr. Bar-nes se remont a los estudios realizados sobre distintos aspectos de la broncodilatacin en los ltimos aos. Repas los aspectos ms impor-tantes y que han resultado novedosos cientfica-mente. Se refiri a los estudios GOLD, cuando se consideraba si se tena que recomendar primero un LABA o un LAMA y se decidi que eran igual de eficaces. Pero esto era porque se public un artculo patrocinado por Boehringer que demos-tr que tiotropio era mejor. Despus, otro estudio patrocinado por GSK demostr que salmeterol era mejor. Ms tarde, hubo 7 ensayos que compa-raban salmeterol y tiotropio y los 5 patrocinados por GSK demostraban que tiotropio era mejor que salmeterol. Y no se publicaron, explic.

Lo que es sumamente importante es que los

agonistas beta-2 tienen exactamente el mismo efecto broncodilatador

que los anticolinrgicos en los pacientes con EPOC

Si consideramos que los anticolinrgicos y los agonistas beta-2 son iguales, significa que solo el tono colinrgico es reversible en la EPOC. No hay nada ms en esta enfermedad, de momento, que podamos invertir. Y sta es la base de nuestro tratamiento actual con los broncodilatadores de accin prolongada

Papel de la broncodilatacin dual en el manejo de la EPOC 5

Siguiendo con la presentacin de los diversos estudios, se refiri al efectuado por Boehringer [3], que compar tiotropio con salmeterol, y del que se poda extraer que tiotropio ofreca mejo-res resultados en cuanto a la reduccin de las exa-cerbaciones. Por lo tanto, pareca que la primera opcin tena que ser un LAMA frente a un LABA. Pero, segn palabras del mismo Barnes, esta no es la interpretacin correcta del estudio. Ahora sabemos que la duracin de la accin es

ms importante que la clase de broncodilatador. Cuando indacaterol lleg como primer beta-ago-nista administrado 1 vez al da se compar con salmeterol 2 veces al da. Se ve que es mejor, en cuanto a efecto sobre los sntomas, funcin pul-monar y calidad de vida, porque dura ms de 24 horas y significa que persiste. La accin del salme-terol se va apagando antes de tomar la siguiente dosis, por lo que hay ms sntomas, porque no mantiene la broncodilatacin como lo hace inda-caterol [4]. Si nos fijamos en las vas areas pequeas del

ser humano, utilizando cortes pulmonares preci-sos comprobaremos que formoterol muestra un efecto broncodilatador bueno en las vas areas pequeas, mientras que salmeterol ms bien tiene

un efecto malo, es un agonista parcial no tan eficaz en la broncodila-tacin de la va area perifrica. Indacaterol, no obstante, es igual

de eficaz, aunque menos potente, que formote-rol, as que se comporta ms como un agonista completo. La gran ventaja de indacaterol, en comparacin

con salmeterol, aparte de la diferencia en agonis-mo, es la duracin de la accin. Indacaterol dilata las vas areas 22 horas despus de la exposicin al frmaco in vitro, mientras que salmeterol se apaga completamente en este lapso de tiempo [5].

Uno de los estudios que presenta Barnes, y que hizo inicialmente sobre asma y del que es autor junto a Ryan Conelli, demuestra que tiotropio dura los 3 das de vida del receptor muscarnico. Probablemente, apunta el experto, se trate de un anticolinrgico irreversible y uno se recupera creando nuevos receptores. Creo que este concep-to es muy interesante, porque quiz puedas redu-cir la sntesis de receptores y por esto tienes esa broncodilatacin tan eficaz y prolongada.El siguiente estudio que se present fue el que

combinaba tiotropio, 1 vez al da, y formoterol, 2 veces al da [6]. En l se comprob que el efecto del formoterol desaparece antes de la siguiente dosis, aunque se observa un efecto aditivo, que podra ser resultado del hecho que tiotropio no se encuentra en lo ms alto de la curva de res-puesta, segn las explicaciones del experto. El ponente present otro estudio [7], en este

caso para analizar el intervalo de dosis con in-dacaterol. Empez explicando que la dosis reco-mendada mxima es de 300 g al da, por encima de la cual existen muchos efectos secundarios, como por ejemplo el temblor. En el estudio que presentaba, no obstante, se subi la dosis hasta 600 g, ms all de la dosis recomendada. La conclusin fue clara: no se observ beneficio. S ms efectos secundarios, pero no ms broncodi-latacin. Esto signific asumir que 300 g es el mximo en cuanto a la curva de dosis-respuesta para los beta-agonistas. Pero la sorpresa es que si aades glicopirro-

nio duplicas la respuesta broncodilatadora, y esto no es explicable mediante lo que sabemos ahora, porque no debera pasar cuando hemos llega-do a lo mximo de la dosis respuesta del beta-2 agonista. El pico son 300 ml, que es una de las respuestas broncodilatadoras ms altas que se puede ver en un paciente con EPOC verdadera.El siguiente turno fue para el estudio que ana-

liz glicopirronio e indacaterol por separado [8]: concluy que sus efectos son iguales porque se

Si consideramos que los anticolinrgicos y los agonistas beta-2 son iguales, significa que solo el tono colinrgico es reversible en la EPOC. No hay nada ms en esta enfermedad, de momento, que podamos invertir. Y sta es la base de nuestro tratamiento actual con los broncodilatadores de accin prolongada

Ahora sabemos que la duracin de la accin

es ms importante que la clase de broncodilatador

6 Peter John Barnes

administran 1 vez al da, lo que tambin confi r-

ma que tiotropio tiene el mismo efecto que gli-

copirronio. Pero si los combinamos, vemos un

aumento en el FEV1 que es signifi cativamente su-

perior a indacaterol o glicopirronio por s solos.

Esto es importante, porque signifi ca que tenemos

broncodilatacin adicional en la prctica clnica,

afi rm Barnes. Esta broncodilatacin adicional

se tendra que traducir en un incremento de los

sntomas, pero el ponente explic que el estu-

dio mostraba una reduccin de ellos, aunque con

una diferencia menor de la que se podra haber

esperado en cuanto al FEV1. Lo cual es curioso,

sentenci.

Present tambin otro estudio [9] que califi -

c de algo ms convincente, porque demuestra

que, si hay disnea, la combinacin de indacaterol

y glicopirronio, aqu llamado QVA149, duplica el

benefi cio de tiotropio por s solo. Esta broncodi-

latacin adicional se traduce en una reduccin de

sntomas, que se mantiene tras un tratamiento de

varias semanas de duracin.

En un estudio en el que particip Wedzicha [10] se abordaba la comparativa entre la combi-nacin de indacaterol/glicopirronio con tiotro-pio. Muestra que si se aade indacaterol se pue-de mejorar de forma signifi cativa el valor FEV1, lo que tiene un impacto tambin sobre la exacerba-cin, segn las explicaciones del ponente, ya que ambos, glicopirronio y tiotropio, reducen las exa-cerbaciones, probablemente por la estabilizacin de las vas areas. Hay una mayor reduccin si se aade glicopirronio e indacaterol, en este caso, segn Barnes, por la mayor estabilidad.

Papel de la broncodilatacin dual en el manejo de la EPOC 7

Con los resultados de estos estudios, Barnes

afi rm que no es de sorprender que muchas

empresas estn invirtiendo en frmacos de do-

ble broncodilatacin. Como ejemplo, habl de

formoterol en combinacin con tiotropio, que

est disponible desde hace tiempo, y de la com-

binacin de formoterol con aclidinio, que est

en desarrollo por laboratorios Almirall. En este

sentido, tambin habl de las combinaciones de

1 vez al da y de 2 veces al da, como esta ltima,

pero no entiendo porque administrar 2 veces al

da si se puede 1 vez al da, concluy.

El ponente abord tambin otras considera-

ciones sobre molculas de doble funcin, unos

marcadores que tienen un beta-agonista y un

agonista muscarnico en cada terminal, aunque

es difcil equilibrar las actividades de ambos,

aadi. Este primer compuesto de GSK es so-

bre todo beta-agonista, y otros, de Astra Zneca,

son principalmente anticolinrgicos. Es una sola

molcula, no se pueden cambiar las proporcio-

nes una vez que se ha desarrollado.

Antes de continuar con su conferencia, el

profesor Barnes se refi ri tambin el inhalador

de triple combinacin (formoterol, tiotropio y

budesonida). Hay uno que ya est disponible

en India y otros que se estn desarrollando ac-

tualmente, pero no creo que el triple inhalador

sea muy conveniente en este caso, ya que la

mayora de los pacientes con EPOC no necesi-

tan corticosteroides, y los asmticos no suelen

necesitar un anticolinrgico. Esta triple terapia

ser til, pues, para un grupo muy reducido de

pacientes.

Por qu los broncodilatadores duales son mejores que los broncodilatadores nicos?

El ponente plante esta pregunta y sugiri que es de suma importancia. La respuesta sub-maximal a los broncodilatadores y creo haber demostrado el hecho de que estamos utilizando dosis de un efecto mximo de estos frmacos, indica que para mejorar FEV1 los frmacos pue-den tener un efecto diferente para con la hiperse-crecin de mucosidad, que es un efecto del LAMA; el LABA, en teora, tiene un impacto sobre edema de las vas respiratorias, que puede ser otro factor que explica el incremento de FEV1. Sobre si puede existir la interaccin entre las

diferentes vas de sealizacin, para el Dr. Barnes sin duda es la explicacin ms probable: El me-canismo molecular de las vas va hacia el bloqueo de calcio o el incremento del AMP cclico, pero esta va, que implica la activacin del receptor M3, que genera IP3 necesario para la broncocons-triccin, tambin da lugar a un mediador lipdico que activa la enzima IP3, presente en la membra-na celular. Antiguamente nos interesaba la protena quina-

sa 3 y como activaba las vas de sealizacin y su efecto sobre los receptores beta-2 y la protena S. Pero, con la fosforilacin de las protenas, hay una disociacin de la adenil ciclasa que produce esta respuesta de broncodilatacin en los LABA. El tono colinrgico puede inhibir la va adrenrgi-ca impidiendo el efecto del LABA, pero si se ad-

8 Peter John Barnes

ministra un LABA para bloquear esa va, estamos

quitando el bloqueo para mejorar la broncodila-

tacin. Por lo tanto, existe esta interaccin entre

la sealizacin colinrgica y adrenrgica, por lo

que el tiotropio (el LAMA) bloquea la va de se-

alizacin, y la va de los beta-agonistas genera

una protena que inhibe la protena G, que se une

al receptor 3.

As pues, no solo est inhibiendo la va colinr-

gica sino a la inversa, produciendo una inhibicin

de doble va, que es el efecto del regulador de la

protena, por lo que, segn argument el ponen-

te, existe esta mejor respuesta.

Otra teora, segn el Dr. Barnes, es que puede

haber interacciones fuera de la va de sealiza-

cin intercelular. El nervio colinrgico liberara la

acetilcolina que da lugar a la broncoconstriccin

por medio de tres receptores en el msculo, que

se bloqueara a travs del LAMA y sera invertido

por el LABA, que es un agonista funcional.

Broncodilatacin dual

Antes de continuar, el Dr. Barnes quiso lanzar

una pregunta al aire sobre el papel de los este-

roides en la broncodilatacin. La respuesta: Los

broncodilatadores seran mejores que la combi-

nacin de LABA con esteroides si estos ltimos no

tuvieran ningn efecto. Para ampliar la informa-

cin sobre este aspecto,

el ponente se remiti al

estudio ILLUMINATE [11],

que compara Seretide

(salmeterol + fl uticaso-

na) con la combinacin

indacaterol y glicopirro-

nio, donde se demues-

tra la mejora en la FEV1 y un mayor efecto con

el broncodilatador combinado, a diferencia del

Seretide.

El tono colinrgico es el elemento reversible clave en la actualidad con respecto a EPOC y es la diana principal de las terapias actuales en la clnica. Sabemos que los LAMA tienen como dia-na el tono colinrgico por medio del bloqueo de los receptores M3 en el msculo liso de las vas areas, sobre todo las pequeas, que dan lugar al atrapamiento areo. LABA y LAMA tienen efectos similares de broncodilatacin, aunque sus meca-nismos son diferentes. El mensaje importante que el profesor Barnes

quiso remarcar se refi ri al efecto aditivo entre LAMA y LABA, que se explica por la interaccin entre las diferentes vas de sealizacin, mejora el FEV1 y reduce los snto-mas y las exacerbaciones. Por lo tanto, esta estra-

tegia es ms efi caz que una combinacin de cor-ticosteroides inhalados y LABA. En mi opinin, los broncodilatadores en combinacin sern la te-rapia clave para la EPOC en el futuro prximo, hasta que descubramos otras terapias ms efec-

El tono colinrgico es el elemento reversible clave en la actualidad con respecto a EPOC y es la diana principal de las terapias actuales en la clnica

Los broncodilatadores seran mejores que la combinacin de LABA con esteroides si estos

ltimos no tuvieran ningn efecto

Papel de la broncodilatacin dual en el manejo de la EPOC 9

tivas que puedan dirigirse a las patologas subya-centes. Esto tardar un tiempo, porque la EPOC es ms difcil de entender de lo que preveamos, y tardaremos muchos aos antes de tener una terapia efectiva en el mercado que sea capaz de abordar las patologas subyacentes y su evolu-cin. Hay que maximizar la broncodilatacin, por ahora con lo que tenemos, porque al estabilizar las vas areas no solo prevenimos las exacerba-

ciones sino que redu-cimos las fuerzas me-cnicas que dan lugar a cambios estructura-les como la fi brosis, que son importantes, al menos en la pro-gresin temprana de la enfermedad.

Los broncodilatadores en combinacin sern la terapia clave para la EPOC en el futuro prximo, hasta que descubramos otras terapias ms efectivas que puedan dirigirse a las patologas subyacentes

10 Peter John Barnes

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Bibliografa

Este medicamento est sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizar la

deteccin de nueva informacin sobre su seguridad. Se invita a los profesiona-les sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la seccin 4.8, en la que se incluye informacin sobre cmo notificarlas. 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Xoterna Breezhaler 85 microgramos/43 microgramos polvo para inhalacin (cpsula dura) 2. COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATI-VA Cada cpsula contiene 143 g de maleato de indacaterol equivalente a 110 g de indacaterol y 63 g de bromuro de glicopirronio equivalente a 50 g de glicopirronio. Cada dosis liberada (la dosis que libera la boquilla del inhalador) contiene 110 g de maleato de indacaterol equivalente a 85 g de indacaterol y 54 g de bromuro de glicopirronio equivalente a 43 g de glicopirronio. Exci-piente(s) con efecto conocido: Cada cpsula contiene 23,5 mg de lactosa (como monohidrato). Para consultar la lista completa de excipientes, ver seccin 6.1. 3. FORMA FARMACUTICA Polvo para inhalacin (cpsula dura) Cpsulas con tapa de color amarillo transparente y cuerpo incoloro transparente conteniendo un polvo blanco o casi blanco, con el cdigo IGP110.50 del producto impreso en azul bajo dos barras azules en el cuerpo y el logo de la compaa ( ) impreso en negro en la tapa. 4. Datos clnicos 4.1 Indicaciones teraputicas Xoterna Breezhaler est indicado para el tratamiento broncodilatador de mantenimiento, para el alivio de los sntomas en pacientes adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC). 4.2 Posologa y forma de administracin Posolo-ga La dosis recomendada consiste en la inhalacin del contenido de una cp-sula una vez al da, utilizando el inhalador de Xoterna Breezhaler. Se recomienda que Xoterna Breezhaler se administre a la misma hora cada da. Si se olvida una dosis, se debe administrar tan pronto como sea posible en el mismo da. Se debe indicar a los pacientes que no se administren ms de una dosis al da. Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada Xoterna Breezhaler puede utilizarse a la dosis recomendada en pacientes de edad avanzada (a partir de 75 aos de edad). Insuficiencia renal Xoterna Breezhaler puede utilizarse a la dosis recomendada en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. En pa-cientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal que requieren dilisis, debe utilizarse nicamente si el beneficio esperado supera el riesgo potencial (ver secciones 4.4 y 5.2). Insuficiencia heptica Xoterna Breezhaler se puede utilizar a la dosis recomendada en pacientes con insuficiencia heptica de leve a moderada. No se dispone de datos sobre el uso de Xoterna Breezhaler en pacientes con insuficiencia heptica grave, por lo tanto se debe tener pre-caucin en estos pacientes (ver seccin 5.2). Poblacin peditrica No existe una recomendacin de uso especfica para Xoterna Breezhaler en la poblacin pe-ditrica (menores de 18 aos) para la indicacin de EPOC. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Xoterna Breezhaler en nios. No se dispone de datos. Forma de administracin Para va inhalatoria exclusivamente. Las cpsulas no deben tragarse. Las cpsulas deben administrarse nicamente con la ayuda del inhalador de Xoterna Breezhaler (ver seccin 6.6). Se debe instruir a los pacien-tes sobre como administrar el medicamento correctamente. A los pacientes que no presenten mejora en la respiracin se les debe preguntar si estn tragando el medicamento en lugar de inhalndolo. Para consultar las instrucciones de uso del medicamento antes de la administracin, ver seccin 6.6. 4.3 Contraindi-caciones Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la seccin 6.1. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Xoterna Breezhaler no se debe administrar conjuntamente con medica-mentos que contienen otros agonistas beta-adrenrgicos de larga duracin o antagonistas muscarnicos de larga duracin, grupos farmacoteraputicos a los que pertenecen los componentes de Xoterna Breezhaler (ver seccin 4.5). Asma Xoterna Breezhaler no se debe utilizar para el tratamiento del asma debido a la ausencia de datos en esta indicacin. Los agonistas beta2-adrenrgicos de larga duracin pueden aumentar el riesgo de acontecimientos adversos graves, incluyendo muertes, relacionados con el asma, cuando se utilizan para el trata-miento del asma. No para uso agudo Xoterna Breezhaler no est indicado para el tratamiento de episodios agudos de broncoespasmo. Hipersensibilidad rela-cionada con indacaterol Se han notificado reacciones de hipersensibilidad in-mediatas tras la administracin de indacaterol, uno de los componentes de Xoterna Breezhaler. Si se producen signos que sugieran una reaccin alrgica (en particular, dificultad para respirar o tragar, hinchazn de la lengua, labios y cara, urticaria, erupcin cutnea), se debe interrumpir inmediatamente el trata-miento e instaurar una terapia alternativa. Broncoespasmo paradjico No se ha observado broncoespasmo paradjico en los ensayos clnicos realizados con Xoterna Breezhaler. Sin embargo, se ha observado broncoespasmo paradjico con otros tratamientos inhalatorios y puede ser potencialmente mortal. Si esto ocurre, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento e instaurar una tera-pia alternativa. Efectos anticolinrgicos relacionados con glicopirronio Glaucoma de ngulo estrecho No se dispone de datos en pacientes con glaucoma de n-gulo estrecho, por lo tanto, Xoterna Breezhaler se debe utilizar con precaucin

en estos pacientes. Se debe informar a los pacientes a cerca de los signos y sntomas del glaucoma de ngulo estrecho agudo y de que deben interrumpir el uso de Xoterna Breezhaler si se desarrolla alguno de estos signos o sntomas. Retencin urinaria No se dispone de datos en pacientes con retencin urinaria, por lo tanto, Xoterna Breezhaler se debe utilizar con precaucin en estos pacien-tes. Pacientes con insuficiencia renal grave En pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada se observ un aumento promedio moderado en la exposi-cin sistmica total (AUClast) a glicopirronio de hasta 1,4 veces y de hasta 2,2 veces en pacientes con insuficiencia renal grave y enfermedad renal terminal. En pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtracin glomerular estima-da inferior a 30 ml/min/1,73 m2), incluyendo los de enfermedad renal terminal, que requieren dilisis, Xoterna Breezhaler debe utilizarse nicamente si el bene-ficio esperado supera el riesgo potencial (ver seccin 5.2). Se debe monitorizar estrechamente a estos pacientes por la posible aparicin de reacciones adver-sas. Efectos cardiovasculares Xoterna Breezhaler debe utilizarse con precaucin en pacientes con trastornos cardiovasculares (insuficiencia coronaria, infarto agudo de miocardio, arritmias cardiacas, hipertensin). Los agonistas be-ta2-adrenrgicos pueden producir efectos cardiovasculares clnicamente signifi-cativos en algunos pacientes, determinado por el incremento de la frecuencia del pulso, la presin sangunea y/o los sntomas. Si aparecen estos efectos con este medicamento, puede ser necesario interrumpir el tratamiento. Se ha notifi-cado, asimismo, que los agonistas beta-adrenrgicos producen alteraciones en el electrocardiograma (ECG), como el aplanamiento de la onda T, prolongacin del intervalo QT y depresin del segmento ST, si bien se desconoce la significa-cin clnica de estos hallazgos. Por lo tanto, los agonistas beta2-adrenrgicos de larga duracin se deben utilizar con precaucin en pacientes con conoci-miento o sospecha de prolongacin del intervalo QT o tratados con medicamen-tos que afectan al intervalo QT. Los pacientes con cardiopata isqumica inesta-ble, insuficiencia ventricular izquierda, antecedentes de infarto de miocardio, arritmia (excluyendo fibrilacin atrial estable crnica), antecedentes de sndro-me de QT largo o aquellos con prolongacin del intervalo QTc (>450 ms) (m-todo Fridericia), se excluyeron de los ensayos clnicos, y por lo tanto, no se dis-pone de experiencia en este grupo de pacientes. Xoterna Breezhaler debe utilizarse con precaucin en este grupo de pacientes. Hipocaliemia Los agonis-tas beta2-adrenrgicos pueden inducir en algunos pacientes una hipocaliemia significativa, capaz de provocar efectos adversos cardiovasculares. El descenso del potasio srico es generalmente transitorio y no requiere administrar suple-mentos. En pacientes con EPOC grave, la hipocaliemia puede acentuarse por la hipoxia y por el tratamiento concomitante, lo que puede aumentar la susceptibi-lidad a las arritmias cardiacas (ver seccin 4.5). No se han observado efectos clnicamente relevantes de hipocaliemia en los ensayos clnicos de Xoterna Breezhaler a la dosis teraputica recomendada (ver seccin 5.1). Hiperglucemia La inhalacin de dosis elevadas de agonistas beta2-adrenrgicos puede inducir un aumento de la glucosa plasmtica. Tras el inicio del tratamiento con Xoterna Breezhaler, deben vigilarse estrechamente los niveles de glucosa en sangre en pacientes diabticos. Durante los ensayos clnicos, la mayora de los pacientes tratados con Xoterna Breezhaler experimentaron alteraciones clnicamente con-siderables de la glucemia (4,1%) a la dosis recomendada comparado con pla-cebo (2,3%). No se ha investigado el uso de Xoterna Breezhaler en pacientes con diabetes mellitus no controlada. Alteraciones generales Xoterna Breezhaler se debe utilizar con precaucin en pacientes con trastornos convulsivos o tiro-toxicosis, y en pacientes que responden de forma inusual a los agonistas be-ta2-adrenrgicos. Excipientes Los pacientes con intolerancia hereditaria a galac-tosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorcin de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. 4.5 Interaccin con otros me-dicamentos y otras formas de interaccin La administracin concomitante de indacaterol y glicopirronio por va inhalatoria oral, en condiciones de estado estacionario de ambos componentes, no afect a la farmacocintica de cada uno de ellos. No se realizaron estudios de interaccin especficos con Xoterna Breezhaler. La informacin sobre el potencial de interacciones est basada en el potencial de cada uno de sus dos componentes. Uso concomitante no recomen-dado Bloqueantes beta-adrenrgicos Los bloqueantes beta-adrenrgicos pue-den debilitar o antagonizar el efecto de los agonistas beta2- adrenrgicos. Por ello, Xoterna Breezhaler no debe administrarse junto con bloqueantes be-ta-adrenrgicos (incluidos colirios) a menos que su uso est claramente justifi-cado. Cuando sean necesarios, es preferible utilizar bloqueantes beta-adrenr-gicos cardioselectivos, aunque stos tambin deben administrarse con precaucin. Anticolinrgicos No se ha estudiado la administracin concomitante de Xoterna Breezhaler con otros medicamentos conteniendo anticolinrgicos y por lo tanto, no est recomendada (ver seccin 4.4). Agentes simpaticomimti-cos La administracin concomitante de otros agentes simpaticomimticos (so-los o como integrantes de un tratamiento de combinacin) puede potenciar los

acontecimientos adversos de indacaterol (ver seccin 4.4). Precaucin necesa-ria con el uso concomitante Tratamiento hipocalimico La administracin conco-mitante de tratamiento hipocalimico con derivados de la metilxantina, corticoi-des o diurticos no ahorradores de potasio pueden intensificar el posible efecto hipocalimico de los agonistas beta2-adrenrgicos, por lo tanto se debe utilizar con precaucin (ver seccin 4.4). Para tener en cuenta con el uso concomitante Interacciones asociadas al metabolismo y a transportadores La inhibicin de los agentes principales del metabolismo de indacaterol, CYP3A4 y la glicoprotena P (P-gp) aumenta hasta dos veces la exposicin sistmica del frmaco. La mag-nitud de la exposicin aumenta debido a las interacciones, si bien no afecta a la seguridad de acuerdo con la experiencia adquirida con el tratamiento con inda-caterol en los ensayos clnicos de hasta un ao de duracin y utilizando dosis de hasta el doble de la dosis mxima recomendada de indacaterol. Cimetidina u otros inhibidores del transportador de cationes orgnicos En un ensayo clnico en voluntarios sanos, la cimetidina, un inhibidor del transportador de cationes orgnicos, la cual se cree que contribuye a la excrecin renal del glicopirronio, increment la exposicin total (AUC) a glicopirronio en un 22% y disminuy el aclaramiento renal en un 23%. En base a la magnitud de estos cambios, no se espera una interaccin de los frmacos clnicamente relevante cuando el glico-pirronio se administra conjuntamente con cimetidina u otros inhibidores del transportador de cationes orgnicos. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo No existen datos sobre la utilizacin de Xoterna Breezhaler en muje-res embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en trminos de toxicidad para la reproduccin a una expo-sicin clnicamente relevante (ver seccin 5.3). El indacaterol puede inhibir el parto debido al efecto relajante sobre el msculo liso uterino. Por lo tanto, Xo-terna Breezhaler debe utilizarse nicamente durante el embarazo si el beneficio esperado para el paciente justifica el riesgo potencial para el feto. Lactancia Se desconoce si indacaterol, glicopirronio y sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos farmacocinticos/toxicolgicos disponibles muestran que indacaterol, glicopirronio y sus metabolitos se excretan en la leche de ratas lactantes. nicamente se debe considerar el uso de Xoterna Breezhaler por mujeres en periodo de lactancia, si el beneficio esperado para la mujer es mayor que cualquier posible riesgo para el lactante (ver seccin 5.3). Fertilidad Los estudios de reproduccin y otros datos en animales no indican ningn problema con respecto a la fertilidad en machos o hembras. 4.7 Efectos sobre la capa-cidad para conducir y utilizar mquinas La influencia de este medicamento sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas es nula o insignificante. Sin embargo, la aparicin de mareo puede influir sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas (ver seccin 4.8). 4.8 Reacciones adversas La presenta-cin del perfil de seguridad est basada en la experiencia con Xoterna Breezha-ler y los componentes individuales. Resumen del perfil de seguridad La expe-riencia de seguridad con Xoterna Breezhaler comprende hasta 15 meses de exposicin a la dosis teraputica recomendada. Xoterna Breezhaler mostr un perfil de reacciones adversas similar a los componentes individuales. Como contiene indacaterol y glicopirronio, se puede esperar en la combinacin, el tipo y gravedad de las reacciones adversas asociadas con cada uno de estos com-ponentes. El perfil de seguridad se caracteriza por los sntomas beta-adrenrgi-cos y anticolinrgicos tpicos relacionados con los componentes individuales de la combinacin. Otras reacciones adversas ms frecuentes relacionadas con el producto (notificadas en al menos el 3% de los pacientes para Xoterna Breezha-ler y tambin superior a placebo) fueron tos y dolor orofarngeo (incluyendo irritacin de garganta). Tabla de reacciones adversas Las reacciones adversas notificadas durante los seis primeros meses de dos ensayos clnicos pivotales de Fase III de 6 y 12 meses de duracin (base de datos central de seguridad de 6 meses) se enumeran segn la clasificacin de rganos del sistema MedDRA. Dentro de cada clase de rganos del sistema, las reacciones adversas se clasi-fican por frecuencias, incluyendo primero las ms frecuentes. Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se especifican por orden decre-ciente de gravedad. Adems, la correspondiente categora de frecuencia para cada reaccin adversa se basa en la siguiente convencin: muy frecuentes (1/10); frecuentes (1/100 a