8th Group :

1.Desi Anggita

2.M. Bani Luthfi

3.Maulidya Dwi Putri

4.Siti Mauliawati

5.Yossi Permatasari Cristianto

SEL PLASMA

Bataille, R. et al. N Engl J Med 1997;336:1657-1664

A Cluster of Malignant Plasmablasts

Pengertian Sel Plasma

• Sel plasma (bahasa Inggris: plasmocyte, plasma B cell, effector B cell) adalah plasmablas yang teraktivasi. Plasmablas merupakan sel B hasil pembibitan pusat germinal (germinal centers) pada sistem limfatik sehingga mempunyai kemampuan untuk memproduksi antibodi.

• Plasmablas yang bermukim pada area folikel limfatik sekunder seperti Peyer patch dan nodus limfa mesenterik, kemudian bermigrasi ke dalam sirkulasi darah, masuk ke dalamlamina propia dari saluran pencernaan dan lapisan epitelial lainnya. Sedangkan yang bermukim pada area sekunder nodus limfa dan folikel limpa akan bermigrasi menujusumsum tulang.

• Sepanjang migrasi, plasmablas akan teraktivasi menjadi sel plasma yang dapat bertahan hidup selama beberapa bulan hingga beberapa tahun dan memproduksi antibodi sepanjang usianya.

Klasifikasi monoklonal gammopathies

Monoklonal gamopati Signifikansi Undetermined•Ganas monoklonal gammopathies•beberapa Mieloma•Membara Mieloma Multipel•Sel leukemia Plasma•IgD myeloma•POEMS•Plasmacytoma•Penyakit limfoproliperatif Ganas•Penyakit Rantai berat•amiloidosis

PERBEDAAN LIMFOSIT DAN SEL PLASMA

• Limfosit B berasal dari dan dewasa dalam sumsum tulang kemudian bergerak melalui sirkulasi ke berbagai tempat di seluruh tubuh. Setelah interaksi dengan antigen asing dan biasanya dengan bantuan sel T helper, limfosit B menjadi sel mensekresi antibodi matang disebut sel plasma. Klon sel plasma membuat imunoglobulin spesifik diproduksi sehingga memberikan sejumlah besar sel plasma yang diperlukan untuk me-mount antibodi respon yang baik (imunhumoral). Sel plasma jarang ditemukan dalam sirkulasi tetapi kebanyakan berada dalam jaringan ikat (lamina propria) di bawah epitel, dalam tali meduler kelenjar getah bening dan dalam pulpa putih limpa.

• Sel-sel kekebalan berlokasi strategis di daerah yang datang dalam berhubungan dekat dengan benda asing. Mereka mewakili salah satu garis pertama pertahanan terhadap serangan mikroorganisme, virus dan parasit. Sebuah contoh yang baik adalah usus kecil (ditampilkan di bawah). Dalam jenis lokasi, mereka sempurna diposisikan untuk berinteraksi dengan penyerbu zat-zat asing dan mereka mengenali zat ini sebagai non-diri atau asing. Setelah seperti “pengenalan” limfosit diaktifkan dan berfungsi untuk menetralisir atau menghancurkan zat asing penyerbu.

• Mikrograf usus kecil kelinci. Perhatikan limfosit di lamina epithelialis dan lamina propria dan sel-sel plasma di lamina propria.

• Limfosit bebas dapat ditemukan di epithelialis lamina dan lamina propria dari mukosa tunika dari organ pencernaan, pernafasan, kemih dan saluran reproduksi. Di sini mereka berada di lokasi yang baik untuk mendeteksi zat-zat asing.

• Sel plasma berasal dari limfosit B aktif yang telah meninggalkan aliran darah dan diambil tinggal dalam jaringan ikat seperti yang ditunjukkan di sini.

• Mereka dengan mudah diidentifikasi dalam bagian histologis karena morfologi unik yang mencerminkan aktivitas sintetik protein tinggi.

• Biasanya putaran ke inti oval eksentris terletak di sel akibat adanya aparatus Golgi besar di mana sintesis immunoblobulin selesai dan molekul dikemas untuk sekresi. Pola pewarnaan dominan sitoplasma kebiruan sampai ungu (basofilik) karena jumlah besar retikulum endoplasma kasar dan ribosom terkait. Biasanya sitoplasma dikemas dengan ER kasar.

KELAINAN SEL PLASMA

Profil Pasien

• 61 tahun wanita berusia disajikan dengan ruam untuk dermatologists pada tahun 2001. SPEP mengungkapkan 0,2 IgG lambda M-protein. Asimtomatik sebaliknya.

2001 2002 2003 2004

2

1M-proteinBreast ca

MGUSMenandakan kehadiran M-protein pada pasien tanpa sel

plasma atau gangguan limfoproliferatif

•M-protein <3g / dL•  <10% sel plasma di sumsum tulang•Tidak ada atau sejumlah kecil M-protein dalam urin•Tidak adanya litik lesi tulang, anemia, hiperkalsemia atau insufisiensi ginjal•Tidak ada bukti gangguan limfoproliferatif sel B•Stabilitas M-protein dari waktu ke waktu

MGUS

Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance

•1% orang dewasa di AS•3% dari orang dewasa di atas usia 70 tahun•11% dari orang dewasa di atas usia 80 tahun•14% dari orang dewasa di atas usia 90 tahun

MGUS

MGUS dapat berkembang menjadi penyakit monoklonal

IgA atau IgG

beberapa MielomaAmiloidosis primeratau plasma terkait

  gangguan sel

IgM

NHLCLL

Waldenstrommacroglobulinemia

MGUS

• 1,384 patients MGUS

Kyle, R. A. et al. N Engl J Med 2002;346:564-569

IgG : 70%IgM :15%IgA :12%

Heavy chain Light chain

Kappa : 61%Lambda : 39%

Konsentrasi imunoglobulin tidak terlibat berkurang 39%

MGUSprognosticators (prediktor perkembangan):

1. usia2. hubungan seks3. Ukuran awal M-protein4. Jenis imunoglobulin5. hemoglobin6. # Sel plasma sumsum tulang7. Pengurangan imunoglobulin tidak terlibat8. Rantai ringan kemih

Kyle, R. A. et al. N Engl J Med 2002;346:564-569

Kyle, R. A. et al. N Engl J Med 2002;346:564-569

Nilai Protein monoklonal awal tahun 1384 Warga Tenggara Minnesota di Siapa monoklonal gamopati Signifikansi Undetermined Apakah Didiagnosis dari 1960 hingga 1994

Kyle, R. A. et al. N Engl J Med 2002;346:564-569

Probabilitas Progresi antara 1.384 Warga Tenggara Minnesota di Siapa monoklonal gamopati Signifikansi Undetermined (MGUS) Apakah Didiagnosis dari 1960 hingga 1994

Risk of progression to serious disease 1% per year

Kyle, R. A. et al. N Engl J Med 2002;346:564-569

Pola Kenaikan monoklonal Protein antara 1.384 Warga Tenggara Minnesota di Siapa monoklonal gamopati Apakah Didiagnosis pada tahun 1960 hingga 1994

MGUS

• Ukuran M-protein pada saat pengakuan MGUS adalah prediktor yang paling penting dari perkembangan

• Protein monoklonal IgM & IgA memiliki risiko lebih besar terhadap pengembangan daripada IgG M-protein

• Pengurangan imunoglobulin tidak terlibat & protein urin tidak signifikan

MGUS

Management:

•Pemantauan periodik serum protein elektroforesis•Interval pemantauan berdasarkan tingkat M-protein awal•Pemantauan harus setidaknya setiap tahun seumur hidup

•Risiko tidak hilang dengan waktu "kumulatif" kemungkinan perkembangan•(10% pada 10 tahun, 25% pada 25 tahun)

Profil Pasien

• Wanita berusia 64 tahun dirawat di rumah sakit dengan nyeri punggung yang parah rendah selama 3 minggu. Film Spine negatif MRI scan menunjukkan fraktur jalan di L2. Kelelahan x 2 bulan

ESR: 28mm / jamCreat: 0.6kalsium 9.4SPEP: M-protein: IgG kappa 4,8 g / dl

SPEP

Multiple Myeloma

3-4% pasien tidak memiliki serum atau urin M-protein "myeloma non-sekresi"

Multiple Myeloma

Profil Pasien

• Survei kerangka: osteoporosis difus

• Sumsum tulang: 48% atipikal sel plasma

• L2 biopsi: plasmacytoma

Multiple Myeloma

Definisi diagnostik:

•M-protein dalam serum> 3 g / dL•  M-protein dalam urin•Lesi tulang litik

Kriteria minimal untuk diagnosis termasuk sumsum tulang yang mengandung> sel plasma 10% (atau plasmacytoma) ditambah setidaknya salah satu dari berikut:

Multiple Myeloma

Myeloma Working Group International:

•Kehadiran M-protein dalam serum•Kehadiran sumsum tulang sel plasma klon•Kehadiran jaringan terkait atau gangguan organ ("KEPITING")

C calciumR renal failureA anemiaB bone lesions

Multiple Myeloma

Penyakit tulangRadiografi konvensional Yang tidak normal 80% Pasien Dari Yang Datang DENGAN multiple myeloma

Osteopenia atau osteoporosis 20%Focal litik tulang 57 %%Fraktur patologis 20%Kompresi tubuh vertebral patah 20%

Multiple Myeloma

MRI scan:

Scan MRI tulang belakang merupakan penilaian yang sangat baik dari sumsum tulang dan keterlibatan myelomatous.> 95% pasien dengan multiple myeloma memiliki kelainan MRI:

Keterlibatan difus sumsum tulangLesi sumsum tulang fokalSumsum tulang heterogen

Multiple Myeloma

Stimulasi aktivitas osteoklastik

Lesi osteolitik terjadi melalui 2 mekanisme melalui produksi sitokin oleh sel myeloma berdekatan dengan tulang:

Penghambatan aktivitas osteoblastik

IL-6

NEJM Tian,E Dec 2003

Peran Wnt-Signaling Antagonist DKK1 pada pengembangan osteolitik Lesi di Mieloma Multipel

Gene expression analysis

Multiple Myeloma

Penyakit tulang: mekanisme untuk lesi osteolitik

BM mikroSel overexpress Myeloma

DKK1

osteoblast OsteoclastsTian,EDec 2003 NEJM

Multiple Myelomadarurat oncologic

Kompresi sumsum tulang belakang terjadi pada 5% pasien dengan multiple myeloma

Dikelola dengan mendesak:1. KortikosteroidIntervensi 2.neurosurgical (laminectomy atau anterior dekompresi) + terapi radiasi untuk melestarikan fungsi neurologis3. Terapi radiasi saja

Multiple Myeloma

Normokromik / anemia normositik terjadi pada 75% pasien di diagnosis

Multiple Myeloma

penyakit ginjal

•Kreatinin serum meningkat pada> 50% pada diagnosis•Kreatinin> 2 g / dL pada 20% pasien•Gagal ginjal dapat menghadirkan manifestasi

Penyebab utama:•Mieloma cor nefropati•hiperkalsemia•amiloidosis•Pewarna radiocontrast pada pasien dengan myeloma

Multiple Myeloma

Multiple Myeloma

Multiple Myeloma

Prognosticators:

•Serum beta2 microglobulin- protein kecil disintesis oleh semua sel berinti, rantai bagian terang HLA antigen•LDH mencerminkan pergantian sel•Protein C-reaktif mencerminkan IL-6 tingkat

Multiple Myeloma• Sitogenetik

Kelainan yang berhubungan dengan kromosom 13 membawa prognosis sangat menguntungkan & merespon buruk terhadap terapi

Multiple Myeloma

Managemen

SMM -smoldering multiple myeloma: M-protein> 3g / dl, sel plasma sumsum tulang> 10%, tetapi asimtomatik tanpa masalah organ terkait

MGUSMultiple myelomaSMM

SMM tidak memerlukan intervensi tetapi pengawasan dekat untuk menilai stabilitas

Multiple Myeloma

• Pengobatan: Bifosfonat:

Pamidronate IV bulanan yang diberikan telah ditunjukkan secara signifikan mengurangi kejadian tulang pada pasien dengan Multiple Myeloma.

21% 41%Skeletal events

Pamidronate* Placebo

Juga mengurangi nyeri tulang

Multiple Myeloma

ManagementMultiple Myeloma

Umur <70transplantasi memenuhi syarat

Umur> 70transplantasi tidak memenuhi syarat

Melphalan 0.15mg/kg x 7 dPrednisone 20mg po tid x 7d

MP menghasilkan tingkat respon dari 50-60% & kelangsungan hidup rata-rata 2-3 tahun

Multiple Myeloma

Kemoterapi konvensional untuk induksi:

VAD -Vincristine Adriamycin Dexamethasone

ORR CR*

84% 27%

Modifikasi regimen ini sekarang dengan VDD (pegylated liposomal doxorubicin)

*Anderson,H:Br J Cancer 1995

Multiple Myeloma

Thalidomide

IMiDs (immunomodulatory agent )with antiangiogenic properties

•Obat lama tahun 1950-an untuk sedasi & diinduksi kehamilan mual / muntah•Ditarik 1961-teratogenik menyebabkan phocomelia•Cacat kemudian ditemukan disebabkan oleh penghambatan mengembangkan janin anggota badan kapal (anti-angiogenik)

Multiple Myeloma

Thalidomide & dexamethasone

•Pasien myeloma dengan penyakit yang sulit disembuhkan menjalani uji klinis memproduksi tingkat respon 50% (CR = PR)•Survival dari awal terapi 38 bulan•Relatif kecil efek samping dan diambil secara lisan•Uji klinis besar sekarang menguji thalidomide / Dex sebagai rejimen induksi

Multiple MyelomaProteosome inhibitors (Velcade) FDA approval May 2003

Mengganggu jalur intraseluler yang mendegradasi protein yang mengatur siklus sel, apoptosis, angiogenesis

Multiple Myeloma• Autologus transplantasi - direkomendasikan

untuk myeloma lanjutan tahap setelah terapi induksi = usia <70, PS baik, fungsi ginjal normal

•Transplantasi-cukup bukti alogenik saat nonmyeloablative "mini" transplantasi sebagai penyelamatan

Tandem ganda lebih baik dari tunggal (41 vs 21 mos OS)

Poems(osteosclerotic myeloma)

• Polyneuropathy dominating feature(100%),motor

• Organomegaly-hepatosplenomegaly (50%)

• Endocrinopathy hypogonadism, hypothyroidism (66%)

• Monoclonal gammopathy• Skin changes hyperpigmentation, hypertrichosis

Sclerotic bone lesions –97%Etiology of symptoms related to proinflammatory cytokines (VEGF)

Poems(osteosclerotic myeloma)

Treatment : 5000cGy to osteosclerotic bone lesion

Patient Profile

• Berusia 54 tahun profil tinggi pengacara sidang laki-laki pergi ski dengan "perusahaan" pada Maret 2002. Jatuh & humerus kiri retak. Melihat ahli bedah ortopedi di kembali ke Dallas "fraktur patologis" Survei tulang dinyatakan negatif. MRI tulang belakang negatif.

Lab: BM: <10% sel plasma                SPEP 0,52% IgGkappa                UPEP -negatif

DX: Solitary Plasmacytoma humerus kiri

Solitary plasmacytoma

• Kehadiran plasmacytoma tunggal tanpa bukti multiple myeloma

• Usia rata-rata yang lebih muda pada presentasi (55 thn)

• 50-60% akan mengkonversi multiple myeloma dalam 10 tahun

• Pengobatan: Radiasi tumoricidal mengutip (5000 cGy)

• Kemungkinan koleksi sumsum tulang / storage