plan 12 (1)

UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR

FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS

CARRERA DE QUÍMICA FARMACÉUTICA

INFLUENCIA DE LOS FACTORES FÍSICOS Y DEL MATERIAL DE ENVASE

EN LA ESTABILIDAD DE GOTAS DE ÁCIDO ASCÓRBICO

INFLUENCE OF PHYSICAL FACTORS AND PACKAGING MATERIAL IN

THE STABILITY OF ASCORBIC ACID DROPS

Plan de Tesis para optar por Título Profesional de: Químico Farmacéutico.

Autor: Juan Carlos Gómez Melo

Tutor: Dra. Liliana Naranjo

[email protected]

Quito, Enero 2013

CONTENIDO

CAPÍTULO 1...............................................................................................................- 1 -

INTRODUCCIÓN.................................................................................................- 1 -

1.1 Planteamiento del problema..........................................................................- 1 -

1.2 Hipótesis...................................................................................................- 1 -

1.2 Objetivo General:......................................................................................- 2 -

1.3 Objetivos Específicos:...............................................................................- 2 -

1.4 Importancia y Justificación del Trabajo.....................................................- 2 -

CAPÍTULO II...............................................................................................................- 4 -

MARCO TEÓRICO...............................................................................................- 4 -

2.1 Antecedentes............................................................................................- 4 -

2.2 Fundamento Teórico.................................................................................- 6 -

2.3 Definiciones Conceptuales.......................................................................- 8 -

2.4 Marco Legal..............................................................................................- 9 -

CAPÍTULO III............................................................................................................- 12 -

METODOLOGÍA................................................................................................- 12 -

3.1 Tipo de Investigación..............................................................................- 12 -

3.2 Población y muestra................................................................................- 12 -

3.3 Diseño Experimental...............................................................................- 12 -

3.4 Materiales Y Métodos.............................................................................- 22 -

MARCO ADMINISTRATIVO..............................................................................- 28 -

4.1 Recursos.................................................................................................- 28 -

4.2 Presupuesto...........................................................................................- 29 -

4.3 Cronograma............................................................................................- 30 -

Bibliografía................................................................................................................- 31 -

II

UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR

FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS

CARRERA DE QUÍMICA FARMACÉUTICA

ACEPTACIÓN DEL TUTOR

Por la presente, dejo constancia que he participado en la elaboración del Plan

de Tesis presentado por el señor Juan Carlos Gómez Melo para optar por el

título profesional de Químico Farmacéutico cuyo tema tentativo es

INFLUENCIA DE LOS FACTORES FÍSICOS Y DEL MATERIAL DE ENVASE

EN LA ESTABILIDAD DE GOTAS DE ÁCIDO ASCÓRBICO; el mismo que no

consta en la base de datos de los temas de tesis aprobados en la Facultad, y

en tal virtud, acepto asesorar al estudiante, en calidad de tutor, durante la etapa

del desarrollo de la investigación hasta su presentación y sustentación.

En la ciudad de Quito, a los______ días del mes de_______ de________.

-----------------------------------

Dra. Liliana Naranjo

Cédula de Identidad

III

La presente investigación se realizará en la Planta Piloto de Tecnología

Farmacéutica y en el Laboratorio de Biofarmacia de la Facultad de Ciencias

Químicas de la Universidad Central del Ecuador en donde se prestará todas las

facilidades para la ejecución de la misma.

IV

CAPÍTULO 1

INTRODUCCIÓN

1.1 Planteamiento del problema.

Siendo la inestabilidad la principal causa para el deterioro de los

medicamentos, es necesario el estudio de los factores que producen esta

alteración con el fin de corregirlos y poder ofrecer productos farmacéuticos de

calidad y asegurar de manera confiable que cada medicamento que llega al

paciente sea seguro y efectivo terapéuticamente.

Es necesario entonces realizar un estudio de estabilidad de las formas

farmacéuticas para determinar la capacidad que tiene el producto de mantener

las condiciones adecuadas dentro de las especificaciones de calidad

establecidas durante su tiempo de vida útil.

Como es de conocimiento, el ácido ascórbico es un producto vitamínico que

presenta una gran inestabilidad físico-química y es sensible a degradarse

fácilmente alterando de tal manera sus características y propiedades

homogéneas, disminuyendo con esto la eficacia terapéutica y la inocuidad de la

forma farmacéutica

Por tal razón mediante el estudio de los factores que afectan la estabilidad se

puede determinar el origen de este desequilibrio, además proponer las

condiciones idóneas de almacenamiento, envase, y el periodo de vida útil de

las gotas de ácido ascórbico.

1.2 Hipótesis

Los factores físicos y el material de envase afectan la estabilidad y la cinética

de degradación de las gotas de ácido ascórbico

V

1.2Objetivo General:

Determinar la influencia de los factores físicos y del material de

envase en la estabilidad de gotas de Ácido Ascórbico.

1.3Objetivos Específicos:

Elaborar gotas de ácido ascórbico a una concentración de 100mg/ml,

con presentación de frascos goteros por 30ml

Realizar los controles Físicos, Químicos y Microbiológicos del

producto terminado

Efectuar el estudio de estabilidad acelerado en las gotas de ácido

ascórbico sometiendolas a condiciones extremas de temperatura,

humedad relativa y radiación; utilizando envases de vidrio y de

plástico.

Determinar el periodo de validez por el método de Arrhenius de las

gotas de ácido ascórbico elaboradas en base a los indicadores de

estabilidad establecidos.

1.4Importancia y Justificación del Trabajo.

En la actualidad es de suma importancia para la Industria Farmacéutica

elaborar productos de alta calidad y que ésta cualidad se mantenga

hasta que el medicamento llegue al consumidor final.

Es necesario entonces asegurar la estabilidad física, química,

microbiológica y la actividad farmacológica de los medicamentos con el fin

de satisfacer las exigencias de los consumidores, para esto es

indispensable la realización de un estudio de estabilidad acelerado o a

largo plazo de las formas farmacéuticas elaboradas.

VI

Uno de los medicamentos más sensibles al deterioro es el ácido

ascórbico, es lábil en presencia de humedad (por lo que requiere la

presencia de agentes antioxidantes en la formulación), oxígeno,

variación de pH, agentes oxidantes, temperatura y presencia de iones

metálicos especialmente cobre y hierro.

Por tal razón, la presente Investigación se basa en evaluar la influencia de

los factores externos en la alteración de las propiedades físico-químicas

de gotas de ácido ascórbico y de tal manera establecer las condiciones

idóneas de almacenamiento con el fin de prologar el tiempo de vida útil

del producto y que mantenga sus características físicas, químicas,

microbiológicas y terapéuticas desde su elaboración hasta que lleguen al

consumidor final.

VII

CAPÍTULO II

MARCO TEÓRICO

2.1Antecedentes.

En la antigüedad, la estabilidad de un producto era considerada tan solo desde

un punto cualitativo y éste se consideraba estable mientras que no se

presentara un cambio detectable por los sentidos, como cambios de olor, color,

sabor, consistencia, crecimiento de microorganismos; sin embargo, cuando de

productos se trata, la experiencia muestra que ningún producto o sus

elementos precursores son estables en un sentido estricto. (Hernandez, 1999)

Hasta mediados de los años 50, los preparados farmacéuticos eran sistemas

complejos, los cuales fueron obtenidos a través de extractos de drogas de

origen animal ó vegetal, y se involucraba la estabilidad por observación directa

de la conservación de las propiedades físicas y organolépticas. (Rodas, 2009)

En la actualidad se acepta en el mundo entero la realización de estudios

cinéticos y predictivos para establecer fechas de expiración fehacientes para

los productos farmacéuticos.

La información sobre la estabilidad es universal. Puede estar en un estudio

cinético riguroso y bien planificado, el principal propósito de un programa de

garantía de calidad es diseñar e implementar sistemas y procedimientos que

brinden una alta probabilidad de que cada dosis o envase de un producto

farmacéutico tenga características y propiedades homogéneas, para asegurar

tanto la seguridad como la eficacia clínica de la fórmula. (Remington, 2003)

La estabilidad de los preparados químicos ha adquirido mayor importancia

cada vez en los últimos decenios. Tiene esto su fundamento en la creciente

incorporación de sustancias o principios activos de alta actividad, pero

VIII

frecuentemente inestables; así como la gran producción industrial de productos

acabados, que deben presentar una estabilidad satisfactoria para garantizar su

almacenamiento y acondicionamiento en las diferentes fases de su

comercialización. No obstante, los procedimientos de análisis de los que se

dispone en la actualidad han colaborado esencialmente en este punto haciendo

más rigurosos los criterios de estabilidad y estableciendo a mayor nivel los

requisitos de estabilidad (Hernandez, 1999)

Independientemente del proceso de degradación de un producto (alteraciones

químicas, físicas y microbiológicas) es importante determinar durante cuánto

tiempo cumple el producto con los requisitos prescritos, bajo determinadas

condiciones ambientales. Para investigar la estabilidad de los preparados

farmacéuticos se utilizan dos métodos: 1) Ensayo de estabilidad a largo plazo o

de envejecimiento natural y 2) Ensayo de Estabilidad a corto plazo o de

envejecimiento acelerado.

En el primero el producto se conserva durante el periodo que interese y bajo

condiciones de almacenamiento convencionales e idóneas en un almacén

climatizado. A periodos de tiempo adecuados y al concluir el ensayo, se

determina el contenido de la sustancia activa del producto o su actividad.

Respecto al segundo método, desde 1950 aproximadamente se utilizan

ensayos acelerados de estabilidad, especialmente los basados en el efecto de

la temperatura, así mismo se han utilizado provechosamente con este fin las

leyes de cinética de las reacciones, estudiándose a la vez los procesos de

degradación a temperaturas mayores a la temperatura ambiente,

extrapolándose luego a las temperaturas habituales de estabilidad.

Los estudios de envejecimiento acelerado también llamados a corto plazo

tienen dos objetivos fundamentales, el primero, evidenciar en muy corto tiempo

cualquier manifestación de inestabilidad. El segundo, para establecer la vida

útil tentativa para un producto, con el fin de reducir los costos del producto; así

también la fecha de expiración es una aplicación e interpretación directa del

conocimiento obtenido con el estudio de estabilidad. (Hernandez, 1999)

IX

En Guatemala, en 1989 el Ingeniero Químico Julio Segura realizó su trabajo de

tesis titulado “El efecto del tiempo en la estabilidad de la potencia del ácido

ascórbico y compuestos del hierro en productos multivitamínicos de la industria

farmacéutica guatemalteca”. En dicha tesis realiza un estudio de estabilidad a

largo plazo o de envejecimiento natural, analiza el grado de degradación de

éstos compuestos en marcas nacionales e internacionales durante nueve

meses. Determinó que el tiempo de vida útil para la concentración de hierro y

de ácido ascórbico que ofrecen los productos multivitamínicos naturales e

internacionales no se cumple, pues estos expiran un año antes de la fecha

indicada. (Hernandez, 1999)

En Ecuador,en la Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad Central en

Enero del 2011 Sara Cóndor, realizó un Estudio de la cinética de degradación

de Ácido Ascórbico durante el tratamiento de pasteurización del néctar de

Mango (Mangifera indica), el estudio se basa en determinar la mejor

combinación de temperatura y tiempo para pasteurizar el néctar de mango, a

partir de la ecuación que relaciona la constante de degradación y la

Temperatura se pudo determinar el tiempo de vida útil, calculando en un inicio

las constantes de degradación a las temperaturas requeridas y tomando como

parámetro de calidad la concentración de ácido ascórbico. (Cóndor, 2011)

2.2FUNDAMENTO TEÓRICO

2.2.1 Formas Farmacéuticas

2.2.1.1 Definición

2.2.1.2 Clasificación

2.2.1.3 Formas farmacéuticas líquidas2.2.1.4 Soluciones2.2.1.5 Constituyentes

2.2.1.5.1 Vehículo Principal2.2.1.5.2 Vehículo Secundario2.2.1.5.3 Conservantes2.2.1.5.4 Antioxidantes2.2.1.5.5 Tamponantes 2.2.1.5.6 Colorantes y saborizantes

X

2.2.1.6 Manufactura de Soluciones2.2.1.7 Control de calidad de soluciones

2.2.1.7.1 Controles organolépticos2.2.1.7.2 Controles Físicos2.2.1.7.3 Controles Químicos2.2.1.7.4 Controles Microbiológicos

2.2.2 Estabilidad

2.2.2.1 Factores que influyen en la estabilidad2.2.2.2 Estabilidad física2.2.2.3 Estabilidad Química2.2.2.4 Estabilidad Microbiológica2.2.2.5 Estabilidad Terapéutica

2.2.3 Inestabilidad

2.2.3.1 Inestabilidad Química

2.2.3.1.1 Oxidación2.2.3.1.2 Reducción2.2.3.1.3 Hidrólisis 2.2.3.1.4 Racemización2.2.3.1.5 Radiación2.2.3.1.6 Incompatibilidad Química

2.2.3.2 Inestabilidad Física2.2.3.3 Inestabilidad Microbiológica2.2.3.4 Inestabilidad Terapéutica

2.2.4 Métodos para el Estudio

2.2.4.1 Método de Arrhenius (Estudio de Estabilidad Acelerado)

2.2.5 Ácido Ascórbico2.2.5.1 Síntesis2.2.5.2 Características Físico-Químicas2.2.5.3 Farmacocinética2.2.5.4 Farmacodinamia2.2.5.5 Mecanismo de acción2.2.5.6 Posología2.2.5.7 Interacciones2.2.5.8 Efectos Secundarios2.2.5.9 Reacciones adversas

XI

2.2.6 Envases

2.2.6.1 Generalidades2.2.6.2 Tipos de envases

2.2.6.3 Envases de vidrio

2.2.6.3.1 Características 2.2.6.3.2 Ventajas2.2.6.3.3 Desventajas

2.2.5.4 Envases de polietileno de alta densidad

2.2.5.4.1 Características 2.2.5.4.2 Ventajas2.2.5.4.3 Desventajas

2.3 DEFINICIONES CONCEPTUALES

Estabilidad: se define como el grado en que un producto retiene, dentro de límites especificados, y durante todo el período de almacenamiento y uso, las mismas propiedades y características que poseía en el momento de su fabricación. (USP 30 NF-25)

Estudio de Estabilidad: pruebas que se efectúan en un medicamento para determinar el periodo de caducidad y las condiciones de almacenamiento en que sus características físicas, químicas, microbiológicas y biológicas permanecen dentro de límites especificados. (Cruz, 2009)

Fecha de Expiración: se define como el tiempo en el cual el preparado se mantendrá estable cuando se almacene bajo condiciones recomendadas. (Remington, 2003)

Periodo de vida útil: es el intervalo de tiempo desde la elaboración del medicamento hasta que ya no cumple con las especificaciones físicas, químicas y microbiológicas establecidas en Farmacopeas Oficiales. (Cruz, 2009)

Inestabilidad Física: se produce cuando se alteran las propiedades físicas del medicamento.

Inestabilidad Química: se debe a reacciones químicas que se producen en el fármaco.

XII

Inestabilidad microbiológica: es causada por la presencia de microorganismos en la forma farmacéutica. (Cruz, 2009)

Mecanismo de reacción: toda reacción puede ser descrita utilizando para ello un conjunto de procesos elementales, los cuales corresponden a una sucesión de pasos sencillos, en los que cada uno especifica alguna parte de la transformación global; el conjunto de todos los procesos elementales se denomina mecanismo de reacción. (Cruz, 2009)

Velocidad de reacción: se define como el número de moles de sustancias reaccionantes transformadas en la unidad de tiempo. (Gutiérrez, 1985)

Orden de reacción: Para cada reacción se puede formular una ecuación, la cual describe cuantas partículas del reactivo reaccionan entre ellas, para formar una cantidad de partículas del producto. (Gutiérrez, 1985)

2.4 MARCO LEGAL

2.4.1 Constitución de la República del Ecuador

TÍTULO VII: RÉGIMEN DEL BUEN VIVIR

Artículo 363: El Estado será responsable: de garantizar la disponibilidad

y acceso a medicamentos de calidad, seguros y eficaces, regular su

comercialización y promover la producción nacional y la utilización de

medicamentos genéricos que respondan a las necesidades

epidemiológicas de la población.

2.4.2 Ley Orgánica De La Salud

CAPÍTULO II: De la autoridad sanitaria nacional, sus competencias y

responsabilidades.

ARTÍCULO 6:

Numeral 18.- Regular y realizar el control sanitario de la producción,

importación, distribución, almacenamiento, transporte, comercialización,

dispensación y expendio de alimentos procesados, medicamentos y otros

productos para uso y consumo humano; así como los sistemas y

procedimientos que garanticen su inocuidad, seguridad y calidad, a través

XIII

del Instituto Nacional de Higiene y Medicina Tropical Dr. Leopoldo

Izquieta Pérez y otras dependencias del Ministerio de Salud Pública

Numeral 20.- Formular políticas y desarrollar estrategias y programas

para garantizar el acceso y la disponibilidad de medicamentos de calidad,

al menor costo para la población, con énfasis en programas de

medicamentos genéricos.

CAPÍTULO VI

LIBRO TERCERO.- Vigilancia y control sanitario. Disposiciones comunes

Artículo 131.- El cumplimiento de las normas de Buenas Prácticas de

Manufactura, Almacenamiento, Distribución, Dispensación y Farmacia

será controlado y certificado por la autoridad sanitaria nacional.

CAPÍTULO XI.- De los medicamentos

Artículo 154.- El Estado garantizará el acceso y disponibilidad de

medicamentos de calidad y su uso racional, priorizando los intereses de

la salud pública sobre los económicos y comerciales.

Artículo 157.- La autoridad sanitaria nacional garantizará la calidad de

los medicamentos en general y desarrollará programas de fármaco

vigilancia y estudios de utilización de medicamentos, entre otros, para

precautelar la seguridad de su uso y consumo.

2.4.3 Política Nacional de Medicamentos

Objetivo

Garantizar que las especialidades farmacéuticas disponibles en el

mercado respondan a las exigencias internacionales en cuanto a

eficiencia terapéutica, seguridad fármaco-clínica, contenido cuantitativo,

costo beneficio derivado de su utilización, eficacia y seguridad en la

dispensación; para lo cual, el país deberá disponer de la tecnología

necesaria que permita aplicar adecuados controles de calidad.

XIV

2.4.4 Buenas Prácticas De Manufactura

PRIMERA PARTE

Administración de la calidad en la Industria Farmacéutica

Garantía de la Calidad

Las GMP especifican que se emprenderá un programa documentado de

pruebas encaminadas a establecer las características de estabilidad de

los productos de drogas. Los resultados de tales pruebas de estabilidad

se usaran para determinar las condiciones adecuadas de

almacenamiento y las fechas de vencimiento. Esto último tiene la

finalidad de asegurar que el producto farmacéutico satisface normas

aplicables de identidad, potencia, calidad y pureza en el momento de la

administración.

XV

CAPÍTULO III

METODOLOGÍA

3.1 Tipo de Investigación

La Investigación a desarrollarse en el presente trabajo es de tipo bibliográfica,

descriptiva, siguiendo un modelo experimental cuantitativo que permite

examinar los datos de manera numérica, especialmente en el campo de la

estadística.

Para tal efecto se realizará el estudio de una producción piloto de 60 muestras

de gotas de ácido ascórbico de 30ml a una concentración de 100mg/ml,

elaboradas en la Planta Piloto de Tecnología Farmacéutica de la Facultad, el

estudio se realizará durante un periodo de 4 meses.

Las muestras para determinar la influencia de los factores externos sobre la

estabilidad de las formas farmacéuticas elaboradas se tomarán a los 0, 60 y

120 días

3.2 Población y muestra

La población del proyecto está constituida por un lote piloto de 60 muestras de

30ml de gotas de ácido ascórbico de acuerdo a la normativa ICH Q1AR de

Estudios de estabilidad de los principios activos y productos nuevos

declarados; las muestras se designarán al azar para valorar su estabilidad

Química, Física y Microbiológica dentro de los tiempos estimados.

3.3 Diseño Experimental

El proyecto consta de una etapa bibliográfica y tres etapas experimentales

XVI

Primera Etapa: Búsqueda bibliográfica tanto del producto que se va a

desarrollar como también acerca de las bases teóricas del estudio.

Segunda Etapa: Elaboración de un lote piloto de 60 frascos goteros (30

goteros en envases de vidrio y 30 goteros en envase de Polietileno de

alta densidad) de gotas de ácido ascórbico de 30ml a una concentración

de 100mg/ml.

FÓRMULA UNITARIAMateria Prima Porcentaje en la

FormulaciónCantidad

RequeridaAcido Ascórbico USP 10% 3g

Glicerina USP 15% 4.5gEDTA 0.1% 0.03g

Metil parabeno 0.18% 0.054gPropil parabeno 0.02% 0.006g

Propilenglicol 5% 1,5mlSacarina sódica 0.2% 0.06g

Colorante 0.1% 0.03gSaborizante 0.3% 0.09g

Agua destilada estéril c.s.p 30 ml

TABLA 1.- Formulación de las gotas de Ácido AscórbicoElaborado por: Juan Carlos Gómez

Tercera Etapa: Realización de los siguientes ensayos en las muestras

elaboradas según especificaciones de la USP 35 NF 30

Organolépticos

Físicos

Químicos

Microbiológicos

Cuarta Etapa: Se establecerán las condiciones de almacenamiento y

envase para el análisis en las gotas de ácido ascórbico elaboradas y se

realizará un estudio de estabilidad acelerada siguiendo el modelo

declarado por la normativa ICH Q1AR (Relativa a los procedimientos de

XVII

Estudios de Estabilidad de nuevos principios activos y medicamentos

derivados)

3.3.1 Variables

3.3.1.1 Independientes

Temperatura y Humedad relativa

Radiación

Envase

3.3.1.2 Dependientes

Contenido de Ácido Ascórbico en la forma farmacéutica

3.3.2 Diseño Completamente al Azar

El modelo estadístico a seguir será el Diseño Completamente al Azar

(DCA) debido a que las unidades experimentales como el ambiente

físico en el que se llevará a cabo el experimento son homogéneas y

uniformes, lo cual representaría un ambiente controlado y un material

experimental estable.

Posteriormente se realizará un Análisis de Varianza y la prueba de

significancia de Tuckey al 1% y 5%

3.3.2.1 Temperatura y Humedad

El diseño estadístico para determinar la influencia de la temperatura y

humedad relativa sobre la estabilidad de las gotas de ácido ascórbico

consta de tres tratamientos (Temperaturas: T1: 20ºC, T2: 30ºC y T3: 40º

C) y tres repeticiones (R1, R2 y R3) para cada material de envase (Vidrio

y Polietileno), manteniendo la Humedad relativa constante de 70%, las

muestras para el análisis se tomarán a los diferentes tiempos

establecidos. (0, 60 y 120 días)

XVIII

A continuación se realizará la combinación de los promedios obtenidos

en el diseño para distinguir la diferencia existente en la estabilidad del

ácido ascórbico a las condiciones propuestas

TIEMPO: 0 días

ENVASE DE VIDRIO (A) ENVASE DE PLÁSTICO (B)

Tratamientos

Repeticiones Media

RMVTratamientos

Repeticiones Media

RMPR1 R2 R3 R1 R2 R3

T1A T1A R1 T1A R2 T1A R3 T1ARMV T1B T1B R1 T1B R2 T1B R3 T1BRMP



FACTORIAL CON PROMEDIOS

TratamientosMedia

RMV

Media

RMP

Combinación

T1 T1ARMV T1BRMP T1ARMV- T1BRMP



Tabla 2.- Concentración de Ácido Ascórbico en función de la Temperatura a 0 díasElaborado por: Juan Carlos Gómez

TIEMPO: 60 días

ENVASE DE VIDRIO (C) ENVASE DE PLÁSTICO (D)

Tratamientos

Repeticiones Media

RMVTratamientos

Repeticiones Media


T1C T1C R1 T1C R2 T1C R3 T1CRMV T1D T1D R1 T1D R2 T1D R3 T1DRMP




TratamientosMedia

RMV

Media

RMP

Combinación

T1 T1CRMV T1DRMP T1CRMV- T1DRMP


XIX



TIEMPO: 120 días

ENVASE DE VIDRIO (E) ENVASE DE PLÁSTICO (F)

Tratamientos

Repeticiones Media

RMVTratamientos

Repeticiones Media


T1E T1E R1 T1E R2 T1E R3 T1ERMV T1F T1F R1 T1F R2 T1F R3 T1FRMP




TratamientosMedia

RMV

Media

RMP

Combinación

T1 T1ERMV T1FRMP T1ERMV- T1FRMP




DECODIFICACIÓN

XX

TRATAMIENTOS ENVASET1A Temperatura a 20°C a tiempo cero VidrioT2A Temperatura a 30°C a tiempo cero VidrioT3A Temperatura a 40°C a tiempo cero VidrioT1B Temperatura a 20°C a tiempo cero PolietilenoT2B Temperatura a 30°C a tiempo cero PolietilenoT3B Temperatura a 40°C a tiempo cero PolietilenoT1C Temperatura a 20°C a 60 días VidrioT2C Temperatura a 30°C a 60 días VidrioT3C Temperatura a 40°C a 60 días VidrioT1D Temperatura a 20°C a 60 días PolietilenoT2D Temperatura a 30°C a 60 días PolietilenoT3D Temperatura a 40°C a 60 días PolietilenoT1E Temperatura a 20°C a 120 días VidrioT2E Temperatura a 30°C a 120 días VidrioT3E Temperatura a 40°C a 120 días VidrioT1F Temperatura a 20°C a 120 días PolietilenoT2F Temperatura a 30°C a 120 días PolietilenoT3F Temperatura a 40°C a 120 días Polietileno

3.3.2.2 Radiación

Para determinar la influencia de la radiación sobre la estabilidad de las

gotas de ácido ascórbico se realizará un modelo que consta de tres

tratamientos (Muestras de ácido ascórbico: L1, L2 y L3) y tres repeticiones

para cada muestra (R1, R2 y R3); para la radiación Ultravioleta se utilizará

los dos modelos de envase (Vidrio y Polietileno), tomando las muestras

para el análisis a los diferentes tiempos establecidos (0, 60 y 120 días)

El mismo modelo se aplicará para la determinación con radiación visible

y posteriormente se realizará la combinación de los promedios obtenidos

en el diseño para distinguir la diferencia existente en la estabilidad del

ácido ascórbico a las condiciones establecidas.

Radiación: Ultravioleta a 0 días

ENVASE DE VIDRIO (A) ENVASE DE PLÁSTICO (B)

Tratamientos

Repeticiones Media

RMVTratamientos

Repeticiones Media


L1A L1A R1 L1A R2 L1AR3 L1ARMV L1B L1B R1 L1BR2 L1B R3 L1BRMP

XXI

L2A L2A R1 L2A R2 L2A R3 L2ARMV L2B L2B R1 L2B R2 L2B R3 L2BRMP

L3A L3A R1 L3A R2 L3A R3 L3ARMV L3B L3B R1 L3B R2 L3B R3 L3BRMP


TratamientosMedia

RMV

Media

RMP

Combinación

L1 L1ARMV L1BRMP L1ARMV- L1BRMP



Tabla 7.- Concentración de Ácido Ascórbico en función de la Radiación UV a 0 díasElaborado por: Juan Carlos Gómez


ENVASE DE VIDRIO (C) ENVASE DE PLÁSTICO (D)

Tratamientos

Repeticiones Media

RMVTratamientos

Repeticiones Media


L1C L1C R1 L1C R2 L1CR3 L1CRMV L1D L1D R1 L1DR2 L1D R3 L1DRMP

L2C L2C R1 L2C R2 L2C R3 L2CRMV L2D L2D R1 L2D R2 L2D R3 L2DRMP

L3C L3C R1 L3C R2 L3C R3 L3CRMV L3D L3D R1 L3D R2 L3D R3 L3DRMP


TratamientosMedia

RMV

Media

RMP

Combinación

L1 L1CRMV L1DRMP L1CRMV- L1DRMP





XXII

ENVASE DE VIDRIO (E) ENVASE DE PLÁSTICO (F)

Tratamientos

Repeticiones Media

RMVTratamientos

Repeticiones Media


L1E L1E R1 L1E R2 L1ER3 L1ERMV L1F L1F R1 L1FR2 L1F R3 L1FRMP

L2E L2E R1 L2E R2 L2E R3 L2ERMV L2F L2F R1 L2F R2 L2F R3 L2FRMP

L3E L3E R1 L3E R2 L3E R3 L3ERMV L3F L3F R1 L3F R2 L3F R3 L3FRMP


TratamientosMedia

RMV

Media

RMP

Combinación

L1 L1ERMV L1FRMP L1ERMV- L1FRMP




Radiación: Visible a 0 días

ENVASE DE VIDRIO (G) ENVASE DE PLÁSTICO (H)

Tratamientos

Repeticiones Media

RMVTratamientos

Repeticiones Media


L1G L1G R1 L1G R2 L1GR3 L1GRMV L1H L1H R1 L1HR2 L1H R3 L1HRMP

L2G L2G R1 L2G R2 L2G R3 L2GRMV L2H L2H R1 L2H R2 L2H R3 L2HRMP

L3G L3G R1 L3G R2 L3G R3 L3GRMV L3H L3H R1 L3H R2 L3H R3 L3HRMP


TratamientosMedia

RMV

Media

RMP

Combinación

L1 L1GRMV L1HRMP L1GRMV- L1HRMP



Tabla 10.- Concentración de Ácido Ascórbico en función de la Radiación Visible a 0 díasElaborado por: Juan Carlos Gómez


ENVASE DE VIDRIO (J) ENVASE DE PLÁSTICO (K)

XXIII

Tratamientos

Repeticiones Media

RMVTratamientos

Repeticiones Media


L1J L1J R1 L1J R2 L1JR3 L1JRMV L1K L1K R1 L1KR2 L1K R3 L1KRMP

L2J L2J R1 L2J R2 L2J R3 L2JRMV L2K L2K R1 L2K R2 L2K R3 L2KRMP

L3J L3J R1 L3J R2 L3J R3 L3JRMV L3K L3K R1 L3K R2 L3K R3 L3KRMP


TratamientosMedia

RMV

Media

RMP

Combinación

L1 L1JRMV L1KRMP L1JRMV- L1KRMP





ENVASE DE VIDRIO (L) ENVASE DE PLÁSTICO (M)

Tratamientos

Repeticiones Media

RMVTratamientos

Repeticiones Media


L1L L1L R1 L1L R2 L1LR3 L1LRMV L1M L1M R1 L1MR2 L1M R3 L1MRMP

L2L L2L R1 L2L R2 L2L R3 L2LRMV L2M L2M R1 L2M R2 L2M R3 L2MRMP

L3L L3L R1 L3L R2 L3L R3 L3LRMV L3M L3M R1 L3M R2 L3M R3 L3MRMP


TratamientosMedia

RMV

Media

RMP

Combinación

L1 L1LRMV L1MRMP L1LRMV- L1MRMP




DECODIFICACIÓN

XXIV

XXV

TRATAMIENTOS ENVASE

L1A Muestra 1 con radiación ultravioleta a cero días Vidrio



L1B Muestra 1 con radiación ultravioleta a cero días Polietileno



L1C Muestra 1 con radiación ultravioleta a 60 días Vidrio



L1D Muestra 1 con radiación ultravioleta a 60 días Polietileno



L1E Muestra 1 con radiación ultravioleta a 120 días Vidrio



L1F Muestra 1 con radiación ultravioleta a 120 días Polietileno



L1G Muestra 1 con radiación visible a cero días Vidrio



L1H Muestra 1 con radiación visible a cero días Polietileno



L1J Muestra 1 con radiación visible a 60 días Vidrio



L1K Muestra 1 con radiación visible a 60 días Polietileno



L1L Muestra 1 con radiación visible a 120 días Vidrio



L1M Muestra 1 con radiación visible a 120 días Polietileno



3.3.2.3 Hipótesis Alternativa

Temperatura a 20ºC = Temperatura a 30ºC = Temperatura a 40ºC

Muestra en luz visible = Muestra en luz Ultravioleta

Muestra en envase de vidrio = Muestra en envase de polietileno de alta

densidad

3.3.2.4 Hipótesis Nula

Temperatura a 20ºC ≠ Temperatura a 30ºC ≠ Temperatura a 40ºC

Muestra en luz visible ≠ Muestra en luz Ultravioleta

Muestra en envase de vidrio ≠ Muestra en envase de polietileno de alta

densidad

3.4 Materiales Y Métodos

3.4.1 Equipos

• Estufa

• Mezcladora

• Espectrofotómetro (HITACHI 2147-039 U-1900)

• Balanza analítica (Mettler Toledo 1227130782nA1204)

• pH metro

• Viscosímetro

• Refractómetro

• Termómetro electrónico

• Cocineta

• Lámpara Ultravioleta

• Lámpara Visible

3.4.2 Materiales

Vaso de precipitación de 500ml

Vaso de precipitación de 1000ml

Matraz erlenmeyer de 150ml

Pipeta graduada de 10ml

Papel Aluminio

XXVI

Envases de vidrio de 30ml

Envases polietileno de alta densidad de 30ml

Probeta de 100ml

Balones aforados

Bureta de 50ml

Cajas Petri

3.4.3 Reactivos

• Ácido ascórbico grado USP Pureza 99.0%-100.5%

• Glicerina grado USP

• Sacarina sódica

• Metil parabeno

• Propil parabeno

• Colorante y saborizante permitido por la FDA

• Agua destilada estéril

• Tiosulfato potásico pentahidratado.

• Almidón

• Ácido acético

• Solución de Yodo 0,1N

• Ácido sulfúrico 2N

• Medio de cultivo TSA

• Medio de cultivo TSB

• Medio de cultivo Mac Conkey caldo

• Medio de cultivo Mac Conkey agar

• Medio de cultivo Rappaport

• Medio de cultivo XLDA

3.4.4 Estándares

• Estándar Secundario de ácido ascórbico

3.5 MÉTODOS

XXVII

3.5.1 Metodología Analítica en el principio activo:

3.5.1.1 Controles Organolépticos: Según la USP 35 NF 30

Color

Olor

Sabor

Aspecto

3.5.1.2 Controles Físicos: Según la USP 35 NF 30

Tamaño de partícula: tamizando el principio activo, como

especificación máximo debe contener 15% de polvo fino.

Humedad: por pérdida de peso; se pesa 1g de ácido ascórbico y se

coloca en una estufa a 40º C por 24 horas, posteriormente se pesa

nuevamente la muestra y por diferencia de pesos se determina el

porcentaje de humedad en la muestra.

3.5.1.3 Controles químicos: Según la USP 35 NF 30

Identificación

Solución muestra: Un volumen de solución oral equivalente a 40

mg de ácido ascórbico

Análisis: Agregar 4 ml de ácido clorhídrico 0,1N a la solución

muestra, luego 4 gotas de azul de metileno SR y entibiar a 40°C.

Criterios de aceptación: El color azul intenso se torna notoriamente

más claro o desaparece completamente dentro de los 3 minutos.

Valoración

Pesar 0,5 gramos de ácido ascórbico y aforar a 100ml con agua

destilada

XXVIII

Tomar una alícuota de 10ml de la solución y transferir a un

erlenmeyer de 150ml

Añadir 10ml de ácido acético al 10%, 1ml de almidón al 1% y 50ml

de agua destilada

Mezclar hasta homogeneidad y valorar con solución de yodo

0,1N, y observar el viraje de color hasta azul intenso.

3.5.1.4 Controles Microbiológicos; Según la USP 35 NF 30

Recuento de Bacterias Aerobias Totales.

Recuento de Mohos y Levaduras .

Identificación de Escherichia coli y Salmonella.

3.6 Metodología analítica para el producto terminado.

3.6.1 Ensayos Organolépticos

Igual a los ensayos en materia prima

3.6.2 Ensayos Físicos

3.6.2.1 Ensayo de Determinación del pH USP 35 NF 30 pág. 370

Transferir la solución oral de ácido ascórbico a un contenedor no metálico.

Determinar el pH, el cual debe estar entre 4.5 y 5.5.

3.6.2.2 Ensayo de determinación de peso específico USP 35 NF 30 pág. 440

Se calcula como el cociente entre el peso del ácido ascórbico en el aire

a 25° y el de un volumen igual de agua a la misma temperatura.

3.6.3 Ensayo de determinación de viscosidad USP 35 NF 30 pág. 459

XXIX

El método usual para medir la viscosidad de gotas de ácido ascórbico

implica la determinación del tiempo necesario para que un volumen de la

solución escurra a través de un capilar.

3.1.1 Ensayo de determinación de Índice de Refracción. USP 35 NF 30 pág. 440

Se mide a 25ºC en un refractómetro de Abbé, Los valores del índice de

refracción indicados en esta Farmacopea son para la línea D de sodio

(doblete a 589,0 nm y 5~9,6. nf)

3.6.4 Ensayos químicos

3.6.5 Ensayo de Identificación de ácido ascórbico

Igual que el ensayo en materia prima según la USP 35-NF 30 página

2474

3.6.6 Cuantificación de ácido ascórbico en Soluciones orales.

Igual que el ensayo en materia prima según la USP 35-NF 30 página

2474

3.6.5 Ensayos microbiológicos

3.1.2 Examen microbiológico de productos no estériles: Prueba de microorganismos especificados

Igual al ensayo en materia prima USP35 NF 30, página 93

XXX

CAPITULO IV

MARCO ADMINISTRATIVO

4.1RECURSOS

4.1.1 Recursos Institucionales

Laboratorio de Biofarmacia y Farmacocinética de la Facultad de

Ciencias Químicas de la Universidad Central del Ecuador

Planta Piloto de Tecnología Farmacéutica de la Facultad de Ciencias

Químicas de la Universidad Central del Ecuador

4.1.2 Recursos Humanos

Tutora: Dra Liliana Naranjo

Tesista: Juan Carlos Gómez

4.1.3 Recursos Técnicos

Materias Primas

Fichas Técnicas

Equipos de Laboratorio

Fuentes bibliográficas

4.1.4 Recursos Materiales

Materiales de escritorio

Materiales de Laboratorio

Computador

4.1.5 Recursos Económicos

Fuente de financiamiento propia

XXXI

4.2Presupuesto

DESCRIPCIÓN CANTIDAD VALOR (USD)

SUBTOTAL

Vaso de precipitación de 500ml 5 3,50 17,50

Vaso de precipitación de 1000ml 5 6,00 30,00

Matraz Erlenmeyer de 500 ml 5 3.50 17,50

Pipeta graduada de 10ml 3 3,00 9,00

Pipeta graduada de 5 ml 3 2,00 6,00

Tubos de ensayo 30 0,20 6,00

Envases de vidrio de 30ml 25 1,10 27,5

Envases polietileno de alta densidad

de 30ml25 0,45 11,25

Lámparas Ultravioleta 2 9,50 19,0

Lámpara Visible 4 1.5 6,00

Probeta de 100ml 2 7,50 15,00

Balones aforados 100ml 2 4,00 8,00

Balones aforados 500ml 2 9,00 18,00

Bureta de 50ml 1 25,00 25,00

Cajas Petri 20 0,25 5,00

Reactivos …… ……. 400,00

Medios de cultivos Microbiológicos …… ……. 365,00

Papelería …… ……. 80,00

Alquiler de Equipos …… ……. 250,00

TOTAL $1315,75

Tabla 13.- Presupuesto del Trabajo de InvestigaciónElaborado por: Juan Carlos Gómez

XXXII

4.3 Cronograma

MESES

ACTIVIDADES1 2 3 4 5 6 7

Recolección de información

Planteamiento del Tema

Formulación del problema

Objetivos generales y específicos

Justificación

Elaboración del plan de tesis

Entrega del plan de tesis

Revisión del plan de tesis

Desarrollo de la parte experimental

Procesamiento de resultados

Elaboración de la tesis

Entrega de la tesis

Defensa de la tesis

XXXIII

Bibliografía

Cóndor, S. (Enero de 2011). Cinética de Degradación de Ácido ascórbico durante el tratamiento de pasteurización del néctar de Mangifera indica. Quito, Ecuador.

Cruz, P. (2009). Elaboración y control de calidad de un gel antimicótico de

manzanilla, matico y marco para neofármaco. Riobamba, Ecuador.

Fonseca, L. (2004). Cinética Química Apllicada.

Gutiérrez, E. (1985). Química. REVERTÉ S.A. página 241

Hernandez, B. (1999). Estudio de la degradación acelerada de ácido ascórbico

por efecto de la temperatura en tabletas que comercializa la Industria

Farmacéutica nacional. Guatemala.

Martinez, R. (2007). Química un Proyecto de la American Chemical Society.

Barcelona .

RegistroOficial. (29 de Febrero de 2012). Ecuador.

Remington, A. (2003). Farmacia . Buenos Aires: Médica Panamericana .

Rodas, J. (Marzo de 2009). Análisis fisicoquímico y microbiológico del sulfato

de zinc como indicador de estabilidad en jarabes elaborados en el Laboratorio

de Producción del Hospital General San Juan de Dios de Guatemala.

Guatemala.

XXXIV

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