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  • 7/27/2019 PK PQ in man

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    B r . J . c l i n P h a r m a c . ( 1 9 8 5 ) , 1 9 , 7 5 1 - 7 5 5

    P h a r m a c o k i n e t i c s o f p r i m a q u i n e i n manI I . C o m p a r i s o n o f a c u t e vs c h r o n i c d o s a g e i n T h a i s u b j e c t sS . A . WARD, G . W. MIHALY, G . EDWARDS', S . LOOAREESUWAN2, R . E . PHILLIPS ' 2P . CHANTHAVANICH2, D . A . WARRELL1'2, M. L ' E . ORME & A . M. BRECKENRIDGED e p a r t m e n t o f P h a r m a c o l o g y a n d T h e ra p e u t i c s , U n i v e r s i t y o f L i v e r p o o l a n d ' D e p a r t m e n t o f T r o p i c a l M e d i c i n e ,L i v e r p o o l S c h o o l o f T r o p i c a l M e d i c i n e , L i v e r p o o l , UK a n d 2 F a c u l t y o f T r o p i c a l M e d i c i n e , M a h i d o l U n i v e r s i t y ,B a n g k o k , T h a i l a n d

    1 W e h a v e i n v e s t i g a t e d t h e p h a r m a c o k i n e t i c s o f p r i m a q u i n e a f t e r a c u t e a n d c h r o n i ca d m i n i s t r a t i o n o f t h e d r u g t o f i v e h e a l t h y T h a i v o l u n t e e r s .2 A f t e r a c u t e d o s a g e ( 1 5 mg p . o . ) mean ( s . d . ) p e a k p l a s m a c o n c e n t r a t i o n s o f 6 5 . 03 4 . 7 ng m l - 1 were a c h i e v e d w i t h i n 2 h . T h e r e a f t e r p l a s m a d r u g c o n c e n t r a t i o n s d e c l i n e dm o n o e x p o n e n t i a l l y w i t h a mean e l i m i n a t i o n h a l f l i f e o f 4 . 4 1 . 4 h . T h e mean ( s . d . )o r a l c l e a r a n c e was 3 7 . 6 1 5 . 5 1 h - 1 . T h e s e v a l u e s are i n b r o a d agreement w i t h v a l u e so b t a i n e d i n h e a l t h y C a u c a s i a n s a f t e r a d m i n i s t r a t i o n o f an e q u i v a l e n t d o s e o f p r i m a q u i n e .3 R e p e a t e d d o s i n g w i t h p r i m a q u i n e h a d no e f f e c t on t h e mean p h a r m a c o k i n e t i c para-m e t e r s c a l c u l a t e d f o r t h i s d r u g . I n c o n t r a s t , i n d i v i d u a l p h a r m a c o k i n e t i c parameters f o rsome s u b j e c t s e x h i b i t e d gross a n d u n p r e d i c t a b l e c h a n g e s a f t e r c h r o n i c d o s a g e .4 The c a r b o x y l i c a c i d m e t a b o l i t e o f p r i m a q u i n e a c c u m u l a t e d i n p l a s m a a f t e r r e p e a t e dd o s i n g s u c h t h a t b y d a y 1 4 o f c h r o n i c d o s i n g t h e meanAUC ( 0 , 2 4 ) f o r t h i s m e t a b o l i t e was74% g r e a t e r t h a n t h a t o b t a i n e d a f t e r a c u t e a d m i n i s t r a t i o n o f p r i m a q u i n e .K e y w o r d s p r i m a q u i n e p h a r m a c o k i n e t i c s e t h n i c d i f f e r e n c e

    I n t r o d u c t i o nT h e r e c e n t d e v e l o p m e n t o f a s e l e c t i v e a n ds e n s i t i v e h . p . l . c . m e t h o d f o r t h e measurement o fp r i m a q u i n e ( W a r d e t a l . , 1 9 8 4 ) h a s e n a b l e d d e -t a i l e d i n v e s t i g a t i o n s o f s i n g l e d o s e p h a r m a c o -k i n e t i c s t o b e c a r r i e d o u t i n m an ( M i h a l y e t a l . ,1 9 8 4 , 1 9 8 5 a ) . W e h a v e e x a m i n e d t h e e f f e c t o fd o s e s i z e ( a c r o s s t h e t h e r a p e u t i c r a n g e f r o m 1 5t o 4 5 m g ) a n d t h e i n f l u e n c e o f r o u t e o f a d m i n -i s t r a t i o n o n t h e p h a r m a c o k i n e t i c s o f b o t h p a r e n td r u g a n d i t s c a r b o x y l i c a c i d m e t a b o l i t e ( M i h a l ye t a l . , 1 9 8 5 a ) . I n a d d i t i o n t h e s e s t u d i e s h a v ep r o v i d e d a m e a s u r e o f t h e a b s o l u t e b i o -a v a i l a b i l i t y o f p r i m a q u i n e . H o w e v e r , t h ep h a r m a c o k i n e t i c s o f p r i m a q u i n e a f t e r c h r o n i ca d m i n i s t r a t i o n h a s r e c e i v e d l i t t l e a t t e n t i o nd e s p i t e t h e f a c t t h a t t h e d r u g i s r o u t i n e l y g i v e n i n

    a d o s a g e r e g i m e o f 1 5 m g / d a y f o r 1 4 d a y s i n t h er a d i c a l c u r e o f m a l a r i a ( B r u c e - C h w a t t , 1 9 8 0 ) .I t h a s r e c e n t l y b e e n s h o w n t h a t p r i m a q u i n e i sa p o t e n t i n h i b i t o r o f m i x e d f u n c t i o n o x i d a s e( M . F . O . ) a c t i v i t y i n b o t h a n i m a l s a n d m an( B a c k e t a l . , 1 9 8 3 a 1 9 8 3 b ; M i h a l y e t a l . , 1 9 8 5 b ) .A n u m b e r o f d r u g s , f o r e x a m p l e l i g n o c a i n e ,h a v e b e e n s h o w n t o i n h i b i t M . F . O . a c t i v i t y a n dw h e n a d m i n i s t e r e d r e p e a t e d l y t h e y w e r e f o u n dt o i n h i b i t t h e i r own m e t a b o l i s m ( B a u e r e t a l . ,1 9 8 2 ) . I n c o n t r a s t , o t h e r d r u g s , f o r e x a m p l ec a r b a m a z e p i n e a n d r i f a m p i c i n ( E i c h e l b a u m e ta l . , 1 9 7 5 ; A c o c e l l a e t a l . , 1 9 7 8 ) , h a v e b e e n s h o w nt o i n d u c e t h e i r own m e t a b o l i s m a f t e r c h r o n i ca d m i n i s t r a t i o n .

    P r i m a q u i n e h a s a l o w t h e r a p e u t i c i n d e xC o r r e s p o n d e n c e : Dr S . A . W a r d , D e p a r t m e n t o f P h a r m a c o l o g y a n d T h e r a p e u t i c s , U n i v e r s i t y o f L i v e r p o o l , P . O .Box 1 4 7 , L i v e r p o o l L 6 9 3 B X , UK

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    7 5 2 S . A . Ward e t a l .( B r u c e - C h w a t t , 1 9 8 0 ) a n d , t h e r e f o r e , f a c t o r sa f f e c t i n g i t s d i s p o s i t i o n may a l t e r t h e r a p e u t i ce f f i c a c y o r p r o d u c e t o x i c i t y . T h e p u r p o s e o f t h i ss t u d y w a s t o i n v e s t i g a t e t h e p o t e n t i a l o f p r i m a -q u i n e t o a l t e r i t s own d i s p o s i t i o n d u r i n g c h r o n i ct h e r a p y i n h e a l t h y T h a i v o l u n t e e r s , w h o , a si n h a b i t a n t s o f a n a r e a w h e r e m a l a r i a i s e n d e m i c ,a r e m o s t a t r i s k o f c o n t r a c t i n g t h e d i s e a s e . I na d d i t i o n p r i m a q u i n e i s m e t a b o l i s e d t o ac a r b o x y l i c a c i d d e r i v a t i v e i n m a n , w h i c ha c h i e v e s h i g h p l a s m a c o n c e n t r a t i o n s a f t e r as i n g l e d o s e o f t h e p a r e n t d r u g a n d i s v e r y s l o w l ye l i m i n a t e d ( M i h a l y e t a l . , 1 9 8 4 ) . T h e r e f o r e weh a v e a l s o e v a l u a t e d t h e e x t e n t o f a c c u m u l a t i o no f t h i s m e t a b o l i t e d u r i n g c h r o n i c d o s a g e .M e t h o d sC h e m i c a l s , c h r o m a t o g r a p h y a n d a s s a y m e t h o d sA l l r e a g e n t s , c h e m i c a l s a n d c h r o m a t o g r a p h ye q u i p m e n t w e r e i d e n t i c a l t o t h o s e d e s c r i b e dp r e v i o u s l y ( M i h a l y e t a l . , 1 9 8 5 a ) . S i m i l a r l y , a s s a ym e t h o d s f o r p r i m a q u i n e a n d i t s c a r b o x y l i c a c i dm e t a b o l i t e u t i l i z e d s e n s i t i v e a n d s e l e c t i v e h p l cm e t h o d s d e s c r i b e d i n d e t a i l e l s e w h e r e ( W a r d e ta l . , 1 9 8 4 ; M i h a l y e t a l . , 1 9 8 4 ) .E x p e r i m e n t a l p r o t o c o lT h e s t u d y w a s c a r r i e d o u t a t T r a n g P r o v i n c i a lH o s p i t a l , T h a i la n d . F i v e h e a l t h y m a l e T h a iv o l u n t e e r s wh o w e r e t a k i n g n o o t h e r m e d i c a t i o nt o o k p a r t i n t h e s t u d y . E a c h s u b j e c t r e c e i v e d a ni n i t i a l o r a l d o s e o f p r i m a q u i n e ( 1 5 m g ) . A f t e r ap e r i o d o f n o t l e s s t h a n 1 w e e k e a c h s u b j e c t b e g a nc h r o n i c d o s a g e w i t h p r i m a q u i n e , i . e . 1 5 m g e a c hm o r n i n g f o r 1 4 d a y s . I n a l l c a s e s p r i m a q u i n ed o s a g e f o l l o w e d a n o v e r n i g h t f a s t . V e n o u sb l o o d s a m p l e s ( 1 0 m l ) f o r p l a s m a d r u g a s s a y sw e r e t a k e n p r e - d o s e a n d a t 0 . 5 , 1 , 2 , 3 , 4 , 6 , 8 , 1 2a n d 2 4 h a f t e r a c u t e d o s a g e a n d s i m i l a r l y on d a y1 4 o f t h e c h r o n i c d o s a g e s c h e d u l e . I n a d d i t i o n ,s u b j e c t s p r e s e n t e d f o r s e v e r a l b l o o d s a m p l e s t ob e c o l l e c t e d b e t w e e n d a y 1 a n d d a y 1 3 o f c h r o n i cd o s i n g , 3 h a f t e r t h e m o r n i n g d o s a g e . D r u gc o n c e n t r a t i o n m e a s u r e m e n t s i n t h e s e s a m p l e sw e r e u s e d f o r t h e a s s e s s m e n t o f c o m p l i a n c e t ot h e p r e s c r i b e d d o s a g e s c h e d u l e . E t h i c a la p p r o v a l f o r t h i s s t u d y w a s o b t a i n e d f r o m t h el o c a l e t h i c s c o m m i t t e e i n T h a i l a n d .P h a r m a c o k i n e t i c c a l c u l a t i o n s a n d s t a t i s t i c a la n a l y s i sT h e p h a r m a c o k i n e t i c p a r a m e t e r s , p e a k p l a s m ad r u g c o n c e n t r a t i o n s ( C m a x ) , t h e t i m e a t w h i c h

    t h e y w e r e r e a c h e d ( t m a x ) , t e r m i n a l p h a s e e l i m i n -a t i o n r a t e c o n s t a n t ( X , ) , t e r m i n a l p h a s e e l i m -i n a t i o n h a l f - l i f e ( t , ) a n d t h e a r e a u n d e r t h ec u r v e f r o m t i m e 0 t o i n f i n i t y (AUC) a n d o r a lc l e a r a n c e ( C L O ) w e r e a l l c a l c u l a t e d a s d e s c r i b e dp r e v i o u s l y ( M i h a l y e t a l . , 1 9 8 5 a ) .S t a t i s t i c a l c o m p a r i s o n s w e r e made b yS t u d e n t ' s p a i r e d t - t e s t . D a t a a r e p r e s e n t e d a smean s . d . a n d g r a p h i c a l l y a s mean s . e .m e a n . S t a t i s t i c a l s i g n i f i c a n c e w a s a c c e p t e d whenP ' 0 . 0 5 .

    R e s u l t sP r i m a q u i n e w a s r a p i d l y a b s o r b e d a f t e r t h e a c u t ea d m i n i s t r a t i o n o f d r u g ( 1 5 m g p . o . ) t o f i v e T h a iv o l u n t e e r s . T h e mean p e a k p l a s m a c o n c e n -t r a t i o n o f p r i m a q u i n e ( 6 5 n g m l - ' ) w a s a c h i e v e db y 2 h ( F i g u r e l a , T a b l e 1 ) . T h e r e a f t e r p l a s m ap r i m a q u i n e c o n c e n t r a t i o n s f e l l r a p i d l y a n dm o n o e x p o n e n t i a l l y w i t h a mean ( s . d . )t e r m i n a l p h a s e e l i m i n a t i o n h a l f l i f e o f 4 . 4 +1 . 4 h . T h e mean ( s . d . ) v a l u e f o r o r a l c l e a r a n c ew a s 3 7 . 6 1 5 . 5 1 h - ' .A f t e r c h r o n i c d o s a g e w i t h p r i m a q u i n e ( 1 5 m gd a i l y f o r 1 4 d a y s ) n o a p p r e c i a b l e c h a n g e s w e r eo b t a i n e d i n t h e mean p l a s m a c o n c e n t r a t i o n - t i m ep r o f i l e f o r t h e d r u g , c o m p a r e d w i t h t h a t s e e nf o l l o w i n g a c u t e a d m i n i s t r a t i o n ( F i g u r e l a ) . T h i si s r e f l e c t e d i n t h e a l m o s t i d e n t i c a l v a l u e so b t a i n e d f o r t h e mean p h a r m a c o k i n e t i c p a r a -m e t e r s f o r p r i m a q u i n e c a l c u l a t e d a f t e r a c u t e a n dc h r o n i c d o s e s t u d i e s ( T a b l e 1 ) .C o m p l i a n c e w i t h t h e 1 4 d a y d o s a g e r e g i m e nw a s e v a l u a t e d i n e a c h s u b j e c t b y m e a s u r i n gp r i m a q u i n e a n d m e t a b o l i t e c o n c e n t r a t i o n s 3 hp o s t d o s e o n s e v e r a l o c c a s i o n s d u r i n g r e p e a t e dd o s a g e . T h e r e s u l t a n t p l a s m a c o n c e n t r a t i o n sr a n g e d f r o m 3 5 t o 1 0 7 n g m l - ' f o r p r i m a q u i n ea n d f r o m 5 5 9 t o 1 3 6 1 n g m l - [ f o r t h e m e t a b o l i t e .T h i s i n d i c a t e d t h a t t h e s u b j e c t s h a d a d h e r e d t ot h e i r d o s a g e s c h e d u l e s s i n c e , o t h e r w i s e , a t l e a s ti n t h e c a s e o f p r i m a q u i n e , t h e d r u g c o n c e n -t r a t i o n s w o u l d h a v e b e e n b e l o w t h e a s s a ys e n s i t i v i t y ( 1 n g / m l ) .D e s p i t e t h e c l o s e a g r e e m e n t i n t h e meanp h a r m a c o k i n e t i c p a r a m e t e r s f o r p r i m a q u i n eb e t w e e n a c u t e a n d c h r o n i c d o s e s t u d i e s , t h e r ew a s i n t e r s u b j e c t v a r i a b i l i t y i n d r u g d i s p o s i t i o n a tb o t h t h e a c u t e a n d c h r o n i c s t a g e s o f t h e r a p y .T h i s w a s r e f l e c t e d i n t h e w i d e v a r i a n c e i n p l a s m ac o n c e n t r a t i o n s a n d c a l c u l a t e d p h a r m a c o k i n e t i cp a r a m e t e r s ( F i g u r e 1 , T a b l e 1 ) . F u r t h e r m o r e ,e a c h i n d i v i d u a l s u b j e c t v a r i e d i n t h e n a t u r e o ft h e r e s p o n s e t o c h r o n i c t h e r a p y , y i e l d i n g s u b -s t a n t i a l i n c r e a s e s o r d e c r e a s e s i n t h e v a r i o u sp h a r m a c o k i n e t i c p a r a m e t e r s ( F i g u r e 2 ) . T h i sd i s p a r i t y b e t w e e n t h e s u b j e c t s i s i l l u s t r a t e d b y

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    P h a r m a c o k i n e t i c s o f p r i m a q u i n eb

    7 0 -I 60-C Da 5 0 -c0< , 4 0 -CG $ 3 0 -Uc L0l - ' 20 -EC l 10-

    0 -

    1 0 0 0 -

    Il0 8 1 6 2 4 0 8 1 6 2 4Time ( h )

    F i g u r e 1 L o g p l a s m a c o n c e n t r a t i o n v s t i m e c u r v e s f o r ( a ) p r i m a q u i n e a f t e r a c u t e ( 0 - 0 ) a n d c h r o n i c ( 0 - 0 )a d m i n i s t r a t i o n o f p r i m a q u i n e a n d ( b ) t h e c a r b o x y l i c a c i d m e t ab o l i t e o f p r i m a q u i n e a f t e r a c u t e ( A - A ) a n dc h r o n i c (A-A) a d m i n i s t r a t i o n o f p r i m a q u i n e .T a b l e 1 Mean p h a r m a c o k i n e t i c p a r a m e t e r s f o r p r i m a q u i n ea n d i t s c a r b o x y l i c a c i d m e t a b o l i t e a f t e r a c u t e a n d c h r o n i cd o s a g e w i t h p r i m a q u i n e .

    P h a r m a c o k i n e t i c A c u t e d o s e C h r o n i c d o s ep a r a m e t e r ( D a y 1 ) ( D a y 1 4 )( a ) P r i m a q u i n et m a x ( h ) 2 1 2 1C m a x ( n g m l 1 ) 6 5 3 4 6 6 2 7t , ( h ) 4 . 4 1 . 4 4 . 3 1 . 5C L o ( 1 h - 1 ) 3 7 . 6 1 5 . 5 4 1 . 2 2 1 . 0AUC ( n g m l - ' h ) 4 6 8 2 2 9 4 4 3 2 3 3

    ( b ) C a r b o x y l i c a c i d m e t a b o l i t e o f p r i m a q u i n et m a x ( h ) 8 2 5 2 *C m a x ( n g m l - 1 ) 7 3 6 2 3 6 1 2 4 0 5 6 8 *A U C ( 0 , 2 4 h ) ( t L g m l - ' h ) 1 4 . 2 5 . 3 2 4 . 7 1 2 . 0 *( * s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e t o a c u t e d o s e s t u d y ; P S 0 . 0 5 )

    4 00-3 *-- 300-21 , : 200-5 . -

    A c u t e C h r o n i c

    100-

    0-

    800-3

    :F 6 0 0 -2 E5 c40 0-4 D 2 0 0 -

    0-lA c u t e C h r o n i c

    F i g u r e 2 T i e d i a g r a m r e l a t i n g i n d i v i d u a l c h a n g e s i n o r a l c l e a r a n c e ( C L O ) , h a l f - l i f e ( t / , ) and area u n d e rt h e p l a s m a c o n c e n t r a t i o n t i m e curve o f p r i m a q u i n e (AUC) a f t e r a c u t e and c h r o n i c a d m i n i s t r a t i o n o f t h ed r u g t o f i v e T h a i v o l u n t e e r s ( 1 - 5 ) .

    7 5 3

    8-0-60-240 -0-j

    -J

    20-0-

    3

    2

    6 -

    2-

    I

    A c u t e C h r o n i c0-

    4

    2>35

    A c u t e C h r o n i c

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    7 5 4 S . A . W a r d e t a l .t h e v a l u e s o b t a i n e d f o r o r a l c l e a r a n c e w h i c h ,a f t e r c h r o n i c d o s a g e , i n c r e a s e d m a r k e d l y i ns u b j e c t s 2 , 4 a n d 5 ( b y 1 0 0 , 5 0 a n d 20 % r e s p e c -t i v e l y ) , d i d n o t a l t e r a p p r e c i a b l y i n s u b j e c t 1 a n ds h o w e d a f a l l o f 60% i n s u b j e c t 3 ( F i g u r e 2 ) .T h e c a r b o x y l i c a c i d m e t a b o l i t e o f p r i m a q u i n ea p p e a r e d i n p l a s m a w i t h i n 0 . 5 h o f t h e a c u t ed o s e o f p a r e n t d r u g ( F i g u r e l b ) a n d maxi m u mp l a s m a c o n c e n t r a t i o n s o f t h i s m e t a b o l i t er e a c h e d 7 3 6 2 3 6 n g m l - ' a t 8 2 h ( T a b l e 1 ) .T h e r e a f t e r p l a s m a c o n c e n t r a t i o n s o f t h i s m e t a -b o l i t e d e c l i n e d s l o w l y t o 4 9 8 2 3 7 n g m l - 1 a t2 4 h . C h r o n i c a d m i n i s t r a t i o n o f p r i m a q u i n er e s u l t e d i n s i g n i f i c a n t a c c u m u l a t i o n o f t h ec a r b o x y l i c a c i d m e t a b o l i t e . T h i s w a s s h o w n b y a74% i n c r e a s e i n t h e a r e a u n d e r t h e mean p l a s m am e t a b o l i t e c o n c e n t r a t i o n v e r s u s t i m e c u r v e( m e a s u r e d f r o m 0 t o 2 4 h ) a n d a 68% e l e v a t i o ni n t h e v a l u e f o r p e a k p l a s m a c o n c e n t r a t i o n o ft h i s m e t a b o l i t e , w h i c h w a s a c h i e v e d e a r l i e r ( b y 5 2 h ) o n t h e f o u r t e e n t h d a y o f c h r o n i c p r i m a -q u i n e a d m i n i s t r a t i o n ( F i g u r e l b , T a b l e 1 ) .U n l i k e t h e f i n d i n g s w i t h i t s p a r e n t d r u g , t h ed i r e c t i o n o f c h a n g e s i n t h e v a l u e s f o r t h ep h a r m a c o k i n e t i c s o f t h i s m e t a b o l i t e w e r e c o n -s i s t e n t b e t w e e n s u b j e c t s ( F i g u r e 3 ) .D i s c u s s i o n

    I t i s no w a p p a r e n t t h a t f o r a n u m b e r o f d r u g s , t h ep h a r m a c o k i n e t i c c o n s q u e n c e o f c h r o n i c t h e r a p ymay b e m a n i f e s t e d a s a n a u t o i n d u c t i o n ( e . g .c a r b a m a z e p i n e a n d r i f a m p i c i n ; E i c h e l b a u m e ta l . , 1 9 7 5 ; A c o c e l l a e t a l . , 1 9 7 8 ) o r a n a u t o i n h i b i -t i o n ( e . g . l i g n o c a i n e ; B a u e r e t a l . , 1 9 8 2 ) o f d r u gm e t a b o l i s m . S u c h a l t e r a t i o n s i n d r u g d i s p o s i t i o nmay h a v e p r o f o u n d e f f e c t s o n b o t h d r u g t o x i c i t ya n d e f f i c a c y , p a r t i c u l a r l y f o r c o m p o u n d s w i t h an a r r o w t h e r a p e u t i c i n d e x s u c h a s p r i m a q u i n e( B r u c e - C h w a t t , 1 9 8 0 ) .

    A l t h o u g h r a d i c a l c u r e o f m a l a r i a may b ea c h i e v e d w i t h a s i n g l e o r a l d o s e ( 4 5 m g ) o fp r i m a q u i n e , a n a l t e r n a t i v e r e g i m e n u t i l i z e sr e p e a t e d d a i l y o r a l a d m i n i s t r a t i o n o f 1 5 m g o ft h e d r u g . I n t h e p r e c e d i n g p u b l i c a t i o n ( M i h a l y e ta l . , 1 9 8 5 a ) , we r e p o r t e d p r i m a q u i n e t o b e c o m -p l e t e l y b i o a v a i l a b l e a n d t h a t i t s d i s p o s i t i o n w a sn o t i n f l u e n c e d b y i n c r e a s i n g d o s e s i z e ( 1 5 t o 4 5m g ) . A d e f i n i t i v e s t u d y o f t h e e f f e c t o f c h r o n i cd o s a g e o n t h e p h a r m a c o k i n e t i c s o f p r i m a q u i n eh a s n o t b e e n p e r f o r m e d . A l t h o u g h o n e s t u d y h a sa t t e m p t e d t o i n v e s t i g a t e t h e d i s p o s i t i o n o fp r i m a q u i n e o n t h e f i f t h d a y o f r e p e a t e d d o s a g e ,t h e f i n d i n g s w e r e l i m i t e d ( G r e a v e s e t a l . , 1 9 8 0 ) .S i n c e o n l y t h r e e i n d i v i d u a l s p a r t i c i p a t e d , n ob a s e l i n e s t u d y ( f o l l o w i n g a c u t e d o s a g e ) h a db e e n u n d e r t a k e n f o r t h e p u r p o s e o f c o m p a r i s o na n d t h e p a t i e n t s a l s o r e c e i v e d o t h e r c o n c u r r e n ta n t i m a l a r i a l t h e r a p y , t h e v a l u e o f t h e s e d a t a h a db e e n c o m p r o m i s e d .T h e p r e s e n t s t u d y h a s s h o w n t h a t c h r o n i cd o s a g e w i t h p r i m a q u i n e h a s n o e f f e c t o n t h emean p h a r m a c o k i n e t i c p a r a m e t e r s f o r t h e d r u g ,w h e n c o m p a r e d t o t h o s e o b t a i n e d f o l l o w i n ga c u t e d o s a g e ( F i g u r e l a , T a b l e 1 ) . H o w e v e r ,m a r k e d i n t e r i n d i v i d u a l d i f f e r e n c e s w e r e s e e n i nt h e m a g n i t u d e a n d d i r e c t i o n o f c h a n g e s i n t h ev a r i o u s p h a r m a c o k i n e t i c p a r a m e t e r s a f t e rc h r o n i c t h e r a p y ( F i g u r e 2 ) . T h e s e c h a n g e s i nd i s p o s i t i o n may r e f l e c t , i n p a r t , p e r t u r b a t i o n s i ne l i m i n a t i o n e f f i c i e n c y ( i . e . a u t o i n h i b i t i o n o ra u t o i n d u c t i o n i n s e p a r a t e i n d i v i d u a l s ) o rc h a n g e s i n d i s t r i b u t i o n c h a r a c t e r i s t i c s , b u t maya l s o i m p l y a n a l t e r a t i o n i n t h e b i o a v a i l a b i l i t y o fp r i m a q u i n e . T h e m a g n i t u d e a n d d i r e c t i o n o fc h a n g e c o u l d n o t b e a s s o c i a t e d w i t h t h e v a l u e o ft h e p a r a m e t e r c a l c u l a t e d a f t e r t h e a c u t e d o s es t u d y . I n t h i s s a m e v e i n , n e i t h e r p h y s i c a lc h a r a c t e r i s t i c s o f t h e i n d i v i d u a l s u b j e c t s n o re n v i r o n m e n t a l f a c t o r s ( e . g . d i e t ) p e c u l i a r t oe a c h v o l u n t e e r c o u l d b e r e l a t e d t o t h e c h a n g e s

    2 . 4 -

    3 - 1 . 8 -1 , 2 4 - 1 . 2 -

    5 ' U( J 0 . 6 -

    0-A c u t e C h r o n i c

    F i g u r e 3 T i e d i a g r a m r e l a t i n g i n d i v i d u a l c h a n g e s i n p e a k p l a s m a c o n c e n t r a t i o n , ( C m a x ) t i m e t o p e a kp l a s m a c o n c e n t r a t i o n ( t m a x ) a n d area u n d e r t h e p l a s m a c o n c e n t r a t i o n t i m e curve f r o m 0 t o 2 4 h AUC( 0 , 2 4 ) f o r t h e c a r b o x y l i c a c i d m e t a b o l i t e o f p r i m a q u i n e a f t e r a c u t e a n d c h r o n i c a d m i n i s t r a t i o n o fp r i m a q u i n e t o f i v e T h a i v o l u n t e e r s ( 1 - 5 ) .

    16-1 2-

    E8-4-

    3

    2

    40 -I30-_ 20-

    10-C . )0 -

    3425

    A c u t e C h r o n i cI IA c u t e C h r o n i cU-

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    P h a r m a c o k i n e t i c s o f p r i m a q u i n e 7 5 5s e e n . I t i s u n k n o w n i f t h e s e b i d i r e c t i o n a lc h a n g e s i n d i s p o s i t i o n c h a r a c t e r i s t i c s c a n b et r a n s l a t e d i n t o c l i n i c a l r e l e v a n c e n a m e l y t o x i c i t yo r a l t e r n a t i v e l y l a c k o f e f f i c a c y i n m a l a r i ap a t i e n t s .T h e r e w e r e n o s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s i n t h ep h a r m a c o k i n e t i c p a r a m e t e r s o f p r i m a q u i n ed e t e r m i n e d i n t h e T h a i s u b j e c t s i n t h i s s t u d y( T a b l e 1 ) c o m p a r e d t o t h o s e d e r i v e d f r o mC a u c a s i a n s ( M i h a l y e t a l . , 1 9 8 5 a ) . T h i s i m p l i e st h a t d a t a f r o m s t u d i e s u n d e r t a k e n i n E u r o p e a nv o l u n t e e r s c a n b e e x t r a p o l a t e d r e a d i l y t o t h o s ei n d i v i d u a l s who a r e more a t r i s k o f c o n t r a c t i n gm a l a r i a . T h i s i s n o t t o s a y , h o w e v e r , t h a t t h es a m e w o u l d a p p l y t o d i s e a s e d p a t i e n t s i n t h e s ee n d e m i c a r e a s .T h e c a r b o x y l i c a c i d m e t a b o l i t e o f p r i m a q u i n ew a s s h o w n t o a c c u m u l a t e w i t h c h r o n i c a d m i n -i s t r a t i o n o f t h e d r u g a s i l l u s t r a t e d b y t h e 74%i n c r e a s e i n t h e A U C ( 0 , 2 4 ) b e t w e e n d a y s 1 a n d1 4 o f t h e s t u d y ( F i g u r e l b , T a b l e 1 ) . A c c o m p a n y -i n g t h i s i n c r e a s e i n a r e a w a s a n e l e v a t i o n i n t h emean m ax im um p l a s m a c o n c e n t r a t i o n ( 6 8 % ) .

    T h e e x t e n t o f a c c u m u l a t i o n o f t h i s m e t a b o l i t e i sw i t h i n t h e r a n g e o f t h a t e x p e c t e d f o r a c o m -p o u n d w i t h a t e r m i n a l p h a s e e l i m i n a t i o n h a l f - l i f eo f 2 4 t o 3 0 h , w h i c h i s t h e a p p r o x i m a t e v a l u e f o rt , , l s e e n f o r t h i s m e t a b o l i t e . I n c o n t r a s t t o t h ep a r e n t d r u g , c h a n g e s i n t h e p h a r m a c o k i n e t i c s o ft h i s m e t a b o l i t e w e r e u n i d i r e c t i o n a l i n a l l s u b -j e c t s a f t e r r e p e a t e d a d m i n i s t r a t i o n ( F i g u r e 3 ) .H o w e v e r , a s t h e p h a r m a c o l o g y o f t h i s m e t a -b o l i t e h a s y e t t o b e i n v e s t i g a t e d , i t i s p r e m a t u r et o s p e c u l a t e a s t o t h e t h e r a p e u t i c s i g n i f i c a n c e o ft h i s a c c u m u l a t i o n .SAW w a s s u p p o r t e d b y t h e M e r s e y s i d e R e g i o n a lH e a l t h A u t h o r i t y , GWM b y t h e N a t i o n a l H e a l t h a n dM e d i c a l R e s e a r c h C o u n c i l o f A u s t r a l i a a n d GE b y t h eW o l f s o n F o u n d a t i o n . F i n a n c i a l s u p p o r t w a s r e c e i v e df r o m t h e UNDP W o r l d Bank W o r l d H e a l t hO r g a n i s a t i o n / S p e c i a l P r o g r a m m e f o r R e s e a r c h a n dT r a i n i n g i n T r o p i c a l D i s e a s e s a n d t h e W e l l c o m e T r u s ta s p a r t o f t h e W e l l c o m e - M a h i d o l U n i v e r s i t y - O x f o r dT r o p i c a l M e d i c i n e R e s e a r c h P r o g r a m m e . W e a r eg r a t e f u l t o D r s J . K a r b w a n g a n d W. S u p a r i a r a n o n da n d t o M r s K . S i l a m u t a n d M r s B . W u t h i e k a n u n f o rh e l p w i t h t h e s t u d i e s i n T h a i l a n d .

    R e f e r e n c e sA c o c e l l a , G . , N a t t i n i s s i , R . & S e g r e , G . ( 1 9 7 8 ) . M u l t i -c o m p a r t m e n t a l a n a l y s i s o f s e r u m , u r i n e a n d b i l ec o n c e n t r a t i o n s o f r i f a m p i c i n a n d d e s a c e t y l -r i f a m p i c i n i n s u b j e c t s t r e a t e d f o r o n e w e e k .P h a r m a c . R e s . Comm., 1 0 , 2 7 1 - 2 8 8 .B a c k , D . J . , P u r b a , H . S . , S t a i g e r , C . , O r m e , M . L ' E .& B r e c k e n r i d g e , A . M. ( 1 9 8 3 a ) . I n h i b i t i o n o f d r u gm e t a b o l i s m b y t h e a n t i m a l a r i a l d r u g s c h l o r o q ui n ea n d p r i m a q u i n e i n t h e r a t . B i o c h e m . P h a r m a c . , 3 2 ,2 5 7 - 2 6 3 .B a c k , D . J . , P u r b a , H . S . , P a r k , B . K . , W a r d , S . A . &O r m e , M. L ' E . ( 1 9 8 3 b ) . E f f e c t o f c h l o r o q u i n e a n dp r i m a q u i n e o n a n t i p y r i n e m e t a b o l i s m . B r . J . c l i n .P h a r m a c . , 1 6 , 4 9 7 - 5 0 2 .B a u e r , L . A . , B r o w n , T . , G i b a l d i , M . , H u d s o n , L . ,N e l s o n , S . , R a i s y s , V . & S h e a , J . P . ( 1 9 8 2 ) . I n -f l u e n c e o f l o n g t e r m i n f u s i o n s o n l i d o c a i n e k i n e t i c s .C l i n . P h a r m a c . T h e r . , 3 1 , 4 3 3 - 4 3 7 .B r u c e - C h w a t t , L . J . ( 1 9 8 0 ) . E s s e n t i a l M a l a r i o l o g y .L o p d o n : W i l l i a m H e i n e m a n n L t d .E i c h e P b a u m , M . , E k b o m , K . , B e r t i l s s o n , L . ,R i n g b e r g e r , W. A . & R a n e , A . ( 1 9 7 5 ) . P l a s m ap h a r m a c o k i n e t i c s o f c a r b a m a z e p i n e a n d i t s e p o x -i d e m e t a b o l i t e i n man a f t e r s i n g l e a n d m u l t i p l ed o s e s . E u r . J . c l i n . P h a r m a c . , 8 , 3 3 7 - 3 4 1 .G i b a l d i , M. & P e r r i e r , D . ( 1 9 8 2 ) . P h a r m a c o k i n e t i c s ,2 n d e d i t i o n , p p 2 7 1 - 2 8 7 . New Y o r k : M a r c e lD e k k e r , I n c .

    G r e a v e s , J . , E v a n s , D . A . P . , G i l l e s , H . M . , F l e t c h e r ,K . A . , B u n n a g , D . & H a r i n a s u t a , T . ( 1 9 8 0 ) .P l a s m a k i n e t i c s a n d u r i n a r y e x c r e t i o n o f p r i m a -q u i n e i n m a n . B r . J . c l i n . P h a r m a c . 1 0 , 3 9 9 - 4 0 5 .M i h a l y , G . W . , W a r d , S . A . , E d w a r d s , G . , O r m e ,M. L ' E . & B r e c k e n r i d g e , A . M . ( 1 9 8 4 ) . P h a r m a c o -k i n e t i c s o f p r i m a q u i n e i n m a n : I d e n t i f i c a t i o n o f t h ec a r b o x y l i c a c i d d e r i v a t i v e a s a m a j o r p l a s m a m e t a -b o l i t e . B r . J . c l i n . P h a r m a c . , 1 7 , 4 4 1 4 4 6 .M i h a l y , G . W . , W a r d , S . A . , E d w a r d s , G . , O r m e ,M . L ' E . & B r e c k e n r i d g e , A . M. ( 1 9 8 5 a ) . P h a r m a c o -k i n e t i c s o f p r i m a q u i n e i n man I : S t u d i e s o f t h ea b s o l u t e b i o a v a i l a b i l i t y a n d e f f e c t s o f d o s e s i z e . B r .J . c l i n . P h a r n a c . , 1 9 , 7 4 5 - 7 5 0 .M i h a l y , G . W . , W a r d , S . A . , N i c h o l l , D . D . , E d w a r d s ,G . a n d B r e c k e n r i d g e , A . M. ( 1 9 8 5 b ) . T h e e f f e c t o fp r i m a q u i n e s t e r i o i s o m e r s a n d m e t a b o l i t e s o n d r u gm e t a b o l i s m i n t h e i s o l a t e d p e r f u s e d r a t l i v e r a n d i nv i t r o r a t l i v e r m i c r o s o m e s . B i o c h e m . P h a r m a c . ( i np r e s s ) .W a r d , S . A . , E d w a r d s , G . , O r m e , M. L ' E . &B r e c k e n r i d g e , A . M. ( 1 9 8 4 ) . D e t e r m i n a t i o n o fp r i m a q u i n e i n b i o l o g i c a l f l u i d s b y r e v e r s e d - p h a s eh i g h - p e r f o r m a n c e l i q u i d c h r o m a t o g r a p h y . J .C h r o m a t o g r . , 3 0 5 , 2 3 9 - 2 4 3 .

    ( R e c e i v e d O c t o b e r 1 , 1 9 8 4 ,a c c e p t e d J a n u a r y 3 1 , 1 9 8 5 )