PharmacoVigilance en bref – N°11-01 – Février 2011

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N°11-01 Rédaction

Dr Phcie TAUGOURDEAU-RAYMOND Solène

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CRPV Marseille Provence Corse

Hôpital Salvator

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L’équipe du CRPV de Marseille

Dr JEAN-PASTOR Marie-Josèphe Dr RODOR Francis Dr BOYER Marie Dr DEFAULT Anne Dr PONTE-ASTOUL Jacqueline Dr Phcie GUENIOT Brigitte Dr Phcie CASTELLAN Delphine Dr ROUBY Frank Dr Phcie TAUGOURDEAU-RAYMOND Solène POGGI Benoît (Interne en Phcie)

SOMMAIRE

Actualités de pharmacovigilance 2 ! Pharmacovigilance – Effets Indésirables 2 - Alopécie sévère et irréversible après chimiothérapie par docétaxel ou paclitaxel - Vfend® (voriconazole) : risque potentiel de carcinome épidermoïde - Retrait du marché de Thelin® (sitaxentan) pour atteintes hépatiques graves - Inhibiteurs de la Pompe à Protons et grossesse : une étude rassurante. ! Pharmacovigilance – Contre-indications, Interactions, Mises en garde 3 - Association Bactrim® (triméthoprime-sulfaméthoxazole) et Inhibiteur de

l’Enzyme de Conversion (IEC) ou sartan : augmentation du risque d’hyperkaliémie chez le sujet âgé.

! MEMO 4 - Définition utile concernant les médicaments sous surveillance : le PGR ! Recommandations de Bonnes Pratiques 5 - Prophylaxie des infections conjonctivales du nouveau-né : mise au point Erreurs médicamenteuses 5 Erreur de sélection des ampoules de solutions injectables Néostigmine® et Néosynéphrine®. Les cas marquants de l’AP-HM 6 Hypothyroïdie par interaction entre Lévothyrox® et inhibiteurs de protéase

Merci de stimuler dans votre service la déclaration des EFFETS INDESIRABLES MEDICAMENTEUX. Tous les effets indésirables médicamenteux GRAVES MEME S’ILS SONT CONNUS et les effets INATTENDUS doivent être déclarés au Centre Régional de PharmacoVigilance à l’Hôpital Salvator (43 962, fax 04 91 74 07 80, marie-josephe.jean-pastor@ap-hm.fr). En déclarant les effets indésirables vous contribuez ainsi à une meilleure connaissance des médicaments (anciens et nouveaux). Vos déclarations sont le meilleur moyen d’être informés en retour. L’équipe du Centre Régional de PharmacoVigilance est à votre disposition ou à celle de vos collaborateurs pour tout problème de pharmacovigilance, ou question sur les effets indésirables des médicaments, leur utilisation chez les sujets à risques, pendant la grossesse ou l’allaitement, les interactions médicamenteuses…

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- Aux professionnels de santé :

o de prescrire le voriconazole sur une durée la plus courte possible selon l’évolution des résultats cliniques et mycologiques observés chez le patient ;

o de réévaluer le rapport bénéfice/risque du traitement pour une durée de traitement supérieure à 6 semaines ;

o d’envisager l’arrêt du traitement si le patient développe des lésions cutanées s’apparentant à un carcinome épidermoïde.

- Aux patients :

o de ne pas s’exposer au soleil de façon intense ou prolongée pendant le traitement ;

o de prendre des mesures appropriées pour se protéger : port de vêtements et utilisation d’écrans solaires avec un fort indice de protection.

Troubles pigmentaires (lentigines et éphélides) des zones exposées

Carcinomes épidermoïdes et kératoses actiniques multiples du visage

Carcinome épidermoïde de la main

Carcinome épidermoïde du cuir chevelu

Actualités de pharmacovigilance

!Pharmacovigilance – Effets Indésirables

Alopécies sévères et irréversibles sous docétaxel ou paclitaxel

L’alopécie est un effet indésirable fréquent des chimiothérapies. Elle est le plus souvent réversible à l’arrêt du traitement. Seuls quelques cas d’alopécies irréversibles ont été décrits dans le cadre de chimiothérapies à hautes doses ou de greffes de cellules souches hématopoïétiques.

Plusieurs cas d’alopécies irréversibles après un traitement par taxanes pour un cancer du sein ont été récemment publiés. Dans la plus grande série, le délai d’apparition est en moyenne de 15 jours suivant la première cure de taxanes. L’alopécie est diffuse et atteint parfois les sourcils, les cils, le pubis, la zone axillaire et le tégument. L’histologie est peu informative, elle peut montrer un discret infiltrat lymphocytaire ou être compatible avec une alopécie androgénétique. Les traitements par les dermocorticoïdes, la lobamine-cystine B6 ou le minoxidil semblent inefficaces.

La physiopathologie de ces alopécies irréversibles reste mal comprise, ne permettant pas de proposer actuellement une conduite à tenir afin de prévenir cette complication des chimiothérapies par taxanes. Pour permettre d’évaluer les facteurs de risques, merci de déclarer au CRPV vos observations d’alopécie sous taxanes.

Vfend® (voriconazole) : risque potentiel de carcinome épidermoïde

Le voriconazole est un antifongique triazolé indiqué dans le traitement d’infections évolutives menaçant le pronostic vital (aspergilloses invasives, candidémies chez les patients non neutropéniques, infections invasives graves à Candida résistant au fluconazole, infections fongiques graves à Scedosporium spp. ou Fusarium spp.)

Un petit nombre de cancers épidermoïdes a été observé chez des patients ayant présenté une phototoxicité lors d’un traitement prolongé par voriconazole. Les facteurs de risque identifiés sont: le phénotype cutané clair, une exposition prolongée au soleil et une immunodépression. Le rôle du voriconazole n’est pas clairement établi.

Aussi il est recommandé :

Prevezas C, Matard B, Pinquier L, Reygagne P. Irreversible and severe alopecia following docetaxel or paclitaxel cytotoxic therapy for breast cancer. Br J Dermatol. 2009 ; 160(4) : 883-885.

Kluger N, Romieu G, Jacot W, Dereure O, Guillot B, Bessis D. Alopécie persistante et sévère induite par FEC-docétaxel dans le cancer du sein : 18 cas. Journées Dermatologiques de Paris. Décembre 2010.

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Use of proton-pump inhibitors in early pregnancy and the risk of birth defects. Pasternak B, Hviid A. N Engl J Med 2010 ; 363 : 2114-2123.

Antoniou T, Gomes T, Juurlink DN, Loutfy

MR, Glazier RH, Mamdani MM. Trimethoprim-

sulfamethoxazole-induced hyperkaliemia

in patients receiving inhibitors of the renin-angiotensin system : a

population-based study. Arch Intern

Med. 2010 ; 170(12) : 1045-1049.

Thelin® (sitaxentan): retiré du marché pour atteintes hépatique graves

Plusieurs cas de décès associés à une atteinte hépatique ont provoqué le retrait du marché de Thelin®, antagoniste des récepteurs de l’endothéline indiqué dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire. Cet effet ne semble pas être associé à des facteurs de risques identifiables, ne semble pas être détectable par une surveillance mensuelle ni être réversible à l’arrêt du traitement dans certains cas.

Rappelons qu’après l’arrêt du traitement par Thelin®, les patients présentant une anomalie des enzymes hépatiques doivent être maintenus sous surveillance régulière.

Inhibiteurs de la pompe à protons et grossesse : une étude rassurante.

Une étude danoise, publiée dans le New England Journal of Medicine, sur les risques de malformation et en particulier le risque de malformation cardiaque après la prise d’Inhibiteurs de la Pompe à Protons (IPP) durant la grossesse s’avère rassurante.

Sur 840 968 naissances de janvier 1996 et septembre 2008, une prise d’IPP entre 4 semaines avant la conception et la fin du 1er trimestre de grossesse a été retrouvée pour 5 082 enfants. Le taux de malformation étant de 3,2% chez les enfants exposés à un IPP contre 2,6% chez les enfants non exposés, la différence n’est pas significative. Aucun type de malformation n’est significativement augmenté et il n’existe aucune différence significative entre les différents IPP utilisés.

Selon le CRAT, l’oméprazole est l’IPP le mieux connu chez la femme enceinte. Il n’est pas justifié de remplacer ou d’arrêter ce traitement en prévision d’une grossesse ou en cours de grossesse.

!Contre-indications – Interactions – Mises en garde

Association Bactrim® (triméthoprime-sulfaméthoxazole) et Inhibiteurs de l’Enzyme de Conversion (IEC) ou sartan : augmentation du risque d’hyperkaliémie chez le sujet âgé.

Le Bactrim® (triméthoprime-sulfaméthoxazole) est un antibiotique susceptible d’être à l’origine de cas d’hyperkaliémie :

- Soit aux doses habituelles en cas de trouble sous-jacent du métabolisme potassique, d’insuffisance rénale ou de prise de médicaments hyperkaliémiants. Une surveillance étroite de la kaliémie est alors justifiée.

- Soit à fortes doses, telles qu’utilisées dans le traitement des pneumopathies à Pneumocystis carinii.

Une étude cas-témoin canadienne a recensé tous les sujets de plus de 66 ans, traités au long cours par IEC ou sartan et hospitalisés pour hyperkaliémie constatée après une antibiothérapie par triméthoprime-sulfaméthoxazole, amoxicilline, ciprofloxacine, norfloxacine ou nitrofurantoïne.

Sur 4148 hospitalisations pour hyperkaliémie, 371 sont survenues lors d’un traitement par antibiotique. Chez les patients traités pas IEC ou sartan, le triméthoprime-sulfaméthoxazole expose à un risque 7 fois plus élevé d’hyperkaliémie que tous les autres antibiotiques comparateurs.

Les auteurs conseillent aux professionnels de santé de prescrire, lorsque cela est possible, un antibiotique différent du Bactrim® chez les sujets âgés traités au long cours par IEC ou sartan.

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!MEMO

Définition utile concernant l’actualité des médicaments sous surveillance : le Plan de Gestion des Risques (PGR).

Au vu de la liste des 77 médicaments sous surveillance diffusée en février 2011 par l‘AFSSAPS et des interrogations qu’elle suscite, il semble utile de faire un point sur les plans de gestion des risques (PGR). La surveillance de certains de ces médicaments par un PGR explique leur présence dans cette liste.

Il est reconnu qu’au moment de la demande d’AMM, les données concernant la sécurité du médicament sont relativement limitées. Depuis longtemps les problèmes de pharmacovigilance sont identifiés par les déclarations à partir des notifications spontanées des professionnels de santé. Or ce système n’est pas suffisant et doit être renforcé. La planification de la surveillance des effets indésirables suspectés, spécifiques à chaque médicament, apparu pouvoir contribuer à l’amélioration de la détection des signaux d’alerte. Cela s’est traduit concrètement au niveau européen par le Risk Management Plan (EU-RMP) et au niveau français par le Plan de Gestion des Risques (PGR).

Depuis 2005, la procédure de PGR est un complément obligatoire à la demande d’AMM, sur le plan européen (une déclinaison nationale étant possible) ou national pour :

- Toute nouvelle substance active ; - Tous les bio similaires ; - Certains médicaments génériques lorsqu’un problème de sécurité d’emploi est identifié avec le princeps ; - Les thérapeutiques avancées ; - La demande d’extension d’AMM pour changement significatif (dosage, voie d’administration, procédé de

fabrication, indication, pédiatrie). Le PGR est également exigé pour toute demande de renouvellement d’AMM et peut être demandé par les autorités compétentes tout au long de la vie du médicament dès l’apparition d’une alerte de pharmacovigilance.

Les PGRs se situent donc généralement en aval de l’autorisation de mise sur le marché et visent à compléter l’évaluation du médicament en situation réelle d’utilisation tant sur le plan de la sécurité que de l’utilisation qui en est faite. Ils visent ainsi à :

- Surveiller de manière proactive et orientée les risques liés à un médicament dès sa mise sur le marché ; - Mieux identifier les populations à risques ; - Identifier rapidement des pratiques s’éloignant du bon usage de prescription (en conformité avec l’AMM).

Chaque PGR comprends 2 volets :

!" Une évaluation en situation réelle d’utilisation après la commercialisation au travers : - D’un suivi de pharmacovigilance renforcé, de la mise en place d’un réseau sentinelle ou d’un registre. - D’études post-AMM: études observationnelles (bases de données ou études ad hoc), essais cliniques

complémentaires…

#" Des mesures de minimisation du risque - par l’intermédiaire de différents supports d’information destinés aux prescripteurs potentiels et aux patients, et/ou - par une limitation de la prescription (à certains spécialistes ou prescription hospitalière initiale obligatoire).

La mise en place des PGRs s’inscrit donc dans un processus global et permanent de minimisation des risques tout au long de la vie d’un produit afin d’optimiser son rapport bénéfice/risque.

La liste des médicaments sous PGR est consultable sur le site de l’AFSSAPS. http://www.afssaps.fr/Activites/Surveillance-des-medicaments/Surveillance-des-medicaments

Co-Rédaction : Dr F. Rouby

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5 !Recommandations de Bonnes Pratiques

Prophylaxie des infections conjonctivales du nouveau-né.

L’AFSSaPS a diffusé en novembre 2010 une mise au point sur la prophylaxie des infections conjonctivales du nouveau-né. Les informations clés sont les suivantes :

- Une antibioprophylaxie conjonctivale néonatale est recommandée (excepté en cas de césarienne sans rupture prématurée de la poche des eaux avant chirurgie) en cas d’antécédents et/ou de facteurs de risque d’Infections Sexuellement Transmissibles (IST) chez les parents. Les grossesses non ou mal suivies sont considérées comme un facteur de risque d’IST.

- Dans ces situations il est recommandé d’instiller une goutte de collyre à base de rifamycine dans chaque oeil du nouveau-né à la naissance.

- L’utilisation d’un flacon de collyre unidose est hautement recommandée.

- Ce choix d’antibioprophylaxie non systématique et ciblée sur une population à risque doit s’accompagner d’une vigilance accrue vis-à-vis de tous les nouveau-nés, avec prise en charge adaptée devant une conjonctivite mucopurulente persistante ou sévère de l’enfant.

Mise au point disponible sur www.afssaps.fr

Erreurs Médicamenteuses

Erreur de sélection des ampoules de solutions injectables Néostigmine et Néosynéphrine.

L’AFSSaPS a été destinataire de nombreux signalements de confusion entre des ampoules de solutions injectables notamment entre NEOSTIGMINE (générique de Prostigmine®) et NEOSYNEPHRINE. Il en est de même au CRPV de Marseille.

L’erreur survient particulièrement en fin d’anesthésie où NEOSTIGMINE est habituellement administrée pour décurariser le patient. Par confusion entre ces deux médicaments, la NEOSYNEPHRINE est parfois injectée, par erreur, à la place de la NEOSTIGMINE. Cette erreur peut entraîner des effets indésirables tels qu’une bradycardie, des accès hypertensifs ou une arythmie pouvant conduire à un collapsus cardiovasculaire. Il semble que la similitude de nom entre NEOSTIGMINE et NEOSYNEPHRINE soit à l’origine de ces confusions lors du rangement des produits dans les services ou lors de la sélection du produit pour administration.

Comme les effets indésirables graves et les effets indésirables inattendus, les ERREURS MEDICAMENTEUSES avec conséquences cliniques ET LES RISQUES D’ERREURS MEDICAMENTEUSES doivent être déclarés au CRPV de Marseille. A partir de ces notifications, des mesures de prévention peuvent être élaborées et diffusées aux niveaux locorégional et national.

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Interaction lévothyroxine-Inhibiteur de protéase

L’inhibiteur de protéase est métabolisé par le cytochrome P450 3A4 et peut potentiellement interagir avec des molécules métabolisées par ce même cytochrome. L’inhibiteur de protéase est également inducteur enzymatique et notamment induit l’enzyme glucuronyl transférase qui joue un rôle important dans le métabolisme de la lévothyroxine.

Le lévothyroxine est inactivée selon deux voies dont l’une est une conjugaison catalysée par la glucuronyl transférase. L’inhibiteur de protéase, en induisant l’expression de l’enzyme glucuronyl transférase, augmente le métabolisme de la lévothyroxine, expliquant l’insuffisance de substitution conduisant à une persistance de l’hypothyroïdie.

Les cas marquants du CRPV de Marseille

Sur proposition du Dr Poizot-Martin – CISIH Sud – Hôpital Ste Marguerite – AP-HM

Risque d’interaction entre Lévothyrox® et inhibiteurs de protéase.

Cas AP-HM

Un homme âgé de 48 ans, VIH positif depuis 2003, était traité par lopinavir/ritonavir (Kaletra®) et abacavir/lamivudine (Kivexa®) depuis 2007. En octobre 2009, ce patient est thyroïdectomisé et mis sous Lévothyrox® 175µg puis 200µg. Le patient est très difficile à équilibrer. En août 2010 la TSH est toujours élevée (49µUI/L le 20/08/10 et 36µUI/L le 24/08/10).

Le 25/08/10 le lopinavir/ritonavir (Kaletra®) est arrêté et le Lévothyrox® est laissé à 200µg. Dès le 09/09/10 on note une amélioration de la TSH (15µUI/L le 09/09/10 et 7,8µUI/L le 16/10/10). Lopinavir/ritonavir (Kaletra®) sera remplacé par raltégravir (Isentress®) sans réapparition de l’hypothyroïdie.

Littérature

Un cas similaire a été publié en 2005 dans la revue AIDS : une femme de 58 ans, VIH positive, traitée par lopinavir/ritonavir (Kaletra®), zidovudine et lamivudine subit une thyroïdectomie en juin 2003. Elle est mise sous traitement substitutif par Lévothyrox®. Durant les mois qui ont suivi, les tests ont montré une persistance de l’hypothyroïdie avec un taux de TSH augmenté (85 mUI/L) et un taux de T4 diminué (4,8 pmol/L), malgré l’augmentation de la dose de Lévothyrox® jusqu’à 225µg par jour.

Lopinavir/ritonavir est arrêté. 2 mois après, les taux de TSH et de T4 sont normalisés.

8 mois plus tard, le taux de CD4+ nécessite la réintroduction de lopinavir/ritonavir. Un mois après, la patiente présente de nouveau une hypothyroïdie avec une TSH à 42 mUI/L. Lopinavir/ritonavir est arrêté et remplacé par nelfinavir (autre inhibiteur de protéase) mais l’hypothyroïdie persiste. Le nelfinavir est donc arrêté, remplacé par abacavir et le bilan thyroïdien se normalisera.

Touzot M, Le Beller C, Touzot F, Lillo-le Louet A, Piketty C. Dramatic interaction between levothyroxine and Lopinavir/ritonavir in a HIV-infected patient. AIDS 2006 ; 20(8) : 1210-1212.