PHARMACOLOGIE DES ANTICANCEREUX (Hormonothérapie incluse) Classification, mode d'action, principaux...

PHARMACOLOGIE DES ANTICANCEREUX (Hormonothrapie incluse) Classification, mode d'action, principaux effets indsirables Danile Bentu-Ferrer 2001-2002 Plan Introduction Mcanismes d'action, base de la classification Rsistance Modalits particulires d'administration Effets indsirables Hormonothrapie

SRATEGIE ANTICANCEREUSE Traitements loco-rgionaux Chirurgie Radiothrapie (+ radiosensibilisants) Traitements gnraux Traitements gnraux Immunothrapie (cytokines : interfrons, interleukine 2, anticorps monoclonal) Hormonothrapie (tumeurs hormonodpendantes uniquement) Chimiothrapie (cytotoxiques) Traitements associs

LES OBJECTIFS DE LA CHIMIOTHERAPIE Thrapeutique curative, cancers chimiocurables, peu nombreux Thrapeutique adjuvante (aprs la phase locale) Temps Vm Seuil de dtectabilit (1 ml) Volume de la tumeur (log) Mtastases Tumeur primitive VTVT Diagnostic + traitement Intervalle entre traitement tumeur primitive et mergence des mtastases Thrapeutique noadjuvante (avant la phase locale) Thrapeutique palliative

INTRODUCTION Dfinition Dfinition Une substance antitumorale (anticancrereuse, antinoplasique, cytotoxique) se dfinit comme une substance cytotoxique qui dtruit slectivement les cellules transformes Problmes Problmes La slectivit La cytotoxicit

MECANISMES D'ACTION Base de la classification Interactions directes avec l'ADN Ractions chimiques (agents lectrophiles) Modifications de structure (agents intercalants) Coupures (agents scindants) Interactions indirectes avec l'ADN En amont Inhibition de la synthse Antimtabolites Inhibition enzymatique (topoisomrases) En aval Formation du fuseau Protines enzymatiques

MECANISMES D'ACTION I - Les inhibiteurs de la biosynthse des acides nucliques Ce sont des analogues structuraux pour la majorit d entre eux Exemple du mthotrxate

MECANISME GENERAL DACTION DES ANALOGUES NUCLEOSIQUES Inhibition enzymatique

I - Les inhibiteurs de la biosynthse des acides nucliques I - 1. Les antimtabolites I - 1. Les antimtabolites (ou analogues structuraux ou faux substrats) I - 1.1. Les analogues des purines 6-mercaptopurinePurinthol 1965 fludarabineFludara1994 cladribineLeustatine1994 pentostatineNipent1993 Prodrogues (sauf pentostatine), aprs mtabolisation intra cellulaire Inhibition enzymatique, diffrents niveaux, de la voie de synthse des purines Incorporation dans l'ADN

I - Les inhibiteurs de la biosynthse des acides nucliques I - 1.2. Les analogues des pyrimidines Prodrogues, mtabolisation intracellulaire indispensable, mcanismes daction complexes cytarabine (Ara C) Aracytine, Cytarbel 1985 Incorporation dans l'ADN Inhibe les ADN polymrases 5-fluorouracile (5-FU) Fluoro-Uracile1977 Incorporation dans les acides nucliques Inhibition de la thymidylate synthtase gemcitabineGemzar1996 Inhibition de la synthse et des mcanismes de rparation de l ADN

I - Les inhibiteurs de la biosynthse des acides nucliques Exemple du mcanisme d action de la cytarabine Ara-CAra-CMPAra-CDPAra-CTP doxycytidine kinase pyrimidine nuclotide monophosphate kinase nuclotide diphosphate kinase Ara-U (inactive) Ara-UMP (inactive) dATP dGTP dTTP dCTP ADN ADN polymrase Cytidine daminasedoxycytidine monophosphate daminase Ara-CTP : inhibe les ADN polymrases + sincorpore dans l ADN la place du dCTP Exemple de mcanisme de slectivit Rapport kinases/ daminases corrl la cytotoxicit Ara-CTP

I - Les inhibiteurs de la biosynthse des acides nucliques I - 1.3. Les analogues de l'acide folique mthotrexate (MTX)Ledertrexate, Mthotrexate1962 Inhibition de la dihydrofolate rductase Blocage du cycle des folates raltitrexedTomudex1996 inhibiteur direct et spcifique de la thymidilate synthtase

MECANISME D ACTION DES ANTIFOLATES Thymidilate synthtase 5-FU raltitrexed

I - Les inhibiteurs de la biosynthse des acides nucliques I - 2 L'inhibition de la ribonuclotide rductase hydroxycarbamideHydra1968 UDPdTDP CDPdCDP GDPdGDP ADPdADP ARNADN RibonuclotidesDoxyribonuclotides Hydroxycarbamide Ribonuclotide rductase

I - Les inhibiteurs de la biosynthse des acides nucliques I - 3. Les inhibiteurs dADN topoisomrases Les topoisomrases sont des enzymes assurant la spiralisation / dspiralisation de l'ADN aprs avoir cr des coupures transitoires de l'un (I) ou des deux (II) brins, puis leur ligation, permettant une relaxation des forces de torsion gnres au moment de la rplication Les inhibiteurs des ADN topoisomrases I ou II Ne s'intercalent pas dans l'ADN mais stabilisent le complexe de clivage, empchant l'tape de religation et provoquent une coupure dfinitive des brins d'ADN apoptose

I - Les inhibiteurs de la biosynthse des acides nucliques I. 3 Les inhibiteurs de l'ADN-topoisomrase I irinotcanCampto1995 topotcanHycamtin1996 Les inhibiteurs de l'ADN-topoisomrase II Driv de la podophyllotoxine toposideCelltop, Etopophos, Vpside 1975

I - 3. Les inhibiteurs dADN topoisomrases

II - Les substances ragissant avec lADN II - 1. Les substances intercalantes II - 2. Les agents lectrophiles - Alkylants bifonctionnels - Les nitroso-ures - La mitomycine C - Les drivs du platine - Apparents II - 3. Les agents scindants

II - Les substances ragissant avec lADN II - 1. Les substances intercalantes II - 1. Les substances intercalantes Molcules caractrises par plusieurs noyaux aromatiques condenss, de dimension et structure telles qu'elles provoquent une dtorsion de la molcule d'ADN et donc un empchement de la progression des ARN et ADN polymrases une inhibition de la rplication et de la transcription Mais ces molcules induisent galement la gnration de radicaux libres une liaison non dissociable aux ADN topoisomrases II et donc des cassures mono et bicatnaires

MECANISME D ACTION DES SUBSTANCES INTERCALANTES

II - Les substances ragissant avec lADN II - 1. Les substances intercalantes Ce sont des antibiotiques Anthracyclines daunorubicineCrubidine, Daunoxome1967 doxorubicine=AdriamycineAdriblastine, Caelyx1991 pirubicineFarmorubicine1990 idarubicineZavedos1991 pirarubicineThprubicine1990 Anthracnediones mitoxantroneNovantrone 1985

II - 2. Les agents lectrophiles II - Les substances ragissant avec lADN II - 2. Les agents lectrophiles La raction d alkylation Remplacement d un proton par un radical alkyl (alcoyl) RCH 2 -X + H-R RCH 2 -R + HX dltionmodification chimique des bases ponts inter/intrabrins rupture de la liaison aux phosphates rparation fidle infidle mutations cassure dgradation mort cellulaire

II - Les substances ragissant avec lADN II - 2. Les agents lectrophiles Les alkylants bifonctionnels Moutarde l'azote chlormthineCaryolysine1949 cyclophosphamideEndoxan1960 ifosfamideHoloxan1975 melphalanAlkran1966 chlorambucilChloraminophne1956 Alkylsulfonates busulfanMylran 1998 Les nitroso-ures carmustineBicnu1981 fotmustineMuphoran1989 streptozocineZanosar1985

II - Les substances ragissant avec lADN II - 2. Les agents lectrophiles La mitomycine C Amtycine1974 Les drivs du platine carboplatineParaplatine1989 cisplatineCisplatine, Cisplatyl1979 oxaliplatineEloxatine1996 Les apparents procarbazineNatulan1965 dacarbazineDticne1975

Mcanisme daction : l exemple du cyclophosphamide Des quilibres enzymatiques diffrents peuvent rendre compte d une toxicit diffrentielle Cyclophosphamide (prodrogue) 4-hydroxycyclophosphamide Systme des cytochromes P450 hpatiques Ractions enzymatiques Mtabolites inactifs aldophosphamide Ractions non enzymatiques Moutarde phosphoramide cytotoxique Acroline Effets indsirables Aldhyde dshydrognases

II - Les substances ragissant avec lADN II - 3. Les agents scindants Se comportent comme des endonuclases, ralisant de multiples cassures de la molcule d ADN (action radiomimtique) blomycineBlomycine1970 Inactive par mtabolisation par une hydrolase absente seulement des tissus cutans et pulmonaires (=> indications et cibles de toxicit)

III - Les substances interagissant avec les protines III - 1. La tubuline "Poisons du fuseau", antimitotiques au sens strict Alcalodes de la pervenche Taxanes (drivs de l if) taxanes tubuline dimres polymres alcalodes de la pervenche empchent la formation du fuseau mitotique et le maintien du cytosquelette

III - Les substances interagissant avec les protines En mtaphase, la polymrisation des dimres de tubuline entrane la formation et la croissance des microtubules X inhibition par les alcalodes de la pervanche Lors de lanaphase, les chromosomes se sparent. Les microtubules raccourcissent par dpolymrisation. X inhibition par les taxanes

III - Les substances interagissant avec les protines Alcalodes de la pervenche vinblastineVelb1974 vincristineOncovin1983 vindsineEldisine1982 vinorelbineNavelbine1989 Les taxanes paclitaxelTaxol1993 doctaxelTaxotre1996

III - Les substances interagissant avec les protines III - 2. L'asparaginase L asparaginaseKidrolase1971 Asparagine synthtase Acide aspartique + glutamine L asparagine L asparaginase NH 3 L asparagine : acide amin non synthtis par certaines cellules leucmiques

MECANISME DACTION-RESUME

MECANISME DACTION ET CYCLE CELLULAIRE G1 S MG2 G0 Antimtabolites Alkylants Anthracyclines Blomycine Alkylants Blomycine Anthracyclines Poisons du fuseau Alkylants Anthracyclines Blomycine

MECANISME DACTION ET CYCLE CELLULAIRE Consquences la notion d agents- cycle dpendant - phase dpendant le concept de synchronisation blocage des cellules tumorales une phase du cycle => accumulation des cellules au niveau de cette phase, puis progression dans le cycle de faon synchrone administration d un cytotoxique phase dpendant => majoration de la cytotoxicit

LA RESISTANCE Rsistance primaire (tumeurs chimiorsistantes) ou acquise Mcanismes Pharmacocintique classsique accessibilit de la tumeur - vascularisation - territoire de diffusion de la molcule (SNC...) Mise en uvre du mcanisme d action Passage du mdicament dans la cellule - diminution de l entre : pour les molcules qui utilisent un transporteur, perte d activit de ce transporteur (Ex : le mthotrexate utilise les transporteurs des folates)

LA RESISTANCE - augmentation de l efflux li la surexpression du gne MDR1 (Multi Drug Resistance) et la surproduction d un transporteur ATPasique membranaire, la glycoprotine P La glycoprotine P est une pompe membranaire localise dans les tissus monctoires et qui permet l limination des xnobiotiques L a rsistance MDR est caractrise par - une diminution des concentrations intracellulaires des cytotoxiques - une rsistance croise entre de nombreux cytotoxiques - une rversibilit par action comptitive d autres mdicaments : vrapamil, quinine...

LA RESISTANCE

Mtabolisme intracellulaire du mdicament - Baisse de l activation du mdicament pour les prodrogues - Augmentation de l inactivation spcifique par hyperactivit des enzymes impliqus dans le catabolisme - Augmentation de l inactivation non spcifique voie de dtoxification, en particulier par le systme du glutathion Altration de la cible des mdicaments - quantitative : amplification gnique de l enzyme cible ex : dihydrofolate rductase et mthotrexate - qualitative : modification de structure ne gnant pas l activit enzymatique mais empchant la reconnaissance de l anticancreux ex : topoisomrases - efficacit accrue de la rparation des lsions de l ADN

REGLES DEMPLOI PARTICULIERES La polychimiothrapie La polychimiothrapie quasiment la rgle, association de 4-5 molcules (association galement frquente avec la radiothrapie) Intrt et principe de l association Majoration de l activit : recherche d un effet cytotoxique additif (squenciel, simultan, complmentaire) voire synergique choix des cytotoxiques associer ? - actifs individuellement sur la tumeur considre - mcanismes d action diffrents et complmentaires, sans comptition mtabolique - sans rsistance croise connue - permettant ventuellement une synchronisation

REGLES DEMPLOI PARTICULIERES sans majoration de la toxicit sans majoration de la toxicit - viter lassociation de molcules mme cible de toxicit aigu (intrt des cytotoxiques peu mylosuppresseurs) ou les choisir avec une cintique d apparition diffrente - tenir compte des cibles de toxicit des mdicaments non cytotoxiques souvent associs - attention aux interactions pharmacocintiques Essais cliniques difficiles mener

REGLES DEMPLOI PARTICULIERES Lintensification thrapeutique Lintensification thrapeutique augmentation ++ de la posologie ou rduction de l intervalle entre deux cures Base sur une relation linaire dose-efffet de l efficacit La toxicit doit rester tolrable (temps dpendante) Seules certaines molcules sont concernes Associe des techniques de sauvegarde : facteurs de croissance, rinjection de cellules hmatopotiques, administration de l antidote... Exemple du mthotrexate : 10 mg => 10 g /m 2 : toxicit temps-dpendante surveillance des concentrations plasmatiques administration possible de folinate de calciumLederfoline 1987

REGLES DEMPLOI PARTICULIERES Le mode d administration Le mode d administration discontinu, par cure squentiel ventuellement, pour obtenir les concentrations maximum au niveau de la tumeur : voie d administration locorgionale (artre hpatique) intrt de la vectorisation

REGLES D EMPLOI PARTICULIERES Amplification par rptition des traitements de la spcificit d action des substances antitumorales Nombre de traitements Fraction de cellules survivantes N/N0 1 Cellules normales Cellules tumorales Apparition de cellules rsistantes chappement au traitement

REGLES DEMPLOI PARTICULIERES Exemple 1 : protocole M.O.P.P. Maladie de Hodgkin MolculePosologie (mg/m 2 ) J1J8Voie Chlormthine6XXIV Vincristine1,4 mgXXIV Procarbazine90J1 J14PO Prednisone60J1 J14 PO 1 cycle par mois pendant 3 6 cycles (prednisone 1 cycle sur 2)

REGLES DEMPLOI PARTICULIERES Exemple 2 : protocole C.E.V. Cancer du poumon petites cellules MolculePosologie (mg/m 2 ) J1 J2 J3 J8 J15Voie Cyclophosphamide300XIV Etoposide140X X XIV Vincristine1,4 mgX X XIV Toutes les 4 semaines pendant 4 6 cycles

LES EFFETS INDESIRABLES Index thrapeutique trs faible I -TOXICITES AIGUES apparaissent de quelques heures quelques jours aprs ladministration et durent de quelques heures huit semaines en gnral rversibles Toxicit hmatologique Toxicit hmatologique - Destruction des cellules souches hmatopotiques en voie de diffrenciation rversible, non cumulative et dose-dpendante (le plus souvent) - Leucopnie neutropnie risque infectieux apparat en premier, sa gravit dpend de sa svrit et de sa dure - Thrombopnie risque hmorragique - Anmie, inconstante - Lymphopnie immunosuppression risque infectieux, des dfenses propres de lorganisme rcupration lente (1 an)

LES EFFETS INDESIRABLES - Adaptation de la posologie et de lintervalle des cures en fonction de la tolrance hmatologique - Mdicaments dpourvus de mylotoxicit, intressants associer

LES EFFETS INDESIRABLES Chimioprotection Rduction de la dure de la neutropnie et diminution des complications infectieuses Facteurs de croissance hmatopotique : Granulocyte Colony Stimulating Factors Granocyte Neupogen Granulocyte-macrophage Colony Stimulating FactorLeucomax Cytoprotecteur AmifostineEthiol Correction et prvention des anmies Erythropotine recombinanteEprex Transfusion

LES EFFETS INDESIRABLES Toxicit gastro intestinale Toxicit gastro intestinale - Nauses et vomissements, stimulation du centre de vomissement, anticipation (anxiolytiques) Chimioprotection antimtisants puissants forte dose, intrt des anti 5 HT 3 : les strons - Mucite, stomatite Destruction de l'pithlium buccal Hygine locale - Troubles du transit Diarrhes : stimulation du pristaltisme, atteinte muqueuse Constipations : neurotoxicit priphrique (alcalodes de la pervenche)

LES EFFETS INDESIRABLES Toxicit rnale Toxicit rnale Mthotrexate : prcipitation tubulaire (hyperdiurse alcaline) Cisplatine: ncrose tubulaire Chimioprotection : AmifostineEthiol prodrogue => thiol => complexe avec les alkylants Toxicit vsicale Toxicit vsicale cyclophosphamide, ifosfamide : cystite hmorragique Chimioprotection : Mesna Uromitexan inactivation de lacroline, mtabolite irritant pour la muqueuse vsicale form au cours du mtabolisme des oxazaphosphorines Toxicit dermatologique Toxicit dermatologique Alopcie rfrigration du cuir chevelu, garrot la racine des cheveux (mais sanctuaire ) perruque Fragilit des ongles Hyperpigmentation

LES EFFETS INDESIRABLES Neurotoxicite Neurotoxicite - Priphrique alcalodes de la pervenche : troubles de la sensibilit, hyporflexie, constipation cisplatine : ototoxicit - Centrale alcalodes de la pervenche : pileptognes (sous couvert dantipileptiques) cyclophosphamide : scrtion d'hormone antidiurtique cytarabine : atteintes crbelleuses Reactions allergiques Reactions allergiques asparaginase : choc anaphylactique Extravasation Extravasation agents vsicants ractions caustiques, ncroses graves

LES EFFETS INDESIRABLES II - TOXICITES CHRONIQUES Inconstamment et incompltement rversibles Mylotoxicit Mylotoxicit Alkylants : leucmies secondaires Toxicit cardiaque Toxicit cardiaque Anthracyclines : cumulative (ex 550 mg/m 2 adriamycine) Insuffisance cardiaque irrversible Chimioprotection : Dexrazoxane Cardioxane Zinecard Effet cardioprotecteur (chlation des radicaux libres et des complexes de fer ferrique)

LES EFFETS INDESIRABLES Toxicit hpatique Toxicit hpatique Mthotrexate : cytolyse Neurotoxicite Neurotoxicite Mthotrexate si irradiation encphalique atrophie corticale Toxicite pulmonaire Toxicite pulmonaire Blomycine : fibroses pulmonaires

LES EFFETS INDESIRABLES Fertilit - Fonctions gonadiques Fertilit - Fonctions gonadiques surtout les alkylants hommeoligo-azoospermie souvent dfinitive pas de perturbation de la fonction endocrine conservation du sperme ? femmeamnorrhe mnopause chimio induite fonction de l'ge conservation d'ovocytes, d'embryons? Moins de problme avant la pubert, garons plus vulnrables que les filles Pas de problme notable sur les grossesses ultrieures Pas de surrisque gntique flagrant Risques de tratogense ++ au 1er trimestre

HORMONOTHERAPIE Tumeurs hormonodpendantes Tumeurs hormonodpendantes sein oestrognes prostateandrognes (tumeurs endocrines digestives) Hormone + rcepteur nuclaire ---> activation de la transcription ---> synthse protique ---> facteurs de croissance ---> effet prolifratif 2 stratgies : inhibition de la scrtion de l'hormone endogne blocage du rcepteur

HORMONOTHERAPIE DU CANCER DE LA PROSTATE Tu : testostrone libre 5 -R : 5 -rductase DHT : dihydrotestostrone

HORMONOTHERAPIE DU CANCER DE LA PROSTATE

Supprimer la scrtion de testostrone Supprimer la scrtion de testostrone castration chirurgicale : orchidectomie bilatrale = pulpectomie administration d'estrognes : inhibition de la scrtion de FSH/LH par un rtrocontrle ngatif au niveau des cellules hypophysaires ---> effondrement des taux de testostrone circulants DithylstilbestrolDistilbne (abandonn en 1re intention) 1945 FosfestrolST-52 (prodrogue de DES, plus cible) 1954 trs peu utilises car beaucoup d'effets secondaires risque cardiovasculaire ++ risque d'accidents thrombo-emboliques gyncomastie ictre cholestatique

HORMONOTHERAPIE DU CANCER DE LA PROSTATE castration chimique : administration d'analogues de la Gn-RH : la stimulation continue des rcepteurs hypophysaires de la Gn-RH entrane une inhibition de la scrtion de FSH/LH d'o une baisse de la production de strodes par les gonades en 2/3 semaines. Le dbut du traitement doit tre prcd dune imprgnation anti andrognique, du fait de la stimulation de la scrtion des andrognes en dbut de traitement. Peptides de synthse - triptorlineDcapeptyl1986 - leuprorlineEnantone1988 - gosrlineZoladex1987 - busrlineBigonist1993 voie IM ou intranasale PAS D'ACTION SUR LES ANDROGENES D'ORIGINE SURRENALLIENNE (10 %)

HORMONOTHERAPIE DU CANCER DE LA PROSTATE Utiliser des antiandrognes Utiliser des antiandrognes Prviennent l'interaction de la DHT avec les rcepteurs aux andrognes - non strodiens flutamideEulexine1986 nilutamideAnandron 1986 bicalutamideCasodex 1995 - strodien actate de cyprotroneAndrocur1980 Souvent en co-prescription avec les inhibiteurs : blocage antiandrognique complet

HORMONOTHERAPIE DU CANCER DU SEIN Supprimer la scrtion doestrognes castration chirurgicale : ovariectomie (historique) administration de progestatifs : rtrocontrle ngatif au niveau des cellules gonadotropes hypophysaires, blocage de la scrtion d'estrognes administration d'analogues de la Gn-RH : idem cancer de la prostate

HORMONOTHERAPIE DU CANCER DU SEIN inhibition de la biosynthse des strodes surrnaliens chez la femme mnopause, principale source d estrognes formestaneLentaron(strodien)1994 aminoglutthimideOrimtne (non strodien)1982 anastrozoleArimidex (non strodien) 1996 ltrozoleFmara (non strodien) 1998 - surrnales : inhibition enzymatique des hydroxylases => "surrnalectomie mdicale" (aminogluthtimide uniquement) - tissus cibles : inhibition de l'aromatase qui convertit les andrognes en estrognes Prcautions d'emploi de laminogluttimide surveillance de la PA, dficit en minralo-corticodes, (risque d'hypotension) surveillance de la NFS, (risque de cytopnie) cest un inducteur enzymatique (attention aux interactions)

HORMONOTHERAPIE DU CANCER DU SEIN Utiliser des anti oestrognes Utiliser des anti oestrognes Inhibition comptitive de la liaison de lestradiol avec ses rcepteurs tamoxifneNolvadex, Tamofne1976

HORMONOTHERAPIE DES TUMEURS ENDOCRINES DIGESTIVES (gastrinome, VIPome, tumeur carcinode) tumeurs scrtantes contrles par la somatostatine traitement symptomatique somatostatine 1/2 vie trs courte2-3 min analogues de la somatostatine octrotideSandostatine lanrotideSomatiline injection SC

PHARMACOLOGIE DES ANTICANCEREUX (Hormonothérapie incluse) Classification, mode d'action, principaux...

Documents

Transcript of PHARMACOLOGIE DES ANTICANCEREUX (Hormonothérapie incluse) Classification, mode d'action, principaux...