Peron jm vhe 2014

Hépatite Virale EEpidémiologie

Histoire Naturelle

Jean-Marie Péron

Service d’Hépato-Gastro-Entérologie

Hô pital Purpan

et INSERM U858

TOULOUSE

L’hépatite E dans le monde

• 1ère cause d’hépatite aiguë virale

• 20 millions d’infections par le VHE/an

• Epidémie New Delhi 1955-56 : 29 000 cas symptomatiques

WHO. Viral hepatitis. Oct 28, 2010Indian J Med Res 1957

Epidémiologie : distribution géographique

Epidémiologie : modalités de transmission

• Indirecte par ingestion d’eau contaminée par les excréments humains (génotypes 1 et 2) :– 106 à 108 particules virales/g de selles

• Transmission de personne à personne faible : rareté des cas secondaires (0,7 à 2% vs 50 à 70% pour le VHA)

• Les aliments ont un rô le secondaire (génotypes 1 et 2) : coquillage et crudités lavées ou « rafraî chies »


• Transmission verticale materno-foetale– Foetus contaminé par passage transplacentaire

au cours du troisième trimestre

Morbidité et mortalité sévère pour l’enfant et la mère

Khuroo et al. J Viral Hepat 2009

Epidémiologie : modalités de transmission (hépatite autochtone)

• Zoonose : réservoir animal– Porcs (séroprévalence de 90% dans

certains é levages)– Bovins, caprins, ovins, cervidés– Rats– Lapins 1. Asymptomatiques

2. Uniquement génotypes 3 et 4


• Withers et al. Am J Trop Hyg 2002 ; 66 : 384– Etude américaine (Caroline du Nord)– La prévalence des Ac anti VHE est 4,5X plus importante chez les

ouvriers en contact avec des porcs (10,9% vs 2,4%)

• Tei et al. Lancet 2003 ; 362 : 371– Hépatite aiguë E chez 3 patients de la même famille et un ami ayant

mangé du cerf cru – Mise en évidence de l’ARN du virus dans la viande de cerf – Séquences nucléotidiques identiques

• Renou et al. Emerg Infect Dis 2007– Hépatite aiguë E chez un patient– Mise en évidence de l’ARN du virus dans le sang du cochon de

compagnie


• Colson P et al. J Infect Dis 2010– Ingestion de figatelli

• Bouquet J et al. Emerg Infect Dis 2011 ; 11 : 2018.– Analyse phylogénétique– 106 patients franç ais atteints d’hépatite E sur 18 mois– 43 foies de porcs provenant d’abattoirs– Proportions

• 73,8 % de sous types 3f• 13,4 % de sous types 3c• 4,7 % de sous types 3e

– > 99% de similarité entre certaines séquences virales provenant des porcs et retrouvées chez les patients

Identique porc/humains

Génotypes 1 et 2 : - grandes épidémies et cas sporadiques, - pays en voie de développement,- mode transmission : eau de boisson - hépatite d’importation

Génotypes 3 et 4 : - cas sporadiques, - Pays industrialisés, - mode de transmission : ingestion de porc

- hépatite autochtone

Adulte

Manifestations cliniques : 1/3

Incubation de 40 jours

Phase prodromique de 3 à 7 jours

Phase ictérique de 1 à 2 semaines

Asymptomatique : 2/3

Pas de formes chroniqueschez l’immunocompétent

Hépatites sévères et fulminantesMortalité de 0,5 à 4% pop générale

10 à 42% femmes enceintesPersonnes agées

Cirrhose

contamination

semaines0 3 4 7 9

IgG anti-VHE

ALAT

VHE dans les selles

VHE dans le foie

VHE dans le sang

contamination

semaines0 3 4 7 9

IgG anti-VHE

ALAT

VHE dans les selles

VHE dans le foie

VHE dans le sang

100% à 3 ans

50 % à 14 ans

Chadha MS J Viral Hepat 1999Khuroo MS Hepatol Intern 2010

Excrétion du VHE

• L’ARN du VHE peut être détecté dans les selles dès la phase ictérique et persiste habituellement 10 jours à 1 mois

• Administration à un volontaire : disparition de la virémie 16 jours après le début de l’ictère

Chauhan A Lancet 1993

• Virémie de 45 jours à 112 jours exceptionnelles mais décrites Nanda SK Gastroenterology 1995

Diagnostic virologique• Diagnostic direct

– Détection du génome viral par « polymerase chain reaction »

– Preuve de la présence virale dans le sang ou les selles– Détection de l’amplification du génome en temps réel,

principalement dans la région ORF2 du génome la plus conservée.

MeT Y Pro P X Hel RdRp

5’NCR

ORF 2

ORF 3

An3’NCRCap

28

7124

51475109

ORF 1

189 bp product

Mansuy J Clin Virol 2009

Diagnostic virologique

• Diagnostic indirect : détection des anticorps

– Précoces (IgM) : • Sensibilité : 82 à 90%• Spécificité : 99,5 à 100%

Legrand-Abravanel Clin Vaccine Immunol 2009– Tardifs (IgG) :

• Sensibilité variableMansuy J Clin Microbiol 2004

• Intérêt de la séroconversion

Contexte clinique : hépatite aiguë

Sérum + sellesARN VHE+ sérologie

CNR VHE et J Izopet

PCR +Hépatite E quel que soitles profils sérologiquesPCR -

Sérologie IgG/IgM par technique ELISA

IgG +/IgM+ IgG -/IgM+IgG +/IgM- IgG -/IgM-

Autre cause?Immunité Ancienne ?

Faux positif?Refaire leprélèvement

Prélèvement retardé?

Hépatite E autochtone

• Epidémiologie

• Hépatites fulminantes

• Formes chroniques chez l’immunodéprimé

• Formes neurologiques

• Vaccination, traitement

Hépatite E dans le sud-ouest : Epidémiologie

Age moyen suivant le sexe

47,85

57,8654,78

0,00

10,00

20,00

30,00

40,00

50,00

60,00

70,00

F H H+F

Sexe ou origine de contamination

Ag

e

Proportion Homme/Femme

41

21

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Femmes

Hommes

NS

Mansuy J Clin Virol 2009

62 patients consécutifs de 2003 à 2007

Hépatite E dans le sud-ouest : Epidémiologie

97% de cas autochtones !!!

Hépatite E dans le sud-ouest

Nombre de patients en fonction des génotypes

1 1 3

50

1

4

3

3f

• Génotypes– 55 déterminations possibles– Génotype 3

• sous-type 3f +++

Hépatite E dans le sud-ouest

Nombre de patients en fonction des génotypes

1 1 3

50

1

4

3

3f

• Génotypes– 55 déterminations possibles– Génotype 3

• sous-type 3f +++

Voyage en Inde

Voyage sud-est asiatique

Prévalence des IgG anti-VHE dans notre région

• Chez les donneurs de sang– Prévalence de 16,64 % (52,5 % tests nouvelle génération)

Mansuy JM J Med Virol 2008 Mansuy JM Emer Inf Dis 2011

• Chez les transplantés – Prévalence de 13,5 %– 14,5% chez les patients transplantés du rein– 10,4% chez les patients transplantés du foie

• Chez les patients avec cirrhose– Prévalence de 20 %

Observatoire de l’ANGHC Renou Francophones 2008

129

1

10

1

21

1

2

1 11

11

15

11

Guyane = 1 cas

85%(44/52 cas)

15%(8/52 cas)

Renou et al Aliment Pharmacol Ther 2008

Comparaison à l’hépatite A

• 23 patients avec une hépatite E comparés à 23 patients avec une hépatite A

• Age des patients (54.4 ± 16.6 x N pour le VHE vs 24.5 ± 16.6 pour le VHA, p < 0.05)

• Origine ethnique (100% d’européens pour le VHE vs 38% d’Afrique du Nord pour le VHA)

• Ré cent voyage en dehors de l’Europe (13% dans le groupe VHE vs 55% dans le groupe VHA, p< 0.05).

Péron JM, GCB 2006

Anatomo-Pathologie

• Forme cholestatique : 60%• Cholangite et prolifération cholangiolaire• Infiltrat polymorphe des espaces portes et des lobules

• Forme classique : 40%• Nécrose hépatocytaire focale, ballonisation • Corps acidophiles, infiltrat inflammatoire lobulaire et portal

Péron JM Virchows Archiv 2007


• Epidémiologie





Expérience toulousaine : formes fulminantes

Variables Severe form

(encephalopathy)

Mild form

(no

encephalopathy)

Univariate

analysis

(n = 7) (n = 33)

Age (Year) 65 ± 11 56 ± 18 NS

Sex (M/F) 5/2 25/8 NS

Active alcohol abuse

> 40g/day (Yes/no)

5/2 6/27 p = 0.04

Chronic liver disease (Yes/no) 6/1 4/29 p < 00005

Lengh of hospitalisation (Days) 21 ± 18 6 ± 6 p < 0.0005

Death (Yes/no) 5/2 0/33 p < 0.0005

Aspartate transaminase AST*

(< 35 IU/L)

3181 ± 1512 1833 ± 1498 p = 0.037

Alanine transaminase ALT*

(< 45 IU/L)

3239 ± 2003 2498 ± 1855 NS

Alkaline phosphatase

(100-280 IU/L)

430 ± 217 650 ± 410 NS

GT (11-60 IU/L) 207 ± 118 408 ± 258 p = 0.053

Bilirubin( mol/L) 350 ± 218 134 ± 107 p < 0.0005

Prothrombin index (%) 37 ± 16 78 ± 24 p < 0.0005

Accelerin (%) 56 ± 24 112 ± 41 p = 0.002

Mortalité si ECP : 71%

Péron J Viral Hepat 2007

Hépatite aiguë E au cours des hépatopathies chroniques

• Jan 2008 à dec 2010 • Région toulousaine• 35 cas d’hépatite E

• Patients immunocompétents

Péron JM et al J Hepatol 2011


• Jan 2008 à dec 2010 • Région toulousaine• 35 cas d’hépatite E

• Patients immunocompétents

8 cas de cirrhose et 1 fibrose sévère (25%)



• 9 cas d’hépatopathie chronique• 7 hommes• Age médian 47 ans (36-79)• Tous autochtones• Génotypes : 3f 3 patients, 3c 1 patient

• Ascite chez 4 patients, ECP chez 2 patients• Bilirubine médiane 127 µmol/l (29,6-704,4)

• 3 patients DCD (33%)



• Epidémiologie





1000

500

250

100

23/0

8/03

28/0

8/03

01/ 0

9 /03

25/0

9/03

22/1

0/03

18/1

1/03

24/1

1/03

18/1

2/03

26/0

1/04

05/0

2/04

11/0

5/04

25/0

5/04

28/0

7/04

29/1

2/03

0AST

ALT

G-GT

Autologus bone marrow transplantation

IU

02/0

9/04

Chemotherapy

HEV RNAHEV RNAHEV RNA

HEV RNA

HEV RNAHEV RNA

HEV RNAnegative

Péron JM J Gastroenterol Hepatol 2006

10 mois

Patients

• Entre 01/01/2004 et 31/12/2008,

• 33 cas d’hépatite aiguë E (854 transplantations au total)– Cytolyse hépatique– PCR VHE + dans le sérum ou les selles

• 27 patients ont un suivi > 6 mois

• Les patients porteurs des virus B,C ou D étaient exclus

Kamar NEJM 2008

Résultats : présentation clinique

• Pas de symptô mes : 17/27 (63%)• Asthénie, arthralgies, myalgies• 1 ictère• Pas de fièvre

• Pas de voyage pendant l’année qui précède le diagnostic

• Cytolyse 2 X N• Examen clinique normal• Echographie hépatique normale

Résultats : évolution

• Chez 11 patients (41%), disparition de la virémie dans les 6 mois et jusqu’à la fin du suivi : 22 mois (6-56)

• Chez 16 patients (59%), persistance de la virémie VHE et d’une é lévation des transaminases avec un suivi de 27,5 mois (7-96)

Hépatite aiguë résolutive

Hépatite E chronique

Résultats : évolution des paramètres virologiques

• Hépatite résolutive : n = 11

– Virémie négative à 1 mois (n=7) ou 3 mois (n=4)

– Sérologie anti-VHE• IgG + au diagnostic : 2 patients (18%)• IgG + à 6 mois 5 patients (45,5% de séroconversion)• Pas d’Ac chez 36,5% des patients

Résultats : évolution des paramètres virologiques

• Hépatite chronique : n = 16

– Tous virémiques > 6 mois

– 12 (75 %) toujours virémiques à 22 mois (7-96)– 4 (25%) clairances virales à 14, 16, 22 et 23 mois : tous transplantés

du foie

– Sérologie anti-VHE• IgG + au diagnostic : 4 patients (25%)• IgG + à 6 mois 5 patients (31,25% de séroconversion) : pas d’Ac

chez 43,75% des patients• Au dernier suivi : 81,25% de séroconversion

Résultats : évolution de l’histologie chez les patients avec une hépatite chronique

-Augmentation du score de fibrose

- Métavir : de 1 (1-2) à 2 (1-3)

-3 patients ont développé une cirrhose : 2 DCD des complications de la cirrhose

Kamar Am J Transplant 2008

Résultats : évolution de l’histologie chez les patients avec une hépatite chronique

Gérolami NEJM 2008Haagsma Liver Transplant 2008Haagsma Liver Transplant 2009Pischke Liver Transplantation 2009

Hepatitis E virus in solid organs recipients

Kamar et al., Gastroenterology 2011

Multicenter study: 17 centers in Europe and 1 in USA 85 solid-organ-transplant patients

Toulouse (n= 52); Groningen (The Netherlands, n=5); Montpellier (n= 4); Hannover (Germany, n=3); Lyon (Edouard Herriot n=3); Lille (n=3); Nice (n=2); Necker (n=2); Saint Antoine (n=2); Pitié Salpétrière (n=2); Royal Cornwall Hospital (UK, n=1); Sioux Falls (USA, n=1); Saint Luc Hospital (Belgium, n=1); Limoges ( n=1); Dijon ( n=1); Lyon Nord Croix Rousse ( n=1); Paul Brousse (n=1).

Kidney (n= 47); Liver (n=26); Liver-kidney (n= 2); Kidney-pancreas (n=6); Islet (n=1); Heart (n=2); Lung (n=1);

Hepatitis E virus in solid organs recipients Predictive factors for chronic hepatitis

VariablesAt diagnosis

OR CI95% P

Platelet count (/mm3) Cyclosporin A / Tacrolimus

1.021.87

1.001–1.11.49–1.97

0.040.004

Multivariate analysis


29 cleared the virus within the 6Months after diagnosis:

Acute hepatitis E (34.1%)

85 pts with a FU > 6 months

56 evolved to chronic hepatitis (> 6 months):

Chronic hepatitis E (65.9%)

18 were cleared of the virus after immunosuppressant dose reduction

(32.1%)


Traitement de l’hépatite E chronique : interféron-α

Kamar CID 2010

Traitement de l’hépatite E chronique : ribavirine

Kamar N Gastroenterol 2010


Kamar N Gastroenterol 2010

66% SVR


Kamar N Données personnelles

100% SVR

+ 6 mois


Mallet V Ann Intern Med 2010

- 2 patients- Pas de récidive à l’arrêt ( 2 et 3 mois de suivi)

Hépatite E chez des patients traités pour des

hémopathies malignes

• Depuis 2003, tous les patients suivis en hématologie et présentant une cytolyse inexpliquée

• Recherche du VHE dans le sang et les selles par PCR et sérologie (Abbott HEV EIA, Laboratoire Abbott, Rungis, France).

Hépatite E diagnostiquée chez 6 d’entre eux (Age médian : 46.5 ans).

- 1 lymphome anaplasique à grandes cellules- 2 leucémies aiguës myéloï des - 2 lymphomes du manteau - 1 myélome multiple

Tavitian J Clin Virol 2010

• 1 seul patient avait un ictère, 5 asymptomatiques

• Elévation majeure des transaminases chez tous les patients : ASAT 504 UI/L (110-2309), ALAT 672 UI/L (261-4273).

• Ac dirigés contre le VHE n’étaient présents que chez 2/6 patients.

• Virémie persistante au delà de 6 mois chez 3 patients (186, 270, 360 jours) mais clairance virale à terme chez tous les patients

• Virus identique chez 2 patients, témoignant d’une transmission nosocomiale.

Tavitian J Clin Virol 2010

Hépatite E aiguë chez les patients VIH + : USA

• 1985-2009 data des patients infectés par le VIH (Vétérans)

• ALAT > 5N

• Sérums pré levés et congelés lors de l’é lévation des transaminases

• Sérologie : IgM , IgG (Diagnostics Systems, Nizhniy Novgorod, Russia) et PCR VHE

• 4410 patients infectés par le VIH, 458 (10%) avaient une élévation du taux d’ALAT

• Sérum disponible chez 42%

Crum-Cianflone N et al Emerg Infect Dis 2012

Hépatite E aiguë chez les patients VIH + : USA

• ALAT médiane 440 (322-812), taux de CD4 médian 436 (239-627)• Taux plasmatique médian HIV RNA 13,581 (762-71, 586)• 28% des participants étaient sous traitement anti-viral

• L’infection par le HEV était responsable de 4 % des é lévations des transaminases

• Aucune infection chronique

Crum-Cianflone N et al Emerg Infect Dis 2012

Dalton NEJM 2009

- Taux de CD4 < 200- Sérologie : pas fiable - Biopsie hépatique : cirrhose

Hépatite E chronique chez le patient infecté par le VIH

HEV PCR + 24 mois

Colson J Clin Virol 2009

-CD4 cell count < 200 cells-Serological testing unreliable-Liver stiffness 9 kPa (significant fibrosis)

HEV PCR + 12 months

Hépatite E chronique chez le patient infecté par le VIH

HEV plasma VL

HEV stool VL

CD4

ALT

July

-07

Aug

-07

Sep

t-0

7D

ec-0

8Ja

n-09

Feb

-09

Ma

r-09

Ap

r-09

Ma

y-09

Jun-

09Ju

l-09

Aug

-09

Sep

t-09

Oct

-09

Nov

-09

Dec

-09

Jan-

10F

eb-1

0M

ar-

10A

pr-

10M

ay-1

0Ju

n-10

Jul-1

0

Aug

-10

Se

pt-1

0O

ct-1

0

Nov

-10

Dec

-10

Jan-

111.0E+00

1.0E+01

1.0E+02

1.0E+03

1.0E+04

1.0E+05

1.0E+06

1.0E+07

1.0E+08

0

50

100

150

200

250

300

350

135µg/week Peg α-interferon135µg/week Peg α-interferon + 1000mg/day Ribavirin

135µg/week Peg α-interferon + 500mg/day Ribavirin

AL

T (

IU/L

) an

d C

D4

coun

t (ce

lls/m

m3 )

HE

V V

iral L

oad

(G

Eq/

ml)

Hépatite E et SIDA : traitement d’une forme chronique

Dalton et al Ann Intern Med 2011

Hépatite E et thrombopénie

• 3 patients• Génotype 3f• Thrombopénie < 10 000

• Plaquettes normalisées à J12

Fourquet E J Clin Virol 2010


• Epidémiologie





Hépatite E et formes neurologiques

• 126 patients avec une hépatite E aiguë ou chronique• 2 centres hospitalo-universitaires (Toulouse, Truro

UK)• Complications neurologiques : 5,5%

• 3 cas de polyradiculonévrite inflammatoire• Un syndrome de Guillain Barré• Une plexoradiculite brachiale bilatérale• Une encéphalite• Une ataxie et myopathie des ceintures

Kamar N Emerg Infect Dis 2011


• 126 patients avec une hépatite E aiguë ou chronique• 2 centres hospitalo-universitaires (Toulouse, Truro UK)• Complications neurologiques : 5,5%

• 1 cas de polyradiculonévrite inflammatoire • Un syndrome de Guillain Barré• Une plexoradiculite brachiale bilatérale• Une encéphalite

• Une ataxie et myopathie des ceintures


Immunocompétent


• Régression complète des symptômes– L’encéphalite– 1 polyradiculonévrite– Le Guillain Barré

• Amélioration, mais persistance d’un déficit– 2 polyradiculonévrites– La plexoradiculite brachiale bilatérale

• Décès– L’ataxie et myopathie des ceintures



• Etude rétrospective française, – 2006-2013

• 14 patients

– 6 mononeuropathies multiples ou polyneuropathies

– 3 syndromes de Parsonnage Turner

– 3 méningoradiculites– 2 syndrome de Guillain Barré

Perrin et al. JFHOD 2014


• Incidence de l’hépatite E aiguë au cours du syndrome de Parsonnage et Turner– Royal Cornwall hospital UK, Radboud University Nijmegen

MC, Pays Bas– 10 % : 5/47 patients

• Incidence de l’hépatite aiguë E au cours du syndrome de Guillain Barré– Royal Cornwall hospital UK, Radboud University Nijmegen

MC, Pays Bas– 5% : 10/201 patients

SD Pas, AASLD 2013 abstract 66RG Madden, AASLD 2013 abstract 1747


• Epidémiologie





Perspectives : vaccination

- GSK, 3 doses, 0, 1 et 6 mois

- 1794 sujets, - 898 dans le groupe vacciné- 896 dans le groupe placébo

- Efficacité de 95,5% Shresta MP NEJM 2007

Perspectives : vaccination

- Vaccin GSK abandonné

- Vaccin chinois en production- Etude randomisée- 3 doses

- 56302 vaccinés - 56302 placébo

- Suivi de 12 mois, 15 hépatite E dans le groupe contrôle, 0 dans le groupe vacciné

- Efficacité de 100% (95% CI 72.1-100.0)

- Pas d’EI

Basnyat B Lancet 2011Zhu F-C Lancet 2010

Perspectives : traitement de l’hépatite aiguë E

• Premier patient,génotype 3– Hépatite aiguë chez un patient de 79 ans, fibrose évoluée,

insuffisance rénale– Ribavirine, 200 mg 1 jour sur 2, puis adaptée à la fonction

rénale pendant 3 mois– Charge virale : 6,36 log copies/ml à J0, perte de 2 log à J10,

2 log supplémentaires à J17, négative à 1 mois.

• Deuxième patient, génotype 3– Cirrhose alcoolique– Ribavirine 1 g/j pendant la durée de la virémie– Charge virale : 4,07 log copies/ml à J0, 3,08 à J3, 2,56 à J6,

négative à M1

Péron JM J Hepatol 2011


• Premier patient,génotype 3– Hépatite aiguë chez un patient de 79 ans, fibrose évoluée,

insuffisance rénale– Ribavirine, 200 mg 1 jour sur 2, puis adaptée à la fonction rénale

pendant 3 mois– Charge virale : 6,36 log copies/ml à J0, perte de 2 log à J10, 2 log

supplémentaires à J17, négative à 1 mois.

• Deuxième patient, génotype 3– Cirrhose alcoolique– Ribavirine 1 g/j– Charge virale : 4,07 log copies/ml à J0, 3,08 à J3, 2,56 à J6,

négative à M1

Péron JM J Hepatol 2011

Cohorte françaiseTraitement de l’hépatite aiguë E

Formes graves TP > 50%Hépatite aiguë sur cirrhose

Hépatite aiguë au cours d’une chimiothérapie


• 4 patients génotype 1– Hépatite aiguë E sur cirrhose

– Ribavirine 200 à 600 mg/j

– 12 (3-8 semaines)

Goyal R Antivir ther 2012

Conclusion (1)L’hépatite E en France :

1. Est (presque) toujours d’origine autochtone (Génotype 3)

2. Survient chez des personnes d’âge moyen (> 50 ans) et est potentiellement grave (formes fulminantes)

3. Le diagnostic de certitude repose sur la mise en évidence du virus dans le sang et/ou les selles par PCR surtout chez les patients immunodéprimés

4. Peut évoluer vers une forme chronique avec cirrhose chez des patients immunodéprimés. Le traitement de référence est la ribavirine

5. Une transmission du virus de l’animal à l’homme est possible (probable?)

Conclusion (2)Quand devez vous penser à l’hépatite E en France :

• En première intention devant toute hépatite aiguë

• Surtout chez un homme > 50 ans

• En cas de suspicion « d’hépatite médicamenteuse »

• En cas de cytolyse associée à des signes neurologiques

• Cytolyse même minime chez un patient immunodéprimé

Service d’Hépato-Gastro-Entérologie Hôpital PurpanJM PéronC BureauJP Vinel

Service d’Anatomo-PathologieHôpital PurpanJ Selves

Service de Néphrologie et TransplantationHôpital RangueilN KamarL Rostaing

Laboratoire de Virologie Hôpital PurpanJM MansuyJ IzopetF Abravanel

VHE hotline : 05 61 77 25 [email protected]

Peron jm vhe 2014

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