Patología mamaria

Octavio Burgués

Hospital Clínico Universitario Valencia

• La patología mamaria en USCAP 2014 – San Diego

230 pósters: abstracts accesibles en web Modern Pathology

» http://www.nature.com/modpathol/archive/index.html

17 presentaciones orales

International Society of Breast Pathology Meeting

Evening Speciality Conference

4 cursos cortos

• Criterios aplicados en la selección de los temas:

Actualidad en patología mamaria

Número de pósters presentados

INFORMACIÓN ÚTIL PARA APLICAR EN LA PRÁCTICA DIARIA

PATOLOGÍA MAMARIA

• Actitud ante lesiones tipo B3 en BAG

• Marcadores IHQ de invasividad en CDIS

• Heterogeneidad en tumores múltiples

• Utilidad práctica de GATA-3

• Factores predictivos de respuesta a QT neoadyuvante

Actitud ante lesiones tipo B3 en BAG

Póster 229:

Nomogramas para predecir la probabilidad de lesiones más graves

ante una hiperplasia ductal atípica diagnosticada en biopsia con aguja

gruesa de lesiones detectadas en mamografía.

T Khoury, B Turner, X Chen, D Wang, S Kandel, S Liu

Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY; Rochester General Hospital, Rochester, NY

• B1: Tejido normal / no interpretable

• B2: Lesión benigna

• B3: Lesión con potencial de malignidad

• B4: Sospechosa de malignidad

• B5: Maligna

Guía europea de garantía de calidad en

cribado y diagnóstico de cáncer de mama

CATEGORÍAS DE INFORMES BAG/BAV

• Categoría B3: LESIÓN CON POTENCIAL DE MALIGNIDAD DESCONOCIDO

– Lesiones con histología benigna en BAG, pero son conocidas por su heterogeneidad

y por presentar un mayor riesgo de malignidad asociada.

– Tasa de malignidad en torno a 25% en una pieza quirúrgica posterior

– La mayoría de las lesiones B3 requieren de exéresis quirúrgica, pero todos estos casos

deben ser analizados en un comité multidisciplinar preoperatorio

Hiperplasia ductal atípica (ADH)

Lesiones papilares

Cicatriz radial / lesión esclerosante compleja

Neoplasia intraepitelial lobulillar (LN)

Hiperplasia lobulillar atípica (ALH)

Carcinoma lobulillar in situ (excepto forma pleomórfica: B5)

Atipia epitelial plana (FEA) / cambio columnar con atipia

Lesiones fibroepiteliales que sugieran tumor filodes

Lesiones tipo mucocele

• USCAP 2014 San Diego:

22 posters sobre lesiones B3

HIPERPLASIA DUCTAL ATÍPICA:

• Póster 154, 203, 211, 226, 229, 309, 312: ‘upgrade’ en 20 – 30% tras excisión

HIPERPLASIA DUCTAL ATÍPICA:

• Póster 229: estudio de 203 casos con diagnóstico de HDA en BAG sobre

lesiones detectadas mamográficamente, con posterior exéresis quirúrgica

• Lesión más grave en cirugía en 28,1% : 47 CDIS y 10 carcinomas infiltrantes

• Análisis de factores asociados a lesión más grave (‘upgrade’):

Edad <55 ó > 70 años

Calcificaciones en ADH (Presentes en 82,4% de los casos con ‘upgrade’)

Ausencia de calcificaciones en ductos benignos (59,7%)

Lesión tipo masa en mamografía (52,4%)

Número total de focos de ADH (> 3)

Número de cilindros con ADH (>2)

Tamaño del foco mayor

LESIONES PAPILARES:

• P 174, 354: Comportamiento benigno en papilomas SIN atipia: SEGUIMIENTO

CICATRIZ RADIAL / LESIÓN ESCLEROSANTE RADIAL:

• P 222, 299: cicatriz radial sin atipia (ADH/LN/FEA): Bajo riesgo de malignidad

• P 258: Las lesiones incidentales en BAG tienen menor tasa de ‘upgrade’ (8%)

en la cirugía excisional que las lesiones detectadas mamográficamente (20%)

• P 272: 35 lesiones sin atipia en BAG, > 1 cm: Upgrade 26% (7 CI; 2 CDIS)

NEOPLASIA LOBULAR:

• P 193, 252, 253, 262: Hiperplasia lobulillar atípica: Bajo riesgo de ‘upgrade’

• P 252, 320: CLIS con ‘upgrade’ a carcinoma infiltrante o CDIS en 44 - 80%

Póster 153

Desde un Carcinoma In Situ hasta un Carcinoma Ductal Infiltrante –

¿Hay inmunofenotipos que se correlacionen con la progresión?

H Chen, Z Zhang, J Wang, B Wei, J Da, S Hajdu, K Skinner, D Hicks, H

Bu, P Tang

University of Rochester Medical Center, Rochester, NY; West China Hospital, Chengdu,

China; RTI Health Solution, Research Triangle, NC; China-Japan Friendship Hospital,

Beijing, China; Pathology Consultants, Westlake, CA.

Marcadores IHQ de invasividad

• CDIS EN BIOPSIA (BAG/BAV):

Categoría B5 (lesión maligna): requiere excisión quirúrgica

25-50% de CDIS identificados en BAG presentan carcinoma invasivo en la cirugía

Es importante predecir el riesgo de carcinoma invasivo

Planificación adecuada de la cirugía: necesidad de ganglio centinela

• USCAP 2014 San Diego:

PREDICCIÓN DE INVASIVIDAD EN BIOPSIAS CON CDIS:

– Póster 153: Comparan 101 casos de CDIS en BAG sin invasión en la cirugía vs.

225 CDIS asociados a carcinoma invasivo

Parámetros significativamente asociados a CDIS con invasión:

Alta expresión de IMP3

Ki-67 (CDIS) > 15%

IMP3:

IGF2BP-3: Insulin-like growth factor 2 mRNA-binding protein 3

Familia de oncoproteínas fetales (IGF2BP – 1,2,3) que modulan importantes aspectos de la

función celular durante el desarrollo y en el cáncer: participan en la polarización, migración,

morfología, metabolismo, proliferación y diferenciación celular

Forman parte de las ribonucleoproteínas citoplasmáticas, y su función esencial parece ser

el control del destino del mRNA citoplasmático: traducción, transporte y degradación

Bell JL, et al. Cell Mol Life Sci (2013)

IMP3:

IGF2BP-1 y especialmente IGF2BP-3 (IMP3) aparecen sobreexpresadas en muchos tipos

diferentes de cánceres humanos

La sobreexpresión de IMP3 se relaciona con un peor pronóstico en las neoplasias

La expresión de IMP3 permite diferenciar entre lesiones benignas y malignas

IMP3 en cáncer de mama:

Expresión en 30-40% de los cánceres de mama

Aparece principalmente en carcinomas con perfil triple negativo, en los que se asocia a un

comportamiento agresivo

Posible relación con la resistencia a la quimioterapia

• 39 biopsias con CDIS

• Carcinoma invasivo en pieza en 21 casos

• Asociación significativa con + COL11A1

• 186 biopsias con CDIS: invasión en pieza quirúrgica en 17,2% (32/186)

• Asociación significativa con esclerosis periductal distorsionante

• Comparan 20 CDIS con 20 carcinomas infiltrantes

• Reducción significativa de la expresión de Tiam1 en los fibroblastos asociados a los carcinomas infiltrantes, en comparación con CDIS

• De forma inversa, aumenta la expresión de Osteopontina en fibroblastos en invasión

• En cultivos de esferoides de células de cáncer de mama con fibroblastos deficitarios en Tiam1, las células epiteliales tienen un comportamiento más invasivo en la matriz

Póster 322:

Influencia de la heterogeneidad morfológica y molecular de los focos

tumorales individuales sobre el tratamiento en el carcinoma de mama

múltiple. Estudio de 155 casos con análisis de 463 focos tumorales.

S Stolnicu, C Moldovan, A Eniu, M Boros

University of Medicine and Pharmacy Targu Mures, Targu Mures, Romania; Oncologic

Institute Cluj Napoca, Cluja Napoca, Romania

Heterogeneidad en tumores

multifocales

• El problema de la HETEROGENEIDAD en el cáncer de mama

– NIVELES de heterogeneidad: Heterogeneidad MORFOLÓGICA: grado histológico / tipo histológico

Heterogeneidad FENOTÍPICA: receptores hormonales / HER2 / Ki-67

Heterogeneidad GENÉTICA: expresión génica (mRNA) / mutaciones / epigenética

– Heterogeneidad INTRA-TUMORAL: » Biopsia vs. pieza quirúrgica

» Pre-tratamiento vs. Post-tratamiento

» Tumor primario vs. Metástasis / recaída

– Heterogeneidad INTER-TUMORAL: » Tumores bilaterales sincrónicos

» Tumores múltiples

Póster 322: Heterogeneidad en tumores MÚLTIPLES

Estudio retrospectivo 2007 - 2012

155 pacientes con carcinoma infiltrante de mama MÚLTIPLE: 463 focos tumorales

Analizan grado y subtipo histológico; fenotipo IHQ (ER, PgR, HER2, Ki-67)

Tumor principal: el de mayor tamaño

Póster 322: Heterogeneidad en tumores MÚLTIPLES

Diferente tipo histológico: 14,83% (23 casos)

Diferente patrón IHQ: 54,19% (84 casos)

Misma histología: 53,78% (71/132)

Diferente histología: 56,52% (13/23)

45 casos (29,03%) con diferencias en Ki-67

- En 14 casos (9,03%) algún foco accesorio tiene mayor Ki-67 que el tumor principal

- En 9 de ellos el foco con mayor Ki-67 es GH – III

25 casos (16,12%) con diferencias en HER2

17 tumores principales con perfil TRIPLE NEGATIVO

- En 4 pacientes (23,52%) aparece algún foco con perfil LUMINAL (ER y/o PgR)

El análisis IHQ de focos adicionales determina un TRATAMIENTO DIFERENTE al

planteado en base a los datos del tumor principal EN 12,25% DE LOS CASOS (19/155)

Recomendación:

Analizar focos tumorales secundarios con DIFERENTE HISTOLOGÍA, sobre

todo cuando el grado histológico sea mayor que en el tumor principal

RRHH + RRHH - Her2 - Her2 +

Ki67<14% Ki67 ≥14%

69 carcinomas invasivos bilaterales sincrónicos (1998 – 2012)

Diferente patrón biológico en 12% (8/69)

Análisis de secciones completas en 42 carcinomas

Heterogeneidad: áreas con Ki-67 < 10% y otras con Ki-67 > 30%

Presentes en 7% de los casos (3/42)

Póster 294:

GATA3 es un marcador de carcinomas de mama ER-positivos, pero no

de carcinomas ER-negativos.

S Piscuoglio, YH Wen, LG Martelotto, E Guerini Rocco, M Akram, AA

Jungbluth, E Brogi, B Weigelt, JS Reis-Filho

Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY

Utilidad práctica de GATA-3

Post-USCAP 2013 (Baltimore)

GATA-3

UTILIDAD COMO MARCADOR

DE ORIGEN MAMARIO EN EL

ESTUDIO DE METÁSTASIS

• USCAP 2014 San Diego:

Póster 141, 157, 165, 181, 260, 310, 350:

La expresión de GATA-3 es más frecuente en carcinomas de mama con perfil

triple negativo que la expresión de mamoglobina y GCDFP-15

Resulta útil para identificar metástasis de carcinoma de mama, incluso TN

Funciona en tinción IHQ sobre muestras citológicas

La expresión se mantiene en tumores tratados con quimioterapia neoadyuvante

incluso cuando pierden la expresión de receptores de estrógenos

• Clon HG3-31 (Santa Cruz Biotech)

• Clon L50-823 (Biocare Medical)

• USCAP 2014 San Diego:

Comparación entre los clones L50-823 y HG3-31 de GATA-3

Póster 225: Clon L50-823 es MENOS ESPECÍFICO que HG3-31 (84% vs 97%)

Póster 235: Clon L50-823 es MÁS SENSIBLE que HG3-31 para detectar

GATA3 en tumores con perfil triple negativo (48% vs 27%)

• USCAP 2014 San Diego:

Póster 294: GATA3 NO es marcador de tumores ER-negativos

Análisis de niveles de expresión GATA-3: mRNA (qRT-PCR) y proteína (western blotting) en

líneas celulares ER-positivas (9) y ER-negativas (7)

GATA3 en líneas ER+, siendo NEGATIVAS las líneas ER- (mRNA y proteína)

Se realiza tinción IHQ (clon L50-823) sobre bloques celulares a partir de los cultivos,

y se comprueba que hay expresión IHQ tanto en líneas ER+ como en ER-

GATA

Líneas

GATA3 +

Líneas

GATA3 -

Análisis IHQ (clon L50-823) sobre muestras de tumores ER+ y ER-

RT-PCR a partir de parafina de 5 tumores ER+/GATA3+, TN/GATA3+ y TN/GATA3-

Niveles mRNA de GATA3 significativamente superiores en tumores ER+ que en

tumores triple negativos, tanto GATA3+ como GATA3- en IHQ

No hay diferencias en los niveles de expresión de mRNA de GATA3 entre los

tumores triple negativos que son GATA3+ y GATA3- en IHQ

Positividad IHQ para GATA3 en tumores SIN expresión mRNA

EL CLON L50-823 DE GATA3 PARECE TENER UNA TINCIÓN

CRUZADA EN IHQ CON PROTEÍNAS QUE NO SON GATA3

¡¡¡ PRECAUCIÓN EN USO DIAGNÓSTICO !!!

Póster 352:

Respuesta a Quimioterapia Neoadyuvante: El análisis compuesto

computacional e inmunohistoquímico define importantes determinantes

de respuesta patológica

A Witkiewicz, D Euhus, V Sarode, J Franco, E Knudsen

UT Southwestern, Dallas, TX

Factores predictivos de respuesta a

quimioterapia neoadyuvante

Póster 352:

Análisis computacional de >1000 casos tratados con QT neoadyuvante

Identificación de múltiples genes fuertemente asociados con pCR o enfermedad residual

Se detecta un grupo de genes con participación en el ciclo celular, regulados por RB/E2F,

asociados a la respuesta al tratamiento neoadyuvante

El oncogen DEK resulta ser un determinante principal de pCR

El gen BCAM se asocia a enfermedad residual

Póster 352:

Validación clínica: estudio IHQ de DEK y BCAM

Ambos marcadores mantienen un valor predictivo significativo en el análisis multivariable

tras incorporar variables clínicas y patológicas

• Proteína de unión a cromatina

• Sin función enzimática conocida

• Regula la configuración de la cromatina

• Condiciona la replicación y reparación del

DNA, y el control transcripcional

• También participa en el ensamblaje

alternativo del mRNA

• Participa en la iniciación y mantenimiento de

los tumores

• Alta expresión en muchos tipos de tumores

• Alta expresión DEK en carcinomas vs mama normal

• Promueve el crecimiento y supervivencia de las células

• Promueve la capacidad invasiva

• La sobreexpresión de DEK se asocia con la progresión

del cáncer de mama

• DEK promueve la patogénesis de los cánceres de mama ER+

PLoS ONE (2013); 8 (11)

• BCAM (basal cell adhesion molecule) / Lutheran (LU) blood group / CD 239

• Proteína de membrana de la superfamilia de las inmunogloblinas, receptor de laminina α5

• Sobreexpresión en algunos tumores (piel, ovario, páncreas, hígado), pero expresión

significativamente reducida en otros (colon, tiroides)

• La inducción de la expresión de BCAM en líneas celulares de hepatocarcinoma conlleva una

pérdida de potencial maligno en dichas células

RESPUESTA A TTO NEOADYUVANTE:

Gracias por la atención