Patogenia de las inmunodeficiencias primarias y secundarias en adultos

Aina Teniente Serra

Servei d’Immunologia

Laboratori Clínic Metropolitana Nord

Hospital Germans Trias i Pujol

aumento en la incidencia de infecciones

alteraciones en el sistema inmunitario

Secundarias

PrimariasINMUNODEFICIENCIAS

Congénitas y hereditarias

Adquirida de forma transitoria o permanente

Características de las IDP

Problemas en desarrollo

Infecciones oportunistas crónicas / recurrentes

Diarreas de mal control

Hepato y esplenomegalia

Complicaciones – Asociaciones:

- Hipersensibilidad

- Autoinmunidad

- Cáncer

Infecciones oportunistas crónicas / recurrentes

Hepato y esplenomegalia

➢Aumento de la susceptibilidad a infecciones

➢Poco frecuentes

➢Síntomas tempranos

➢Clínica y patológicamente muy heterogéneas

Poco comunesSeveras y resistentesRecurrentesPatógenos oportunistas

Bases moleculares de las IDP

Bloqueo en la diferenciación celular (no células maduras)

•Combinadas graves (SCID)

•Agammaglobulinemia

•Neutropenias congénita grave

Defectos en la función celular/bloqueo cél. maduras

•Respuesta inmune humoral (Acs.): Hiper IgM

•Respuesta celular adaptativa:

•Th1 (IL-12/IFNg) y citotoxicidad

•Respuesta Th17: HiperIgE

Regulación de la respuesta inmune

•APECED (AIRE),Treg (FOXP3) y apoptosis (vía FAS-FASL)

Respuesta innata

•Moléculas de Adhesión, TLR, función fagocitos

Defectos/ausencia en proteínas solubles

• Sistema del complemento

Inmunodeficiencia común variable (CVID)

Disminución IgG, IgA y/o IgMDefecto producción de Ac específicos

Nº linfocitos B normales

Disminución de LB CD27+ memoria cambio de clase

Incremento de LB CD21low o transicionales

Disminución de LT

Déficits citocinas

Disminución proliferación

linfocitaria

Alteraciones migración

leucocitaria

Defectos células dendríticas

Alteraciones polarización LT

Inmunodeficiencia común variable (CVID)

A Durandy, S Kracker, A Fischer - Nature Reviews Immunology, 2013

Alteraciones a nivel de:

• Supervivencia del LB

• Activación de BCR

• Disregulación de respuesta

A Durandy, S Kracker, A Fischer - Nature Reviews Immunology, 2013

Enfermedades sistémicas

Neoplasias

Tratamiento inmunosupresor

Infecciones

Inmunosupresores selectivos

Inmunodeficiencias secundarias

Hansel TT, et al. Nat Rev Drug Discov. 2010

Inmunosupresores selectivos. Mecanismo de acciónAnticuerpos monoclonales

✓DEPLECIÓN CELULAR

✓INHIBICIÓN CITOCINAS

✓SEÑALES COESTIMULACIÓN

✓INHIBICIÓN MIGRACIÓN

Tertiary extralymhoidtissue:

Mucosal epithelia in gut, lungs, genitourinary tractsLiverBrainSkin

TocilizumabIL-6

AnakinraIL-1

SecukinumabIL-17

Ustekinumab

IL12/23

INHIBICIÓN CITOCINAS

Infliximab

Adalimumab

Etanercept

Golimumab

Certolizumab

TNFα

SEÑALES COESTIMULACIÓN

Enfermedades autoinmunitarias

Neoplasias hematológicas

CTLA-4 – B7(CD80/86)PD1 – PD-L1

CHECK-POINTS INHIBITORS

Neoplasias

Adaptat de Ott (2014)

SEÑALES COESTIMULACIÓN

Enfermedades autoinmunitarias

SEÑALES COESTIMULACIÓN

ABATACEPT

Proteína de fusión:

- dominio extracelular CTLA-4

- región Fc de IgG

DEPLECIÓN CELULAR

Rituximab (anti-CD20)

Taylor RP, et al. Nature Clinical Practice Rheumatology (2007)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Enfermedades autoinmunitarias

Neoplasias hematológicas

Linfocitos B

Linfocitos T y BMonocitosPlaquetas

Th17

Th1

T CD4+

T CD8+

B cell

Monocyte

Macrophage

Plasma cell

Periphery CNSBBB

Natalizumab: anti-subunidad α4 de VLA4 (CD49d)

Vedolizumab: anti-integrina α4β7

INHIBICIÓN MIGRACIÓN

✓No migración de linfocitos a intestino

✓Tratamiento Enfermedad Inflamatoria Intestinal

✓No migración de linfocitos a SNC

✓Tratamiento Esclerosis Múltiple

Teniente-Serra A, et al (2017)

PML por virus JC en 0.09 -11.1 /1000 pacientes EM en tratamiento con natalizumab

Th17

Th1

LTCD4+

LT CD8+

LB

monocito

macrófago

Célula plasmática

Periferia SNCBHE

FINGOLIMOD

SangreSangre

Agonista SP1R

Inmunosupresores selectivos. Mecanismo de acción

early EM CD4+ T cells

0 1 3 6 9 120

20

40

60

80*

months of treatment

CD

4+

CD

45R

A-C

CR

7-C

D27

+

(%)

naïve CD4+

T cells

0 1 3 6 9 120

20

40

60 ***

months of treatment

CD

4+

CD

45R

A+

CC

R7

+C

D27

+

(%)

FINGOLIMOD

Agonista SP1R

ExternoPropio

Autoinmunidad Alergia

Cáncer Immunodeficiencia

EQUILIBRIO

RESPUESTA EN EXCESO

RESPUESTA DEFICITARIA

Gracias