Pathophysio Bact Meningitis

8/7/2019 Pathophysio Bact Meningitis

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C L I N I C A L M I C R O B I O L O G Y R E V I E W S , A p r . 1 9 9 3 , p . 1 1 8 - 1 3 6 V o l . 6 , N o . 20 8 9 3 - 8 5 1 2 / 9 3 / 0 2 0 1 1 8 - 1 9 $ 0 2 . 0 0 / 0C o p y r i g h t © 1 9 9 3 , A m e r i c a n S o c i e t y f o r M i c r o b i o l o g y

P a t h o g e n e s i s a n d P a t h o p h y s i o l o g y o f B a c t e r i a l M e n i n g i t i s

ALLAN R . TUNKELl* AN D W. MICHAEL SCHELD2

D e p a r t m e n t o f I n t e r n a l M e d i c i n e ( I n f e c t i o u s D i s e a s e s ) , M e d i c a l C o l l e g e o f P e n n s y l v a n i a , P h i l a d e l p h i a ,

P e n n s y l v a n i a 1 9 1 2 9 , 1 a n d D e p a r t m e n t s o f I n t e r n a l M e d i c i n e ( I n f e c t i o u s D i s e a s e s ) a n d N e u r o s u r g e t y ,U n i v e r s i t y o f V i r g i n i a H e a l t h S c i e n c e s C e n t e r , C h a r l o t t e s v i l l e , V i r g i n i a 2 2 9 0 8 2

INTRODUCTION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 8E p i d e m i o l o g y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 8A n i m a l M o d e l s . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . .. . . . . . 1 1 9

MUCOSAL COLONIZATION AN D SYSTEMIC INVASION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 9F i m b r i a e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 9

P o l y s a c c h a r i d e C a p s u l e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 0A n t i b o d i e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 0O t h e r B a c t e r i a l C o m p o n e n t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 1

BACTEREMIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 1P o l y s a c c h a r i d e C a p s u l e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 1H o s t D e f e n s e M e c h a n i s m s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 1

ME NINGEAL INVASION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 1S i t e o f I n v a s i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 1F i m b r i a e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 2

M o n o c y t e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 2O t h e r B a c t e r i a l C o m p o n e n t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 2S e c o n d a r y B a c t e r e m i a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 2

ALTERATIONS OF T H E BBB . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 2LPS ...................................................... 1 2 3C y t o k i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 3L o c a l i z a t i o n o f BBB I n j u r y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 3I n V i t r o M o d e l o f t h e BBB . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 4

BACTERIAL S U R V IV AL W IT H IN T H E SUBARACHNOID SPACE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 4

CSF C o m p l e m e n t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 4CSF A n t i b o d y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 5CSF L e u k o c y t e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 5

INDUCTION OF SUBARACHNOID SPACE INFLAMMATION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 5

C e l l W a l l ..................................................... 1 2 6

LPS ..................................................... 1 2 6I n f l a m m a t o r y M e d i a t o r s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 6

INCREASED INTRACRANIA L PRESSURE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 7CEREBRAL VASCULITIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 8ALTERATIONS I N CEREBRAL BLOOD FLOW . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 8

ADJUNCTIVE T H ERAPE U TIC STRATEGIES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 9

E x p e r i m e n t a l S t u d i e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 9

C l i n i c a l T r i a l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 1

REFER E N C E S ..................................................... 1 3 2

INTRODUCTION d u r i n g 1 9 8 6 were l o w e r ( e . g . , 19% f o r m e n i n g i t i s d u e t o S .p n e u m o n i a e ) ( 1 7 8 ) , s u g g e s t i n g t h a t i m p r o v e m e n t s i n e a r l y

E p i d e m i o l o g y d e t e c t i o n a n d a n t i b i o t i c t r e a t m e n t may h a v e o c c u r r e d i n t h e

1 9 80 s . B ac t e r i a l m e n i n g i t i s a l s o r e m a i n s a

s i g n i f i c a n t p r o b -B a c t e r i a l m e n i n g i t i s r e m a i n s a r e l a t i v e l y common a n d l e m i n o t h e r p a r t s o f t h e w o r l d . A r e c e n t r e v i e w o f a l l c a s e sd e v a s t a t i n g d i s e a s e w i t h an o v e r a l l a n n u a l a t t a c k r a t e i n t h e o f b a c t e r i a l m e n i n g i t i s a d m i t t e d t o a n i s o l a t i o n - f e v e r h o s p i t a lU n i t e d S t a t e s o f - 3 . 0 c a s e s p e r 1 0 0 , 0 0 0 p o p u l a t i o n . M o r t a l - i n S a l v a d o r , B r a z i l , f o r t h e d e c a d e 1 9 7 3 t h r o u g h 1 9 8 2 r e -i t y r a t e s a s s o c i a t e d w i t h t h e t h r e e most common c a u s a t i v e v e a l e d a n a p p r o x i m a t e a n n u a l i n c i d e n c e o f 4 5 . 8 c a s e s p e ra g e n t s o f b a c t e r i a l m e n i n g i t i s , H a e m o p h i l u s i n f l u e n z a e , 1 0 0 , 0 0 0 p o p u l a t i o n a n d a n o v e r a l l m o r t a l i t y r a t e o f 33% ( 2 4 ) .N e i s s e r i a m e n i n g i t i d i s , a n d S t r e p t o c o c c u s p n e u m o n i a e , T h e t h r e e common m e n i n g e a l p a t h o g e n s ( H . i n f l u e n z a e , N .were 6 . 0 , 1 0 . 3 , a n d 2 6 . 3 % , r e s p e c t i v e l y , i n t h e U n i t e d StatesS.p n e u m o n a e ) a c c o u n t e d f o r 72% o f a l lf r o m 1 9 7 8 t h r o u g h 1 9 8 1 ( 1 3 6 ) . C a s e f a t a l i t y r a t e s i n a mengtdsadS.p uoie)conedfr7% f a lrom1ho fhe s s C a n s e f a n g l t e s C u n t y

ac a s e s a n d 70% o f t h e d e a t h s . I n a d d i t i o n t o t h i s u n a c c e p t a b l e

s u b s e q u e n t s t u d y o f five state s and Los A n g e l e s County m o r t a l i t y , t h e r e i s a h i g h r a t e o f n e u r o l o g i c s e q u e l a e i nc h i l d r e n a n d a d u l t s who s u r v i v e t h e i r e p i s o d e s o f b a c t e r i a l

* C o r r e s p o n d i n g a u t h o r . m e n i n g i t i s ( 1 7 , 3 3 , 1 0 7 , 1 0 9 , 1 5 6 ) . T h i s s t a b l e b u t u n s a t i s f a c -

1 1 8



PATHOGENESIS OF BACTERIAL MENINGITIS 1 1 9

t o r y s i t u a t i o n i n d i c a t e s t h e o n g o i n g n e e d t o s t u d y t h e p a t h o -

g e n e s i s a n d p a t h o p h y s i o l o g y o f b a c t e r i a l m e n i n g i t i s i n a n

a t t e m p t t o i m p r o v e t h e r e s p o n s e t o c o n v e n t i o n a l a n t i m i c r o -b i a l t h e r a p y ( 1 2 6 , 1 4 8 , 1 6 5 , 1 6 6 ) .

A n i m a l M o d e l s

E x p e r i m e n t a l a n i m a l m o d e l s h a v e b e e n e m p l o y e d e x t e n -

s i v e l y d u r i n g t h e p a s t 2 d e c a d e s t o i n c r e a s e o u r u n d e r s t a n d i n g

o f t h e p a t h o g e n e s i s a n d p a t h o p h y s i o l o g y o f b a c t e r i a l m e n i n -

g i t i s ( 1 6 3 ) . I n t h e m o s t c o m m o n l y e m p l o y e d i n f a n t r a t m o d e l ,a n i m a l s d e v e l o p e d m e n i n g i t i s f o l l o w i n g i n t r a n a s a l c h a l l e n g ew i t h H . i n f l u e n z a e t y p e b ( 8 4 ) . T h i s m o d e l m o s t c l o s e l ys i m u l a t e s t h e p r e s u m e d p a t h o g e n e s i s o f H . i n f l u e n z a e m e n i n -

g i t i s i n h u m a n s , s i n c e t h e r e was a n i n i t i a l n a s o p h a r y n g e a l

f o c u s f o l l o w e d b y b a c t e r e m i a a n d a n a g e - d e p e n d e n t s u s c e p -

t i b i l i t y t o m e n i n g e a l i n v a s i o n ( 8 3 ) . T h e i n c i d e n c e o f b a c t e r i a lm e n i n g i t i s , i r r e s p e c t i v e o f r a t h o s t a g e , was d i r e c t l y r e l a t e d t o

t h e i n t e n s i t y o f b a c t e r e m i a . I n f a n t r a t s a l s o d e v e l o p e d m e n -

i n g i t i s a f t e r o r o g a s t r i c c h a l l e n g e w i t h E s c h e n c h i a c o l i ( 8 2 ) .T h e i n f a n t r a t m o d e l o f H . i n f l u e n z a e m e n i n g i t i s h a s b e e n

u s e d p r i m a r i l y t o s t u d y t h e e a r l y p a t h o g e n i c e v e n t s o f b a c t e -

r i a l m e n i n g i t i s . T h e s e i n c l u d e t h e d e t e r m i n a n t s o f n a s o p h a -

r y n g e a l c o l o n i z a t i o n a n d t r a n s l o c a t i o n i n t o t h e b l o o d s t r e a m ,i n t r a v a s c u l a r s u r v i v a l o f t h e o r g a n i s m , b a c t e r e m i a , a n d t h e

m e c h a n i s m s o f c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m ( C N S ) i n v a s i o n . T h ea n i m a l ' s s m a l l s i z e i s a d i s a d v a n t a g e o f t h e i n f a n t r a t m o d e lb e c a u s e o n l y s m a l l s a m p l e s ( 7 t o 2 5 R I ) o f c e r e b r o s p i n a l f l u i d( C S F ) a r e o b t a i n a b l e f r o m 5 - t o 1 0 - d a y - o l d r a t s , p r e c l u d i n gf r e q u e n t s a m p l i n g o f C S F . T h e r e f o r e , t h i s m o d e l i s l e s ss u i t a b l e f o r s t u d y o f t h e p a t h o p h y s i o l o g i c c o n s e q u e n c e s o fb a c t e r i a l m e n i n g i t i s , s i n c e f r e q u e n t s a m p l i n g o f C SF i s u s u -

a l l y r e q u i r e d f o r s t u d y i n g t h e s e e v e n t s . I n f a n t p r i m a t e s h a v e

a l s o b e e n u s e d i n t h e s t u d y o f t h e p a t h o g e n e s i s o f b a c t e r i a lm e n i n g i t i s . I n o n e s t u d y ( 1 3 0 ) , b a c t e r e m i a a n d m e n i n g i t i sd e v e l o p e d i n 8 9 a n d 94% o f a n i m a l s , r e s p e c t i v e l y , f o l l o w i n gt h e a t r a u m a t i c i n t r a n a s a l i n o c u l a t i o n o f H . i n f l u e n z a e t y p e b .A l t h o u g h t h i s m o d e l c l o s e l y s i m u l a t e s t h e s p e c t r u m o f i n v a -

s i v e H . i n f l u e n z a e d i s e a s e s e e n i n h u m a n s , i t i s e m p l o y e di n f r e q u e n t l y b e c a u s e o f e x p e n s e .E x p e r i m e n t a l m o d e l s o f m e n i n g i t i s i n a d u l t r a b b i t s o r r a t s

r e l y o n t h e d i r e c t i n t r a c i s t e r n a l i n o c u l a t i o n o f b a c t e r i a f o ri n i t i a t i o n o f i n f e c t i o n ( 3 0 , 1 1 0 ) . T h e s e a n i m a l s r e l i a b l y d e v e l o pl e t h a l i n f e c t i o n s w i t h a p r e d i c t a b l e t i m e c o u r s e , a l t h o u g h t h e

n a t u r a l b a c t e r e m i a - m e n i n g i t i s s e q u e n c e i s b y p a s s e d , t h e r e b yc r e a t i n g a n a r t i f i c i a l p a t h o g e n e s i s . H o w e v e r , t h e s e m o d e l sh a v e b e e n e x t r e m e l y u s e f u l f o r t h e s t u d y o f t h e p a t h o p h y s i -

o l o g i c c o n s e q u e n c e s o f b a c t e r i a l m e n i n g i t i s a f t e r o r g a n i s m sh a v e r e a c h e d t h e s u b a r a c h n o i d s p a c e . C SF s a m p l e s f r o mt h e s e a d u l t a n i m a l s may b e o b t a i n e d o f t e n .

T h e f o l l o w i n g s e c t i o n s b r i e f l y r e v i e w t h e p a t h o g e n e s i s a n d

p a t h o p h y s i o l o g y o f b a c t e r i a l m e n i n g i t i s , a s d e p i c t e d i n F i g .1 , e m p h a s i z i n g t h e r e l a t i o n s h i p s b e t w e e n s p e c i f i c b a c t e r i a lv i r u l e n c e f a c t o r s a n d h o s t d e f e n s e m e c h a n i s m s t h a t a r e

r e s p o n s i b l e f o r c l i n i c a l e x p r e s s i o n o f d i s e a s e ( 1 2 6 , 1 6 5 , 1 6 6 ) .N e w a r e a s o f i n v e s t i g a t i o n , a s s u g g e s t e d b y s e ve r a l o f t h e

s t e p s d e p i c t e d i n F i g . 1 , may l e a d t o i m p r o v e m e n t s i n t h er e f r a c t o r y m o r t a l i t y a n d u n a c c e p t a bl e m o r b i d i t y i n p a t i e n t sw i t h b a c t e r i a l m e n i n g i t i s .

M U C O S A L COLONIZATION AND SYSTEMICINVASION

I n i t i a t i o n o f m o s t c a s e s o f b a c t e r i a l m e n i n g i t i s b e g i n s w i t hh o s t a c q u i s i t i o n o f a n ew o r g a n i s m b y n a s o p h a r y n g e a lc o l o n i z a t i o n . F o l l o w i n g i n f e c t i o n o f human n a s o p h a r y n g e a l

NASOPHARYNGEAL C O L O N I Z A T I O N

LOCAL I N V A S I O N

BACTEREMIA

ZENDOTHEUAL CELL I N J U R Y

INCREASED BBB

PERMEABIUTY M E N I N G E A L I N V A S I O N

SUBARACHNOID SPACE INFLAMMATION

INCREASED CS F OUTFLOW RESISTANCE

HYDROCEPHALUS

VASOGENIC EDEMA I N T E R S T I T I A L EDEMA CYTC

INCREASED I N T R A C R A N I A L PRESSURE

-EREBRALM V A S C U L J T I S

D T O X I C E D E M b J A |

CEREBRALINFARCTION

I /DECREASED CEREBRAL BLOOD FLOW

F I G . 1 . S c h e m e d e p i c t i n g t h e p a t h o g e n e s i s a n d p a t h o p h y s i o l o g yo f b a c t e r i a l m e n i n g i t i s .

c e l l s i n o r g a n c u l t u r e i n v i t r o w i t h m e n i n g o c o c c i o r H .

i n f l u e n z a e t y p e b , s e v e r a l e v e n t s a r e o b s e r v e d ( 1 4 3 ) : ( i )a s s o c i a t i o n w i t h mucus i n d e p e n d e n t o f c a p s u l a r p o l y s a c c h a -

r i d e , f i m b r i a e , o r i m m u n o g l o b u l i n A s u b c l a s s 1 ( I g A l ) p r o -

t e a s e p r o d u c t i o n ; ( i i ) c y t o t o x i c i t y c h a r a c t e r i z e d b y b r e a k -

down o f e p i t h e l i a l - c e l l t i g h t j u n c t i o n s , s l o u g h i n g o f c i l i a t e dc e l l s , a n d c i l i o s t a s i s ; ( i i i ) s e l e c t i v e a t t a c h m e n t t o n o n c i l i a t e de p i t h e l i a l c e l l s ; ( i v ) m u l t i p l i c a t i o n a n d f o r m a t i o n o f m i c r o -

c o l o n i e s o n t h e e p i t h e l i a l s u r f a c e ; ( v ) i n v a s i o n o f t h e e p i t h e -l i u m b y i n t r a c e l l u l a r o r i n t e r c e l l u l a r r o u t e s ; a n d ( v i ) p a s s a g e

o f o r g a n i s m s t o t h e s u b m u c o s a . T h e s e e v e n t s r e q u i r e v i a b l e

o r g a n i s m s a n d a r e n o t c o m p l e t e d b y c o m m e n s a l s p e c i e s . I n

a d d i t i o n , m e n i n g o c o c c i a n d H . i n f l u e n z a e t y p e b a p p e a r t o

i n v a d e n a s o p h a r y n g e a l mucosa b y d i f f e r e n t m e c h a n i s m s :m e n i n g o c o c c i u t i l i z e p a r a s i t e - d i r e c t e d e n d o c y t o s i s , a n d H .

i n f l u e n z a e t y p e b a d h e r e s t o c e l l s , c a u s i n g a b r e a k d o w n i nt i g h t j u n c t i o n s b e t w e e n e p i t h e l i a l c e l l s a n d l e a d i n g t o i n v a -s i o n b y a n i n t e r c e l l u l a r m e c h a n i s m . T h e b a c t e r i a l v i r u l e n c e

f a c t o r s a n d t h e h o s t d e f e n s e m e c h a n i s m s r e s p o n s i b l e f o rt h e s e e v e n t s a r e d i s c u s s e d i n d e t a i l b e l o w .

F i m b r i a e

Many o f t h e m a j o r m e n i n g e a l p a t h o g e n s p o s s e s s s u r f a c e

c h a r a c t e r i s t i c s t h a t e n h a n c e m u c o s a l c o l o n i z a t i o n . F i m -

b r i a e , o r p i l i , a r e s p e c i f i c o r g a n e l l e s f o u n d o n many b a c t e r i aa n d o f t e n m e d i a t e a d h e s i o n o f b a c t e r i a t o h o s t c e l l s ( 1 0 ) . T h e

f i m b r i a e o f N . m e n i n g i t i d i s m e di a t e a d h e r e n c e o f t h e o r g a n -i s m t o n a s o p h a r y n g e a l e p i t h e l i a l c e l l s ( F i g . 2 ) ( 1 4 3 , 1 4 5 ) .M e n i n g o c o c c i , l i k e g o n o c o c c i , p o s s e s s f i m b r i a e t h a t d i f f e r i nt h e i r m o r p h o l o g i c , a n t i g e n i c , a n d b i n d i n g p r o p e r t i e s ( 5 1 ) .F i m b r i a e a p p e a r m o r p h o l o g i c a l l y a s a g g r e g a t e d b u n d l e s o r

s i n g l e f i l a m e n t s . T h e a g g r e g a t e d b u n d l e s a r e f o u n d p r i m a r i l y

among d i s e a s e i s o l a t e s a n d e x h i b i t a l o w d e g r e e o f a d h e r e n c et o human b u c c a l e p i t h e l i a l c e l l s , w h e r e a s t h e s i n g l e f i l a m e n t sa r e f o u n d p r e d o m i n a n t l y among c o l o n i z i n g i s o l a t e s w i t hmedium t o h i g h a d h e r e n c e c h a r a c t e r i s t i c s . T h e s e f i m b r i a t e d

s t r a i n s a c c o u n t f o r 80% o f p r i m a r y m e n i n g o c o c c a l i s o l a t e sf r o m n a s o p h a r y n g e a l c a r r i e r s a n d f r o m t h e CSF o f p a t i e n t s

V O L . 6 , 1 9 9 3



1 2 0 TUNKEL AND S C H E L D

as--mvw

F I G . 2 . S c a n n i n g e l e c t r o n m i c r o g r a p h o f n a s o p h a r y n g e a l o r g a n

c u l t u r e s 6 h a f t e r i n f e c t i o n w i t h e n c a p s u l a t e d N . m e n i n g i t i d i s 3 4 N P ,s h o w i n g a t t a c h m e n t o f m e n i n g o c o c c i t o n o n c i l i a t e d e p i t h e l i a l c e l l sa n d f o r m a t i o n o f a m i c r o c o l o n y on t h e e p i t h e l i a l s u r f a c e ( m a g n i f i -c a t i o n , x 8 , 7 7 5 ) . R e p r o d u c e d f r o m r e f e r e n c e 1 4 3 w i t h p e r m i s s i o n o f

T h e U n i v e r s i t y o f C h i c a g o P r e s s .

w i t h m e n i n g i t i s ( 3 2 ) , a l t h o u g h a l l f i m b r i a e were l o s t on s e r i a ls u b c u l t u r e i n t h e l a b o r a t o r y . F o l l o w i n g a t t a c h m e n t v i a a

s p e c i f i c c e l l s u r f a c e r e c e p t o r , m e n i n g o c o c c i ar e t r a n s p o r t e dw i t h i n a p h a g o c y t i c v a c u o l e across n o n c i l i a t e d n a s o p h a r y n -

g e a l c o l u m n a r e p i t h e l i a l c e l l s ( 7 4 , 1 4 4 ) ; t h i s s e r i e s o f e v e n t sappears t o b e e s s e n t i a l f o r d e v e l o p m e n t o f i n v a s i v e m e n i n -

g o c o c c a l d i s e a s e . F i m b r i a e h a v e a l s o b e e n i m p l i c a t e d i n t h e

a d h e r e n c e o f H . i n f l u e n z a e t o upper r e s p i r a t o r y t r a c t e p i t h e -l i a l c e l l s ( 7 2 , 1 4 6 ) , a n d l a c k o f f i m b r i a l e x p r e s s i o n i m p a i r s t h e

a b i l i t y o f H . i n f l u e n z a e t y p e b t o c o l o n i z e t h e n a s o p h a r y n x( 1 7 7 ) . H o w e v e r , f i m b r i a e h a v e n o t b e e n f o u n d on H . i n f l u -e n za e t y p e b i s o l a t e d f r o m t h e C SF or b l o o d o f p a t i e n t s w i t h

i n v a s i v e d i s e a s e ( 7 2 , 1 0 6 ) , s u g g e s t i n g t h a t a l t h o u g h f i m b r i a e

p l a y a r o l e i n i n i t i a l a d h e r e n c e w i t h i n t h e n a s o p h a r y n x , t h e i rprese n ce i s n o t n e cessary f o r t h e o r g a n i s m t o c a u s e m e n i n -

g i t i s . A c q u i s i t i o n a n d c o l o n i z a t i o n o f H . i n f l u e n z a e t y p e b

may a l s o b e p r o m o t e d f o l l o w i n g v i r a l i n f e c t i o n b y a v a r i e t yo f r e s p i r a t o r y v i r u s e s , i n c l u d i n g i n f l u e n z a A V i c t o r i a a n d

r e s p i r a t o r y s y n c y t i a l v i r u s ( 1 4 0 ) . The p r e c i s e r o l e o f a

p r e c e d i n g upper r e s p i r a t o r y v i r a l i n f e c t i o n i n t h e e n h a n c e -

ment o f n a s o p h a r y n g e a l c o l o n i z a t i o n a n d t h e s u b s e q u e n t

d e v e l o p m e n t o f m e n i n g i t i s i s c o n t r o v e r s i a l , h o w e v e r , an d

r e q u i r e s f u r t h e r s t u d y .

P o l y s a c c h a r i d e C a p s u l e

B a c t e r i a l e n c a p s u l a t i o n may b e i m p o r t a n t f o r n a s o p h a r y n -

g e a l c o l o n i z a t i o n a n d s y s t e m i c i n v a s i o n o f m e n i n g e a l p a t h o -

gens. S t r a i n s o f H . i n f l u e n z a e c o l o n i z e t h e n a s o p h a r y n g e s o f

most c h i l d r e n b y t h e ag e o f 3 m o n t h s , a l t h o u g h most o f t h e s e

s t r a i n s ar e u n e n c a p s u l a t e d ( 1 4 0 ) . Among t h e s i x encapsu-

l a t e d t y p e s o f H . i n f l u e n z a e ( a t h r o u g h f ) t y p e b s t r a i n sc o n s t i t u t e l e s s t h a n 5% o f n a s o p h a r y n g e a l i s o l a t e s , a l t h o u g hmore t h a n 95% o f m e n i n g e a l a n d s y s t e m i c i n f e c t i o n s a r e

c a u s e d b y t y p e b s t r a i n s . E x p e r i m e n t a l s t u d i e s w i t h i n f a n tr a t s a n d l a b o r a t o r y t r a n s f o r m a n t s s e l e c t e d b y c a p su l a r t y p eh a v e s h o w n t h a t , w h i l e a l l e n c a p s u l a t e d s t r a i n s o f H . i n f l u -e n z a e h a v e t h e p o t e n t i a l f o r s y s t e m i c i n v a s i o n a f t e r i n t r a p -e r i t o n e a l i n o c u l a t i o n , t y p e b s t r a i n s a r e t h e m o s t v i r u l e n t a n da r e t h e o n l y c a p s u l a r t y p e s c a p a b l e o f s y s t e m i c i n v a s i o n

f o l l o w i n g i n t r a n a s a l i n o c u l a t i o n ( 8 5 , 1 2 0 ) . I n d e e d , t h e p r e s -

e n c e o f serum a n t i b o d i e s t o p o l y r i b o s y l - r i b i t o l p h o s p h a t e ,t h e c a p s u l a r p o l y s a c c h a r i d e o f t y p e b i s o l a t e s , i s p r o t e c t i v e

a g a i n s t i n v a s i v e d i s e a s e ( 2 ) . A n t i b o d i e s t o t y p e b c a p s u l e a r ea l m o s t u n i f o r m l y d e t e c t a b l e i n h u m a n s b y t h e a g e o f 4 y e a r s ,

even i n t h e a b s e n c e o f known e x p o s u r e t o H . i n f l u e n z a e t y p eb . T h e p r e s e n c e o f a n t i b o d i e s t o t y p e b c a p s u l e may b er e l a t e d t o t h e a b i l i t i e s o f o t h e r e n c a p s u l a t e d s t r a i n s o f H .i n f l u e n z a e t o p r o d u c e some t y p e b c a p s u l a r m a t e r i a l . I t h a sa l s o b e e n s u g g e s t e d t h a t t h e s o u r c e o f b a c t e r i a l c a p s u l e mayb e s e c o n d a r y t o a c q u i s i t i o n o f n ew DNA f r o m o r g a n i s m s

c o l o n i z i n g t h e g a s t r o i n t e s t i n a l t r a c t ( 8 1 , 1 3 8 ) . F o r e x a m p l e ,E . c o l i K 1 0 0 p o s s e s s e s a c a p s u l e t h a t i s i m m u n o l o g i c a l l yr e l a t e d t o t h e t y p e b c a p s u l e o f H . i n f l u e n z a e a n d may

s t i m u l a t e t h e p r o d u c t i o n o f c r o s s - r e a c t i n g a n t i c a p s u l a r a n t i -b o d i e s b y t h e h o s t , s u g g e s t i n g t h a t t h e p r o t e c t i o n a g a i n s ti n f e c t i o n w i t h H . i n f l u e n z a e t y p e b i s d u e t o p r i m i n g o f s e r u m

a n t i c a p s u l a r a n t i b o d i e s .P o l y s a c c h a r i d e c a p s u l e may a l s o b e a n i m p o r t a n t v i r u -

l e n c e f a c t o r f o r i n v a s i v e d i s e a s e c a u s e d b y S . p n e u m o n i a e .O f t h e 8 4 p n e u m o c o c c a l s e r o t y p e s k n o w n , 1 8 a r e r e s p o n s i -b l e f o r 82% o f c a s e s o f b a c t e r e m i c p n e u m o c o c c a l d i s e a s e ( 9 ,3 9 ) , a n d t h e r e i s a c l o s e c o r r e l a t i o n b e t w e e n b a c t e r e m i cs u b t y p e s a n d t h o s e i m p l i c a t e d i n m e n i n g i t i s ( 2 0 , 4 4 , 5 0 ) .H o w e v e r , l o w d e g r e e s o f a d h e r e n c e t o human p h a r y n g e a l

e p i t h e l i a l c e l l s h a v e b e e n o b s e r v e d among p n e u m o c o c c a ls t r a i n s i s o l a t e d f r o m p a t i e n t s w i t h s e r i o u s i n f e c t i o n s s u c h a s

s e p t i c e m i a a n d m e n i n g i t i s ( 4 ) , s u g g e s t i n g t h a t a d h e r e n c emay b e l e s s i m p o r t a n t i n p n e u m o c o c c a l p a t h o g e n i c i t y . As t u d y o f S . p n e u m o n i a e a d h e r e n c e t o n a s o p h a r y n g e a l c e l l sd e m o n s t r a t e d t h a t t h e s e o r g a n i s m s were more o f t e n f o u n don d e s q u a m a t e d c e l l s t h a n on c e l l s t a k e n f r o m i n t a c t e p i t h e -l i u m ( 7 1 ) . N a s o p h a r y n g e a l mucus may p r o v i d e a p r o t e c t e dn i d u s f r o m w h i c h p n e u m o c o c c i c a n s p r e a d ( 4 5 ) , a l t h o u g h t h ev a r i o u s f a c t o r s r e s p o n s i b l e f o r i n v a s i v e n e s s among c e r t a i np n e u m o c o c c a l s e r o t y p e s r e m a i n u n k n o w n .

A n t i b o d i e s

N a t u r a l a n t i b o d i e s s u c h a s I g A , f o u n d p r e d o m i n a n t l y i nm u c o s a l s e c r e t i o n s , may i n h i b i t t h e a d h e r e n c e o f m i c r o o r -

g a n i s m s t o m u c o s a l s u r f a c e s . F o r m a t i o n o f t h e s e a n t i b o d i e si s s t i m u l a t e d b y c o l o n i z a t i o n o f o r g a n i s m s t h a t s h a r e c r o s s -

r e a c t i v e a n t i g e n s w i t h p a t h o g e n i c s t r a i n s ( 1 3 8 ) . H o w e v e r ,t h e p r e s e n c e o f h i g h c o n c e n t r a t i o n s o f c i r c u l a t i n g I g A a n t i -

b o d i e s t o N . m e n i n g i t i d i s may p a r a d o x i c a l l y p e r m i t t h ed e v e l o p m e n t o r e x a c e r b a t e t h e p r o g r e s s i o n o f i n v a s i v e d i s -e a s e b y p r e f e r e n t i a l l y b i n d i n g t o t h e o r g a n i s m , t h e r e b yb l o c k i n g t h e b e n e f i c i a l e f f e c t s o f I g G a n d I g M a n t i b o d i e s ( 5 3 ,5 4 , 6 4 ) . I n a d d i t i o n , many p a t h o g e n i c N e i s s e r i a , H a e m o p h -i l u s , a n d S t r e p t o c o c c u s s p e c i e s p r o d u c e I g A l p r o t e a s e s t h a tc l e a v e I g A i n t h e h i n g e r e g i o n o f t h e i m m u n o g l o b u l i n m o l e -c u l e ( 1 0 8 ) ; t h e s e e n z y m e s may h a v e a p a t h o g e n i c r o l e b yf a c i l i t a t i n g a d h e r e n c e o f b a c t e r i a l s t r a i n s t o m u c o s a l s u r f a c e s

t h r o u g h l o c a l d e s t r u c t i o n o f I g A ( 8 6 ) . T h e e x a c t r o l e o f I g Ap r o t e a s e p r o d u c t i o n i n t h e p a t h o g e n i c s e q u e l a e o f b a c t e r i a lm e n i n g i t i s r e m a i n s u n c l e a r , h o w e v e r .

C L I N . M I C R O B I O L . R E V .




O t h e r B a c t e r i a l C o m p o n e n t s

O t h e r s t u d i e s h a v e e x a m i n e d v a r i o u s s u r f a c e c o m p o n e n t s( e . g . , l i p o p o l y s a c c h a r i d e [ L P S ] a n d o u t e r membrane p r o -

t e i n s ) o f H . i n f l u e n z a e t o d e t e r m i n e t h e i r r o l e s i n t h e e n t r y

s t a g e s o f p a t h o g e n e s i s . A n t i b o d i e s a g a i n s t t h e s e c o m p o n e n t sc o n f e r p r o t e c t i o n a g a i n s t r e p e a t e d c h a l l e n g e w i t h t h e o r g a n -

i s m ( 3 , 5 5 , 5 6 , 6 5 ) . More r e c e n t l y , h e m o c i n , t h e b a c t e r i o c i np r o d u c e d b y H . i n f l u e n z a e , h a s b e e n s h o w n t o b e s t r o n g l ya s s o c i a t e d w i t h t y p e b e n c a p s u l a t e d s t r a i n s a n d may p l a y a

r o l e i n h o s t n a s o p h a r y n g e a l c o l o n i z a t i o n a n d / o r s y s t e m i ci n v a s i o n b y t h i s o r g a n i s m . A f t e r i n t r a n a s a l i n o c u l a t i o n o fi n f a n t r a t s w i t h a n e q u a l m i x t u r e o f a n o n - h e m o c i n - p r o d u c -i n g s t r a i n a n d i t s h e m o c i n - p r o d u c i n g t r a n s f o r m a n t , o r g a n -i s m s c a p a b l e o f h e m o c i n p r o d u c t i o n p r e d o m i n a t e d i n i s o -l a t e s f r o m b o t h n a s o p h a r y n g e a l a n d b l o o d c u l t u r e s ( 7 0 ) .H o w e v e r , t h e p r e c i s e r o l e s o f c a p s u l a r p o l y s a c c h a r i d e , L P S ,h e m o c i n , o u t e r membrane p r o t e i n s , a n d o t h e r s u r f a c e com-p o n e n t s i n m u c o s a l t r a n s l o c a t i o n a n d b l o o d s t r e a m i n v a s i o n

o f H . i n f l u e n z a e a n d o t h e r m a j o r m e n i n g e a l p a t h o g e n s r e -m a i n i n c o m p l e t e l y d e f i n e d .

BACTEREMIA

P o l y s a c c h a r i d e C a p s u l e

O n c e t h e m u c o s a l b a r r i e r i s c r o s s e d , b a c t e r i a g a i n a c c e s s

t o t h e b l o o d s t r e a m a n d m u s t t h e n overcome h o s t d e f e n s em e c h a n i s m s t o s u r v i v e a n d i n v a d e t h e CNS. S u r f a c e e n c a p -s u l a t i o n i s t h e m o s t i m p o r t a n t v i r u l e n c e f a c t o r i n t h i s r e g a r d .B a c t e r i a l c a p s u l e , b y e f f e c t i v e l y i n h i b i t i n g n e u t r o p h i l p h a g o -c y t o s i s a n d r e s i s t i n g c l a s s i c c o m p l e m e n t - m e d i a t e d b a c t e r i -c i d a l a c t i v i t y , may e n h a n c e b l o o d s t r e a m s u r v i v a l o f t h e

o r g a n i s m a n d f a c i l i t a t e i n t r a v a s c u l a r r e p l i c a t i o n ( 1 6 6 ) . I n -d e e d , t h e m o s t common m e n i n g e a l p a t h o g e n s ( H . i n f l u e n -z a e , N . m e n i n g i t i d i s , S . p n e u m o n i a e , E . c o l i , a n d S t r e p t o -c o c c u s a g a l a c t i a e ) a r e a l l e n c a p s u l a t e d . F u r t h e r m o r e ,c e r t a i n s p e c i f i c c a p s u l a r t y p e s among t h e g r e a t many r e -

q u i r e d a r e a s s o c i a t e d d i s p r o p o r t i o n a t e l y w i t h t h e d e v e l o p -ment o f b a c t e r i a l m e n i n g i t i s . F o r e x a m p l e , a b o u t 84% o fc a s e s o f n e o n a t a l m e n i n g i t i s d u e t o E . c o l i a r e c a u s e d b ys t r a i n s b e a r i n g t h e K l a n t i g e n , w h i c h i s a n t i g e n i c a l l y r e l a t e dt o t h e c a p s u l a r m a t e r i a l o f s e r o g r o u p B m e n i n g o c o c c i a n dt y p e I I I g r o u p B s t r e p t o c o c c i ( 1 1 9 ) . I n t h e a b s e n c e o fK l - s p e c i f i c h o s t a n t i b o d y , t h e s e o r g a n i s m s a r e p r o f o u n d l yr e s i s t a n t t o p h a g o c y t o s i s ( 2 8 ) . Human m o n o c l o n a l a n t i b o d -i e s w i t h s p e c i f i c r e a c t i v i t y f o r e p i t o p e s o n t h e K l c a p s u l e o fE . c o l i a n d / o r t h e g r o u p B p o l y s a c c h a r i d e o f N . m e n i n g i t i d i smay b e u s e f u l f o r p r e v e n t i o n a n d / o r t r e a t m e n t o f b l o o d -s t r e a m i n f e c t i o n s c a u s e d b y t h e s e o r g a n i s m s ( 1 1 4 ) ; h o w e v e r ,t h i s c o n c e p t r e m a i n s c o n j e c t u r a l f o r h u m a n s .

H o s t D e f e n s e M e c h a n i s m s

S e v e r a l h o s t d e f e n s e m e c h a n i s m s c a n c o u n t e r a c t t h e

a n t i p h a g o c y t i c e f f e c t s o f b a c t e r i a l c a p s u l e . F o r e x a m p l e , t h e

c a p s u l a r p o l y s a c c h a r i d e s o f S . p n e u m o n i a e a c t i v a t e t h ea l t e r n a t i v e c o m p l e m e n t p a t h w a y , r e s u l t i n g i n c l e a v a g e o f C3a n d s u b s e q u e n t a t t a c h m e n t o f C3b t o t h e b a c t e r i a l s u r f a c e ,t h e r e b y f a c i l i t a t i n g o p s o n i z a t i o n , p h a g o c y t o s i s , a n d i n t r a -v a s c u l a r c l e a r a n c e o f t h e o r g a n i s m ( 3 8 ) . A l t h o u g h a n t i p n e u -m o c o c c a l c e l l w a l l a n t i b o d y a n d a n t i p n e u m o c o c c a l c a p s u l a ra n t i b o d y p r o m o t e t h e e f f i c i e n t d e p o s i t i o n o f C3b o n t h ep n e u m o c o c c a l s u r f a c e , C3b d e p o s i t e d o n t h e s u r f a c e o fp n e u m o c o c c a l c a p s u l e i s a m o r e e f f i c i e n t o p s o n i n i n v i t r oa n d i n v i v o t h a n C 3 b a c t i v a t e d by a n t i - c e l l w a l l a n t i b o d y ( 2 2 ,

2 3 ) . I m p a i r m e n t o f t h e a l t e r n a t i v e c o m p l e m e n t p a t h w a y , a s

i n p a t i e n t s w i t h s i c k l e c e l l d i s e a s e ( 1 0 3 ) a n d i n p a t i e n t s whoh a v e u n d e r g o n e s p l e n e c t o m y , p r e d i s p o s e s t o t h e d e v e l o p -m e n t o f p n e u m o c o c c a l m e n i n g i t i s . T h e c o m p l e m e n t c a s c a d ei s a l s o a c t i v a t e d b y H . i n f l ue n z a e t y p e b ( 1 1 3 ) . C 3 - d e p l e t e dr a t s show a g r e a t e r i n c i d e n c e a n d m a g n i t u d e o f b a c t e r e m i aa f t e r e i t h e r i n t r a v e n o u s o r i n t r a p e r i t o n e a l c h a l l e n g e w i t h H .

i n f l u e n z a e o f v a r i o u s s e r o t y p e s ( a , b , c , o r d ) t h a n d o n o r m a lr a t s ( 2 7 , 2 9 , 1 8 7 ) . A l t h o u g h t h e i n c i d e n c e o f b a c t e r e m i a d u et o t y p e b o r g a n i s m s i n c r e a s e s f r o m 6 3 t o 95% i n c o m p l e -m e n t - d e p l e t e d r a t s , t h e i n c i d e n c e a n d s e v e r i t y o f m e n i n g i t i s

a r e u n a f f e c t e d .

A c t i v a t i o n o f t h e c o m p l e m e n t s y s t e m i s a n e s s e n t i a l h o s t

d e f e n s e m e c h a n i s m i n p r o t e c t i o n a g a i n s t i n v a s iv e d i s ea s e b yN . m e n i n g i t i d i s . P a t i e n t s w i t h d e f i c i e n c i e s i n t h e t e r m i n a lc o m p l e m e n t c o m p o n e n t s ( C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , a n d p e r h a p s C 9 ) ,t h e s o - c a l l e d membrane a t t a c k c o m p l e x , a r e p a r t i c u l a r l yp r o n e t o i n f e c t i o n w i t h n e i s s e r i a l s p e c i e s , i n c l u d i n g N .m e n i n g i t i d i s , t h o u g h u s u a l l y w i t h a f a v o r a b l e o u t c o m e f o rt h e p a t i e n t when a p p r o p r i a t e t r e a t m e n t i s i n s t i t u t e d ( 1 2 2 ) .T h e r e a s o n s f o r t h e d e c r e a s e d m o r t a l i t y r a t e i n t h e c o m p l e -m e n t - d e f i c i e n t p a t i e n t s a r e n o t c l e a r . I t h a s b e e n s u g g e s t e dt h a t t h e p r e s e n c e o f c o m p l e m e n t - a c t i v a t i n g p r o d u c t s ( i . e . ,t h e membrane a t t a c k c o m p l e x ) , i n c o n c e r t w i t h o t h e r m e d i -a t o r s , may c o n t r i b u t e t o t h e d e v e l o p m e n t o f m u l t i o r g a nf a i l u r e a n d d e a t h . A q u a l i t a t i v e r e l a t i o n s h i p e x i s t s among t h el e v e l o f c i r c u l a t i n g m e n i n g o c o c c a l L P S , a f a t a l o u t c o m e , a n dt h e d e g r e e o f c o m p l e m e n t a c t i v a t i o n ( 1 9 ) , i n d i c a t i n g t h a tp r o g n o s i s i s w o r s e f o r p a t i e n t s w i t h i n t a c t c o m p l e m e n ts y s t e m s .

M E N I N G EA L INVASION

T h e m e c h a n i s m s b y w h i c h b a c t e r i a l p a t h o g e n s g a i n a c c e s s

t o t h e C N S a r e l a r g e l y u n k n o w n . On e f a c t o r may r e l a t e t ot h e c o n c e n t r a t i o n o f o r g a n i s m s i n t h e b l o o d ( 8 4 ) . I n t h e

e x p e r i m e n t a l i n f a n t r a t m o d e l , t h e i n t r a n a s a l i n o c u l a t i o n o fH . i n f l u e n z a e t y p e b i n i t i a l l y p r o d u c e d a l o w - g r a d e b a c t e r e -

m i a ( a b o u t 1 0 2 C F U / m l ) a n d n o o r g a n i s m s w e r e p r e s e n t i nt h e C SF ( 1 4 1 ) . C u l t u r e - p o s i t i v e m e n i n g i t i s was o b s e r v e do n l y a f t e r a n i n t e n s e b a c t e r e m i a ( > 1 0 W C F U / m l ) h a d b e e np r e s e n t f o r a t l e a s t 6 h ( 1 0 0 ) . M e n i n g i t i s was a l s o i n d u c e d i na n a g e - d e p e n d e n t m a n n e r , w i t h a h i g h e r i n c i d e n c e i n 5 - d a y -o l d t h a n i n 2 0 - d a y - o l d r a t s ( 8 3 ) . I n t h e a n i m a l s t h a t u l t i m a t e l yd e v e l o p e d m e n i n g i t i s , s u s t a i n e d b a c t e r e m i a , a s o p p o s e d t ot r a n s i e n t b a c t e r e m i a , was d o c u m e n t e d . H o w e v e r , s u s t a i n e db a c t e r e m i a i s n o t t h e o n l y f a c t o r r e s p o n s i b l e f o r m e n i n g e a li n v a s i o n , b e c a u s e many o t h e r o r g a n i s m s ( e . g . , v i r i d a n s

s t r e p t o c o c c i ) t h a t p r o d u c e c o n t i n u o u s b a c t e r e m i a d u r i n gi n f e c t i v e e n d o c a r d i t i s r a r e l y p r o d u c e b a c t e r i a l m e n i n g i t i s .

S i t e o f I n v a s i o n

T h e e x a c t s i t e s o f C N S i n v a s i o n by m e n i n g e a l p a t h o g e n sa r e u n c l e a r . E a r l y s t u d i e s w i t h t h e e x p e r i m e n t a l r a t m o d e ls u g g e s t e d t h a t t h e r o u t e o f i n v a s i o n f r o m t h e b l o o d s t r e a m t ot h e CSF was t h r o u g h t h e d u r a l v e n o u s s i n u s s y s t e m ( 1 4 1 ) .H o w e v e r , s u b s e q u e n t e x p e r i m e n t s w i t h t h e s a m e a n i m a lm o d e l s u g g e s t e d t h a t d u r i n g t h e e n s u i n g b a c t e r e m i a a n o n -s p e c i f i c , s t e r i l e , f o c a l i n f l a m m a t i o n a b o v e t h e c r i b r i f o r mp l a t e f a c i l i t a t e d i n v a s i o n o f t h e C N S a t t h a t s i t e . F u r t h e rs t u d i e s o f i n f a n t r a t s a n d p r i m a t e s d e m o n s t r a t e d t h a t b a c t e -r i a may e n t e r t h e CSF v ia t h e c h o r o i d p l e x u s , w h i c h h a s a ne x c e p t i o n a l l y h i g h r a t e o f b l o o d f l o w ( - 2 0 0 m l / g / m i n ) , p e r -

h a p s b e c a u s e more b a c t e r i a l o r g a n i s m s a r e d el i v e r e d t o t h i ss i t e t h a n t o o t h e r a n a t o m i c l o c a t i o n s i n t h e C N S p e r u n i t o f

V O L . 6 , 1 9 9 3




t i m e . S a m p l i n g o f CSF c o m p a r t m e n t s e a r l y d u r i n g b a c t e r i a lm e n i n g i t i s h a s d e m o n s t r a t e d h i g h e r b a c t e r i a l d e n s i t i e s i n t h e

l a t e r a l v e n t r i c l e s t h a n i n t h e c i s t e r n a m a g n a , l u m b a r s u b -

a r a c h n o i d s p a ce , o r s u p r a c o r t i c a l s u b a r a c h n o i d s p a c e . A l -

t h o u g h w i t h t i m e e q u i l i b r i u m i s r e a c h e d i n t h e s e o t h e r

l o c a t i o n s , t h e d a t a s u g g e s t i n i t i a l b a c t e r i a l e n t r y i n t o CSF i nt h e l a t e r a l v e n t r i c l e s , p r e s u m a b l y t h r o u g h t h e c h o r o i d p l e x i .

F i m b r i a e

R e c e n t e x p e r i m e n t a l s t u d i e s h a v e s u g g e s t e d t h a t r e c e p t o r s

f o r some m e n i n g e a l p a t h o g e n s a r e p r e s e n t o n c e l l s i n t h ec h o r o i d p l e x u s a n d / o r c e r e b r a l c a p i l l a r i e s , w h i c h may f a c i l -i t a t e movement o f t h e s e p a t h o g e n s i n t o t h e s u b a r a c h n o i d

s p a c e . I n c r y o s t a t s e c t i o n s o f i n f a n t r a t b r a i n c o r t i c a l s l i c e s ,s t r a i n s o f E . c o l i p o s s e s s i n g S f i m b r i a e a r e s e e n t o b i n d t o t h e

l u m i n a l s u r f a c e s o f t h e v a s c u l a r e n d o t h e l i u m a n d t h e e p i t h e -l i u m l i n i n g t h e c h o r o i d p l e x u s a n d b r a i n v e n t r i c l e s ( 1 0 1 ) .P r e t r e a t m e n t o f t h e b r a i n s e c t i o n s w i t h n e u r a m i n i d a s e o r t h et r i s a c c h a r i d e r e c e p t o r a n a l o g o f S f i m b r i a e a b o l i s h e d t h i sb i n d i n g . S u b s e q u e n t e x p e r i m e n t s d e m o n s t r a t e d t h a t 1 h a f t e ri n t r a p e r i t o n e a l c h a l l e n g e w i t h t h e S - f i m b r i a t e d s t r a i n o f E .c o l i , a b o u t 50% o f o r g a n i s m s i n t h e CSF w e r e S f i m b r i a t e da n d 50% w e r e n o n f i m b r i a t e d ( 1 2 8 ) , s u g g e s t i n g t h a t p h a s ev a r i a t i o n t o t h e n o n f i m b r i a t e d f o r m may b e n e c e s s a r y f o rt h e s e b a c t e r i a t o i n v a d e t h e CNS. N e v e r t h e l e s s , t h e s p e c i f i ca d h e r e n c e o f m e n i n g e a l p a t h o g e n s t o s i t e s w i t h i n t h e CN S i so n e h y p o t h e s i s r a i s e d t o e x p l a i n b a c t e r i a l n e u r o t r o p i s m a n d

c u r r e n t l y i s a n a r e a o f i n t e n s e i n v e s t i g a t i o n .

M o n o c y t e s

A d d i t i o n a l s t u d i e s t o d e t e r m i n e t h e p a t h o g e n i c m e c h a -

n i s m s r e s p o n s i b l e f o r m e n i n g e a l i n v a s i o n u t i l i z e d h i s t o l o g i ca n d s c a n n i n g m i c r o s c o p i c t e c h n i q u e s t o e x a m i n e t h e

n e u r a x e s o f p i g s i n o c u l a t e d i n t r a v e n o u s l y w i t h a p a t h o g e n i cs t r a i n o f S t r e p t o c o c c u s s u i s t y p e 2 ( 1 8 0 ) . T h e a n i m a l s were

s a c r i f i c e d 1 7 t o 4 7 h a f t e r i n t r a v e n o u s c h a l l e n g e , a n d t h e o n l y

p a t h o l o g i c l e s i o n s d e t e c t e d were a s s o c i a t e d w i t h t h e c h o r o i dp l e x u s , m a n i f e s t e d a s d i s r u p t i o n o f t h e p l e x u s b r u s h b o r d e r ,d e c r e a s e i n t h e n u m b e r o f K o l m e r c e l l s , a n d e x u d a t i o n o f

f i b r i n a n d i n f l a m m a t o r y c e l l s i n t o t h e v e n t r i c l e s . I n t r a c e l l u l a rb a c t e r i a w e r e d e m o n s t r a t e d i n t h e p a r e n c h y m a o f t h e c h o -

r o i d p l e x u s , i n t h e v e n t r i c u l a r m o n o c y t e s , a n d w i t h i n p e r i p h -e r a l b l o o d m o n o c y t e s . C i r c u l a t i n g m o n o c y t e s , w h i c h were

a l s o f o u n d t o c o n t a i n p h a g o c y t i z e d b a c t e r i u m - s i z e d p a r t i -c l e s , m i g r a t e d i n t o t h e CSF v i a t h e c h o r o i d p l e x u s , s u g g e s t -i n g t h a t b a c t e r i a may g a i n a c c e s s t o t h e CSF i n a s s o c i a t i o nw i t h m o n o c y t e s m i g r a t i n g a l o n g n o r m a l p a t h w a y s ( t h e s o -

c a l l e d T r o j a n h o r s e h y p o t h e s i s f o r C N S i n v a s i o n ) .

O t h e r B a c t e r i a l C o m p o n e n t s

O t h e r b a c t e r i a l v i r u l e n c e f a c t o r s h a v e b e e n s t u d i e d t o

d e t e r m i n e t h e i r p o s s i b l e r o l e s i n m e n i n g e a l i n v a s i o n . T h el i b e r a t i o n o f L PS f r o m N . m e n i n g i t i d i s may c o n t r i b u t e t o t h e

p a t h o g e n i c i t y o f t h i s o r g a n i s m i n i n v a s i v e i n f e c t i o n s ( 1 ) .M e n i n g o c o c c i v a r y i n t h e i r a b i l i t y t o l i b e r a t e e n d o t o x i n , w i t h

i n c r e a s e d a m o u n t s l i b e r a t e d f r o m p a t i e n t s w i t h i n v a s i v e

d i s e a s e . F o r e x a m p l e , s e r o g r o u p B m e n i n g o c o c c a l s t r a i n sr e l e a s e d s l i g h t l y more f r e e e n d o t o x i n when i s o l a t e d f r o m

b l o o d o r CSF t h a n when i s o l a t e d f r o m t h e n a s o p h a r y n g e s o f

p r e s u m a b l y h e a l t h y p e r s o n s . O u t e r m e m b r a n e p r o t e i n s maya l s o b e i m p o r t a n t . On e r e p o r t h a s s u g g e s t e d t h a t H . i n f l u e n -z a e s t r a i n s w i t h o u t e r membrane p r o t e i n s u b t y p e l c cause

more e p i s o d e s o f m e n i n g i t i s a n d f e w e r e p i s o d e s o f e p i g l o t -

t i t i s t h a n d o s t r a i n s o f s u b t y p e 1 ( 1 5 1 ) , p e r h a p s b e c a u s e o f

t h e a b i l i t y o f e a c h s u b t y p e t o r e l e a s e LP S u n d e r a p p r o p r i a t e

c i r c u m s t a n c e s . H o w e v e r , t h e p r e c i s e r o l e o f o ut e r mem-b r a n e p r o t e i n s u b t y p e s i n m e n i n g e a l i n v a s i o n i s u n c l e a r .

S e c o n d a r y B a c t e r e m i a

F o l l o w i n g b a c t e r i a l i n v a s i o n o f t h e s u b a r a c h n o i d s p a c e , as e c o n d a r y b a c t e r e m i a may r e s u l t f r o m t h e l o c a l C N S s u p -

p u r a t iv e p r o c e s s , a l l o w i n g t h e m e n i n g e a l p a t h o g e n t o c o n -

t i n u o u s l y e n t e r a n d l e a v e t h e CSF c o m p a r t m e n t u n d e r q u i t ed y n a m i c c i r c u m s t a n c e s . I n a n e x p e r i m e n t a l c a n i n e m o d e l o f

p n e u m o c o c c a l m e n i n g i t i s , t h e e a r l y t r a n s p o r t o f b a ct er ia

f r o m CSF t o b l o o d was p r e s u m e d t o b e t r a n s e n d o t h e l i a lt h r o u g h a r a c h n o i d v i l l i c o n t a i n i n g p o r e s l a r g e e n o u g h t oa c c o m m o d a t e b a c t e r i a , w h i c h w o u l d t h e n e n t e r t h e s u p e r i o r

s a g i t t a l s i n u s a n d r e t u r n t o t h e c e n t r a l v e n o u s b l o o d ( 1 3 5 ) .T h i s t r a n s p o r t o c c u r r e d o n l y f o l l o w i n g a c t i v e b a c t e r i a l m u l -

t i p l i c a t i o n i n CSF a n d b e f o r e t h e h e i g h t o f t h e f e b r i l er e s p o n s e o r CSF p l e o c y t o s i s . T h i s p h e n o m e n o n was a l s oo b s e r v e d w i t h H . i n f l u e n z a e t y p e b , i n o c u l a t i o n o f w h i c hi n t o t h e c i s t e r n a m a g n a o f e x p e r i m e n t a l a n i m a l s p r o d u c e d a n

a l m o s t i n s t a n t a n e o u s b a c t e r e m i a ( 1 4 0 ) .

ALTERATIONS OF T H E BBB

B a c t e r i a l m e n i n g i t i s , l i k e many o t h e r d i s e a s e s t a t e s , i n -c r e a s e s t h e p e r m e a b i l i t y o f t h e b l o o d - b r a i n b a r r i e r ( B B B ) .T h e m a j o r s i t e s o f t h e BBB a r e t h e a r a c h n o i d m e m b r a n e ,c h o r o i d p l e x u s e p i t h e l i u m , a n d c e r e b r a l m i c r o v a s c u l a r e n -

d o t h e l i u m . P r e v i o u s e x t e n s i v e m o r p h o l o g i c s t u d i e s h a v ed e m o n s t r a t e d i n t a c t a r a c h n o i d m e m b r a n e s i n a n i m a l s w i t h

b a c t e r i a l m e n i n g i t i s ( 1 7 6 ) . T h e r e f o r e , t h e i n c r e a s e d BBBp e r m e a b i l i t y s e e n i n t h i s d i s o r d e r m u s t o c c u r a t t h e l e v e l o f

t h e c h o r o i d p l e x u s e p i t h e l i u m , t h e c e r e b r a l m i c r o v a s c u l a r

e n d o t h e l i u m , o r b o t h ; t h e c e r e b r a l m i c r o v a s c u l a r e n d o t h e -

l i u m h a s b e e n t h e s i t e o f i n t e n s i v e s t u d y i n r e c e n t y e a r s a s a

r e s u l t o f t e c h n i q u e s f o r i s o l a t i o n o f c e r e b r a l m i c r o v e s s e l s o r

e n d o t h e l i a l c e l l s o r b o t h . T h e f e a t u r e s t h a t d i s t i n g u i s h c e r e -b r a l c a p i l l a r i e s f r o m o t h e r c a p i l l a r i e s t h r o u g h o u t t h e b o d ya r e ( i ) a d j a c e n t e n d o t h e l i a l c e l l s f u s e d t o g e t h e r b y p e n t a l a m -

i n a r t i g h t j u n c t i o n s ( z o n u l a e o c c l u d e n s ) t h a t p r e v e n t i n t e r -c e l l u l a r t r a n s p o r t ; ( i i ) r a r e o r a b s e n t p i n o c y t o t i c v e s i c l e s ;a n d ( i i i ) a b u n d a n t m i t o c h o n d r i a ( 1 8 , 4 9 ) . T h e r e f o r e , t h ei n c r e a s e d BBB p e r m e a b i l i t y t h a t o c c u r s d u r i n g b a c t e r i a lm e n i n g i t i s a t t h e l e v e l o f t h e c e r e b r a l c a p i l l a r y e n d o t h e l i a lc e l l may r e s u l t f r o m s e p a r a t i o n o f i n t e r c e l l u l a r t i g h t j u n c -t i o n s , f r o m i n c r e a s e d p i n o c y t o s i s , f r o m b o t h a l t e r a t i o n s , o r

b y p r o c e s s e s a s y e t u n k n o w n .An a d u l t r a t m o d e l o f b a c t e r i a l m e n i n g i t i s was u s e d t o

i n v e s t i g a t e t h e p r o p e n s i t y f o r b a c t e r i a l m e n i n g i t i s t o i n d u c e

f u n c t i o n a l a n d m o r p h o l o g i c a l t e r a t i o n s o f t h e BBB ( 1 1 0 ) .F o l l o w i n g t h e i n t r a c i s t e r n a l i n o c u l a t i o n o f e i t h e r E . c o l i , S .p n e u m o n i a e , o r H . i n f l u e n z a e i n t o r a t s , a u n i f o r m h o s tr e s p o n s e t o a l l t h r e e e n c a p s u l a t e d p a t h o g e n s was o b s e r v e da t t h e l e v e l o f t h e c e r e b r a l c a p i l l a r y e n d o t h e l i a l c e l l , c h a r a c -

t e r i z e d m o r p h o l o g i c a l l y b y a n e a r l y a n d s u s t a i n ed i n c r e a se i np i n o c y t o t i c v e s i c l e f o r m a t i o n a n d a p r o g r e s s i v e i n c r e a s e i ns e p a r a t i o n o f i n t e r c e l l u l a r t i g h t j u n c t i o n s f r o m 4 t o 1 8 h

p o s t i n o c u l a t i o n ( T a b l e 1 ) . T h e s e m o r p h o l o g i c c h a n g e s c o r -

r e l a t e d w i t h t h e f u n c t i o n a l p e n e t r a t i o n o f a l b u m i n a c r o s s t h e

BBB, w i t h t h e h i g h e s t v a l u e s o f a l b u m i n e n t r y o c c u r r i n g 1 8

h a f t e r i n t r a c i s t e r n a l i n o c u l a t i o n , when b o t h m o r p h o l o g i cc h a n g e s were e v i d e n t . F o l l o w i n g i n t r a c i s t e r n a l i n o c u l a t i o n

o f a n u n e n c a p s u l a t e d s t r a i n o f H . i n f l u e n z a e ( R d s t r a i n ) ,t h e r e was a n i n c r e a s e i n p i n o c y t o t i c v e s i c l e f o r m a t i o n , b u t

C L I N . M I CR O BI O L. R E V .



PATHOGENESIS OF B A C T 7 E R I A L MENINGITIS 1 2 3

TABLE 1 . C o r r e l a t i o n o f m o r p h o l o g i c a n d f u n c t i o n a l

a l t e r a t i o n s o f t h e BBB i n a n e x p e r i m e n t a l r a tm o d e l o f H . i n f l u e n z a e - c a u s e d m e n i n g i t i s a

T i m e a f t e r % P e n e t r a t i o nt r e a t m e n t I n o c u l u m ( n ) o f " - a l b u m i nCBBBo r -(h)

~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ( m e a n S E ) p h o o y

4 S a l i n e ( 3 ) 0 . 2 6 ± 0 . 0 8H . i n f l u e n z a e Rd ( 3 ) 4 . 1 2 + 1 . 2 5 c t P VH . i n f l u e n z a e t y p e b ( 4 ) 3 . 8 0 + 0 . 7 5 c t P V

1 8 S a l i n e ( 4 ) 1 . 2 5 ± 0 . 2 7

H . i n f l u e n z a e Rd ( 4 ) 4 . 6 4 ± 0 . 8 0 c t P VH . i n f l u e n z a e t y p e b ( 4 ) 8 . 1 0 ± 1 . 2 0 c d T P V + t S J

a R e p r o d u c e d f r o m r e f e r e n c e 1 1 0 w i t h p e r m i s s i o n o f t h e A m e r i c a n S o c i e t yf o r C l i n i c a l I n v e s t i g a t i o n .

b P V , p i n o c y t o t i c v e s i c l e s ; S J , s e p a r a t e d j u n c t i o n s ; T , i n c r e a s e .c P < 0 . 0 5 c o m p a r e d w i t h c o n t r o l .d p < 0 . 0 5 c o m p a r e d w i t h H . i n f l u e n z a e t y p e b a t 4 h a n d H . i n f l u e n z a e Rd

a t 1 8 h .

s e p a r a t i o n o f i n t e r c e l l u l a r t i g h t j u n c t i o n s d i d n o t o c c u r . T h i s

d i s c r e p a n c y b e t w e e n e n c a p s u l a t e d a n d u n e n c a p s u l a t e d

s t r a i n s o f H . i n f l u e n z a e l i k e l y o c c u r r e d s e c o n d a r y t o t h er e m o v a l o f u n e n c a p s u l a t e d o r g a n i s m s f r o m t h e CSF b y h o s t

d e f e n s e m e c h a n i s m s , w h e r e a s d e f i c i e n t o p s o n i c m e c h a n i s m si n t h e CSF ( s e e b e l o w ) p e r m i t t e d s u s t a i n e d c o n c e n t r a t i o n s o f

t h e e n c a p s u l a t e d s t r a i n . T h e r e f o r e , e n c a p s u l a t i o n o f H .

i n f l u e n z a e was n o t e s s e n t i a l f o r BBB i n j u r y b u t f a c i l i t a t e dt h e p r o g r e s s i o n o f s u c h i n j u r y b y a v o i d a n c e o f h o s t d e f e n s e

m e c h a n i s m s .T h e e f f e c t o f t h e h o s t l e u k o c y t e r e s p o n s e on a l t e r e d BBB

p e r m e a b i l i t y was s u b s e q u e n t l y e x a m i n e d i n t h e e x p e r i m e n -t a l r a t m o d e l b y f i r s t r e n d e r i n g t h e a n i m a l s l e u k o p e n i c 4 d a y sf o l l o w i n g i n t r a p e r i t o n e a l i n j e c t i o n o f c y c l o p h o s p h a m i d e( 6 8 ) . F u n c t i o n a l i n c r e a s e s i n BBB p e r m e a b i l i t y , a s s e s s e d b yp e n e t r a t i o n o f r a d i o a c t i v e a l b u m i n f r o m b l o o d t o C S F , were

o b s e r v e d i n b o t h n o r m a l a n d l e u k o p e n i c r a t s a t 1 8 h f o l l o w -i n g i n o c u l a t i o n o f e i t h e r e n c a p s u l a t e d o r u n e n c a p s u l a t e d

s t r a i n s o f H . i n f l u e n z a e , b u t p e r m e a b i l i t y was g r e a t e r a f t e rc h a l l e n g e w i t h t h e e n c a p s u l a t e d s t r a i n . S i g n i f i c a n t i n c r e a s e si n BBB p e r m e a b i l i t y o c c u r r e d i n t h e n e a r a b s e n c e o f l e u k o -

c y t e s i n CSF l a t e i n t h e d i s e a s e p r o c e s s , a l t h o u g h t h e

p r e s e n c e o f l e u k o c y t e s a u g m e n t e d c h a n g e s i n p e r m e a b i l i t y .A t 1 8 h f o l l o w i n g i n o c u l a t i o n , a l t e r a t i o n s o f BBB p e r m e a b i l -i t y c o r r e l a t e d w i t h c o n c e n t r a t i o n s o f b a c t e r i a i n t h e C S F .

LPS

S i n c e b a c t e r i a l c a p s u l e was n o t e s s e n t i a l f o r BBB i n j u r y i nt h e e x p e r i m e n t a l r a t m o d e l o f b a c t e r i a l m e n i n g i t i s a n d s i n c ei t was r e c o g n i z e d t h a t p n e u m o c o c c a l c a p s u l e d i d n o t i n d u c ei n f l a m m a t i o n w i t h i n t h e s u b a r a c h n o i d s p a c e ( s e e b e l o w ) ,BBB p e r m e a b i l i t y was e x a m i n e d f o l l o w i n g i n t r a c i s t e r n a li n o c u l a t i o n o f p u r i f i e d H . i n f l u e n z a e t y p e b L P S . A f t e r

i n t r a c i s t e r n a l i n o c u l a t i o n o f L PS i n t o r a t s , t h e f o l l o w i n gr e s u l t s w e r e o b s e r v e d ( 1 8 3 ) : ( i ) d o s e - d e p e n d e n t i n c r e a s e s i nBBB p e r m e a b i l i t y f r o m 2 p g t o 2 0 n g , w i t h a t t e n u a t i o n i np e a k r e s p o n s e a f t e r c h a l l e n g e w i t h 5 0 0 n g o r 1 , u g ; ( i i )t i m e - d e p e n d e n t i n c r e a s e s i n BBB p e r m e a b i l i t y , w i t h m a x i -m a l a l t e r a t i o n a t 4 h a n d c o m p l e t e r e v e r s a l a t 1 8 h ( F i g . 3 ) ;( i i i ) g r e a t e r i n c r e a s e s i n p e r m e a b i l i t y a f t e r c h a l l e n g e w i t hL PS t h a n a f t e r c h a l l e n g e w i t h t h e l i v e p a r e n t s t r a i n d e s p i t ei d e n t i c a l L P S c o n c e n t r a t i o n s ; a n d ( i v ) c l o s e c o r r e l a t i o nb e t w e e n BBB p e r m e a b i l i t y a n d CSF p l e o c y t o s i s 4 h a f t e ri n t r a c i s t e r n a l i n o c u l a t i o n . P r e i n c u b a t i o n o f L P S w i t h p o l y -m y x i n B ( a c a t i o n i c a n t i b i o t i c t h a t b i n d s t o t h e l i p i d A r e g i o n

a t

L L We n c n

C . + 1Cc o

5 0 0 0 0 -

4 0 0 0 0 -

3 0 0 0 0 -

2 0 0 0 0 -

1 0 0 0 0 -

v -08

8 I }i

E6 X t

m c o* 4 0

* 2 c o4 4

01

TIME ( H )

F I G . 3 . K i ne t i cs o f c h a n g e s i n c o n c e n t r a t i o n o f l e u k o c y t e s

(WBC) i n CSF a n d i n BBB p e r m e a b i l i t y ( B B B P ) a f t e r i n o c u l a t i o n

w i t h LPS i n a n e x p e r i m e n t a l r a t m o d e l . R e p r o d u c e d f r o m r e f e r e n c e

1 8 3 w i t h p e r m i s s i o n o f t h e A m e r i c a n S o c i e t y f o r C l i n i c a l I n v e s t i g a -t i o n . S E , s t a n d a r d e r r o r o f t h e mean.

o f L P S ) a n d n e u t r o p h i l a c y l o x y a c y l h y d r o l a s e ( w h i c h r e -

moves n o n h y d r o x y l a t e d f a t t y a c i d s f r o m t h e l i p i d A r e g i o n o ft h e L PS m o l e c u l e ) i n h i b i t e d t h e e f f e c t o f L PS o n BBBp e r m e a b i l i t y , s t r o n g l y i m p l i c a t i n g t h e l i p i d A r e g i o n o f L PSi n t h e o b s e r v e d e f f e c t s i n t h e CNS. M o n o c l o n a l a n t i b o d i e s

d i r e c t e d a g a i n s t t h e o l i g o s a c c h a r i d e p o r t i o n o f L PS d i d n o t

d e c r e a s e p e r m e a b i l i t y . N o c h a n g e i n BBB p e r m e a b i l i t y waso b s e r v e d f o l l o w i n g i n t r a c i s t e r n a l i n o c u l a t i o n o f L PS i n t ol e u k o p e n i c r a t s . S i m i l a r r e s u l t s i n r a t s were o b t a i n e d f o l l o w -i n g i n t r a c i s t e m a l i n o c u l a t i o n o f H . i n f l u e n z a e t y p e b o u t e r

membrane v e s i c l e s ( 1 8 2 ) , w h i c h may r e p r e s e n t a r e l e v a n t ,n o n r e p l i c a t i n g v e h i c l e f o r t h e d e l i v e r y o f t h e t o x i c m o i e t i e s

o f L PS t o h o s t c e l l s .

C y t o k i n e s

B e c a u s e t h e i n c r e a s e d BBB p e r m e a b i l i t y i n d u c e d b y LPS

i n t h e e x p e r i m e n t a l r a t m o d e l was n o t m a x i m a l u n t i l 4 hf o l l o w i n g i n t r a c i s t e r n a l i n o c u l a t i o n , i t was s u g g e s t e d t h a t a

common h o s t m e d i a t o r ( s ) was r e s p o n s i b l e . T h e r e f o r e , i t wasn e x t d e t e r m i n e d w h e t h e r s p e c i f i c i n f l a m m a t o r y c y t o k i n e s ,w h i c h m e d i a t e many o f t h e d e l e t e r i o u s e f f e c t s o f L P S , a l s oi n c r e a s e d p e r m e a b i l i t y ( 1 1 2 ) . I n t r a c i s t e r n a l i n o c u l a t i o n o fhuman r e c o m b i n a n t i n t e r l e u k i n - l p ( I L - 1 i p ) i n t o r a t s l e d t o a

p e a k i n c r e a s e i n BBB p e r m e a b i l i t y a b o u t 3 h a f t e r i n o c u l a -t i o n ( F i g . 4 ) , w h i c h i s e a r l i e r t h a n t h e p e a k r e s p o n s e o b -s e r v e d w i t h L PS ( a t 4 h ) . T h i s e f f e c t was s i g n i f i c a n t l ya t t e n u a t e d b y p r e i n c u b a t i o n o f t h e c y t o k i n e w i t h a m o n o -c l o n a l a n t i b o d y t o I L - 1 l 3 a n d was t o t a l l y a b o l i s h e d i n l e u k o -

p e n i c a n i m a l s . P r e i n c u b a t i o n o f I L - 1 l B w i t h p o l y m y x i n B d i dn o t a l t e r I L - 1 , B a c t i v i t y . N o p e r m e a b i l i t y c h a n g e s w e r eo b s e r v e d f o l l o w i n g i n t r a c i s t e r n a l i n o c u l a t i o n o f human r e -

c o m b i n a n t t u m o r n e c r o s i s f a c t o r a l p h a ( T N F - a ) i n t o r a t s ,a l t h o u g h r a b b i t T N F - o t c l e a r l y e l i c i t s s u b a r a c h n o i d s p a c ei n f l a m m a t i o n f o l l o w i n g i n t r a c i s t e m a l i n o c u l a t i o n o f t h e h o -m o l o g o u s s p e c i e s . A l l a v a i l a b l e e v i d e n c e s u g g e s t s t h a t b o t hc y t o k i n e s a r e i m p o r t a n t a n d t h a t t h e y a c t s y n e r g i s t i c a l l y ,s i n c e i n o c u l a t i o n w i t h s u b m a x i m a l d o s e s o f I L - l p p l u sTNF-a a t c o n c e n t r a t i o n s t h a t p r o d u c e d n o c h a n g e s i n d i v i d -u a l l y e n h a n c e d BBB p e r m e a b i l i t y .

L o c a l i z a t i o n o f BBB I n j u r y

The p r e c i s e l o c a l i z a t i o n o f BBB i n j u r y i n b a c t e r i a l m e n i n -g i t i s was s u b s e q u e n t l y e x a m i n e d b y i n s i t u t r a c e r p e r f u s i o n

V O L . 6 , 1 9 9 3




0C o

x

' D0

0

E

m L0.i mu

0

w

m ' )

c n+1

Cc

E

5

4

3

2

1

0I.

0

I L - 1 I

O T N Fa

* C o n t r o l

2 4 6 8 10

Time P o s t I n o c u l a t i o n ( h r )

F I G . 4 . K i n e t i c s o f c h a n g e s i n CSF t r a v e r s a l o f s y s t e m i c a l l y

a d m i n i s t e r e d 1 2 5 1 - B S A i n a n e x p e r i m e n t a l r a t m o d e l a f t e r i n t r a c i s -t e r n a l i n o c u l a t i o n w i t h r e c o m b i n a n t I L - 1 i , r e c o m b i n a n t T N F - a ,a n d c o n t r o l s . * , P < 0 . 0 5 . BBBP, BBB p e r m e a b i l i t y ; S E , s t a n d a r d

error o f t h e m e a n . R e p r o d u c e d f r o m r e f e r e n c e 1 1 2 w i t h p e r m i s s i o n

o f t h e A m e r i c a n S o c i e t y f o r C l i n i c a l I n v e s t i g a t i o n .

a n d i m m u n o l a b e l i n g p r o c e d u r e s t o i d e n t i f y t h e t o p o g r a p h ya n d m i c r o v a s c u l a r e x i t p a t h w a y s o f b o v i n e serum a l b u m i n

( B S A ) ( 1 1 1 ) . T w o t r a c e r s were u s e d : c o l l o i d a l g o l d , w h i c h i su s e f u l i n u l t r a s t r u c t u r a l d e f i n i t i o n o f a l b u m i n e x i t p a t h w a y s ,a n d monomeric BSA, w h i c h h a s a f a s t e r r a t e o f t r a n s c y t o s i s

t h a n c o l l o i d a l g o l d . A f t e r i n t r a c i s t e r n a l c h a l l e n g e o f r a t s w i t h

E . c o l i ( O 1 1 1 : B 4 ) L P S , an i n d u c i b l e i n c r e a s e i n immunode-

t e c t a b l e monomeric BSA b i n d i n g t o t h e l u m i n a l membranes

o f a l l m i c r o v a s c u l a r s e g m e n t s i n t h e p i a - a r a c h n o i d a n d

s u p e r f i c i a l b r a i n c o r t e x was o b s e r v e d b y t r a n s m i s s i o n e l e c -

t r o n m i c r o s c o p y . U p t a k e o f c o l l o i d a l g o l d an d monomeric

BS A b y p l a s m a l e m m a l v e s i c l e s was s i m i l a r , b u t t h e r e was no

d e t e c t a b l e t r a n s c y t o s i s t o t h e a b l u m i n a l s i d e o f t h e e n d o t h e -l i u m . E x i t o f b o t h p e r f u s e d c o l l o i d a l g o l d - B S A an d immuno-

d e t e c t a b l e BSA was t h r o u g h o pe n i n t e r c e l l u l a r j u n c t i o n s o f

v e n u l e s i n t h e p i a - a r a c h n o i d , s p e c i f i c a l l y a n d t o p o g r a p h i -

c a l l y l o c a l i z i n g t h e BBB i n j u r y i n b a c t e r i a l m e n i n g i t i s t o t h e

m e n i n g e a l v e n u l e s .

I n V i t r o M o d e l o f t h e BBB

F u r t h e r s t u d i e s were p e r f o r m e d t o d e l i n e a t e t h e p r e c i s e

e f f e c t o f H . i n f l u e n z a e t y p e b L P S on t h e c e r e b r a l m i c r o v a s -

c u l a t u r e . P u r i f i e d p r e p a r a t i o n s o f c e r e b r a l m i c r o v a s c u l a r

e n d o t h e l i a l c e l l s ( i d e n t i f i e d b y p o s i t i v e i m m u n o f l u o r e s c e n t

s t a i n i n g f o r f a c t o r V I I I - r e l a t e d a n t i g e n an d b y t h e a b i l i t y t o

t a k e up a c et y l a t e d l o w - de n s i t y l i p o p r o t e i n s ) from r a t cere-

b r a l c o r t i c e s were g r o w n on a s e m i p e r m e a b l e s u p p o r t t o

c r e a t e an i n v i t r o model o f t h e BBB ( 1 6 2 , 1 6 4 ) . I s o l a t e d

c e r e b r a l m i c r o v a s c u l a r e n d o t h e l i u m h a s been shown t o

r e t a i n many o f t h e c h a r a c t e r i s t i c s o f an i n t a c t BBB, i n c l u d -

i n g t h e a b i l i t y t o form i n t e r c e l l u l a r t i g h t j u n c t i o n s i n v i t r o .

T r e a t m e n t o f i n t a c t c e r e b r a l m i c r o v a s c u l a r e n d o t h e l i a l c e l l

m o n o l a y e r s w i t h L P S ( 0 . 1 , u g / m l ) i n s e r u m - f r e e media l e d t o

a s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t i n c r e a s e i n t h e p e r c e n t a g e o f r a d i o -

a c t i v e a l b u m i n a b l e t o p e r m e a t e t h e m o n o l a y e r ( 2 . 2 t o 5 . 6 % ;P < 0 . 0 0 1 ) i n t h e a b s e n c e o f h o s t i n f l a m m a t o r y c e l l s . This

i n c r e a s e i n p e r m e a b i l i t y was n o t a s s o c i a t e d with c y t o t o x i c i t y

as a s s e s s e d b y r e l e a s e o f l a c t a t e d e h y d r o g e n a s e i n t o t h e

m e d i a . T o d e t e r m i n e t h e p u t a t i v e i n t r a c e l l u l a r r e g u l a t o r y

m e c h a n i s m s r e s p o n s i b l e f o r t h i s i n c r e a s e d a b i l i t y t o p e r m e -

a t e m o n o l a y e r s i n t h e i n v i t r o m o d e l , t h e e f f e c t s o f L PS o nt h e f o r m a t i o n o f v a r i o u s s e c o n d m e s s e n g e r s y s t e m s i n t h e

c e r e b r a l m i c r o v a s c u l a r e n d o t h e l i a l c e l l s i n r e s p o n s e t o LP Ss t i m u l a t i o n w e r e e x a m i n e d ( 1 6 1 ) . P r o d u c t i o n o f b o t h c y c l i cAMP a n d c y c l i c GMP was i n c r e a s e d i n r e s p o n s e t o L P S , b u t

p r o d u c t i o n o f c y c l i c AMP o n l y was e v i d e n t p r i o r t o t h e

i n c r e a s ed p e r m e a t i o n o f t h e c e l l m o n o l a y e r . T h i s o b s e r v a -t i o n s u g g e s t s t h a t t h e i n c r e a s e d BBB p e r m e a b i l i t y w i t h i n t h e

c e r e b r a l m i c r o v a s c ul a r e n d o t h e l i u m d u r i n g b a c t e r i a l m e n i n -

g i t i s o c c u r s v i a a c y c l i c A M P - d e p e n d e n t p r o c e s s .

I n c o n t r a s t , o t h e r i n v e s t i g a t o r s , u t i l i z i n g p r i m a r y c u l t u r e s

o f b o v i n e b r a i n m i c r o v a s c u l a r e n d o t h e l i a l c e l l s ( 1 0 2 ) , f o u n d

t h a t H . i n f l u e n z a e t y p e b o r p u r i f i e d t y p e b L P S c a u s e dm a r k e d c y t o t o x i c i t y o f t h e s e c e l l s i n c u l t u r e , a n e f f e c t t h a tc o u l d b e c o m p l e t e l y b l o c k e d b y p o l y m y x i n B . T h e p r e s e n c eo f s e r u m was e s s e n t i a l f o r t h e L P S - i n d u c e d c y t o t o x i c e f f e c t ,a n d a m o n o c l o n a l a n t i b o d y a g a i n s t C D 1 4 , a r e c e p t o r i n -v o l v e d i n m e d i a t i n g t h e a c t i o n s o f L PS i n m o n o c y t e s ,

c o m p l e t e l y b l o c k e d t h e c y t o t o x i c e f f e c t . F u r t h e r s t u d i e s a r en e c e s s a r y , h o w e v e r , t o p r e c i s e l y d e f i n e t h e c e l l u l a r m e c h a -n i s m s o f a l t e r e d BBB p e r m ea b i l i t y d u r i n g b a c t e r i a l m e n i n -

g i t i s .

BACTERIAL SURVIVAL WITHIN T H ESUBARACHNOID SPACE

CSF C o m p l e m e n t

O n c e m e n i n g e a l p a t h o g e n s p e n e t r a t e t h e s u b a r a c h n o i d

s p a c e , h o s t d e f e n s e m e c h a n i s m s a r e i n a d e q u a t e t o c o n t r o l

t h e i n f e c t i o n ( 1 3 1 ) . C o m p l e m e n t c o m p o n e n t s i n CS F a r eu s u a l l y a b s e n t o r p r e s e n t i n o n l y m i n i m a l c o n c e n t r a t i o n s ( 2 5 ,1 1 5 , 1 3 9 , 1 5 7 ) . M e n i n g e a l i n f l a m m a t i o n l e a d s t o i n c r e a s e d ,

b u t l o w , c o n c e n t r a t i o n s o f c o m p l e m e n t i n C S F . T h e i m p o r -t a n c e o f t h i s r e l a t i v e c o m p l e m e n t d e f i c i e n c y i n n o r m a l a n di n f e c t e d CSF may b e c r i t i c a l , s i n c e s p e c i f i c a n t i b o d y a n d / o r

c o m p l e m e n t i s e s s e n t i a l f o r o p s o n i z a t i o n o f e n c a p s u l a t e d

m e n i n g e a l p a t h o g e n s , e f f i c i e n t p h a g o c y t o s i s , a n d r e m o v a l o fp a t h o g e n s b y t h e s p l e e n ( 2 1 ) . O p s o n i c a n d b a c t e r i c i d a la c t i v i t i e s a r e a b s e n t o r b a r e l y d e t e c t a b l e i n p a t i e n t s w i t hv a r i o u s f o r m s o f m e n i n g i t i s ; s i m i l a r o b s e r v a t i o n s h a v e b e e nmade i n e x p e r i m e n t a l a n i m a l m o d e l s o f b a c t e r i a l m e n i n g i t i s .A s e r u m - s e n s i t i v e E . c o l i s t r a i n was n o t o p s o n i z e d i n v i t r owhen t h e s t r a i n was i n c u b a t e d w i t h CSF f r o m r a b b i t sc h a l l e n g e d i n t r a c i s t e r n a l l y w i t h E . c o l i K l , a l t h o u g h CSFf r o m a n i m a l s w i t h S t a p h y l o c o c c u s a u r e u s - c a u s e d m e n i n g i t i swas o p s o n i c a l l y a c t i v e i n v i t r o a g a i n s t E . c o l i ( 1 3 ) . T h ea b s e n c e o f o p s o n i z a t i o n a f t e r E . c o l i c h a l l e n g e may h a v eb e e n d u e t o t h e a b s o r p t i o n o f a s p e c i f i c o p s o n i n b y E . c o l ie a r l y i n t h e c o u r s e o f i n f e c t i o n . A l t e r n a t i v e l y , more s e r u m

p r o t e i n , a n d t h e r e f o r e o p s o n i n s , may h a v e p e n e t r a t e d i n t oCSF i n s t a p h y l o c o c c a l r a t h e r t h a n E . c o l i m e n i n g i t i s . A l -

t h o u g h t h e r e a r e l o w f u n c t i o n a l a n d b a c t e r i c i d a l a c t i v i t i e s i n

p u r u l e n t C S F , t h e p r e s e n c e o f some m e a s u r a b l e o p s o n i ca c t i v i t y may c o r r e l a t e w i t h a f a v o r a b l e o u t c o m e . F o r e x a m -

p l e , o u t c o m e was b e t t e r i n p a t i e n t s w h o s e c o n c e n t r a t e d CSFs a m p l e s d e m o n s t r a t e d o p s o n i c a c t i v i t y ( 1 5 o f 2 7 p a t i e n t s[ 1 8 6 ] ) , s u g g e s t i n g t h a t c o m p l e m e n t - m e d i a t e d o p s o n i c a c t i v -i t y c a n a p p e a r i n t h e CSF d u r i n g b a c t e r i a l m e n i n g i t i s ,p a r t i c u l a r l y i n p a t i e n t s who r e c o v e r c o m p l e t e l y .

S e v e r a l e x p l a n a t i o n s o f t h e l o w c o n c e n t r a t i o n s o f c o m p l e -ment i n CSF d u r i n g m e n i n g i t i s h a v e b e e n a d v a n c e d : ( i )i n s u f f i c i e n t t r a v e r s a l a c r o s s t h e BBB; ( i i ) v a r i a b l e s u b a r a c h -

n o i d s p a c e i n f l a m m a t i o n ; ( i i i ) e n h a n c e d c l e a r a n c e o r r e m o v a lf r o m t h e s u b a r a c h n o i d s p a c e ; ( i v ) l o w p r o d u c t i o n r a t e s i n t h e





CNS; a n d ( v ) d e g r a d a t i o n a t t h e s i t e o f i n f e c t i o n ( 1 3 1 ) . T h i s

l a s t p o s s i b i l i t y h a s b e e n i n v e s t i g a t e d i n p a t i e n t s a n d i na n i m a l m o d e l s o f m e n i n g i t i s . L e u k o c y t e p r o t e a s e s h a v e b e e n

s h o w n t o d e g r a d e f u n c t i o n a l c o m p l e m e n t c o m p o n e n t s ( e . g . ,C 3 b ) i n CSF f r o m p a t i e n t s w i t h m e n i n g o c o c c a l m e n i n g i t i s ,w i t h t h e f o r m a t i o n o f n o n o p s o n i c p r o d u c t s ( e . g . , C 3 d ) ( 1 7 9 ) .I n t h e e x p e r i m e n t a l r a b b i t m o d e l o f p n e u m o c o c c a l m e n i n g i -

t i s , t h e i n t r a c i s t e r n a l i n o c u l a t i o n o f p h e n y l m e t h y l s u l f o n y lf l u o r i d e , a n o n s p e c i f i c p r o t e a s e i n h i b i t o r , l e d t o a d e c l i n e i np n e u m o c o c c a l c o n c e n t r a t i o n s i n CSF c o m p a r e d w i t h t h o s e

o f s a l i n e - i n o c u l a t e d c o n t r o l s ( 1 3 1 ) . T h e r e f o r e , d u r i n g b a c t e -

r i a l m e n i n g i t i s , c o m p l e m e n t c o m p o n e n t s c r o s s i n g t h e BBBmay b e d e g r a d e d b y l e u k o c y t e p r o t e a s e s , r e s u l t i n g i n i n e f f i -c i e n t o p s o n i c a c t i v i t y a t t h e s i t e o f i n f e c t i o n s i m i l a r t o

m e c h a n i s m s p o s t u l a t e d t o o c c u r i n t h e p l e u r a l s p a c e d u r i n gt h e d e v e l o p m e n t o f a n empyema.

CSF A n t i b o d y

I m m u n o g l o b u l i n c o n c e n t r a t i o n s a r e a l s o l o w i n n o r m a l

C S F , w i t h a n a v e r a g e b l o o d / C S F r a t i o o f I g G o f a b o u t 8 0 0 : 1 .I m m u n o g l o b u l i n c o n c e n t r a t i o n s i n CSF i n c r e a s e d u r i n g b a c -

t e r i a l m e n i n g i t i s b u t r e m a i n l o w c o m p a r e d w i t h s i m u l t a n e o u s

c o n c e n t r a t i o n s i n s e r u m , a n d I g G d o e s n o t a p p e a r i n t h e CSFu n t i l l a t e i n t h e c o u r s e o f d i s e a s e ( 1 4 2 , 1 7 9 ) . An e x p e r i m e n t a lr a b b i t m o d e l o f p n e u m o c o c c a l m e n i n g i t i s h a s b e e n u t i l i z e dt o s t u d y t h e i m p o r t a n c e o f a n t i b o d i e s i n h o s t d e f e n s e a g a i n s tb a c t e r i a l m e n i n g i t i s . I n t r a c i s t e r n a l i n o c u l a t i o n o f t y p e - s p e -

c i f i c a n t i b o d i e s a g a i n s t S . p n e u m o n i a e d e c r e a s e d p n e u m o -c o c c a l c o n c e n t r a t i o n s i n C S F , b u t a t a much s l o w e r r a t e t h a n

d i d t r e a t m e n t w i t h a p p r o p r i a t e b a c t e r i c i d a l a n t i b i o t i c s ( 1 3 1 ) .T h e s y s t e m i c a d m i n i s t r a t i o n o f t y p e - s p e c i f i c m o n o c l o n a la n t i b o d i e s h a s b e e n e x a m i n e d i n t h e e x p e r i m e n t a l r a b b i tm o d e l . I n t r a v e n o u s i n j e c t i o n o f a b a c t e r i c i d a l m o n o c l o n a l

a n t i b o d y a g a i n s t t h e p o l y r i b o s y l - r i b i t o l p h o s p h a t e o f H .i n f l u e n z a e t y p e b p r o d u c e d h i g h c o n c e n t r a t i o n s o f a n t i b o d yi n s e r u m , b u t t h e r e was p o o r BBB p e n e t r a t i o n ( c 5 . 5 % ) ,e v e n i n t h e p r e s e n c e o f m e n i n g e a l i n f l a m m a t i o n ( 4 7 ) . T h e s e

r e s u l t s s u g g e s t e d t h a t s y s t e m i c a d m i n i s t r a t i o n o f t y p e - s p e -c i f i c a n t i b o d i e s a l o n e i s s u b o p t i m a l . T h e p i o n e e r i n g work o fF l e x n e r ( 4 2 ) , who d e m o n s t r a t e d t h a t s y s t e m i c a n d i n t r a t h e -c a l a d m i ni s t r a t i o n o f a n t i m e n i n g o c o c c a l a n t i s e r u m r a i s e d i nh o r s e s was e f f e c t i v e i n r e d u c i n g t h e m o r t a l i t y r a t e i n m e n i n -g o c o c c a l m e n i n g i t i s f r o m a p p r o x i m a t e l y 8 0 t o 3 0 % , s u g g e s t st h a t c o m b i n e d s i t e s o f a d m i n i s t r a t i o n may b e u s e f u l . I tr e m a i n s t o b e d e t e r m i n e d , h o w e v e r , w h e t h e r t h e i n t r a t h e c a la dm i n i s t r at i o n o f a n t i b o d i e s may b e u s e f u l i n t h e a d j u n c t i v et r e a t m e n t o f b a c t e r i a l m e n i n g i t i s .

CSF L e u k o c y t e s

On e o f t h e h a l l m a r k s o f b a c t e r i a l m e n i n g i t i s i s t h e d e v e l -

o p m e n t o f a n e u t r o p h i l i c p l e o c y t o s i s w i t h i n t h e C S F , a l -t h o u g h t h e p r e c i s e m e c h a n i s m s o f l e u k o c y t e t r a v e r s a l a c r o s s

t h e BBB r e m a i n t o b e d e f i n e d ( 5 2 , 1 8 4 ) . I n a n e x p e r i m e n t a la n i m a l m o d e l o f p n e u m o c o c c a l m e n i n g i t i s , t h e c o m p l e m e n tc o m p o n e n t C 5 a h a s b e e n s u g g e s t e d a s o n e c h e m o t a c t i cs u b s t a n c e i n C SF ( 3 5 , 9 6 , 1 5 8 ) , w i t h c h e m o t a c t i c a c t i v i t ya p p e a r i n g 2 t o 4 h b e f o r e n e u t r o p h i l i n f l u x i n t o t h e C S F . Thep r e c i s e r o l e o f C 5 a a s a c h e m o t a c t i c s u b s t a n c e h a s r e c e n t l y

b e e n e x a m i n e d i n t h e e x p e r i m e n t a l r a b b i t m o d e l , i n w h i c ht h e i n t r a c i s t e m a l i n o c u l a t i o n o f C 5 a c a u s e d a r a p i d e a r l y

i n f l u x o f l e u k o c y t e s i n t o CSF 1 h a f t e r i n o c u l a t i o n ( 6 0 ) . T h i sr e s p o n s e was a t t e n u a t e d b y c o a d m i n is t r a t i o n o f C S a w i t h

p r o s t a g l a n d i n E 2 ( P G E 2 ) i n a d o s e - d e p e n d e n t m a n n e r , s u g -

g e s t i n g a d i r e c t a n t i - i n f l a m m a t o r y a c t i o n o f PGE2 o n C S a -

g e n e r a t e d C SF p l e o c y t o s i s d u r i n g b a c t e r i a l m e n i n g i t i s .H o w e v e r , d e s p i t e t h e e n t r y o f l e u k o c y t e s , h o s t d e f e n s e

m e c h a n i s m s i n CSF r e m a i n s u b o p t i m a l b e c a u s e o f t h e r e l a -t i v e l a c k o f f u n c t i o n a l o p s o n i c a n d b a c t e r i c i d a l a c t i v i t y .T h e r e f o r e , p h a g o c y t o s i s i s i n e f f i c i e n t a t t h i s p r o t e c t e d s i t e ,l e a d i n g t o h u g e c o n c e n t r a t i o n s o f b a c t e r i a i n t h e CSF d u r i n g

m e n i n g i t i s ( 3 6 , 3 7 ) .

T h e r e i s c o n t r o v e r s y o v e r t h e p r e c i s e r o l e o f n e u t r o p h i l s i nh o s t d e f e n s e w i t h i n t h e C N S d u r i n g b a c t e r i a l m e n i n g i t i s . I ne x p e r i m e n t a l a n i m a l m o d e l s , l o w c o n c e n t r a t i o n s o f l e u k o -

c y t e s i n CSF h a v e g e n e r a l l y b e e n a s s o c i a t e d w i t h i n c r e a s e dm o r t a l i t y r a t e s ( 4 6 , 1 3 4 ) . A l t h o u g h a s t u d y o f d o g s w i t h

p n e u m o c o c c a l m e n i n g i t i s r e v e a l e d t h a t l e u k o p e n i c a n i m a l s

h a d a h i g h e r s u r v i v a l r a t e t h a n a n i m a l s w i t h n o r m a l p e r i p h -e r a l l e u k o c y t e c o u n t s ( 6 2 v e r s u s 4 7 h ) ( 1 0 4 ) , t h e s m a l l

n u m b e r o f a n i m a l s s t u d i e d p r e c l u d e d s t a t i s t i c a l a n a l y s i s . I na n e x p e r i m e n t a l r a b b i t m o d e l o f p n e u m o c o c c a l m e n i n g i t i s ,t h e p a r a m e t e r s o f b a c t e r i a l g r o w t h r a t e ; f i n a l c o n c e n t r a t i o n s

o f b a c t e r i a i n C S F ; a n d c o n c e n t r a t i o n s o f p r o t e i n , g l u c o s e ,a n d l a c t a t e i n CSF w e r e n o d i f f e r e n t i n a n i m a l s r e n d e r e d

l e u k o p e n i c b y t h e p r i o r i n t r a v e n o u s i n o c u l a t i o n o f n i t r o g e nm u s t a r d t h a n i n n o n l e u k o p e n i c a n i m a l s . H o w e v e r , t h e r e -s u l t a n t b a c t e r e m i a was a b o u t 1 0 0 - f o l d g r e a t e r i n l e u k o p e n i ca n i m a l s ( 3 4 ) , s u g g e s t i n g t h a t n e u t r o p h i l s e i t h e r p r e v e n t e dt r a v e r s a l o f p n e u m o c o c c i f r o m CSF t o b l o o d o r e n h a n c e dn e u t r o p h i l - m e d i a t e d b a c t e r i a l e l i m i n a t i o n f r o m t h e b l o o d -

s t r e a m a t e x t r a n e u r a l s i t e s .The p r e c i s e p a t h w a y b y w h i c h n e u t r o p h i l s e n t e r t h e

s u b a r a c h n o i d s p a c e r e m a i n s u n k n o w n . A d h e r e n c e o f n e u -

t r o p h i l s t o v a s c u l a r e n d o t h e l i a l c e l l s i s a l i k e l y p r e r e q u i s i t ef o r t r a v e r s a l i n t o t h e C S F . P r e t r e a t m e n t o f e n d o t h e l i a l c e l l sw i t h c y t o k i n e s i n d uc e s f o r m a t i o n o f s p e c i f i c a d h e s i o n m o l -

e c u l e s s u c h a s e n d o t h e l i a l l e u k o c y t e a d h e s i o n m o l e c u l e 1( 1 6 ) . N e u t r o p h i l a d h e r e n c e t o v a s c u l a r e n d o t h e l i a l c e l l s i se n h a n c e d b y p r e t r e a t m e n t o f t h e e n d o t h e l i a l c e l l s w i t h LPS( 1 3 7 ) o r w i t h i n f l a m m a t o r y c y t o k i n e s s u c h a s I L - 1 a n d T N F( 1 5 , 1 3 7 , 1 6 5 ) . S i m i l a r m e c h a n i s m s may a l s o e n h a n c e n e u -

t r o p h i l b i n d i n g t o c e r e b r a l v a s c u l a r e n d o t h e l i u m ( 1 1 ) . A

r e c e n t s t u d y o f a n e x p e r i m e n t a l r a b b i t m o d e l h a s d e m o n -s t r a t e d t h a t t h e i n t r a v e n o u s i n o c u l a t i o n o f a m o n o c l o n a la n t i b o d y ( I B 4 ) a g a i n s t t h e CD18 f a m i l y o f r e c e p t o r s o nl e u k o c y t e s b l o c k e d t h e a c c u m u l a t i o n o f l e u k o c y t e s i n t h es u b a r a c h n o i d s p a c e d e s p i t e i n t r a c i s t e r n a l c h a l l e n g e w i t h H .i n f l u e n z a e t y p e b , N . m e n i n g i t i d i s , p n e u m o c o c c a l c e l l w a l l ,o r L PS ( 1 7 0 ) . The m o n o c l o n a l a n t i b o d y a l s o a t t e n u a t e d ap a r a m e t e r o f BBB p e r m e a b i l i t y ( i . e . , i n c r e a s e d p r o t e i n c o n -c e n t r a t i o n s i n t h e C S F ) . F u r t h e r m o r e , d e v e l o p m e n t o f c e r e -

b r a l e d e m a a n d d e a t h w e r e p r e v e n t e d i n m o n o c l o n a l a n t i -b o d y - t r e a t e d a n i m a l s c h a l l e n g e d w i t h l e t h a l d o s e s o f S .p n e u m o n i a e . P e n e t r a t i o n o f a n t i b i o t i c s i n t o C S F , b a c t e r i a lc o n c e n t r a t i o n s i n C S F , a n d b a c t e r i c i d a l r e s p o n s e t o a m p i -c i l l i n t h e r a p y w e r e n o t a f f e c t e d b y m o n o c l o n a l a n t i b o d ya d m i n i s t r a t i o n , a l t h o u g h t h e a n i m a l s e x h i b i t e d a d e l a y i n t h eo n s e t o f b a c t e r e m i a a n d t h e r e was a n a t t e n u a t e d CSFi n f l a m m a t o r y r e s p o n s e a f t e r a m p i c i l l i n - i n d u c e d b a c t e r i a lk i l l i n g . T h e s e r e s u l t s s u g g e s t t h a t s y s t e m i c i n o c u l a t i o n o f

m o n o c l o n a l a n t i b o d i e s d i r e c t e d a t l e u k o c y t e - e n d o t h e l i u mi n t e r a c t i o n s c a n b l o c k l e u k o c y t e - m e d i a t e d d a m a g e w i t h i nt h e C N S d u r i n g b a c t e r i a l m e n i n g i t i s .

INDUCTION OF SUBARACHNOID SPACEINFLAMMATION

The a b i l i t y o f m e n i n g e a l p a t h o g e n s t o i n d u c e a m a r k e ds u b a r a c h n o i d s p a c e i n f l a m m a t o r y r e s p o n s e c o n t r i b u t e s t omany o f t h e p a t h o p h y s i o l o g i c c o n s e q u e n c e s o f b a c t e r i a l

V O L . 6 , 1 9 9 3




m e n i n g i t i s ( e . g . , c e r e b r a l e d e m a a n d i n c r e a s e d i n t r a c r a n i a lp r e s s u r e ) . F o r e x a m p l e , t h i s i n f l a m m a t o r y r e s p o n s e may b e

a c r u c i a l f a c t o r i n t h e d e v e l o p m e n t o f s e n s o r i n e u r a l d e a f n e s s

i n p a t i e n t s w i t h b a c t e r i a l m e n i n g i t i s . U t i l i z i n g a n i n f a n t r a tm o d e l o f p n e u m o c o c c a l m e n i n g i t i s , m u l t i p l e i n t r a p e r i t o n e a li n o c u l a ( 1 x 1 0 8 t o 1 0 x 1 0 8 C FU e v e r y 2 4 h f o r 3 d a ys ) o f

S . p n e u m o n i a e i n 5 - d a y - o l d r a t s l e d t o b a c t e r e m i a a n d

m e n i n g i t i s i n 5 0 a n d 46% o f a n i m a l s , r e s p e c t i v e l y ( 1 2 1 ) .H e m a t o x y l i n - e o s i n - s t a i n e d s e c t i o n s o f b r a i n t i s s u e f r o m r a t sw i t h p o s i t i v e CSF c u l t u r e s r e v e a l e d i n f l a m m a t i o n i n t h em e n i n g e s a n d s c a l a t y m p a n i b u t n o t i n t h e s c a l a m e d i a . I na d d i t i o n , p e r i l y m p h a t i c i n f l a m m a t i o n o c c u r r e d s i g n i f i c a n t l y( P < 0 . 0 0 1 ) m o r e t h a n d i d e n d o l y m p h a t i c i n f l a m m a t i o n ,s u g g e s t i n g t h a t b a c t e r i a r e a c h e d t h e c o c h l e a v i a t h e c o c h l e a r

d u c t , t h e r e b y p r o v i d i n g a c o n n e c t i o n b e t w e e n p e r i l y m p h a t i c

f l u i d a n d C S F . R e c e n t s t u d i e s i n o t h e r a n i m a l m o d e l s y s t e m s

h a v e f o c u s e d o n t h e b a c t e r i a l v i r u l e n c e f a c t o r s t h a t a r e

r e s p o n s i b l e f o r t h i s i n f l a m m a t o r y r e s p o n s e , p r o v i d i n g manyn e w , e x c i t i n g a r e a s o f i n v e s t i g a t i o n .

C e l l W a l l

D e s p i t e t h e f a c t t h a t b a c t e r i a l c a p s u l e i s l a r g e l y r e s p o n s i -

b l e f o r i n t r a v a s c u l a r a n d s u b a r a c h n o i d space s u r v i v a l o f

m e n i n g e a l p a t h o g e n s , c a p s u l a r p o l y s a c c h a r i d e s ar e r e m a r k -

a b l y n o n i n f l a m m a t o r y when i n j e c t e d i n p u r i f i e d f o r m i n t o t h e

s u b a r a c h n o i d space. I n c o n t r a s t , c e l l w a l l s o f g r a m - p o s i t i v e

b a c t e r i a ar e p o t e n t i n d u c e r s o f i n f l a m m a t i o n , a n d S . p n e u -

m o n i a e c e l l w a l l s a c t i v a t e t h e a l t e r n a t i v e c o m p l e m e n t p a t h -

way ( 1 8 1 ) . V a r i o u s s u r f a c e components o f S . p n e u m o n i a eh a v e b e e n e x a m i n e d t o d e t e r m i n e t h e i r r o l e s i n s u b a r a c h n o i d

space i n f l a m m a t i o n . A C SF i n f l a m m a t o r y response was

i n v o k e d i n an e x p e r i m e n t a l r a b b i t model b y i n t r a c i s t e r n a li n o c u l a t i o n o f l i v e e n c a p s u l a t e d a n d u n e n c a p s u l a t e d S .p n e u m o n i a e c e l l s , h e a t - k i l l e d u n e n c a p s u l a t e d p n e u m o c o c c i ,

a n d p n e u m o c o c c a l c e l l w a l l s ( 1 6 9 ) ; no i n f l a m m a t i o n was

i n d u c e d b y i n t r a c i s t e r n a l i n o c u l a t i o n o f e i t h e r h e a t -k i l l e d

e n c a p s u l a t e d s t r a i n s or i s o l a t e d c a p s u l a r p o l y s a c c h a r i de .

P n e u m o c o c c a l c e l l w a l l s i n o c u l a t e d i n t r a c i s t e r n a l l y were t h emost p o t e n t i n d u c e r s o f C S F i n f l a m m a t i o n a m o n g t h e s e

s u b s t a n c e s ( 1 6 8 ) . I n a d d i t i o n , i n d e p e n d e n t i n t r a c i s t e r n a l

i n j e c t i o n o f t h e m a j o r c o m p o n e n t s o f t h e p n e u m o c o c c a l c e l l

w a l l , t e i c h o i c a c i d a n d p e p t i d o g l y c a n , a l s o i n d u c e d CSF

i n f l a m m a t i o n . T e i c h o i c a c i d h a d t h e h i g h e s t s p e c i f i c a c t i v i t yo f t h e c e l l w a l l f r a c t i o n s t e s t e d , an d a c t i v i t y was m a r k e d l yr e d u c e d i f e i t h e r component ( t e i c h o i c a c i d or p e p t i d o g l y c a n )

was e x t e n s i v e l y d e g r a d e d . These f i n d i n g s s u g g e s t t h a t pneu-

m o c o c c a l c e l l w a l l l y t i c p r o d u c t s r e l e a s e d d u r i n g a n t i b i o t i c -

i n d u c e d a u t o l y s i s d u r i n g t r e a t m e n t o f b a c t e r i a l m e n i n g i t i s

c o n t r i b u t e t o t h e h o s t i n f l a m m a t o r y response i n t h e s u b -

a r a c h n o i d space.

L P S

I n t r a c i s t e r n a l i n o c u l a t i o n o f p u r i f i e d H. i n f l u e n z a e t y p e b

L P S ( i n c o n t r a s t t o p u r i f i e d c a p s u l a r p o l y s a c c h a r i de ) a l s o

i n d u c e s s u b a r a c h n o i d space i n f l a m m a t i o n . I n an e x p e r i m e n -t a l r a b b i t m o d e l , t h e i n t r a c i s t e r n a l i n o c u l a t i o n o f p u r i f i e dL P S ( 2 f g t o 2 0 0 n g ) p r o d u c e d a d o s e - d e p e n d e n t i n c r e a s e i n

c o n c e n t r a t i o n s o f l e u k o c y t e s i n C S F , whereas no i n f l a m m a -

t i o n was i n d u c e d b y i n t r a c i s t e r n a l i n o c u l a t i o n o f p u r i f i e d H.

i n f l u e n z a e t y p e b c a p s u l a r p o l y s a c c h a r i d e ( 1 4 9 ) . T h i s i n f l a m -

matory response was blocked b y p o l y m y x i n B an d n e u t r o -

p h i l a c y l o x y a c y l h y d r o l a s e , a f a c t t h a t s u p p o r t s t h e i m p o r -t a n c e o f t h e l i p i d A r e g i o n o f t h e L P S i n t h e i n d u c t i o n o f CSF

i n f l a m m a t i o n . P r e t r e a t m e n t o f t h e L P S with a monoclonal


a n t i b o d y d i r e c t e d a g a i n s t e p i t o p e s o n t h e o l i g o s a c c h a r i d e

p o r t i o n o f t h e L P S m o l e c u l e d i d n o t r e d u c e t h e i n f l a m m a t o r y

p o t e n t i a l o f t h e L P S . S i m i l a r r e s u l t s w e r e o b s e r v e d i n a n

e x p e r i m e n t a l r a t m o d e l f o l l o w i n g t h e i n t r a c i s t e r n a l i n o c u l a -

t i o n o f p u r i f i e d L P S , w i t h t h e m a x i m a l a m o u n t o f i n f l a m m a -t i o n o b s e r v e d 8 h a f t e r i n o c u l a t i o n o f a 2 0 - n g d o s e ( F i g . 3 )( 1 8 3 ) . I n a d d i t i o n , t h e i n t r a c i s t e r n a l i n o c u l a t i o n o f o u t e r

m e m b r a n e v e s i c l e s f r o m H . i n f l u e n z a e t y p e b i n d u c e d m e n -i n g e a l i n f l a m m a t i o n i n b o t h r a b b i t s a n d r a t s i n a d o s e - a n dt i m e - d e p e n d e n t m a n n e r ( 9 2 , 1 8 2 ) ; t h i s r e s p o n s e was b l o c k e d

b y p o l y m y x i n B b u t n o t b y t w o m o n o c l o n a l a n t i b o d i e s

d i r e c t e d a g a i n s t s u r f a c e e p i t o p e s o f t h e o l i g o s a c c h a r i d e s i d ec h a i n s o f LPS w i t h i n o u t e r membrane v e s i c l e s . T h i s o b s e r -

v a t i o n s u p p o r t s t h e c o n c e p t t h a t t h e d e l i v e r y o f L PS v i a

o u t e r membrane v e s i c l e s i n d u c e s s u b a r a c h n o i d s p a c e i n -f l a m m a t i o n .

I n f l a m m a t o r y M e d i a t o r s

R e c e n t l y , e v i d e n c e t h a t s u p p o r t s t h e h y p o t h e s i s t h a tp n e u m o c o c c a l c e l l w a l l o r H . i n f l u e n z a e t y p e b L PS i n d u c e ss u b a r a c h n o i d s p a c e i n f l a m m a t i o n t h r o u g h t h e l o c a l C N Sr e l e a s e o f i n f l a m m a t o r y m e d i a t o r s s u c h a s I L - 1 , T N F ( 1 4 ,8 0 , 1 5 9 ) , a n d / o r p r o s t a g l a n d i n s ( 7 7 , 9 5 ) h a s b e e n a c c u m u l a t -i n g . I n t a c t p n e u m o c o c c i , p n e u m o c o c c a l c e l l w a l l , o r l i p o t e i -c h o i c a c i d i n d u c e d I L - 1 p r o d u c t i o n b y human p e r i p h e r a l

m o n o c y t e s i n v i t r o ( 1 1 8 ) . I L - 1 p r o d u c t i o n b y m o n o c y t e s wasd r a m a t i c a l l y r e d u c e d b y c h e m i c a l a l t e r a t i o n o f p h o s p h o r y l -c h o l i n e , t h e m a j o r d e t e r m i n a n t o f t e i c h o i c a c i d , o r b y

p r e t r e a t m e n t w i t h a p h o s p h o r y l c h o l i n e a n t i b o d y . T N F p r o -

d u c t i o n was n o t i n d u c e d i n m o n o c y t e s i n c u b a t e d w i t h p n e u -m o c o c c a l c e l l w a l l i n v i t r o .

I n a n e x p e r i m e n t a l r a t m o d e l , t h e i n t r a c i s t e r n a l i n o c u l a -t i o n o f H . i n f l u e n z a e t y p e b L PS l e d t o e l e v a t e d c o n c e n t r a -

t i o n s o f I L - 1 a n d TNF i n CSF w i t h i n 3 0 t o 1 2 0 m i n ( 1 6 6 ) .E l e v a t e d c o n c e n t r a t i o n s o f T N F i n CSF h a v e a l s o b e e no b s e r v e d i n t h e e x p e r i m e n t a l r a b b i t m o d e l f o l l o w i n g i n t r a -

c i s t e r n a l i n o c u l a t i o n o f L PS ( 9 0 ) . TNF a c t i v i t y i n CSF wasf i r s t d e t e c t e d 4 5 m i n a f t e r i n t r a c i s t e r n a l c h a l l e n g e w i t h L P S ,w i t h p e a k a c t i v i t y a t 2 h a n d p e r s i s t e n c e f o r a b o u t 5 h .F o l l o w i n g i n t r a c i s t e r n a l c h a l l e n g e w i t h l i v e H . i n f l u e n z a et y p e b , p e a k T N F a c t i v i t y i n CSF was c o m p a r a b l e t o t h a ta f t e r LPS c h a l l e n g e , a l t h o u g h a c t i v i t y p e r s i s t e d f o r -14 h .TNF a c t i v i t y a n d m e n i n g e a l i n f l a m m a t i o n ( i . e . , CSF p l e o c y -

t o s i s ) i n CSF were s i g n i f i c a n t l y r e d u c e d b y t h e r a p y w i t hd e x a m e t h a s o n e o r b y t h e i n t r a c i s t e r n a l a d m i n i s t r a t i o n o f

g o a t a n t i - h u m a n T N F - a o a n t i b o d i e s . I n t e r e s t i n g l y , s i m u l t a -n e o u s a n a l y s i s o f s e r u m s a m p l e s r e v e a l e d n o d e t e c t a b l e

TNF a c t i v i t y , i n d i c a t i n g t h a t T N F was p r i n c i p a l l y p r o d u c e dw i t h i n t h e CNS. T h i s l o c a l p r o d u c t i o n o f T N F - o t h a s a l s ob e e n o b s e r v e d i n p a t i e n t s w i t h b a c t e r i a l m e n i n g i t i s ( 7 9 ) . I n

a d d i t i o n , t h e f i n d i n g o f i n c r e a s e d CSF c o n c e n t r a t i o n s o f

TNF-a may b e s p e c i f i c f o r b a c t e r i a l m e n i n g i t i s , a s was

s u g g e s t e d i n a r e c e n t s t u d y . T N F - o t c o n c e n t r a t i o n s , mea-s u r e d i n m i c e o r h u m a n s w i t h e i t h e r b a c t e r i a l o r v i r a lm e n i n g i t i s , were e l e v a t e d i n CSF o n l y d u r i n g b a c t e r i a lm e n i n g i t i s ( 6 7 ) ; h o w e v e r , o n l y a f e w p a t i e n t s were a n a l y z e d .T h e s e r e s u l t s w e r e c o n f i r m e d i n a s u b s e q u e n t p r o s p e c t i v es t u d y o f p a t i e n t s w i t h i n f e c t i o u s m e n i n g i t i s . T h e p r e s e n c e o f

TNF-a i n CSF was i n d i c a t i v e o f a b a c t e r i a l e t i o l o g y , a l -t h o u g h t h e a b s e n c e o f T N F - a o d i d n o t e x c l u d e t h e d i a g n o s i so f b a c t e r i a l m e n i n g i t i s ( 9 3 ) . I n a d d i t i o n , e l e v a t e d c o n c e n t r a -

t i o n s o f P G E 2 , p r o s t a c y c l i n , I L - 1 1 , a n d TNF i n CSF were

f o u n d i n t h e m a j o r i t y o f i n f a n t s a n d c h i l d r e n w i t h b a c t e r i a lm e n i n g i t i s ( 9 1 ) . S y s t e m i c d e x a m e t h a s o n e a d m i n i s t r a t i o n s i g -




TABLE 2 . C o n c e n t r a t i o n s o f e n d o t o x i n i n CSF a n d b a c t e r i a l t i t e r s b e f o r e a n d a f t e r a n t i b i o t i c t h e r a p y i n e i g h t p a t i e n t s a

T i m e ( l C F U / m l )otaTiter L o g l o n g o f e n d o t o x i n / m i ( m e a n + S E )(log10FU/ml) ~ T o t a l B o u n d F r e e ( %

B e f o r e t h e r a p y 6 . 6 9 + 0 . 7 1 2 . 0 6 + 0 . 2 7 2 . 0 4 ± 0 . 2 8 0 . 7 5 + 0 . 2 1 ( 8 . 5 ± 4 . 2 )A f t e r t h e r a p y 5 . 2 4 + 0 . 8 5 1 . 5 3 + 0 . 2 9 1 . 0 6 ± 0 . 3 3 1 . 2 9 + 0 . 2 3 ( 6 3 . 5 + 1 1 . 5 )P v a l u e b < 0 . 0 0 5 < 0 . 0 2 < 0 . 0 1 < 0 . 0 1 ( < 0 . 0 0 5 )

a D a t a f r o m r e f e r e n c e 5 w i t h p e r m i s s i o n o f T h e U n i v e r s i t y o f C h i c a g o P r e s s .b S i g n i f i c a n c e o f p a i r e d t t e s t ( t w o t a i l e d ) .

n i f i c a n t l y r e d u c e d c o n c e n t r a t i o n s o f PGE2 a n d I L - l p i n CSFa n d i m p r o v e d s e v e r a l i n d i c e s o f m e n i n g e a l i n f l a m m a t i o n .

I n o c u l a t i o n o f p u r i f i e d r a b b i t TNF-a o r h u m a n r e c o m b i -

n a n t I L - 1 B i n t o t h e CSF o f r a b b i t s a l s o p r o d u c e d s i g n i f i c a n tCSF i n f l a m m a t i o n ( 1 1 7 ) . S i m u l t a n e o u s a d m i n i s t r a t i o n o f

l o w e r d o s e s o f e a c h c y t o k i n e r e s u l t e d i n a n a p p a r e n t s y n e r -

g i s t i c i n f l a m m a t o r y r e s p o n s e t h a t was m a n i f e s t e d b y a more

r a p i d a n d s i g n i f i c a n t l y i n c r e a s e d i n f l u x o f l e u k o c y t e s i n t oCSF t h a n o c c u r r e d w i t h a d m i n i s t r a t i o n o f e a c h c y t o k i n ea l o n e . I n c o n t r a s t , i n a n e x p e r i m e n t a l r a b b i t m o d e l o f

p n e u m o c o c c a l m e n i n g i t i s , CSF l e u k o c y t o s i s , BBB p e r m e -a b i l i t y , a n d b r a i n e d e m a w e r e i n d u c e d b y i n t r a c i s t e r n a li n o c u l a t i o n o f human r e c o m b i n a n t T N F - a , m a c r o p h a g e i n -f l a m m a t o r y p r o t e i n s 1 a n d 2 , a n d I L - l a b u t n o t b y i n t r a c i s -t e r n a l i n o c u l a t i o n w i t h I L - l p ( 1 2 7 ) . A n t i b o d i e s h o m o l o g o u st o e a c h m e d i a t o r i n h i b i t e d l e u k o c y t o s i s a n d b r a i n e d e m a . I nr a b b i t s t r e a t e d w i t h a m o n o c l o n a l a n t i b o d y t o CD18 t o

r e n d e r n e u t r o p h i l - e n d o t h e l i a l c e l l i n t e r a c t i o n s d y s f u n c t i o n a l ,e a c h c y t o k i n e l o s t t h e a b i l i t y t o c a u s e l e u k o c y t o s i s a n d b r a i n

e d e m a . T h e r e f o r e , t h e s e c y t o k i n e s h a v e m u l t i p l e c o m p l e xa n d i n t e r r e l a t e d a c t i v i t i e s i n t h e C N S t h a t c o n t r i b u t e t o

t i s s u e d a m a g e d u r i n g p n e u m o c o c c a l m e n i n g i t i s .T h e s e f i n d i n g s h a v e i m p l i c a t i o n s w i t h r e g a r d t o outcomes

i n p a t i e n t s w i t h b a c t e r i a l m e n i n g i t i s . O u t c o m e f r o m m e n i n -

g i t i s d u e t o g r a m - n e g a t i v e b a c i l l i h a s b e e n c o r r e l a t e d w i t h

p e r s i s t e n c e o f o r g a n i s m s a n d h i g h e r c o n c e n t r a t i o n s o f e n d o -

t o x i n i n CSF ( a s d e t e c t e d b y t h e L i m u l u s l y s a t e a s s a y ) ( 7 3 ) .A s t u d y o f c h i l d r e n w i t h H . i n f l u e n z a e m e n i n g i t i s d o c u -

m e n t e d t h a t t r e a t m e n t w i t h c e f t r i a x o n e i n d u c e d a m a r k e di n c r e a s e i n c o n c e n t r a t i o n s o f f r e e L PS i n C SF w i t h i n 2 t o 6h ( T a b l e 2 ) t h a t c o r r e l a t e d w i t h t h e H e r s o n - T o d d s e v e r i t ys c o r e a n d t h e n u m b e r o f f e b r i l e h o s p i t a l d a y s ( 5 ) . T h e s e d a t a

s u g g e s t t h a t e a r l y r e l e a s e o f " f r e e " L PS ( i . e . , LPS n o t

p r e s e n t i n o u t e r m e m b r a n e s o f v i a b l e o r g a n i s m s ) a f t e r a n t i -m i c r o b i a l t h e r a p y e n h a n c e s t h e h o s t s u b a r a c h n o i d s p a c e

i n f l a m m a t o r y r e s p o n s e . T h e d e g r e e o f e l e v a t e d c o n c e n t r a -

t i o n s o f I L - 1 l B i n CSF a l s o c o r r e l a t e d s i g n i f i c a n t l y w i t ho u t c o m e f r o m n e o n a t a l g r a m - n e g a t i v e b a c i l l a r y m e n i n g i t i s i nc h i l d r e n ( 8 8 ) . I n a n o t h e r s t u d y o f i n f a n t s a n d c h i l d r e n

p r e d o m i n a n t l y w i t h H . i n f l u e n z a e t y p e b m e n i n g i t i s , p a t i e n t sw i t h I L - 1 1 3 c o n c e n t r a t i o n s i n CSF o f . 5 0 0 p g / m l w e r e more

l i k e l y t o d e v e l o p n e u r o l o g i c s e q u e l a e ( 8 7 ) . A l t h o u g h e l e -v a t e d c o n c e n t r a t i o n s o f TNF i n CSF w e r e o b s e r v e d i n 5 0 t o75% o f p a t i e n t s w i t h b a c t e r i a l m e n i n g i t i s , t h e r e was n oc o r r e l a t i o n b e t w e e n c o n c e n t r a t i o n s o f T N F i n CSF a n do u t c o m e . T h e r o l e s o f o t h e r i n f l a m m a t o r y c y t o k i n e s i n t h e

i n du c t i o n o f s u b a r a c h n o i d s p a c e i n f l a m m a t i o n a r e l e s s c l e a r .E l e v a t e d c o n c e n t r a t i o n s o f p l a t e l e t - a c t i v a t i n g f a c t o r i n CSFh a v e b e e n d e m o n s t r a t e d i n c h i l d r e n w i t h H . i n f l u e n z a e

m e n i n g i t i s ( 6 ) a n d c o r r e l a t e d w i t h b a c t e r i a l d e n s i t y a n d w i t hL PS a n d TNF-a c o n c e n t r a t i o n s i n C S F . T h e s e i n c r e a s e d

c o n c e n t r a t i o n s o f TNF-a a n d p l a t e l e t - a c t i v a t i n g f a c t o r w e r ea s s o c i a t e d w i t h s e v e r i t y o f d i s e a s e . I n c r e a s e d c o n c e n t r a -t i o n s o f I L - 6 , o c c u r r i n g a f t e r r e l e a s e o f T N F - o t a n d b e f o r e

n e u t r o p h i l i c i n f i l t r a t i o n i n t o CSF ( 1 7 4 ) , h a v e a l s o b e e no b s e r v e d i n p a t i e n t s w i t h b a c t e r i a l m e n i n g i t i s ( 5 8 , 1 2 3 , 1 7 5 ) .T h e s e e x p e r i m e n t a l a n d c l i n i c a l s t u d i e s s t r o n g l y s u g g e s t t h a tr e l e a s e o f i n f l a m m a t o r y m e d i a t o r s i n t o t h e CSF d u r i n gb a c t e r i a l m e n i n g i t i s i s r e s p o n s i b l e f o r i n d u c t i o n o f a m a r k e ds u b a r a c h n o i d s p a c e i n f l a m m a t o r y r e s p o n s e a n d may p o s s i -b l y c o r r e l a t e w i t h m o r b i d i t y a n d m o r t a l i t y f r o m t h i s d i s o r -d e r .

T h e s o u r c e o f t h es e i n f l a m m a t o r y c y t o k i n e s w i t h i n t h e

CSF o f p a t i e n t s w i t h b a c t e r i a l m e n i n g i t i s i s u n c l e a r . L PS

s t i m u l a t i o n o f a s t r o c y t e s a n d m i c r o g l i a i n v i t r o l e a d st o

r e l e a s e o f v a r i o u s c y t o k i n e s ( 4 3 ) , a n d v a s c u l a r e n d o t h e l i a lc e l l s i n c u l t u r e p r o d u c e I L - 1 i n r e s p o n s e t o s t i m u l a t i o n w i t he i t h e r LPS o r TNF ( 6 9 , 7 8 , 9 4 ) . On e s t u d y u t i l i z i n g p u r i f i e dp r e p a r a t i o n s o f c e r e b r a l m i c r o v a s c u l a r e n d o t h e l i a l c e l l s f r o m

r a t s h a s d e m o n s t r a t e d t h a t t h e s e c e l l s r e l e a s e I L - 6 i n v i t r o i nr e s p o n s e t o LPS s t i m u l a t i o n ( 1 6 0 ) . F u r t h e r s t u d i e s , h o w -e v e r , a r e w a r r a n t e d t o a d d r e s s t h e s e i s s u e s a s t h e y p e r t a i n t o

t h e p a t i e n t w i t h b a c t e r i a l m e n i n g i t i s .

INCREASED INTRACRANIAL PRESSURE

The m a j o r e l e m e n t t h a t c o n t r i b u t e s t o a n i n c r e a s e i ni n t r a c r a n i a l p r e s s u r e d u r i n g b a c t e r i a l m e n i n g i t i s i s t h e d ev e l -

o p m e n t o f c e r e b r a l e d e m a , w h i c h may b e v a s o g e n i c , c y t o -

t o x i c , a n d / o r i n t e r s t i t i a l i n o r i g i n a n d may r e s u l t i n l i f e -

t h r e a t e n i n g c e r e br a l h e r n ia t i o n a n d o t h e r c o m p l i c a t i o n s ( 2 6 ,4 0 , 4 1 , 5 7 , 9 8 ) . V a s o g e n i c c e r e b r a l edema i s p r i n c i p a l l y a

c o n s e q u e n c e o f i n c r e a s e d BBB p e r m e a b i l i t y ( s e e a b o v e ) .C y t o t o x i c c e r e b r a l e d e m a r e s u l t s f r o m s w e l l i n g o f t h e c e l l u -l a r e l e m e n t s o f t h e b r a i n , m o s t l i k e l y d u e , i n b a c t e r i a lm e n i n g i t i s , t o r e l e a s e o f t o x i c f a c t o r s f r o m n e u t r o p h i l s o r

b a c t e r i a o r b o t h . S e c r e t i o n o f a n t i d i u r e t i c h o r m o n e a l s oc o n t r i b u t e s t o t h e p a t h o g e n e s i s o f c y t o t o x i c e d e m a , w i t hr e s u l t a n t h y p o t o n i c i t y o f e x t r a c e l l u l a r f l u i d a n d i n c r e a s e d

p e r m e a b i l i t y o f t h e b r a i n t o w a t e r ( 6 2 ) . I n t e r s t i t i a l edemar e f l e c t s o b s t r u c t i o n o f f l o w i n n o r m a l C SF p a t h w a y s ( e . g . ,f r o m t h e s u b a r a c h n o i d s p a c e t o b l o o d ) , a s i n h y d r o c e p h a l u s .I n a n e x p e r i m e n t a l r a b b i t m o d e l o f p n e u m o c o c c a l o r E .c o l i - c a u s e d m e n i n g i t i s , t h e CSF o u t f l o w r e s i s t a n c e , d e f i n e d

( a n d q u a n t i f i e d ) a s f a c t o r s t h a t i n h i b i t t h e f l o w o f CSF f r o m

t h e s u b a r a c h n o i d s p a c e t o t h e m a j o r d u r a l s i n u s e s , wasm a r k e d l y e l e v a t e d ( 1 3 3 ) ; t h e s e a l t e r a t i o n s r e m a i n e d f o r a s

l o n g a s 2 w e e k s d e s p i t e r a p i d CSF s t e r i l i z a t i o n w i t h p e n i c i l -l i n t h e r a p y . An i n c r e a s e i n t h e o u t f l o w r e s i s t a n c e t o C SFmovement may c a u s e i n t e r s t i t i a l b r a i n edema a n d / o r t h e

r e s u l t a n t h y d r o c e p h a l u s d u r i n g b a c t e r i a l m e n i n g i t i s .S u b s e q u e n t s t u d i e s h a v e e x a m i n e d t h es e c o n c e p t s i n more

d e t a i l b y m e a s u r i n g t h e w a t e r c o n t e n t o f t h e b r a i n ( i n d i c a t i v eo f c e r e b r a l edema i f e l e v a t e d ) , c o n c e n t r a t i o n s o f l a c t a t e i nC S F , a n d C SF p r e s s u r e i n a n i m a l s w i t h p n e u m o c o c c a lm e n i n g i t i s ( 1 5 4 ) . A l l t h r e e p a r a m e t e r s w e r e e l e v a t e d i ni n f e c t e d a n i m a l s . T r e a t m e n t w i t h a m p i c i l l i n s t e r i l i z e d t h e

CSF r a p i d l y a n d n o r m a l i z e d t h e w a t e r c o n t e n t o f t h e b r a i n

V O L . 6 , 1 9 9 3




a n d i n t r a c r a n i a l p r e s s u r e w i t h i n 2 4 h , b u t t h e c o n c e n t r a t i o n

o f l a c t a t e i n t h e CSF r e m a i n e d e l e v a t e d . T h e b a c t e r i a l c e l lc o m p o n e n t s r e s p o n s i b l e f o r t h e p r o d u c t i o n o f b r a i n e d e m aw e r e s t u d i e d i n a n e x p e r i m e n t a l m o d e l o f E . c o l i - c a u s e d

m e n i n g i t i s ( 1 5 5 ) . T r e a t m e n t w i t h c e f o t a x i m e b u t n o t c h l o r -a m p h e n i c o l i n d u c e d a m a r k e d r i s e i n c o n c e n t r a t i o n s o f

e n d o t o x i n i n t h e CSF t h a t w e r e a s s o c i a t e d w i t h a n i n c r e a s e

i n t h e w a t e r c o n t e n t o f t h e b r a i n . T h e s e e f f e c t s w e r e n e u -t r a l i z e d b y e i t h e r p o l y m y x i n B o r a m o n o c l o n a l a n t i b o d y

a g a i n s t l i p i d A , i n d i c a t i n g t h a t i n c r e a s e d c o n c e n t r a t i o n s o f

e n d o t o x i n i n CSF may b e a s s o c i a t e d w i t h b r a i n e d e m a . T h ep u t a t i v e r o l e o f t h e l e u k o c y t e i n t h e s e p r o c e s s e s was r e -c e n t l y e x a m i n e d i n a n e x p e r i m e n t a l m e n i n g i t i s m o d e l ( 1 5 2 ) .I n s t e r i l e m e n i n g i t i s i n d u c e d b y t h e i n t r a c i s t e r n a l i n o c u l a t i o no f N - f o r m y l m e t h i o n y l l e u c y l p h e n y l a l a n i n e ( f M L P ) , a c h e m o -t a c t i c p e p t i d e , b o t h h i g h ( 1 0 - ' M) a n d l o w ( 1 0 - 5 M) d o s e si n d u c e d a CSF p l e o c y t o s i s , a l t h o u g h o n l y h i g h d o s e s p r o -d u c e d a n i n c r e a s e i n t h e w a t e r c o n t e n t o f t h e b r a i n ; i n t r a -c r a n i a l p r e s s u r e a n d t h e c o n c e n t r a t i o n s o f l a c t a t e a n d p r o -t e i n i n t h e CSF w e r e u n a l t e r e d . N o i n c r e a s e i n t h e w a t e r

c o n t e n t o f t h e b r a i n was o b s e r v e d i n n e u t r o p e n i c a n i m a l s .

When h i g h d o s e s o f N - f o r m y l m e t h i o n y l l e u c y l p h e n y l a l a n i n ew e r e i n j e c t e d d u r i n g t h e c o u r s e o f p n e u m o c o c c a l m e n i n g i t i s

i n r a b b i t s , t h e r e s u l t s w e r e s i m i l a r , s u g g e s t i n g t h a t n e u t r o -

p h i l s c o n t r i b u t e d t o c e r e b r a l e d e m a i f a d e q u a t e l y s t i m u l a t e d .T h e p a r a m e t e r s o f i n c r e a s e d i n t r a c r a n i a l p r e s s u r e a n d i n -c r e a s e d c o n c e n t r a t i o n s o f l a c t a t e a n d p r o t e i n i n t h e CSFs e e m e d u n r e l a t e d t o t h e p r e s e n c e o f n e u t r o p h i l s . T h i s a r e a

r e m a i n s c o n t r o v e r s i a l , h o w e v e r , b e c a u s e n e u t r o p h i l s a r er e q u i r e d f o r t h e i n c r e a s e d BBB p e r m e a b i l i t y s e e n i n r e -s p o n s e t o i n t r a c i s t e r n a l i n j e c t i o n o f b a c t e r i a l p r o d u c t s a n d

i n f l a m m a t o r y m e di a t o r s ( 1 1 2 , 1 8 3 ) . A d d i t i o n a l s t u d i e s a r en e e d e d t o m o r e p r e c i s e l y d e f i n e t h e r o l e o f t h e n e u t r o p h i l

w i t h i n t h e C N S i n t h e p a t h o p h y s i o l o g y o f b a c t e r i a l m e n i n -

g i t i s .V a r i a b i l i t y among b a c t e r i a l s t r a i n s may a l s o b e a n i m p o r -

t a n t d e t e r m i n a n t i n t h e p r o d u c t i o n o f b r a i n e d e m a . A r e c e n t

s t u d y f o u n d t h a t i n t r a c i s t e r n a l i n j e c t i o n o f t h r e e d i f f e r e n t

p n e u m o c o c c a l i s o l a t e s r e s u l t e d i n p r o n o u n c e d d i f f e r e n c e s i nt h e p a t h o p h y s i o l o g i c p r o f i l e s 2 4 h a f t e r c h a l l e n g e ( 1 5 3 ) .F o l l o w i n g i n t r a c i s t e r n a l i n o c u l a t i o n o f p n e u m o c o c c a l c e l lw a l l f r a g m e n t s , t h e c h e m i c a l c o m p o s i t i o n o f t h e f r a g m e n t s ,

s p e c i f i c a l l y t h e d e g r e e o f t e i c h o i c a t i o n , was f o u n d t o i n f l u -e n c e t h e i n d u c t i o n o f b r a i n e d e m a d u r i n g b a c t e r i a l m e n i n g i -

t i s . S p o n t a n e o u s r e l e a s e o f c e l l w a l l i s r e d u c e d f o r c e r t a i np n e u m o c o c c a l s t r a i n s a n d may t h u s l i m i t t h e i r i n f l a m m a t o r y

p o t e n t i a l . F u r t h e r work i s n e e d e d , h o w e v e r , t o d e t e r m i n ew h e t h e r t h e s e d i f f e r e n c e s a f f e c t t h e c l i n i c a l e x p r e s s i o n o f

d i s e a s e .

CEREBRAL VASCULITIS

B a c t e r i a l m e n i n g i t i s e x e r t s p r o f o u n d e f f e c t s o n b l o o d

v e s s e l s c o u r s i n g t h r o u g h t h e s u b a r a c h n o i d s p a c e ( 1 1 6 ) . T h e

r e s u l t i n g v a s c u l i t i s l e a d s t o n a r r o w i n g a n d / o r t h r o m b o s i s o f

c e r e b r a l b l o o d v e s s e l s a n d t h e p r o p e n s i t y f o r i s c h e m i a

a n d / o r i n f a r c t i o n o f u n d e r l y i n g b r a i n . A r t e r i o g r a p h y i n c h i l -d r e n w i t h b a c t e r i a l m e n i n g i t i s u n i f o r m l y d e m o n s t r a t e s l e a k -a g e o f c o n t r a s t m a t e r i a l o r o t h e r v a s c u l a r a b no r m a l i t i es i nt h e s u b a r a c h n o i d s p a c e , a l t h o u g h t h e s e c h a n g e s r e v e r t e d t o

n o r m a l f o l l o w i n g s u c c e s s f u l a n t i b i o t i c t h e r a p y . S e v e r e n e u -

r o l o g i c c o m p l i c a t i o n s ( e . g . , h e m i p a r e s i s a n d q u a d r i p a r e s i s )w i t h p e r m a n e n t s e q u e l a e may r e s u l t f r o m i n v o l v e m e n t o f t h e

l a r g e a r t e r i e s a t t h e b a s e o f t h e b r a i n ( 5 9 ) . V a s o s p a s m maya l s o o c c u r s e c o n d a r y t o r e l e a s e o f h u m o r a l f a c t o r s e l a b o -

r a t e d w i t h i n t h e C SF o r b l o o d v e s s e l w a l l a n d may s u b s e -

q u e n t l y l e a d t o v a s o d i l a t a t i o n o r o r g a n i c s t e n o s i s o r b o t hl a t e r i n t h e c o u r s e o f d i s e a s e ( 1 8 5 ) . P h l e b i t i s o f t h e m a j o rc o r t i c a l d r a i n i n g v e s s e l s o r d u r a l s i n u s e s o r b o t h may r e s u l ti n t h r o m b o s i s w i t h s e c o n d a r y b r a i n i n f a r c t i o n , f o c a l n e u r o -

l o g i c d e f i c i t s , a n d p r o m i n e n t s e i z u r e a c t i v i t y .

ALTERATIONS I N CEREBRAL BLOOD FLOW

I n c o m b i n a t i o n w i t h i n c r e a s e d i n t r a c r a n i a l p r e s s u r e , c e r e -b r a l v a s c u l i t i s may r e s u l t i n a l t e r e d c e r e b r a l b l o o d f l o w i np a t i e n t s w i t h b a c t e r i a l m e n i n g i t i s . I n t h e i n f a n t r h e s u s m o n -

k e y m o d e l o f H . i n f l u e n z a e m e n i n g i t i s , c e r e b r a l b l o o d f l o w

( m e a s u r e d b y a n a u t o r a d i o g r a p h i c t e c h n i q u e u t i l i z i n g[ 1 4 C ] a n t i p y r i n e ) w a s l o w e r i n c e r t a i n a r e a s o f t h e c o r t e x

( p o s t c e n t r a l , t e m p o r a l , a n d o c c i p i t a l a r e a s ) t h a n i n t h e

h y p o t h a l a m u s a n d m i d b r a i n w h i l e t h e b r a i n s t e m was h y p e r -

p e r f u s e d , s u g g e s t i n g t h a t o n e o f t h e i n i t i a l p h y s i o l o g i c

c h a n g e s i n H . i n f l u e n z a e m e n i n g i t i s i s c e r e b r a l c o r t i c a lh y p o p e r f u s i o n w i t h r e s u l t a n t r e l a t i v e c e r e b r a l a n o x i a ( 1 4 1 ) .A r e c e n t r e p o r t h a s d e m o n s t r a t e d t h a t c e r e b r o v a s c u l a r a u -

t o r e g u l a t i o n i s l o s t i n e x p e r i m e n t a l b a c t e r i a l m e n i n g i t i s

( 1 7 1 ) . C e r e b r a l b l o o d f l o w was i n c r e a s e d when s y s t e m i c

b l o o d p r e s s u r e was r a i s e d a n d d e c r e a s e d when b l o o d p r e s -s u r e was l o w e r e d , i n d i c a t i n g t h a t f l o w was p r e s s u r e p a s s i v e .

S i m i l a r c h a n g e s w e r e o b s e r v e d i n i n t r a c r a n i a l p r e s s u r e ;

i n c r e a s e d b l o o d f l o w l e d t o i n c r e a s e d i n t r a c r a n i a l p r e s s u r e .

F u r t h e r m o r e , i n a n e x p e r i m e n t a l r a t m o d e l o f m e n i n g i t i s

( 1 0 5 ) , a n i n c r e a s e i n c e r e b r a l b l o o d f l o w was o b s e r v e d w i t h i n

t h e f i r s t f e w h o u r s o f i n t r a c i s t e r n a l i n oc u l a t i o n o f e i t h e r l i v ep n e u m o c o c c i o r p n e u m o c o c c a l c e l l w a l l f r a g m en t s . T h e s e

r e s u l t s s u g g e s t e d t h a t m a i n t e n a n c e o f a d e q u a t e i n t r a v a s c u l a r

v o l u m e s t a t u s a n d m i n i m i z a t i o n o f s t i m u l i t h a t i n c r e a s e

s y s t e m i c b l o o d p r e s s u r e may b e i m p o r t a n t i n t h e t r e a t m e n t

o f b a c t e r i a l m e n i n g i t i s a n d o f p o t e n t i a l l y p r a c t i c a l c l i n i c a lr e l e v a n c e . M e a s u r e m e n t o f c e r e b r a l b l o o d f l o w ( b y t h e

x e n o n - 1 3 3 i n t r a - a r t e r i a l i n j e c t i o n m e t h o d ) i n a n e a r l i e r s t u d y

o f p a t i e n t s w i t h b a c t e r i a l m e n i n g i t i s r e v e a l e d a 3 0 t o 40%r e d u c t i o n i n a v e r a g e t o t a l b l o o d f l o w i n f i v e p a t i e n t s w i t h

p n e u m o c o c c a l m e n i n g i t i s ( m e a n a g e , 5 4 y e a r s ) b u t n o t i n f i v ep a t i e n t s w i t h m e n i n g o c o c c a l m e n i n g i t i s ( m e a n a g e , 2 0 y e a r s )

( 1 6 5 ) . An i n v e r s e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n c e r e b r a l b l o o d f l o w

v e l o c i t y a n d i n t r a c r a n i a l p r e s s u r e h a s b e e n s e e n i n i n f a n t sw i t h b a c t e r i a l m e n i n g i t i s ( 7 6 ) . Among e i g h t p a t i e n t s , t h e s e

a l t e r a t i o n s w e r e d e t e c t e d o n l y i n t h e f o u r o l d e r i n f a n t s ( a g e s ,3 t o 1 0 m o n t h s ) a n d n o t i n t h e f o u r n e o n a t e s ( a g e s , 5 t o 3 0

d a y s ) , i n whom n o c h a n g e s i n c e r e b r a l b l o o d f l o w v e l o c i t y

w e r e o b s e r v e d .

A s u b s e q u e n t s t u d y t h a t m e a s u r e d t o t a l a n d r e g i o n a l

c e r e b r a l b l o o d f l o w b y s t a b l e x e n o n c o m p u t e d t o m o g r a p h yi n 2 0 c h i l d r e n s e r i o u s l y i l l w i t h b a c t e r i a l m e n i n g i t i s r e v e a l e d

a g l o b a l d e c r e a s e i n c e r e b r a l b l o o d f l o w a n d e v e n m o r e

r e g i o n a l v a r i a b i l i t y ( 7 ) . A u t o r e g u l a t i o n o f c e r e b r a l b l o o d f l o w

was p r e s e r v e d i n t h e p a t i e n t s s t u d i e d , a l t h o u g h h y p e r v e nt i -l a t i o n r e d u c e d c e r e b r a l b l o o d f l o w b e l o w t h e i s c h e m i c

t h r e s h o l d , r a i s i n g i m p o r t a n t c o n c e r n s a b o u t t h e r o u t i n e u s e

o f h y p e r v e n t i l a t i o n i n t h e m a n a g e m e n t o f i n c r e a s e d i n t r a c r a -n i a l p r e s s u r e i n p a t i e n t s w i t h b a c t e r i a l m e n i n g i t i s . Somea u t h o r s h a v e s u g g e s t e d t h a t i n i n f a n t s a n d c h i l d r e n w i t h

b a c t e r i a l m e n i n g i t i s a n d i n i t i a l l y n o r m a l c o m p u t e d t o m o g r a -

p h y o r m a g n e t i c r e s o n a n c e i m a g i n g s c a n s , t h e c h a n c e t h a tc e r e b r a l b l o o d f l o w w o u l d b e r e du c e d t o i s c h e m i c l e v e l s i su n l i k e l y , a n d i n t h i s s i t u a t i o n h y p e r v e n t i l a t i o n may s a f e l yr e d u c e e l e v a t e d i n t r a c r a n i a l p r e s s u r e f o r t h e f i r s t 2 4 t o 4 8 h

b e f o r e i t s e f f e c t d i m i n i s h e s ( 8 ) . H o w e v e r , i n c h i l d r e n w i t h

c e r e b r a l edema r e v e a l e d b y n e u r o i m a g i n g s t u d i e s , c e r e b r a l

b l o o d f l o w i s more l i k e l y t o b e n o r m a l o r r e d u c e d , s o t h a t




P AT H OGE N E S IS O F BAC T E RI AL MENINGITIS 1 2 9

TABLE 3 . E f f e c t o f c y c l o o x y g e n a s e a n d l i p o x y g e n a s e i n h i b i t o r s on CSF l e u k o c y t o s i s i n r a b b i t s a f t e r i n t r a c i s t e r n a li n j e c t i o n o f 3 0 p . g o f p n e u m o c o c c a l c e l l w a l l s '

Compound a n D o s e ( m g / k T i m e s ( h ) C CSF l e u k o c y t o s i s d a f t e r :andoute" ~~~~~~~ ~7 h 2 4 h

C o n t r o l 6 7 7 3 4 1 , 5 4 5 ±9 0 8 7 0 ± 9 2M e t h y l p r e d n i s o l o n e 3 0 , i . m . -1 5 0 ± 2 0 1 9 8 ± 3 0 e 5 4 ± 2 0D i c l o f e n a c s o d i u m 5 , i . v . - 1 , +2 1 1 0 ± 4 0 4 3 3 ± 2 1 0 e 1 , 1 8 3 ± 1 5 0I n d o m e t h a c i n 5 , p . o . - 1 , + 2 , + 5 1 5 5 ± 6 0 3 0 0 ± 5 0 3 2 0 ± 5 0N o r d i h y d r o g u a i a r e t i c a c i d 5 , p . o . - 1 , + 2 , +5 1 , 0 9 3 - 5 0 0 8 7 0 ± 2 4 0O x i n d a n a c 5 , p . o . - 1 , + 2 , + 5 1 1 8 ± 5 7 5 9 ± 1 4 e 5 0 0 ± 3 2 5

a R e p r o d u c e d f r o m r e f e r e n c e 1 6 7 w i t h p e r m i s s i o n o f T h e U n i v e r s i t y o f C h i c a g o P r e s s .b i . m . , i n t r a m u s c u l a r ; i . v . , i n t r a v e n o u s ; p . o . , o r a l .c T i m e o f a d m i n i s t r a t i o n i n r e f e r e n c e t o t i m e i n h o u r s o f c e l l w a l l c h a l l e n g e d o s e .d Mean n u m b e r o f l e uk o c yt e s p e r m i c r o l i t e r o f CSF + s t a n d a r d d e v i a t i o n . V a l u e a t 0 h , 2 8 + 1 4 c e l l s p e r p . I .e p < 0 . 0 1 c o m p a r e d w i t h c o n t r o l a t 7 h .

h y p e r v e n t i l a t i o n may d e c r e a s e t h e i n t r a c r a n i a l p r e s s u r e a tt h e e x p e n s e o f a s i g n i f i c a n t r e du c t i o n o f c e r e b r a l b l o o d f l o w ,p o s s i b l y a p p r o a c h i n g i s c h e m i c t h r e s h o l d s . T h e s e p a t i e n t smay b e n e f i t f r o m e a r l y u s e o f d i u r e t i c s ( e . g . , f u r o s e m i d e ) o r

o s m o t i c a l l y d e h y d r a t i n g a g e n t s s u c h a s m a n n i t o l , p r o v i d i n g

t h a t i n t r a v a s c u l a r v o l u m e i s p r o t e c t e d . C o r t i c o s t e r o i d s maya l s o b e u s e f u l i n t h i s s i t u a t i o n . H o w e v e r , i t must b e s t r e s s e d

t h a t c o n t r o l l e d c l i n i c a l t r i a l s e x a m i n i n g t h e s e i s s u e s h a v e y e t

t o b e p e r f o r m e d . A l t h o u g h t h e d e f i n i t i v e c h a n g e s i n c e r e b r a l

b l o o d f l o w d u r i n g b a c t e r i a l m e n i n g i t i s a r e c o n t r o v e r s i a l a n d

may v a r y w i t h t h e s t a g e o f d i s e a s e , t h e s e b l o o d f l o w a l t e r -a t i o n s may l e a d t o r e g i o n a l h y p o x i a , i n c r e a s e d c o n c e n t r a -

t i o n s o f l a c t a t e i n t h e b r a i n s e c o n d a r y t o u t i l i z a t i o n o f

g l u c o s e b y a n a e r o b i c g l y c o l y s i s , a n d CSF a c i d o s i s , w h i c hmay b e a p r e c u r s o r t o e n c e p h a l o p a t h y . T h i s p h e n o m e n o nh a s r e c e n t l y b e e n e x a m i n e d i n a n e x p e r i m e n t a l r a b b i t m o d e lo f p n e u m o c o c c a l m e n i n g i t i s ( 1 7 3 ) i n w h i c h a n i m a l s g i v e n a

l o w e r f l u i d r e g i m e n ( 5 0 m l / k g p e r 2 4 h ) o f n o r m a l s a l i n e h a dl o w e r mean a r t e r i a l b l o o d p r e s s u r e , l o w e r c e r e b r a l b l o o d

f l o w , a n d h i g h e r c o n c e n t r a t i o n s o f l a c t a t e i n t h e CSF com-

p a r e d w i t h a n i m a l s t h a t r e c e i v e d a h i g h e r f l u i d r e g i m e n ( 1 5 0m l / k g p e r 2 4 h ) . T h e s e r e s u l t s s u g g e s t t h a t i n t r a v a s c u l a rv o l u m e s t a t u s may b e a c r i t i c a l f a c t o r i n d e t e r m i n a t i o n o fc e r e b r a l b l o o d f l o w a n d , t h e r e f o r e , t h e d e g r e e o f c e r e b r a l

i s c h e m i a i n m e n i n g i t i s .

ADJUNCTIVE THERAPEUTIC STRATEGIES

E x p e r i m e n t a l S t u d i e s

B e c a u s e o f t h e i n f o r m a t i o n s u p p o r t i n g s u b a r a c h n o i d s p a c ei n f l a m m a t i o n a s a m a j o r f a c t o r c o n t r i b u t i n g t o m o r b i d i t y a n dm o r t a l i t y f r o m b a c t e r i a l m e n i n g i t i s , s e v e r a l s t u d i e s i n e x p e r -i m e n t a l a n i m a l m o d e l s h a v e e x a m i n e d w h e t h e r a t t e n u a t i o n

o f t h i s i n f l a m m a t o r y r e s p o n s e m i g h t b e b e n e f i c i a l . As s t a t e da b o v e , t h e g e n e r a t i o n o f p n e u m o c o c c a l c e l l w a l l c o m p o n e n t sa f t e r t r e a t m e n t w i t h b a c t e r i o l y t i c a n t i b i o t i c s i n t h e e x p e r i -m e n t a l r a b b i t m o d e l may c o n t r i b u t e t o a n i n c r e a s e d i n f l a m -m a t o r y r e s p o n s e w i t h i n t h e s u b a r a c h n o i d s p a c e ( 1 6 8 , 1 6 9 ) .T h i s CSF i n f l a m m a t o r y r e s p o n s e was r e d u c e d b y a g e n t sknown t o e x e r t t h e i r e f f e c t s by i n h i b i t i o n o f t h e c y c l o o x y g e -n a s e p a t h w a y o f a r a c h i d o n i c a c i d m e t a b o l i s m ( T a b l e 3 )( 1 6 7 ) . T r e a t m e n t w i t h m e t h y l p r e d n i s o l o n e o r o x i n d a n a c i na d d i t i o n t o a n t i m i c r o b i a l a g e n t s was p a r t i c u l a r l y e f f e c t i v e i nd e c r e a s i n g p n e u m o c o c c a l c e l l w a l l - i n du c e d i n f l a m m a t i o n ,w h e r e a s a n o t h e r i n h i b i t o r , d i c l o f e n a c s o d i u m , was e f f e c t i v eo n l y when a d m i n i s t e r e d 5 a n d 7 h a f t e r i n o c u l a t i o n o fb a c t e r i a i n t o C S F , b u t d i d n o t p r o d u c e a n i n h i b i t o r y r e -

s p o n s e 2 4 h a f t e r c h a l l e n g e w i t h c e l l w a l l . An i n h i b i t o r o f t h e

l i p o x y g e n a s e p a t h w a y , n o r d i h y d r o g u a i a r e t i c a c i d , was i n e f -f e c t i v e i n p r e v e n t i n g c e l l w a l l - i n d u c e d i n f l a m m a t i o n . S i m i l a r

r e s u l t s w e r e o b s e r v e d w i t h t h e s e a d j u n c t i v e a g e n t s a f t e ri n t r a c i s t e r n a l c h a l l e n g e w i t h l i v e p n e u m o c o c c i . T h e r e was a

c o r r e l a t i o n b e t w e e n t h e c o n c e n t r a t i o n s o f t h e a r a c h i d o n i ca c i d m e t a b o l i t e PGE2 a n d o f l e u k o c y t e s i n t h e CSF a f t e ri n t r a c i s t e r n a l c h a l l e n g e w i t h e i t h e r l i v e p n e u m o c o c c i o r

p n e u m o c o c c a l c e l l w a l l s , a n d i n h i b i t i o n o f t h e c y c l o o x y g e -

n a s e p a t h w a y r e d u c e d CSF i n f l a m m a t i o n a n d t h e c o n c e n t r a -

t i o n o f PGE2 i n t h e C S F . A d m i n i s t r a t i o n o f t h e n o n s t e r o i d a l

a n t i - i n f l a m m a t o r y a g e n t i n d o m e t h a c i n a l s o l e d t o a d e c r e a s e

i n b o t h t h e w a t e r c o n t e n t o f t h e b r a i n a n d c o n c e n t r a t i o n s o f

PGE2 d u r i n g e x p e r i m e n t a l r a b b i t p n e u m o c o c c a l m e n i n g i t i s ,a l t h o u g h t h e r e was no r e d u c t i o n i n i n t r a c r a n i a l p r e s s u r e

( 1 7 2 ) . I n a d d i t i o n , a n a n t i - i n f l a m m a t o r y a g e n t ( d e x a m e t h a -s o n e o r o x i n d a n a c ) l e s s e n e d t h e m a s s i v e i n f l u x o f s e r u m

a l b u m i n a n d o t h e r p r o t e i n s o f h i g h a n d l o w m o l e c u l a r m a s s e s

i n t o t h e CSF d u r i n g t h e e a r l y p h a s e s o f e x p e r i m e n t a l p n e u -m o c o c c a l m e n i n g i t i s ( 6 1 ) . A m p i c i l l i n g i v e n a l o n e o r i n c o m -

b i n a t i o n w i t h i n d o m e t h a c i n was i n e f f e c t i v e i n p r e v e n t i n g t h i si n f l u x , a n d t h e a b n o r m a l p r o t e i n p r o f i l e i n t h e CSF p e r s i s t e df o r u p t o 3 0 d a y s a f t e r t h e i n i t i a t i o n o f t h e e x p e r i m e n t a li n f e c t i o n .

S e v e r a l c o r t i c o s t e r o i d a g e n t s h a v e b e e n e v a l u a t e d i n e x -

p e r i m e n t a l a n i m a l m o d e l s o f b a c t e r i a l m e n i n g i t i s . E a r l ys t u d i e s r e v e a l e d a s i g n i f i c a n t r e d u c t i o n i n t h e m a s s o f

l e u k o c y t e s w i t h i n t h e m e n i n g e s o f r a b b i t s w i t h p n e u m o c o c -c a l m e n i n g i t i s f o l l o w i n g m e t h y l p r e d n i s o l o n e a d m i n i s t r a t i o nc o m p a r e d w i t h c o n c e n t r a t i o n s i n i n f e c t e d c o n t r o l s ( 9 7 ) ;c h e m o t a c t i c a c t i v i t y , c h e m o t a c t i c r e s p o n s e , a n d p h a g o c y t o -s i s i n CSF w e r e , h o w e v e r , n o t a l t e r e d b y m e t h y l p r e d -n i s o l o n e t r e a t m e n t , a l t h o u g h t h e r e was a n a t t e n ua t i o n o f

r a b b i t n e u t r o p h i l a d h e r e n c e t o a n y l o n f i b e r c o l u m n . CS Fo u t f l o w r e s i s t a n c e ( d e f i n e d a s f a c t o r s t h a t i n h i b i t t h e f l o w o f

C SF f r o m t h e s u b a r a c h n o i d s p a c e t o t h e m a j o r d u r a l s i n u s e sa n d q u a n t i f i e d f o l l o w i n g i n f u s i o n o f mock C SF i n t o t h e

s u b a r a c h n o i d s p a c e ) was a l s o r e d u c e d b y m e t h y l p r e d -n i s o l o n e t h e r a p y a n d t o a g r e a t e r e x t e n t t h a n i n u n t r e a t e d o r

p e n i c i l l i n - t r e a t e d r a b b i t s w i t h p n e u m o c o c c a l m e n i n g i t i s

( 1 3 3 ) . The r e d u c t i o n i n r e s i s t a n c e was a p p a r e n t w i t h i n 4 h o f

t h e s e c o n d i n j e c t i o n o f m e t h y l p r e d n i s o l o n e ( a t a d o s e o f 3 0m g / k g o f b o d y w e i g h t i n t r a m u s c u l a r l y 1 6 a n d 2 0 h f o l l o w i n gi n t r a c i s t e m a l i n o c u l a t i o n ) ; a r e b o u n d i n c r e a s e i n C SF o u t -f l o w r e s i s t a n c e was n o t s e e n a f t e r c o r t i c o s t e r o i d t h e r a p y wasd i s c o n t i n u e d .

The e f f e c t s o f m e t h y l p r e d n i s o l o n e o r d e x a m e t h a s o n e o nw a t e r c o n t e n t o f t h e b r a i n , CSF p r e s s u r e , a n d l a c t a t e c o n -

V O L . 6 , 1 9 9 3




TAB L E 4 . I n f l u e n c e o f m e t h y l p r e d n i s o l o n e a n d d e x a m e t h a s o n e o n m a n if e s t a t i o ns o f a 2 4 - h i n f e c t i o n w i t h p n e u m o c o c c i i n r a b b i t s a

T r e a t m e n tB a c t e r i a l t i t e r L e u k o c y t e c o u n t C o n c n o f l a c t a t e C h a n g e i n CSF W a t e r c o n t e n t ( g

( l o g 1 0 o C F U / m l ) ( 1 0 3 / m m 3 ) i n CSF ( m g / d l ) p r e s s u r e (mm H g ) [ d r y w t ] ) o f b r a i n

N o i n f e c t i o n ND < 0 . 0 1 1 4 . 0 ± 2 . 6 + 0 . 8 ± 1 . 4 3 9 6 ± 1 4

2 4 - h i n f e c t i o nN o t r e a t m e n t 7 . 0 ± 1 . 2 2 . 5 ± 6 . 6 7 5 . 3 ± 2 5 . 6 + 7 . 5 ± 6 . 5 4 1 0 ± l l bM e t h y l p r e d n i s o l o n e 7 . 6 ± 0 . 7 c 3 . 9 ± 4 . 9 6 4 . 3 ± 3 3 . 1 + 7 . 8 ± 5 . 4 3 9 5 ± 9D e x a m e t h a s o n e 6 . 7 ± 0 . 6 2 . 1 ± 2 . 2 4 3 . 8 ± 1 2 . 3 + 1 . 8 ± 2 . 7 d 3 9 9 ± 1 2

a R e p r o d u c e d f r o m r e f e r e n c e 1 5 4 w i t h p e rm is s io n o f T h e U n iv e r s it y o f C h i c a g o P r e s s . A l l v a l u e s a r e e x p r e s s e d a s m e a n s + s t a n d a r d d e v i a t i o n s . ND, n o t

d e t e r m i n e d .b p < 0 . 0 2 i n c o m p a r i s o n w i t h o t h er g r o up s .c P < 0 . 0 5 i n c o m p a r i s o n w i t h d e x a m e t h a s o n e - t r e a t e d g r o u p .d p < 0 . 0 2 i n c o m p a r i s o n w i t h o t h e r g r o u p s i n f e c t e d f o r 2 4 h .

c e n t r a t i o n s i n t h e CSF o f r a b b i t s w i t h p n e u m o c o c c a l m e n -i n g i t i s h a v e a l s o b e e n e x a m i n e d ( T a b l e 4 ) ( 1 5 4 ) . A d m i n i s t r a -

t i o n o f b o t h a g e n t s c o m p l e t e l y r e v e r s e d t h e d e v e l o p m e n t o f

b r a i n e d e m a a t t h e t i m e s s t u d i e d , b u t o n l y d e x a m e t h a s o n er e d u c e d t h e i n c r e a s e s i n CSF p r e s s u r e a n d l a c t a t e ; m e t h y l -

p r e d n i s o l o n e , b u t n o t d e x a m e t h a s o n e , was a s s o c i a t e d w i t h

a n i n c r e a s e i n c o n c e n t r a t i o n s o f b a c t e r i a i n C S F . H o w e v e r ,n e i t h e r a g e n t was s u p e r i o r t o t h e r a p y w i t h a m p i c i l l i n a l o n e i nr e d u c i n g c e r e b r a l edema o r i n t r a c r a n i a l p r e s s u r e . N o c o m -p a r i s o n b e t w e e n a m p i c i l l i n a l o n e a n d a m p i c i l l i n p l u s c o r t i -c o s t e r o i d s , a c o m p a r i s o n t h a t w o u l d b e r e l e v a n t t o t h ep o t e n t i a l c l i n i c a l e f f i c a c y o f a d j u n c t i v e c o r t i c o s t e r o i d s i nh u m a n s , was m a d e . I n a n o t h e r s t u d y , t r e a t m e n t w i t h c e f t r i -a x o n e was c o m p a r e d w i t h t r e a t m e n t w i t h c e f t r i a x o n e p l u sd e x a m e t h a s o n e i n a n e x p e r i m e n t a l r a b b i t m o d e l o f H . i n f l u -e n z a e m e n i n g i t i s ( 1 5 0 ) . C o m b i n a t i o n t h e r a p y c o n s i s t e n t l yr e d u c e d t h e w a t e r c o n t e n t o f t h e b r a i n , CSF p r e s s u r e , a n dt h e l a c t a t e c o n c e n t r a t i o n i n t h e CSF t o a g r e a t e r d e g r e e t h a n

c e f t r i a x o n e a l o n e , a l t h o u g h t h e d i f f e r e n c e s were n o t s t a t i s -t i c a l l y s i g n i f i c a n t . By 2 9 h a f t e r i n o c u l a t i o n ( a w e l l - e s t a b -l i s h e d d i s e a s e i n t h i s m o d e l ) , t h e v a l u e s were c o m p a r a b l e

w h e t h e r t h e a n i m a l s r e c e i v e d a n t i b i o t i c a l o n e , d e x a m e t h a -s o n e a l o n e , o r t h e c o m b i n a t i o n . T h e a u t h o r s s u g g e s t e d t h a td e x a m e t h a s o n e m i g h t b e more b e n e f i c i a l i f a d m i n i s t e r e d

e a r l y d u r i n g a n t i b i o t i c t h e r a p y a f t e r ( o r e v e n b e f o r e ) a n t i b i -o t i c - i n d u c e d l y s i s a n d r e l e a s e o f m i c r o b i a l p r o d u c t s . I n a

s u b s e q u e n t a n a l y s i s u t i l i z i n g t h e r a b b i t m o d e l o f H . i n f l u e n -z a e t y p e b m e n i n g i t i s ( 8 9 ) , a s i g n i f i c a n t i n c r e a s e i n c o n c e n -

t r a t i o n s o f e n d o t o x i n i n CSF was d o c u m e n t e d 2 h f o l l o w i n gc e f t r i a x o n e a d m i n i s t r a t i o n ; t h i s i n c r e a s e was f o l l o w e d b y a

r i s e i n T N F c o n c e n t r a t i o n s i n CSF ( F i g . 5 ) . S i m u l t a n e o u s

a d m i n i s t r a t i o n o f d e x a m e t h a s o n e a n d c e f t r i a x o n e d i d n o t

a f f e c t t h e a p p e a r a n c e o f e n d o t o x i n i n C S F , b u t t h e r e w as a

m a r k e d a t t e n u a t i o n i n c o n c e nt r a t i o n s o f T N F i n C SF mea-

s u r e d 8 h l a t e r . A d j u n c t i v e d e x a m e t h a s o n e t h e r a p y a l s or e s u l t e d i n a s i g n i f i c a n t d e c r e a s e i n t h e r e s u l t a n t CSF l e u k o -

c y t o s i s a n d a t r e n d t o w a r d s e a r l i e r i m p r o v e m e n t i n concen-

t r a t i o n s o f g l u c o s e , l a c t a t e , a n d p r o t e i n i n C S F .T h e r e f o r e , a d j u n c t i v e d e x a m e t h a s o n e t h e r a p y i n c o n c e r t

w i t h a n t i m i c r o b i a l a g e n t s a p p e a r e d t o i m p r o v e a n u m b e r o f

p a r a m e t e r s o f s u b a r a c h n o i d s p a c e i n f l a m m a t i o n i n e x p e r i -m e n t a l a n i m a l m o d e l s o f b a c t e r i a l m e n i n g i t i s . T h e s e p a r a m -e t e r s i m p r o v e d w i t h o u t a n y a p p a r e n t d e c r e a s e i n t h e r a t e o f

b a c t e r i a l k i l l i n g w i t h i n t h e CSF i n v i v o , a l t h o u g h o t h e r

e x p e r i m e n t a l s t u d i e s h a v e shown t h a t a d m i n i s t r a t i o n o f

m e t h y l p r e d n i s o l o n e d e c r e a s e d t h e e n t r y o f a m p i c i l l i n a n d

g e n t a m i c i n i n t o CSF ( 1 3 2 ) .T h e s u b a r a c h n o i d s p a c e i n f l a m m a t o r y r e s p o n s e may c o n -

t r i b u t e t o t h e p a t h o g e n e s i s o f h e a r i n g l o s s i n b a c t e r i a l

m e n i n g i t i s , w h i c h i s d u e i n p a r t t o t h e d e v e l o p m e n t o f

l a b y r i n t h r i t i s f o l l o w i n g s p r e a d o f i n f e c t i o n t o t h e i n n e r e a r .T h e i n f a n t r a t m o d e l h a s b e e n u t i l i z e d t o d e t e r m i n e t h e

i n f l u e n c e o f c o r t i c o s t e r o i d a d m i n i s t r a t i o n o n t h e i n f l a m m a -

t o r y r e a c t i o n i n t h e c o c h l e a s o f i n f e c t e d a n i m a l s ( 6 3 ) . I n f a n t

r a t s w e r e i n o c u l a t e d i n t r a p e r i t o n e a l l y w i t h H . i n f l u e n z a e

t y p e b , a n d 2 4 h l a t e r t h e y w e r e t r e a t e d w i t h a m p i c i l l i n o r

a m p i c i l l i n p l u s d e x a m e t h a s o n e . A t 4 8 h , c o n c e n t r a t i o n s o f

l e u k o c y t e s i n CSF w e r e s i g n i f i c a n t l y l o w e r i n t h e d e x a m e t h -

a s o n e g r o u p t h a n i n t h e a m p i c i l l i n - a l o n e g r o up , a l t h o u g h n oh i s t o l o g i c d i f f e r e n c e s i n t h e d e g r e e o f c o c h l e a r i n f l a m m a t i o nw e r e n o t e d b e t w e e n g r o u p s . T h e e x t e n t o f c o c h l e a r i n f l a m -m a t i o n was m i n i m a l o n l y i n t h e a m p i c i l l i n g r o u p , h o w e v e r .

P e n t o x i f y l l i n e , a p h o s p h o d i e s t e r a s e i n h i b i t o r t h a t d e -

c r e a s e s e n d o t o x i n - i n d u c e d TNF-a p r o d u c t i o n a n d a t t e n u -a t e s t h e i n f l a m m a t o r y a c t i o n o f I L - 1 a n d T N F o n l e u k o c y t e

f u n c t i o n ( 1 4 7 ) , h a s a l s o b e e n e x a m i n e d i n t h e e x p e r i m e n t a lr a b b i t m o d e l o f H . i n f l u e n z a e t y p e b m e n i n g i t i s ( 1 2 5 ) .A d m i n i s t r a t i o n o f p e n t o x i f y l l i n e 2 0 m i n b e f o r e i n t r a c i s t e r n a lc h a l l e n g e w i t h H . i n f l u e n z a e t y p e b LPS s i g n i f i c a n t l y r e -d u c e d c o n c e n t r a t i o n s o f l e u k o c y t e s , p r o t e i n , a n d l a c t a t e i n

C S F . P e a k c o n c e n t r a t i o n s o f T N F i n CSF w e r e r e d u c e d b ymore t h a n o n e - t h i r d i n p e n t o x i f y l l i n e - t r e a t e d a n i m a l s , a l -t h o u g h t h i s r e d u c t i o n was n o t s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t a n dwas u n l i k e l y t o b e s o l e l y r e s p o n s i b l e f o r t h e m a r k e d m o d u -l a t i o n o f m e n i n g e a l i n f l a m m a t i o n . D e x a m e t h a s o n e was s u -p e r i o r t o p e n t o x i f y l l i n e i n m o d u l a t i o n o f t h e s e i n f l a m m a t o r yc h a n g e s i n C S F , a n d n o a p p r e c i a b l e s y n e r g i s m was o b s e r v e dwhen d e x a m e t h a s o n e a n d p e n t o x i f y l l i n e w e r e u s e d t o g e t h e r .

R e c e n t s t u d i e s h a v e e x a m i n e d t h e e f f e c t s o f a m o n o c l o n a l

a n t i b o d y ( I B 4 ) d i r e c t e d a g a i n s t t h e CD18 f a m i l y o f r e c e p t o r s

o n l e u k o c y t e s on r e d u c t i o n o f s u b a r a c h n o i d s p a c e i n f l a m -m a t i o n . I n o n e s t u d y , i n t r a v e n o u s i n o c u l a t i o n o f I B 4 b l o c k e d

t h e a c c u m u l a t i o n o f l e u k o c y t e s i n t h e s u b a r a c h n o i d s p a c e

d e s p i t e i n t r a c i s t e r n a l c h a l l e n g e w i t h H . i n f l u e n z a e t y p e b , N .

m e n i n g i t i d i s , p n e u m o c o c c a l c e l l w a l l , o r LPS ( 1 7 0 ) . I na d d i t i o n , t h e p a r a m e t e r s o f BBB p e r m e a b i l i t y , d e v e l o p m e n to f c e r e b r a l e d e m a , a n d d e a t h were p r e v e n t e d i n t h e a n i m a l sc h a l l e n g e d w i t h l e t h a l d o s e s o f S . p n e u m o n i a e t h a t a l s or e c e i v e d t h e m o n o c l o n a l a n t i b o d y . I n a s e c o n d s t u d y , I B 4a n d d e x a m e t h a s o n e were a d m i n i s t e r e d t o g e t h e r i n a r a b b i tm o d e l o f H . i n f l u e n z a e t y p e b m e n i n g i t i s . The r e s u l t was a

m a r k e d a t t e n u a t i o n o f a l l i n d i c e s o f m e n i n g e a l i n f l a m m a t i o n

a n d a r e d u c t i o n i n w a t e r a c c u m u l a t i o n i n t h e b r a i n c o m p a r e dw i t h t h e r e s u l t s o b t a i n e d when e a c h a g e n t was g i v e n a l o n e

a n d when i n f e c t e d a n i m a l s were l e f t u n t r e a t e d ( 1 2 4 ) . D e s p i t et h i s p r o f o u n d a m e l i o r a t i o n o f m e n i n g e a l i n f l a m m a t i o n , c l e a r -a n c e r a t e s o f b a c t e r i a f r o m CSF t o b l o o d a n d f r o m v a s c u l a r

c o m p a r t m e n t s were u n a f f e c t e d . T h e s e r e s u l t s i n d i c a t e t h a t




PATHOGENESIS OF B A C T E R I A L MENINGITIS 1 3 1

2 5

20

1 5

1 o

E

C

UA .z

E

E

-)

c o

T i m e ( h o u r s )

F I G . 5 . ( U p p e r ) C o m p a r a t i v e c h a n g e s i n c o n c e n t r a t i o n s o f

T N F - a t i n C SF i n r a b b i t s t h a t r e c e i v e d c e f t r i a x o n e ( C T X ) a l o n e a t 6h ( * , K ; n = 5 ) , CTX l u s d e x a m e t h a s o n e (DXM) s i m u l t a n e o u s l y a t

6 h ( 0 , 0 ; n = 6 ) , C T X a t 6 h a n d DXM a t 7 h ( A , A ; n =4 ) or no

t r e a t m e n t ( c o n t r o l s ) ( U , El ; n = 5 ) . ( L o w e r ) C o u n t s o f l e u k o c y t e s

(WBC) i n CSF f o r t h e same f o u r groups o f r a b b i t s as i n t h e upper

p a n e l . M e n i n g i t i s was i n d u c e d a t t i m e zero. R e p r o d u c e d f r o m

r e f e r e n c e 8 9 w i t h p e r m i s s i o n o f T h e U n i v e r s i t y o f C h i c a g o P r e s s .

d u a l t h e r a p y w i t h agents d i r e c t e d a g a i n s t t h e C S F p r o d u c -

t i o n o f c y t o k i n e s a n d r e c r u i t m e n t o f l e u k o c y t e s i n t o t h e

s u b a r a c h n o i d s p a c e may b e a s s o c i a t e d w i t h i m p r o v e d o u t -

come i n b a c t e r i a l m e n i n g i t i s .

C l i n i c a l T r i a l s

T a k e n t o g e t h e r , t h e e x p e r i m e n t a l s t u d i e s d e s c r i b e d a b o v e

i n d i c a t e t h a t a d j u n c t i v e d e x a m e t h a s o n e t h e r a p y d i m i n i s h e s

t h e C SF i n f l a m m a t o r y r e s p o n s e a n d t h e s u b s e q u e n t p a t h o -

p h y s i o l o g i c consequences o f t h i s i n f l a m m a t i o n , s p e c i f i c a l l y ,

e l e v a t e d water c o n t e n t i n t h e b r a i n a n d e l e v a t e d CSF p r e s -

sure. On t h e b a s i s o f t h e s e o b s e r v a t i o n s , s e v e r a l t r i a l s were

u n d e r t a k e n t o e x a m i n e t h e e f f e c t s o f a d j u n c t i v e c o r t i c o s t e r -

o i d s on outcomes i n p a t i e n t s w i t h b a c t e r i a l m e n i n g i t i s . Early

c l i n i c a l t r i a l s p e r f o r m e d i n t h e 1 9 6 0 s f a i l e d to show any

b e n e f i t f o r a d j u n c t i v e c o r t i c o s t e r o i d s ( e i t h e r m e t h y l p r e d -

n i s o l o n e or d e x a m e t h a s o n e ) ( 1 2 , 3 1 ) . H owev er, these t r i a l s

were p e r f o r m e d b e f o r e much o f t h e r e c e n t information on

p a t h o g e n e s i s a n d p a t h o p h y s i o l o g y o f b a c t e r i a l m e n i n g i t i sh a d b e e n e l u c i d a t e d , a n d t h e s t u d i e s a l s o s u f f e r e d f r o m

s e v e r a l f l a w s ( e . g . , i n a d e q u a t e c o r t i c o s t e r o i d d o s e a n d / o rc o n t r o l g r o u p ) . T h e r e f o r e , w e c o n c e n t r a t e o n e v a l u a t i o n o fs e v e r a l r e c e n t a n d r e l e v a n t c l i n i c a l s t u d i e s p u b l i s h e d i n t h el i t e r a t u r e .

On e s t u d y was a d o u b l e - b l i n d , p l a c e b o - c o n t r o l l e d t r i a l o f

a d j u n c t i v e d e x a m e t h a s o n e t h e r a p y i n i n f a n t s a n d c h i l d r e nw i t h b a c t e r i a l m e n i n g i t i s ( 6 6 ) . T h e p a t i e n t s r e c e i v e d a n

a n t i b i o t i c ( c e f u r o x i m e o r c e f t r i a x o n e ) w i t h e i t h e r d e x a m e t h -

a s o n e o r p l a c e b o . T h e p a t i e n t s who r e c e i v e d a n a n t i b i o t i cp l u s d e x a m e t h a s o n e b e c a m e a f e b r i l e s o o n e r , h a d m o r e r a p i dn o r m a l i z a t i o n o f CSF p a r a m e t e r s ( c o n c e n t r a t i o n s o f g l u -c o s e , p r o t e i n , a n d l a c t a t e ) , a n d w e r e s i g n i f i c a n t l y l e s s l i k e l yt o a c q u i r e m o d e r a t e t o s e v e r e b i l a t e r a l s e n s o r i n e u r a l h e a r i n gl o s s ( 1 5 . 5 v e r s u s 3 . 3 % ) . I n a d d i t i o n , c o n c e n t r a t i o n s o f I L - 1 , Bb u t n o t T N F - c x i n CSF w e r e s i g n i f i c a n t l y l o w e r 1 8 t o 3 6 hl a t e r i n p a t i e n t s g i v e n a d j u n c t i v e d e x a m e t h a s o n e . H o w e v e r ,t h e s e f i n d i n g s w e r e s i g n i f i c a n t o n l y i n p a t i e n t s w i t h m e n i n -

g i t i s c a u s e d b y H . i n f l u e n z a e t y p e b , a n d t h e b e n e f i t s i nt e r m s o f m o r b i d i t y ( s e n s o r i n e u r a l h e a r i n g l o s s ) w e r e s t a t i s -t i c a l l y s i g n i f i c a n t o n l y i n p a t i e n t s r e c e i v i n g c e f u r o x i m e a n d

n o t i n t h o s e r e c e i v i n g c e f t r i a x o n e . T h e l a t t e r p o i n t i s i m p o r -t a n t , b e c a u s e c e f u r o x i m e h a s r ec en t l y b e e n s h o w n t o b ei n f e r i o r t o c e f t r i a x o n e i n a r a n d o m i z e d p r o s p e c t i v e s t u d y o f

t h e t h e r a p y o f c h i l d h o o d b a c t e r i a l m e n i n g i t i s ( 1 2 9 ) . I n a d d i -t i o n , f o u r p a t i e n t s who r e c e i v e d a d j u n c t i v e d e x a m e t h a s o n ed e v e l o p e d g a s t r o i n t e s t i n a l h e m o r r h a g e , a n d t w o o f t h e s e

p a t i e n t s r e q u i r e d b l o o d t r a n s f u s i o n s .A s e c o n d s t u d y , f r o m E g y p t , o f c h i l d r e n a n d a d u l t s w i t h

b a c t e r i a l m e n i n g i t i s d e m o n s t r a t e d a s i g n i f i c a n t r e d u c t i o n i nm o r t a l i t y r a t e a n d o v e r a l l n e u r o l o g i c s e q u e l a e i n p a t i e n t sw i t h p n e u m o c o c c a l m e n i n g i t i s who r e c e i v e d a d j u n c t i v e

d e x a m e t h a s o n e t h e r a p y c o n c o m i t a n t w i t h a n t i b i o t i c s ( a m p i -

c i l l i n p l u s c h l o r a m p h e n i c o l ) ( 4 8 ) . H o w e v e r , n o s i g n i f i c a n td i f f e r e n c e s b e t w e e n g r o u p s i n t i m e t o a f e b r i l i t y o r i m p r o v e -m e n t i n CSF p a r a m e t e r s w e r e o b s e r v e d ; f u r t h e r mo r e , t h e

a n t i b i o t i c s w e r e g i v e n i n t r a m u s c u l a r l y , t h e r e w a s n o d o c u -m e n t a t i o n o f p o s s i bl e a d v e r s e e f f e c t s , a n d a n e x t r a o r d i n a r i l yh i g h p e r c e n t a g e o f p a t i e n t s p r e s e n t e d i n a c o m a t o s e s t a t e . I nf a c t , m o s t p a t i e n t s ( 3 7 0 o f 4 2 9 ) h a d r e c e i v e d i n a d e q u a t et h e r a p y f o r t h e 3 t o 5 d a y s p r i o r t o h o s p i t a l i z a t i o n . T h e r ew e r e n o d i f f e r e n c e s b e t w e e n t h e t w o g r o u p s i n m o r t a l i t y r a t eo r r a t e o f h e a r i n g i m p a i r m e n t f o r p a t i e n t s w i t h m e n i n g o c o c -c a l o r H . i n f l u e n z a e m e n i n g i t i s , b u t c h i l d r e n w i t h H . i n f l u -e n z a e m e n i n g i t i s w e r e t o o y o u n g t o b e t e s t e d a u d i o m e t r i -

c a l l y .I n a t h i r d r e c e n t l y p u b l i s h e d t r i a l c e n t e r e d i n C o s t a R i c a

( 9 9 ) , i n f a n t s a n d c h i l d r e n w i t h b a c t e r i a l m e n i n g i t i s w e r er a n d o m i z e d i n a p l a c e b o - c o n t r o l l e d , d o u b l e - b l i n d f a s h i o n t or e c e i v e c e f o t a x i m e w i t h o r w i t h o u t a d j u n c t i v e d e x a m e t h a -s o n e t h e r a p y ; i n t h i s s t u d y , t h e d e x a m e t h a s o n e was a d m i n -i s t e r e d 1 5 t o 2 0 m i n b e f o r e t h e f i r s t d o s e o f c e f o t a x i m e i n a n

e f f o r t t o a t t e n u a t e t h e CSF i n f l a m m a t o r y r e s p o n s e a s s o c i -a t e d w i t h a d m i n i s t r a t i o n o f b a c t e r i o l y t i c a n t i b i o t i c s . T w e l v eh o u r s a f t e r t r e a t m e n t was b e g u n , m e n i n g e a l i n f l a m m a t i o na n d c o n c e n t r a t i o n s o f T N F - a a n d p l a t e l e t - a c t i v a t i n g f a c t o ri n C SF h a d d e c r e a s e d m o r e r a p i d l y i n d e x a m e t h a s o n e -t r e a t e d p a t i e n t s . I n a d d i t i o n , b y 2 4 h , t h e c l i n i c a l c o n d i t i o n sa n d mean p r o g n o s t i c s c o r e s w e r e s i g n i f i c a n t l y b e t t e r amongp a t i e n t s r e c e i v i n g a d j u n c t i v e d e x a m e t h a s o n e t h e r a p y . Whent h e p a t i e n t s w e r e m o n i t o r e d f o r a mean o f 1 5 m o n t h s , t h o s ewho h a d r e c e i v e d a d j u n c t i v e d e x a m e t h a s o n e h a d a s i g n i f i -c a n t l y d e c r e a s e d i n c i d e n c e o f o n e o r m o r e n e u r o l o g i c s e -q u e l a e , a l t h o u g h r e d u c t i o n o f a u d io l o g i c i m p a i r m e n t w a s

V O L . 6 , 1 9 9 3




o n l y a t r e n d . O v e r a l l m o r t a l i t y was n o t r e d u c e d i n t h e

d e x a m e t h a s o n e g r o u p .

D e s p i t e t h e s t u d i e s d e s c r i b e d a b o v e , c o n t r o v e r s y r e g a r d -

i n g t h e r o u t i n e u s e o f a d j u n c t i v e d e x a m e t h a s o n e t h e r a p y i na l l p a t i e n t s w i t h b a c t e r i a l m e n i n g i t i s r e m a i n s ( 7 5 , 1 6 5 ) . T h ed a t a s u p p o r t t h e u s e o f a d j u n c t i v e d e x a m e t h a s o n e i n i n f a n t sa n d c h i l d r e n w i t h b a c t e r i a l m e n i n g i t i s c a u s e d b y H . i n f l u e n -

z a e t y p e b . R o u t i n e u s e o f d e x a m e t h a s o n e t h e r a p y f o ra d u l t s , h o w e v e r , c a n n o t b e p r e s e n t l y r e c o m m e n d e d , p e n d -i n g r e s u l t s o f o n g o i n g s t u d i e s . I f d e x a m e t h a s o n e i s u s e d , t h e

t i m i n g o f a d m i n i s t r a t i o n i s c r u c i a l . A d m i n i s t r a t i o n b e f o r e o r

w i t h a n t i b i o t i c s i s o p t i m a l f o r a t t e n u a t i n g t h e s u b a r a c h n o i d

s p a c e i n f l a m m a t o r y r e s p o n s e . P a t i e n t s r e c e i v i n g s u c h t h e r -a p y a l s o n e e d c a r e f u l m o n i t o r i n g ( i n a d d i t i o n t o t h e u s u a l

r o u t i n e f o r c r i t i c a l l y i l l p a t i e n t s ) f o r t h e p o s s i b i l i t y o f g a s -t r o i n t e s t i n a l h e m o r r h a g e . F u t u r e s t u d i e s o f t h e p a t h o g e n e s i sa n d p a t h o p h y s i o l o g y o f b a c t e r i a l m e n i n g i t i s s h o u l d l e a d t ot h e d e v e l o p m e n t o f o t h e r a d j u n c t i v e t r e a t m e n t s t r a t e g i e st h a t may i m p r o v e t h e o u t c o m e o f t h i s d i s o r d e r .

REFERENCES

1 . A n d e r s e n , B . M . , a n d 0 . S o l b e r g . 1 9 8 4 . E n d o t o x i n l i b e r a t i o na n d i n v a s i v i t y o f N e i s s e r i a m e n i n g i t i d i s . S c a n d . J . I n f e c t . D i s .

1 6 : 2 4 7 - 2 5 4 .2 . A n d e r s o n , P . , R . B . J o h n s t o n , J r . , a n d D . H . S m i t h . 1 9 7 2 .

Human s e r u m a c t i v i t i e s a g a i n s t H a e m o p h i l u s i n f l u e n z a e t y p e

b . J . C l i n . I n v e s t . 5 1 : 3 1 - 3 8 .

3 . A n d e r s o n , P . A . , A . F l e s h e r , S . S h a w , A . L . H a r d i n g , a n d D . H .

S m i t h . 1 9 8 0 . P h e n o t y p i c a n d g e n e t i c v a r i a t i o n i n t h e s u s c e p t i -b i l i t y o f H a e m o p h i l u s i n f l u e n z a e t y p e b t o a n t i b o d i e s t os o m a t i c a n t i g e n s . J . C l i n . I n v e s t . 6 5 : 8 8 5 - 8 9 1 .

4 . A n d e r s s o n , B . , B . E r i k s s o n , E . F a l s e n , A . F o g h , L . A . H a n s o n ,0 . N y l e n , H . P e t e r s o n , a n d C . S v a n b o r g - E d e n . 1 9 8 1 . A d h e s i o n

o f S t r e p t o c o c c u s p n e u m o n i a e t o human p h a r y n g e a l e p i t h e l i a lc e l l s i n v i t r o : d i f f e r e n c e s i n a d h e s i v e c a p a c i t y among s t r a i n si s o l a t e d f r o m s u b j e c t s w i t h o t i t i s m e d i a , s e p t i c e m i a , o r m e n i n -

g i t i s o r f r o m h e a l t h y c a r r i e r s . I n f e c t . I m m u n . 3 2 : 3 1 1 - 3 1 7 .

5 . A r d i t i , M . , L . A b l e s , a n d R . Y o g e v . 1 9 8 9 . C e r e b r o s p i n a l f l u i de n d o t o x i n l e v e l s i n c h i l d r e n w i t h H . i n f l u e n z a e m e n i n g i t i sb e f o r e a n d a f t e r a d m i n i s t r a t i o n o f i n t r a v e n o u s c e f t r i a x o n e . J .

I n f e c t . D i s . 1 6 0 : 1 0 0 5 - 1 0 1 1 .6 . A r d i t i , M . , K . R . M a n o g u e , M. C a p l a n , a n d R . Y o g e v . 1 9 9 0 .

C e r e b r o s p i n a l f l u i d c a c h e c t i n / t u m o r n e c r o s i s f a c t o r - a a n d

p l a t e l e t - a c t i v a t i n g f a c t o r c o n c e n t r a t i o n s a n d s e v e r i t y o f b a c t e -

r i a l m e n i n g i t i s i n c h i l d r e n . J . I n f e c t . D i s . 1 6 2 : 1 3 9 - 1 4 7 .

7 . A s h w a l , S . , W. S t r i n g e r , L . T o m a s i , S . S c h n e i d e r , J . T h o m p s o n ,a n d R . P e r k i n . 1 9 9 0 . C e r e b r a l b l o o d f l o w a n d c a r b o n d i o x i d e

r e a c t i v i t y i n c h i l d r e n w i t h b a c t e r i a l m e n i n g i t i s . J . P e d i a t r .1 1 7 : 5 2 3 - 5 3 0 .

8 . A s h w a l , S . , L . T o m a s i , S . S c h n e i d e r , R . P e r k i n , a n d J . T h o m p -s o n . 1 9 9 2 . B a c t e r i a l m e n i n g i t i s i n c h i l d r e n : p a t h o p h y s i o l o g ya n d t r e a t m e n t . N e u r o l o g y 4 2 : 7 3 9 - 7 4 8 .

9 . A u s t r i a n , R . , a n d J . G o l d . 1 9 6 4 . P n e u m o c o c c a l b a c t e r e m i a

w i t h s p e c i a l r e f e r e n c e t o b a c t e r e m i c p n e u m o c o c c a l p n e u m o -n i a . A n n . I n t e r n . M e d . 6 0 : 7 5 9 - 7 7 6 .

1 0 . B e a c h e y , E . H . 1 9 8 1 . B a c t e r i a l a d h e r e n c e : a d h e s i n - r e c e p t o ri n t e r a c t i o n s m e d i a t i n g t h e a t t a c h m e n t o f b a c t e r i a t o m u c o s a l

s u r f a c e s . J . I n f e c t . D i s .1 4 3 : 3 2 5 - 3 4 5 .

1 1 . B e i l k e , M. A . 1 9 8 9 . V a s c u l a r e n d o t h e l i u m i n i m m u n o l o g y a n d

i n f e c t i o u s d i s e a s e . R e v . I n f e c t . D i s . 1 1 : 2 7 3 - 2 8 3 .

1 2 . B e l s e y , M. A . , C . W. H o f f p a u i r , a n d M. H . D . S m i t h . 1 9 6 9 .D e x a m e t h a s o n e i n t h e t r e a t m e n t o f a c u t e b a c t e r i a l m e n i n g i t i s :t h e e f f e c t o f s t u d y d e s i g n on t h e i n t e r p r e t a t i o n o f r e s u l t s .P e d i a t r i c s 4 4 : 5 0 3 - 5 1 3 .

1 3 . B e r n h a r d t , L . L . , M. S . S i m b e r k o f f , a n d J . J . R a h a l , J r . 1 9 8 1 .D e f i c i e n t c e r e b r o s p i n a l f l u i d o p s o n i z a t i o n i n e x p e r i m e n t a l E s c h -

e r i c h i a c o l i m e n i n g i t i s . I n f e c t . Immun. 3 2 : 4 1 1 - 4 1 3 .

1 4 . B e u t l e r , B . , N . K r o c h i n , I . W. M i l s a r k , C . L e u d k e , a n d A .

C e r a m i . 1 9 8 6 . C o n t r o l o f c a c h e c t i n ( t u m o r n e c r o s i s f a c t o r )s y n t h e s i s : m e c h a n i s m s o f e n d o t o x i n r e s i s t a n c e . S c i e n c e 2 3 2 :

9 7 7 - 9 8 0 .

1 5 . B e v i l a c q u a , M. P . , J . S . P o b e r , M. E . W h e e l e r , R . S . C o t r a n ,

a n d M. A . G i m b r o n e , J r . 1 9 8 5 . I n t e r l e u k i n 1 a c t s o n c u l t u r e d

human v a s c u l a r e n d o t h e l i u m t o i n cr e a s e t h e a d h e s i o n o f p o l y -

m o r p h o n u c l e a r l e u k o c y t e s , m o n o c y t e s , a n d r e l a t e d l e u k o c y t e

c e l l l i n e s . J . C l i n . I n v e s t . 7 6 : 2 0 0 3 - 2 0 1 1 .

1 6 . B e v i l a c q u a , M. P . , S . S t e n g e l i n , M. A . G i m b r o n e , J r . , a n d B .

S e e d . 1 9 8 9 . E n d o t h e l i a l l e u k o c y t e a d h e s i o n m o l e c u l e 1 : a ni n d u c i b l e r e c e p t o r f o r n e u t r o p h i l s r e l a t e d t o c o m p l e m e n t r e g -

u l a t o r y p r o t e i n s a n d l e c t i n s . S c i e n c e 2 4 3 : 1 1 6 0 - 1 1 6 5 .1 7 . B o h r , V . , 0 . P a u l s o n , a n d N . R a s m u s s e n . 1 9 8 4 . P n e u m o c o c c a l

m e n i n g i t i s : l a t e n e u r o l o g i c s e q u e l a e a n d f e a t u r e s o f p r o g n o s t i c

i m p a c t . A r c h . N e u r o l . 4 1 : 1 0 4 5 - 1 0 4 9 .

1 8 . B r a d b u r y , M. W. 1 9 8 4 . T h e s t r u c t u r e a n d f u n c t i o n o f t h e

b l o o d - b r a i n b a r r i e r . F e d . P r o c . 4 3 : 1 8 6 - 1 9 0 .

1 9 . B r a n d t z a e g , P . , T . E . M ol l n es , a n d P . K i e r u l f . 1 9 8 9 . C o m p l e -m e n t a c t i v a t i o n a n d e n d o t o x i n l e v e l s i n s y s t e m i c m e n i n g o c o c -c a l d i s e a s e . J . I n f e c t . D i s . 1 6 0 : 5 8 - 6 5 .

2 0 . B r o o m e , C . V . , R . R . F a c k l a m , J . R . A l l e n , D . W. F r a s e r , a n dR . A u s t r i a n . 1 9 8 0 . E p i d e m i o l o g y o f p n e u m o c o c c a l s e r o t y p e s i nt h e U n i t e d S t a t e s . J . I n f e c t . D i s . 1 4 1 : 1 1 9 - 1 2 3 .

2 1 . B r o w n , E . J . , S . W. H o s e a , a n d M. M. F r a n k . 1 9 8 1 . T h e r o l e o f

t h e s p l e e n i n e x p e r i m e n t a l p n e u m o c o c c a l b a c t e r e m i a . J . C l i n .I n v e s t . 6 7 : 9 7 5 - 9 8 2 .

2 2 . B r o w n , E . J . , S . W. H o s e a , C . H . Hammer, C . G . B u r c h , a n d

M. M. F r a n k . 1 9 8 2 . A q u a n t i t a t i v e a n a l y s i s o f t h e i n t e r a c t i o n o f

a n t i p n e u m o c o c c a l a n t i b o d y a n d c o m p l e m e n t i n e x p e r i m e n t a lp n e u m o c o c c a l b a c t e r e m i a . J . C l i n . I n v e s t . 6 9 : 8 5 - 9 8 .

2 3 . B r o w n , E . J . , K . A . J o i n e r , R . M. C o l e , a n d M. B e r g e r . 1 9 8 3 .L o c a l i z a t i o n o f c o m p l e m e n t c o m p o n e n t 3 o n S t r e p t o c o c c u s

p n e u m o n i a e : a n t i - c a p s u l a r a n t i b o d y c a u s e s c o m p l e m e n t d e p o -s i t i o n o n t h e p n e u m o c o c c a l c a p s u l e . I n f e c t . I m m u n . 3 9 : 4 0 3 -

4 0 9 .2 4 . B r y a n , J . P . , H . R . d e S i l v a , A . T a v a r e s , H . R o c h e , a n d W. M.

S c h e l d . 1 9 9 0 . E t i o l o g y a n d m o r t a l i t y o f b a c t e r i a l m e n i n g i t i s i nN o r t h e a s t e r n B r a z i l . R e v . I n f e c t . D i s . 1 2 : 1 2 8 - 1 3 5 .

2 5 . B u c h a n e n , N . , a n d G . S . McNab. 1 9 7 2 . C e r e b r o s p i n a l f l u i dc o m p l e m e n t a n d i m m u n o g l o b u l i n s i n m e n i n g i t i s a n d e n c e p h a -l i t i s . S . A f r . M e d . J . 4 6 : 1 3 7 6 - 1 3 8 2 .

2 6 . C h a n , P . H . , a n d R . A . F i s h m a n . 1 9 7 9 . B r a i n e d e m a : i n d u c t i o n

i n c o r t i c a l s l i c e s b y p o l y u n s a t u r a t e d f a t t y a c i d s . S c i e n c e 2 0 1 :

3 5 8 - 3 6 0 .

2 7 . C o r r a l , C . J . , J . A . W i n k e l s t e i n , a n d E . R . M o x o n . 1 9 8 2 .

P a r t i c i p a t i o n o f c o m p l e m e n ti n h o s t d e f e n s e

a g a i n s t e n c a p s u -l a t e d H a e m o p h i l u s i n f l u e n z a e t y p e s a , c , a n d d . I n f e c t . I m m u n .3 5 : 7 5 9 - 7 6 3 .

2 8 . C r o s s , A . S . , P . G e m s k i , J . C . S a d o f f , F . O r s k o v , a n d I . O r s k o v .

1 9 8 4 . T h e i m p o r t a n c e o f t h e K l c a p s u l e i n i n v a s i v e i n f e c t i o n sc a u s e d b y E s c h e n i c h i a c o l i . J . I n f e c t . D i s . 1 4 9 : 1 8 4 - 1 9 3 .

2 9 . C r o s s o n , F . A . , J r . , J . A . W i n k e l s t e i n , a n d E . R . M o x o n . 1 9 7 6 .P a r t i c i p a t i o n o f c o m p l e m e n t i n t h e nonimmune h o s t d e f e n s e

a g a i n s t e x p e r i m e n t a l H a e m o p h i l u s i n f l u e n z a e b a c t e r e m i a a n d

m e n i n g i t i s . I n f e c t . Immun. 1 4 : 8 8 2 - 8 8 7 .

3 0 . D a c e y , R . G . , J r . , a n d M. A . S a n d e . 1 9 7 4 . E f f e c t o f p r o b e n e c i do n c e r e b r o s p i n a l f l u i d c o n c e n t r a t i o n s o f p e n i c i l l i n a n d c e p h a -l o s p o r i n d e r i v a t i v e s . A n t i m i c r o b . A g e n t s C h e m o t h e r . 6 : 4 3 7 -

4 4 4 .3 1 . d e L e m o s , R . A . , a n d R . J . H a g g e r t y . 1 9 6 9 . C o r t i c o s t e r o i d s a s

a n a d j u n c t i v e t o t r e a t m e n t i n b a c t e r i a l m e n i n g i t i s . A c o n t r o l l e dc l i n i c a l t r i a l . P e d i a t r i c s 4 4 : 3 0 - 3 4 .

3 2 . D e v o e , I . W . , a n d J . E . G i l c h r i s t . 1 9 7 5 . P i l i on m e n i n g o c o c c if r o m p r i m a r y c u l t u r e s o f n a s o p h a r y n g e a l c a r r i e r s a n d c e r e b r o -

s p i n a l f l u i d o f p a t i e n t s w i t h a c u t e d i s e a s e . J . E x p . M e d .

1 4 1 : 2 9 7 - 3 0 5 .

3 3 . D o d g e , P . R . , H . D a v i s , R . F e i g i n , S . J . H o l m e s , S . L . K a p l a n ,D . P . J u b e l i r e r , B . W. S t e c h e n b e r g , a n d S . K . H i r s h . 1 9 8 4 .P r o s p e c t i v e e v a l u a t i o n o f h e a r i n g i m p a i r m e n t a s a s e q u e l a o fa c u t e b a c t e r i a l m e n i n g i t i s . N . E n g l . J . M e d . 3 1 1 : 8 6 9 - 8 7 4 .

3 4 . E r n s t , J . D . , J . M. D e c a z e s , a n d M. A . S a n d e . 1 9 8 3 . E x p e r i -m e n t a l p n e u m o c o c c a l m e n i n g i t i s : r o l e o f l e u k o c y t e s i n p a t h o -g e n e s i s . I n f e c t . Immun. 4 1 : 2 7 5 - 2 7 9 .

3 5 . E r n s t , J . D . , K . T . H a r t i a l a , I . M. G o l d s t e i n , a n d M. A . S an d e .

1 9 8 4 . C o m p l e m e n t ( C 5 ) - d e r i v e d c h e m o t a c t i c a c t i v i t y accounts

f o r a c c u m u l a t i o n o f p o l y m o r p h o n u c l e a r l e u k o c y t e s i n c e r e b r o -




PATHOGENESIS OF BAC T ER IAL MENINGITIS 1 3 3

s p i n a l f l u i d o f r a b b i t s w i t h p n e u m o c o c c a l m e n i n g i t i s . I n f e c t .Immun. 4 6 : 8 1 - 8 6 .

3 6 . F e l d m a n , W. E . 1 9 7 6 . C o n c e n t r a t i o n s o f b a c t e r i a i n c e r e b r o -

s p i n a l f l u i d o f p a t i e n t s w i t h b a c t e r i a l m e n i n g i t i s . J . P e d i a t r .8 8 : 5 4 9 - 5 5 2 .

3 7 . F e l d m a n , W. E . 1 9 7 7 . R e l a t i o n o f c o n c e n t r a t i o n s o f b a c t e r i aan d b a c t e r i a l a n t i g e n s i n c e r e b r o s p i n a l f l u i d t o p r o g n o s i s i n

p a t i e n t s w i t h b a c t e r i a l m e n i n g i t i s . N . E n g l . J . M e d . 2 9 6 : 4 3 3 -

4 3 5 .3 8 . F i n e , D . P . 1 9 7 5 . P n e u m o c o c c a l t y p e - a s s o c i a t e d v a r i a b i l i t y i n

a l t e r n a t e c o m p l e m e n t p a t h w a y a c t i v a t i o n . I n f e c t . Immun. 1 2 :7 7 2 - 7 7 8 .

3 9 . F i n l a n d , M. 1 9 7 3 . E x c u r s i o n s i n t o e p i d e m i o l o g y : s e l e c t e ds t u d i e s d u r i n g t h e p a s t f o u r d e c a d e s a t B o s t o n C i t y H o s p i t a l . J .I n f e c t . D i s . 1 2 8 : 7 6 - 1 2 4 .

4 0 . F i s h m a n , R . A . 1 9 7 5 . B r a i n e d e m a . N . E n g l . J . Med. 2 9 3 : 7 0 6 -

7 1 1 .

4 1 . F i s h m a n , R . A . , K . S l i g a r , a n d R . B . H a k e . 1 9 7 7 . E f f e c t s o fl e u k o c y t e s o n b r a i n m e t a b o l i s m i n g r a n u l o c y t i c b r a i n e d e m a .

Ann. N e u r o l . 2 : 8 9 - 9 4 .

4 2 . F l e x n e r , S . 1 9 1 3 . The r e s u l t s o f serum t r e a t m e n t i n 1 3 0 0 c as es

o f e p i d e m i c m e n i n g i t i s . J . E x p . M e d . 1 7 : 5 5 3 - 5 7 6 .

4 3 . F o n t a n a , A . , F . K r i s t e n s e n , R . D u b s , D . G e m s a , a n d E . W e b e r .

1 9 8 2 . P r o d u c t i o n o f p r o s t a g l a n d i n E a n d an i n t e r l e u k i n - 1 l i k ef a c t o r b y c u l t u r e d a s t r o c y t e s a n d C 6 g l i o m a c e l l s . J . I m m u n o l .

1 2 9 : 2 4 1 3 - 2 4 1 9 .4 4 . F r a s e r , D . W . , C . C . G e i l , a n d R . A . F e l d m a n . 1 9 7 4 . B a c t e r i a l

m e n i n g i t i s i n B e r n a l i l l o C o u n t y , N e w M e x i c o : a c o m p a r i s o n

w i t h t h r e e o t h e r A m e r i c a n p o p u l a t i o n s . Am . J . E p i d e m i o l .

1 0 0 : 2 9 - 3 4 .

4 5 . F r e t e r , R . 1 9 8 0 . P r o s p e c t s f o r p r e v e n t i n g t h e a s s o c i a t i o n o f

h a r m f u l b a c t e r i a w i t h h o s t m u c o s a l s u r f a c e s , p. 4 4 1 - 4 5 9 . I n

E . H. B e a c h e y ( e d . ) , B a c t e r i a l a d h e r e n c e , v o l . 6 . Chapmanan d H a l l , New Y o r k .

4 6 . G i a m p a o l o , C . , W. M. S c h e l d , J . B o y d , J . S a v o r y , M. S a n d e ,

an d M. W i l l s . 1 9 8 1 . L e u k o c y t e a n d b a c t e r i a l i n t e r r e l a t i o n s h i p si n e x p e r i m e n t a l m e n i n g i t i s . A n n . N e u r o l . 9 : 3 2 8 - 3 3 3 .

4 7 . G i g l i o t t i , F . , D . L e e , R . A . I n s e l , a n d W. M. S c h e l d . 1 9 8 7 . Ig G

p e n e t r a t i o n i n t o t h e c e r e b r o s p i n a l f l u i d i n a r a b b i t m o d e l o f

m e n i n g i t i s . J . I n f e c t . D i s . 1 5 6 : 3 9 4 - 3 9 8 .

4 8 . G i r g i s , N . I . , Z . F a r i d , I. A . M i k h a i l , I. F a r r a g , Y . S u l t a n , an d

M. E . K i l p a t r i c k 1 9 8 9 . D e x a m e t h a s o n e treatment f o r b a c t e r i a l

m e n i n g i t i si n c h i l d r e n a n d

a d u l t s . P e d i a t r .I n f e c t . D i s . J .

8 : 8 4 8 - 8 5 1 .

4 9 . G o l d s t e i n , G . W . , a n d A . L . B e t z . 1 9 8 6 . T h e b l o o d - b r a i n

b a r r i e r . S c i . Am . 2 5 5 : 7 4 - 8 3 .

5 0 . G r a y , B . M . , G . M. C o n v e r s e I I I , a n d H . C . D i l l o n , Jr . 1 9 7 9 .

S e r o t y p e s o f S t r e p t o c o c c u s p n e u m o n i a e c a u s i n g i n v a s i v e d i s -ease. J . I n f e c t . D i s . 1 4 0 : 9 7 9 - 9 8 3 .

5 1 . G r e e n b l a t t , J . J . , K . F l o y d , M. W. P h i l i p p s , an d C . E . F r a s c h .

1 9 8 8 . M o r p h o l o g i c d i f f e r e n c e s i n N e i s s e r i a m e n i n g i t i d i s p i l i .

I n f e c t . Immun. 5 6 : 2 3 5 6 - 2 3 6 2 .

5 2 . G r e e n w o o d , B . M. 1 9 7 8 . C h e m o t a c t i c a c t i v i t y o f c e r e b r o s p i n a l

f l u i d i n p y o g e n i c m e n i n g i t i s . J . C l i n . P a t h o l . 3 1 : 2 1 3 - 2 1 6 .

5 3 . G r i f f i s , J . M. 1 9 7 5 . B a c t e r i c i d a l a c t i v i t y o f IgA o f l y t i c a n t i b o d y

i n human c o n v a l e s c e n t sera. J . I m m u n o l . 1 1 4 : 1 7 7 9 - 1 7 8 4 .

5 4 . G r i f f i s , J . M . , an d M. A . B e r t r a m . 1 9 7 7 . I m m u n o e p i d e m i o l o g yo f m e n i n g o c o c c a l d i s e a s e i n m i l i t a r y r e c r u i t s . I I . B l o c k i n g o f

serum b a c t e r i c i d a l a c t i v i t y b y c i r c u l a t i n g Ig A e a r l y i n t h e

c o u r s e o f i n v a s i v e d i se a s e . J . I n f e c t . D is . 1 3 6 : 7 3 3 - 7 3 9 .

5 5 . G u l i g , P . A . , G . H . M c C r a c k e n , J r . , C . F . F r i s c h , K. H.

J o h n s t o n , an d E . J . H a n s e n . 1 9 8 2 . A n t i b o d y response o f i n f a n t s

t o c e l l s u r f a c e - e x p o s e d o u t e r membrane p r o t e i n s o f Hae-

m o p h i l u s i n f l u e n z a e t y p e b a f t e r s y s t e m i c Haemophilus d i s -

ease. I n f e c t . Immun. 3 7 : 8 2 - 8 8 .

5 6 . H a n s e n , E . J . , C . F . F r i s c h , R . L . McDade, J r . , and K . H .

J o h n s t o n . 1 9 8 2 . I d e n t i f i c a t i o n o f i m m u n o g e n i c outer membrane

p r o t e i n s o f H a e m o p h i l u s i n f l u e n z a e type b i n t h e i n f a n t ra t

model s y s t e m . I n f e c t . Immun. 3 2 : 1 0 8 4 - 1 0 9 2 .

5 7 . H o r w i t z , S . J . , B . B o x e r b a u m , a n d J . O ' B e l l . 1 9 8 0 . C e r e b r a l

h e r n i a t i o n i n b a c t e r i a l m e n i n g i t i s i n c h i l d h o o d . Ann. Neurol.

7 : 5 2 4 - 5 2 8 .

5 8 . H o u s s i a u , F . A . , K . B u k a s a , C . J . M. S i n d i c , J . V a n Damme,

a n d J . V an S n i c k . 1 9 8 8 . E l e v a t e d l e v e l s o f t h e 26K h u m a n

h y b r i d o m a g r o w t h f a c t o r ( i n t e r l e u k i n 6 ) i n c e r e b r o s p i n a l f l u i do f p a t i e n t s w i t h a c u t e i n f e c t i o n o f t h e c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m .C l i n . E x p . I m m u n o l . 7 1 : 3 2 0 - 3 2 3 .

5 9 . I g a r a s h i , M . , R . C . G i l m a r t i n , B . G e r a l d , F . W i l b u r n , a n d J . T .

J a b b o u r . 1 9 8 4 . C e r e b r a l a r t e r i t i s a n d b a c t e r i a l m e n i n g i t i s .A r c h . N e ur o l . 4 1 : 5 3 1 - 5 3 5 .

6 0 . K a d u r u g a m u w a , J . L . , B . H e n g s t l e r , M. A . B r a y , a n d 0 . Z a k .

1 9 8 9 . I n h i b i t i o n o f c o m p l e m e n t - f a c t o r - 5 a - i n d u c e d i n f l a m m a -t o r y r e a c t i o n s b y p r o s t a g l a n d i n E 2 i n e x p e r i m e n t a l m e n i n g i t i s .J . I n f e c t . D i s . 1 6 0 : 7 1 5 - 7 1 9 .

6 1 . K a d u r u g a m u w a , J . L . , B . H e n g s t l e r , a n d 0 . Z a k . 1 9 8 9 . C e r e -

b r o s p i n a l f l u i d p r o t e i n p r o f i l e i n e x p e r i m e n t a l p n e u m o c o c c a lm e n i n g i t i s a n d i t s a l t e r a t i o n b y a m p i c i l l i n a n d a n t i - i n f l a m m a -t o r y a g e n t s . J . I n f e c t . D i s . 1 5 9 : 2 6 - 3 4 .

6 2 . K a p l a n , S . L . , a n d R . D . F e i g i n . 1 9 7 8 . T h e s y n d r o m e o fi n a p p r o p r i a t e s e c r e t i o n o f a n t i d i u r e t i c h o r m o n e i n c h i l d r e nw i t h b a c t e r i a l m e n i n g i t i s . J . P e d i a t r . 9 2 : 7 5 8 - 7 6 1 .

6 3 . K a p l a n , S . L . , E . P . H a w k i n s , M. W. K l i n e , G . S . P a t r i c k , a n d

E . 0 . M a s o n , J r . 1 9 8 9 . I n v a s i o n o f t h e i n n e r e a r b y Haemo-p h i l u s i n f l u e n z a e t y p e b i n e x p e r i m e n t a l m e n i n g i t i s . J . I n f e c t .D i s . 1 5 9 : 9 2 3 - 9 3 0 .

6 4 . K a y h t y , H . , H . J o u s i m i e s - S o m e r , H . P e l t o l a , a n d P . H . M a k e l a .1 9 8 1 . A n t i b o d y r e s p o n s e t o c a p s u l a r p o l y s a c c h a r id e s o f g r o u p sA a n d C N e i s s e r i a m e n i n g i t i d i s a n d H a e m o p h i l u s i n f l u e n z a e

t y p e b d ur i n g b a c t e r e m i c d i s e a s e . J . I n f e c t . D i s . 1 4 3 : 3 2 - 4 1 .6 5 . Lam, J . S . , D . M. G r a n o f f , J . R . G i l s d o r f , a n d J . W. C o s t e r t o n .

1 9 8 0 . I m m u n o g e n i c i t y o f o u t e r membrane d e r i v a t i v e s o f H a e -m o p h i l u s i n f l u e n z a e t y p e b . C u r r . M i c r o b i o l . 3 : 3 5 9 - 3 6 4 .

6 6 . L e b e l , M. H . , B . J . F r e i , G . A . S y r o g i a n n o p o u l o s , D . F .C h r a n e , M. J . H o y t , S . M. S t e w a r t , B . D . K e n n a r d , K . D .

O l s e n , a n d G . H . M c C r a c k e n , J r . 1 9 8 8 . D e x a m e t h a s o n e t h e r -a p y f o r b a c t e r i a l m e n i n g i t i s . R e s u l t s o f t w o d o u b l e - b l i n d ,p l a c e b o - c o n t r o l l e d t r i a l s . N . E n g l . J . M e d . 3 1 9 : 9 6 4 - 9 7 1 .

6 7 . L e i s t , T . P . , K . F r e i , S . K a m - H a n s e n , R . M. Z i n k e r n a g e l , a n dA . F o n t a n a . 1 9 8 8 . Tumor n e c r o s i s f a c t o r a o i n c e r e b r o s p i n a l

f l u i d d u r i n g b a c t e r i a l , b u t n o t v i r a l , m e n i n g i t i s . E v a l u a t i o n i nm u r i n e m o d e l i n f e c t i o n s a n d i n p a t i e n t s . J . E x p . M e d . 1 6 7 :1 7 4 3 - 1 7 4 8 .

6 8 . L e s s e , A . J . , E . R . M o x o n , A . Z w a h l e n , a n d W. M. S c h e l d .1 9 8 8 . R o l e o f c e r e b r o s p i n a l f l u i d p l e o c y t o s i s a n d H a e m o p h i l u si n f l u e n z a e t y p e b c a p s u l e o n b l o o d b r a i n b a r r i e r p e r m e a b i l i t y

d ur i n g e x p e r i me n t a l m e n i n g i t i s i n t h e r a t . J . C l i n . I n v e s t .8 2 : 1 0 2 - 1 0 9 .

6 9 . L i b b y , P . , J . M. O r d o v a s , K . R . A ug e r , A . H . R o b b i n s , L . K .B i r i n y i , a n d C . A . D i n a r e l l o . 1 9 8 6 . E n d o t o x i n a n d t u m o rn e c r o s i s f a c t o r i n d u c e i n t e r l e u k i n - 1 g e n e e x p r e s s i o n i n a d u l thuman v a s c u l a r e n d o t h e l i a l c e l l s . Am. J . P a t h o l . 1 2 4 : 1 7 9 - 1 8 5 .

7 0 . L i P u m a , J . J . , H . R i c h m a n , a n d T . L . S t u l l . 1 9 9 0 . H a e m o c i n ,t h e b a c te r i oc i n p r o d u c e d b y H a e m o p h i l u s i n f l u e n z a e : s p e c i e s

d i s t r i b u t i o n a n d r o l e i n c o l o n i z a t i o n . I n f e c t . Immun. 5 8 : 1 6 0 0 -

1 6 0 5 .

7 1 . L u n d b e r g , C . , J . L o n n r o t h , a n d C . E . N o r d . 1 9 8 2 . A d h e r e n c ei n t h e c o l on i z a t i o n o f S t r e p t o c o c c u s pneumoniae i n t h e n a s o -

p h a r y n x o f c h i l d r e n . I n f e c t i o n 1 0 : 6 3 - 6 9 .

7 2 . M a s o n , E . O . , S . L . K a p l a n , B . L . W i e d e r m a n n , E . P . N o r r o d ,

a n d W. A . S t e n b a c k . 1 9 8 5 . F r e q u e n c y a n d p r o p e r t i e s o f n a t u -r a l l y o c c u r r i n g a d h e r e n t p i l i a t e d s t r a i n s o f H a e m o p h i l u s i n f l u -e n z a e t y p e b . I n f e c t . Immun. 4 9 : 9 8 - 1 0 3 .

7 3 . M c C r a c k e n , G . H . , J r . , M. M. M u s t a f a ,0 .

R a m i l o , K . D .O l s e n , a n d R . C . R i s s e r . 1 9 8 9 . C e r e b r o s p i n a l f l u i d i n t e r l e u k i n

1 - b e t a a n d t u m o r n e c r o s i s f a c t o r c o n c e n t r a t i o n s a n d o u t c o m ef r o m n e o n a t a l g r a m - n e g a t i v e e n t e r i c b a c i l l a r y m e n i n g i t i s . P e -

d i a t r . I n f e c t . D i s . J . 8 : 1 5 5 - 1 5 9 .

7 4 . McGee, Z . A . , D . S . S t e p h e n s , L . H . H o f f m a n , W. F . S c h l e c hI I I , a n d R . G . H o r n . 1 9 8 3 . M e c h a n i s m s o f m u c o s a l i n v a s i o n b yp a t h o g e n i c N e i s s e r i a . R e v . I n f e c t . D i s . 5 ( S u p p l . 4 ) : S 7 0 8 - S 7 1 4 .

7 5 . McGowan, J . E . , J r . , P . J . C h e s n e y , K . B . C r o s s l e y , a n d F . M.L a F o r c e . 1 9 9 2 . G u i d e l i n e s f o r t h e u s e o f s y s t e m i c g l u c o c o r t i -c o i d s i n t h e management o f s e l e c t e d i n f e c t i o n s . J . I n f e c t . D i s .1 6 5 : 1 - 1 3 .

7 6 . McMenamin, J . B . , a n d J . J . V o l p e . 1 9 8 4 . B a c t er i a l m e n i n g i t i si n i n f a n c y : e f f e c t s o n i n t r a c r a n i a l p r e s s u r e a n d c e r e b r a l b l o o d

V O L . 6 , 1 9 9 3




f l o w v e l o c i t y . N e u r o l o g y 3 4 : 5 0 0 - 5 0 4 .

7 7 . M e y r i c k , B . , R . H o o v e r , M. R . J o n e s , L . C . B e r r y , J r . , a n dK . L . B r i g h a m . 1 9 8 9 . I n v i t r o e f f e c t s o f e n d o t o x i n o n b o v i n e

a n d s h e e p l u n g m i c r o v a s c u l a r e n d o t h e l i a l c e l l s . J . C e l l . P h y s -

i o l . 1 3 8 : 1 6 5 - 1 7 4 .

7 8 . M i o s s e c , P . , D . C a v e n d e r , a n d M. Z i f f . 1 9 8 6 . P r o d u c t i o n o f

i n t e r l e u k i n 1 b y human e n d o t h e l i a l c e l l s . J . I m m u n o l . 1 3 6 :2 4 8 6 - 2 4 9 1 .

7 9 . M o l l e r , B . , S . C . M o g e n s e n , P . W e n d e l b o e , K . B e n d t z e n , a n dC . M. P e t e r s e n . 1 9 9 1 . B i o a c t i v e a n d i n a c t i v e f o r m s o f t u m o rn e c r o s i s f a c t o r - a i n s p i n a l f l u i d f r o m p a t i e n t s w i t h m e n i n g i t i s .J . I n f e c t . D i s . 1 6 3 : 8 8 6 - 8 8 9 .

8 0 . M o v a t , H . Z . 1 9 8 7 . Tumor n e c r o s i s f a c t o r a n d i n t e r l e u k i n - 1 :r o l e i n a c u t e i n f l a m m a t i o n a n d m i c r o v a s c u l a r i n j u r y . J . L a b .

C l i n . M e d . 1 1 0 : 6 6 8 - 6 8 1 .

8 1 . M o x o n , E . R . , a n d P . A n d e r s o n . 1 9 7 9 . M e n i n g i t i s c a u s e d b yH a e m o p h i l u s i n f l u e n z a e i n i n f a n t r a t s : p r o t e c t i v e i m m u n i t ya n d a n t i b o d y p r i m i n g b y g a s t r o i n t e s t i n a l c o l o n i z a t i o n w i t h

E s c h e r i c h i a c o l i . J . I n f e c t . D i s . 1 4 0 : 4 7 1 - 4 7 8 .

8 2 . M o x o n , E . R . , M. P . G l o d e , A . S u t t o n , a n d J . B . R o b b i n s . 1 9 7 7 .T h e i n f a n t r a t a s a m o d e l o f b a c t e r i a l m e n i n g i t i s . J . I n f e c t . D i s .1 3 6 ( S u p p l . ) : S 1 8 6 - S 1 9 0 .

8 3 . M o x o n , E . R . , a n d P . T . O s t r o w . 1 9 7 7 . H a e m o p h i l u s i n f l u e n z a eb a c t e r e m i a i n i n f a n t r a t s : r o l e o f b a c t e r e m i a i n p a t h o g e n e s i s o f

a g e d e p e n d e n t i n f l a m m a t o r y r e s p o n s e i n c e r e b r o s p i n a l f l u i d . J .

I n f e c t . D i s . 1 3 5 : 3 0 3 - 3 0 7 .8 4 . M o x o n , E . R . , A . L . S m i t h , D . R . A v e r i l l , a n d D . H . S m i t h .

1 9 7 4 . H a e m o p h i l u s i n f l u e n z a e m e n i n g i t i s i n i n f a n t r a t s a f t e ri n t r a n a s a l i n o c u l a t i o n . J . I n f e c t . D i s . 1 2 9 : 1 5 4 - 1 6 2 .

8 5 . M o x o n , E . R . , a n d K . A . V a u g h n . 1 9 8 1 . T h e t y p e b c a p s u l a rp o l y s a c c h a r i d e a s a v i r u l e n c e d e t e r m i n a n t o f H a e m o p h i l u si n f l u e n z a e : s t u d i e s u s i n g c l i n i c a l i s o l a t e s a n d l a b o r a t o r y t r a n s -f o r m a n t s . J . I n f e c t . D i s . 1 4 3 : 5 1 7 - 5 2 4 .

8 6 . M u l k s , M. H . , S . J . K o r n f e l d , B . F r a n g i o n e , a n d A . G . P l a u t .1 9 8 2 . R e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e s p e c i f i c i t y o f I g A p r o t e a s e s a n d

s e r o t y p e s i n H a e m o p h i l u s i n f l u e n z a e . J . I n f e c t . D i s . 1 4 6 : 2 6 6 -

2 7 4 .8 7 . M u s t a f a , M. M . , M. H . L e b e l , 0 . R a m i l o , K . D . O l s e n , J . S .

R e i s c h , B . B e u t l e r , a n d G . H . M c C r a c k e n , J r . 1 9 8 9 . C o r r e l a t i o no f i n t e r l e u k i n - 1 l 3 a n d c a c h e c t in c o n c e n t r a t i o ns i n c e r e b r o s p i n a lf l u i d a n d o u t c o m e f r o m b a c t e r i a l m e n i n g i t i s . J . P e d i a t r . 1 1 5 :2 0 8 - 2 1 3 .

8 8 . M u s t a f a , M. M . , J . M e r t s o l a , 0 . R a m i l o , X . S a e z - L l o r e n s , R . C .R i s s e r , a n d G . H . M c C r a c k e n , J r . 1 9 8 9 . I n c r e a s e d e n d o t o x i n

a n d i n t e r l e u k i n - 1 l B c o n c e n t r a t i o n s i n c e r e b r o s p i n a l f l u i d o f

i n f a n t s w i t h c o l i f o r m m e n i n g i t i s a n d v e n t r i c u l i t i s a s s o c i a t e d

w i t h i n t r a v e n t r i c u l a r g e n t a m i c i n t h e r a p y . J . I n f e c t . D i s . 1 6 0 :8 9 1 - 8 9 5 .

8 9 . M u s t a f a , M. M . , 0 . R a m i l o , J . M e r t s o l a , R . C . R i s s e r , B .

B e u t l e r , E . J . H a n s e n , a n d G . H . M c C r a c k e n , J r . 1 9 8 9 . M o d -

u l a t i o n o f i n f l a m m a t i o n a n d c a c h e c t i n a c t i v i t y i n r e l a t i o n t o

t r e a t m e n t o f e x p e r i m e n t a l H a e m o p h i l u s i n f l u e n z a e t y p e b

m e n i n g i t i s . J . I n f e c t . D i s . 1 6 0 : 8 1 8 - 8 2 5 .

9 0 . M u s t a f a , M. M . , 0 . R a m i l o , K . D . O l s e n , P . S . F r a n k l i n , E . J .H a n s e n , B . B e u t l e r , a n d G . H . M c C r a c k e n , J r . 1 9 8 9 . Tumor

n e c r o s i s f a c t o r i n m e d i a t i n g e x p e r i m e n t a l H a e m o p h i l u s i n f l u -e n z a e t y p e b m e n i n g i t i s . J . C l i n . I n v e s t . 8 4 : 1 2 5 3 - 1 2 5 9 .

9 1 . M u s t a f a , M. M . , 0 . R a m i l o , X . S a e z - L l o r e n s , K . D . O l s e n ,R . R . M a g n e s s , a n d G . H . M c C r a c k e n , J r . 1 9 9 0 . C e r e b r o s p i n a lf l u i d p r o s t a g l a n d i n s , i n t e r l e u k i n 1 l , a n d tumor n e c r o s i s f a c t o ri n b a c t e r i a l m e n i n g i t i s . C l i n i c a l a n d l a b o r a t o r y c o r r e l a t i o n s i np l a c e b o - t r e a t e d a n d d e xa m e t h a s o ne - t r e a t e d p a t i e n t s . Am. J .

D i s . C h i l d . 1 4 4 : 8 8 3 - 8 8 7 .

9 2 . M u s t a f a , M. M . , 0 . R a m i l o , G . A . S y r o g i a n n o p o u l o s , K . D .

O l s e n , G . H . M c C r a c k e n , J r . , a n d E . J . H a n s e n . 1 9 8 9 . I n d u c -

t i o n o f m e n i n g e a l i n f l a m m a t i o n b y o u t e r m e m b r a n e v e s i c l e s o f

H a e m o p h i l u s i n f l u e n z a e t y p e b . J . I n f e c t . D i s . 1 5 9 : 9 1 7 - 9 2 2 .

9 3 . N a d a l , D . , D . L e p p e r t , K . F r e i , P . G a l l o , H . L a m c h e , a n d A .

F o n t a n a . 1 9 8 9 . Tumor n e c r o s i s f a c t o r - a x i n i n f e c t i o u s m e n i n g i -t i s . A r c h . D i s . C h i l d . 6 4 : 1 2 7 4 - 1 2 7 9 .

9 4 . N a w r o t h , P . P . , I . B a n k , D . H a n d l e y , J . C a s s i m e r i s , L . C h e s s ,a n d D . S t e r n . 1 9 8 6 . Tumor n e c r o s i s f a c t o r / c a c h e c t i n i n t e r a c t sw i t h e n d o t h e l i a l c e l l r e c e p t o r s t o i n d u c e r e l e a s e o f i n t e r l e u k i n

1 . J . E x p . M e d . 1 6 3 : 1 3 6 3 - 1 3 7 5 .9 5 . N i c h o l s , F . C . , S . W. G a r r i s o n , a n d H . W. D a v i s . 1 9 8 8 .

P r o s t a g l a n d i n E 2 a n d t h r o m b o x a n e B 2 r e l e a s e f r o m humanm o n o c y t e s t r e a t e d w i t h b a c t e r i a l l i p o p o l y s a c c h a r i d e . J . L e u -

k o c y t e B i o l . 4 4 : 3 7 6 - 3 8 4 .

9 6 . N o l a n , C . M . , R . A . C l a r k , a n d H . N . B e a t y . 1 9 7 5 . E x p e r i m e n -t a l p n e u m o c o c c a l m e n i n g i t i s . I I I . C h e m o t a c t i c a c t i v i t y i n c e -

r e b r o s p i n a l f l u i d . P r o c . S o c . E x p . B i o l . M e d . 1 5 0 : 1 3 4 - 1 3 6 .

9 7 . N o l a n , C . M . , C . K . M c A l l i s t e r , E . W a l t e r s , a n d H . N . B e a t y .1 9 7 8 . E x p e r i m e n t a l p n e u m o c o c c a l m e n i n g i t i s . I V . T h e e f f e c to f m e t h y l p r e d n i s o l o n e o n m e n i n g e a l i n f l a m m a t i o n . J . L a b .

C l i n . M e d . 9 1 : 9 7 9 - 9 8 8 .

9 8 . N u g e n t , S . K . , J . A . B a u s h e r , E . R . M o x o n , a n d M. C . R o g e r s .1 9 7 9 . R a i s e d i n t r a c r a n i a l p r e s s u r e : i t s m a n a g e m e n t i n N e i s s e -

r i a m e n i n g i t i d i s m e n i n g o e n c e p h a l i t i s . Am. J . D i s . C h i l d . 1 3 3 :2 6 0 - 2 6 2 .

9 9 . O d i o , C . M . , I . F a i n g e z i c h t , M. P a r i s , M. N a s s a r , A . B a l t o d a n o ,J . R o g e r s , X . S a e z - L l o r e n s , K . D . O l s e n , a n d G . H . M c C r a c k e n ,J r . 1 9 9 1 . T h e b e n e f i c i a l e f f e c t s o f e a r l y d e x a m e t h a s o n e a d m i n -

i s t r a t i o n i n i n f a n t s a n d c h i l d r e n w i t h b a c t e r i a l m e n i n g i t i s . N .

E n g l . J . M e d . 3 2 4 : 1 5 2 5 - 1 5 3 1 .

1 0 0 . O s t r o w , P . T . , E . R . M o x o n , N . V e r n o n , a n d R . K a p k o . 1 9 7 9 .P a t h o g e n e s i s o f b a c t e r i a l m e n i n g i t i s . S t u d i e s o n t h e r o u t e o f

m e n i n g e a l i n v a s i o n f o l l o w i n g H a e m o p h i l u s i n f l u e n z a e i n o c u l a -t i o n i n i n f a n t r a t s . L a b . I n v e s t . 4 0 : 6 7 8 - 6 8 5 .

1 0 1 . P a r k k i n e n , J . , T . K . K o r h o n e n , A . P e r e , J . H a c k e r , a n d S .S o i n i l a . 1 9 8 8 . B i n d i n g s i t e s i n t h e r a t b r a i n f o r E s c h e r i c h i a c o l iS f i m b r i a e a s s o c i a t e d w i t h n e o n a t a l m e n i n g i t i s . J . C l i n . I n v e s t .8 1 : 8 6 0 - 8 6 5 .

1 0 2 . P a t r i c k , D . , J . B e t t s , E . A . F r e y , R . P r a m e y a , K . D o r o v i n i - Z i s ,a n d B . B . F i n l a y . 1 9 9 2 . H a e m o p h i l u s i n f l u e n z a e l i p o p o l y s a c -c h a r i d e d i s r u p t s c o n f l u e n t m o n o l a y e r s o f b o v i n e b r a i n e n d o -

t h e l i a l c e l l s v i a a s e r u m - d e p e n d e n t c y t o t o x i c p a t h w a y . J .I n f e c t . D i s . 1 6 5 : 8 6 5 - 8 7 2 .

1 0 3 . P e a r s o n , H . 1 9 7 7 . S i c k l e c e l l a n e m i a a n d s e v e r e i n f e c t i o n s d u e

t o e n c a p s u l a t e d b a c t e r i a . J . I n f e c t . D i s . 1 3 6 : S 2 5 - S 3 0 .

1 0 4 . P e t e r s d o r f , R . G . , a n d C . N . L u t t r e l l . 1 9 6 2 . S t u d i e s on t h ep a t h o g e n e s i s o f m e n i n g i t i s . I . I n t r a t h e c a l i n j e c t i o n . J . C l i n .I n v e s t . 4 1 : 3 1 1 - 3 1 9 .

1 0 5 . P f i s t e r , H . W . , U . K o e d e l , R . L . H a b e r l , U . D i n a r g l , W. F e i d e n ,G . R u c k d e s c h e l , a n d K . M. E i n h a u p l . 1 9 9 0 . M i c r o v a s c u l a r

c h a n g e s d u r i n g t h e e a r l y p h a s e o f e x p e r i m e n t a l b a c t e r i a l men-

i n g i t i s . J .C e r e b r a l B l o o d F l o w M e t a b . 1 0 : 9 1 4 - 9 2 2 .

1 0 6 . P i c h i c h e r o , M. E . , M. L o e b , P . A n d e r s o n , a n d D . H . S m i t h .

1 9 8 2 . Do p i l i p l a y a r o l e i n p a t h o g e n i c i t y o f H a e m o p h i l u si n f l u e n z a e t y p e b ? L a n c e t i i : 9 6 0 - 9 6 2 .

1 0 7 . P i k e , M. G . , P . K . H . W o n g , R . B e n c i v e n g a , 0 . F l o d m a r k ,D . A . C a b r a l , D . P . S p e e r t , a n d K . F a r r e l l . 1 9 9 0 . E l e c t r o p h y s -i o l o g i c s t u d i e s , c o m p u t e d t o m o g r a p h y , a n d n e u r o l o g i c o u t -

come i n a c u t e b a c t e r i a l m e n i n g i t i s . J . P e d i a t r . 1 1 6 : 7 0 2 - 7 0 6 .

1 0 8 . P l a u t , A . G . 1 9 8 3 . T h e I g A l p r o t e a s e s o f p a t h o g e n i c b a c t e r i a .A n n u . R e v . M i c r o b i o l . 3 7 : 6 0 3 - 6 2 2 .

1 0 9 . P o m e r o y , S . L . , S . J . H o l m e s , P . R . D o d g e , a n d R . D . F e i g i n .1 9 9 0 . S e i z u r e s a n d o t h e r n e u r o l o g i c s e q u e l a e o f b a c t e r i a lm e n i n g i t i s i n c h i l d r e n . N . E n g l . J . M e d . 3 2 3 : 1 6 5 1 - 1 6 5 7 .

1 1 0 . Q u a g l i a r e l l o , V . J . , W. J . L o n g , J r . , a n d W. M. S c h e l d . 1 9 8 6 .

M o r p h o l o g i c a l t e r a t i o n s o f t h e b l o o d - b r a i n b a r r i e r w i t h e x p e r -

i m e n t a l m e n i n g i t i s i n t h e r a t . T e m p o r a l s e q u e n c e a n d r o l e o fe n c a p s u l a t i o n . J . C l i n . I n v e s t . 7 7 : 1 0 8 4 - 1 0 9 5 .

1 1 1 . Q u a g l i a r e l l o , V . J . , A . M a , H . S t u k e n b r o k , a n d G . E . P a l a d e .

1 9 9 1 . U l t r a s t r u c t u r a l l o c a l i z a t i o n o f a l b u m i n t r a n s p o r t across

t h e c e r e b r a l m i c r o v a s c u l a t u r e d u r i n g e x p e r i m e n t a l m e n i n g i t i si n t h e r a t . J . E x p . M e d . 1 7 4 : 6 5 7 - 6 7 2 .

1 1 2 . Q u a g l i a r e l l o , V . J . , B . W i s p e l w e y , W. J . L o n g , J r . , a n d W. M.

S c h e l d . 1 9 9 1 . R e c o m b i n a n t human i n t e r l e u k i n - 1 i n d u c e s men-

i n g i t i s a n d b l o o d - b r a i n b a r r i e r i n j u r y i n t h e r a t . C h a r a c t e r i z a -t i o n a n d c o m p a r i s o n w i t h tumor n e c r o s i s f a c t o r . J . C l i n .I n v e s t . 8 7 : 1 3 6 0 - 1 3 6 6 .

1 1 3 . Q u i n n , P . H . , F . J . C r o s s o n , J r . , J . A . W i n k e l s t e i n , a n d E . R .

M o x o n . 1 9 7 7 . A c t i v a t i o n o f t h e a l t e r n a t i v e c o m p l e m e n t p a t h -way b y H a e m o p h i l u s i n f l u e n z a e t y p e b . I n f e c t . Immun. 1 6 :4 0 0 - 4 0 2 .

1 1 4 . R a f f , H . V . , D . D e v e r e u x , W. S c h u f o r d , D . A b b o t t - B r o w n , a n d





G . M a l o n e y . 1 9 8 8 . Human m o n o c l o n a l a n t i b o d y w i t h p r o t e c -t i v e a c t i v i t y f o r E s c h e r i c h i a c o l i Kl a n d N e i s s e r i a m e n i n g i t i d i sg r o u p B i n f e c t i o n s . J . I n f e c t . D i s . 1 5 7 : 1 1 8 - 1 2 6 .

1 1 5 . R a h a l , J . J . , a n d M . S . S i m b e r k o f f . 1 9 8 2 . H o s t d e f e n s e a n d

a n t i m i c r o b i a l t h e r a p y i n a d u l t g r a m - n e g a t i v e b a c i l l a r y m e n i n -

g i t i s . A n n . I n t e r n . M e d . 9 6 : 4 6 8 - 4 7 4 .

1 1 6 . R a i m o n d i , A . J . , a n d C . D iR o c co . 1 9 7 9 . T h e p h y s i o p a t h o g e -

n e t i c b a s i s f o r t h e a n g i o g r a p h i c d i a g n o s i s o f b a c t e r i a l i n f e c t i o n

o f t h e b r a i n a n d i t s c o v e r i n g s i n c h i l d r e n . I . L e p t o m e n i n g i t i s .C h i l d ' s B r a i n 5 : 3 9 8 - 4 1 3 .

1 1 7 . R a m i l o , O . , X . S a e z - L l o r e n s , J . M e r t s o l a , H . J a f a r i , K . D .

O l s e n , E . J . H a n s e n , M. Y o s h i n a g a , S . O h k a w a r a , H . N a r i u c h i ,a n d G . H . M c C r a c k e n , J r . 1 9 9 0 . Tumor n e c r o s i s f a c t o ra / c a c h e c t i n a n d i n t e r l e u k i n 1 1 i n i t i a t e m e n i n g e a l i n f l a m m a t i o n .

J . E x p . M e d . 1 7 2 : 4 9 7 - 5 0 7 .

1 1 8 . R i e s e n f e l d - O r n , I . , S . W o l p e , J . F . G a r c i a - B u s t o s , M . K .

H o f f m a n n , a n d E . T u o m a n e n . 1 9 8 9 . P r o d u c t i o n o f i n t e r l e u k i n - 1b u t n o t t u m o r n e c r o s i s f a c t o r b y h u m a n m o n o c y t e s s t i m u l a t e dw i t h p n e u m o c o c c a l c e l l s u r f a c e c o m p o n e n t s . I n f e c t . I m m u n .

5 7 : 1 8 9 0 - 1 8 9 3 .

1 1 9 . R o b b i n s , J . B . , G . H . M c C r a c k e n , J r . , E . L . G o t s c h i c h , F .O r s k o v , I . O r s k o v , a n d L . A . H a n s o n . 1 9 7 4 . E s c h e n c h i a c o l iK l c a p s u l a r p o l y s a c c h a r i d e a s s o c i a t e d w i th n e o n a t al m e n i n g i -

t i s . N . E n g l . J . M e d . 2 9 0 : 1 2 1 6 - 1 2 2 0 .

1 2 0 . R o b e r t s , M . , T . L . S t u l l , a n d A . L . S m i t h . 1 9 8 1 . C o m p a r a t i v e

v i r u l e n c e o f H a e m o p h i l u s i n f l u e n z a e w i t h a t y p e b o r t y p e dc a p s u l e . I n f e c t . I m m u n . 3 2 : 5 1 8 - 5 2 4 .

1 2 1 . R o d r i g u e z , A . F . , S . L . K a p l a n , E . P . H a w k i n s , a n d E . 0 .M a s o n , J r . 1 9 9 1 . H e m a t o g e n o u s p n e u m o c o c c a l m e n i n g i t i s i nt h e i n f a n t r a t : d e s c r i p t i o n o f a m o d e l . J . I n f e c t . D i s . 1 6 4 : 1 2 0 7 -

1 2 0 9 .1 2 2 . R o s s , S . C . , a n d P . D e n s e n . 1 9 8 4 . C o m p l e m e n t d e f i c i e n c y s t a t e s

a n d i n f e c t i o n : e p i d e m i o l o g y , p a t h o g e n e s i s a n d c o n s e q u e n c e s

o f n e i s s e r i a l a n d o t h e r i n f e c t i o n s i n a n i m m u n e d e f i c i e n c y .M e d i c i n e ( B a l t i m o r e ) 6 3 : 2 4 3 - 2 7 3 .

1 2 3 . R u s c o n i , F . , F . P a r i z z i , L . G a r l a s c h i , B . M. A s s a e l , M . S i r o n i ,P . G h e z z i , A . M a n t o v a n i , . a n d t h e C o l l a b o r a t i v e S t ud y o n

M e n i n g i t i s . 1 9 9 1 . I n t e r l e u k i n 6 a c t i v i t y i n i n f a n t s a n d c h i l d r e nw i t h b a c t e r i a l m e n i n g i t i s . P e d i a t r . I n f e c t . D i s . J . 1 0 : 1 1 7 - 1 2 1 .

1 2 4 . S a e z - L l o r e n s , X . , H . S . J a f a r i , C . S e v e r i e n , F . P a r r a s , K . D .

O l s e n , E . J . H a n s e n , I . I . S i n g e r , a n d G . H . M c C r a c k e n , J r .1 9 9 1 . E n h a n c e d a t t e n u a t i o n o f m e n i n g e a l i n f l am m a t i o n a n d

b r a i n e d e m a b y c o n c o m i t a n t a d m i n i s t r a t i o n o f a n t i - C D 1 8 m o n o -c l o n a l a n t i b o d i e s a n d d e x a m e t h a s o n e i n e x p e r i m e n t a l Haemo-p h i l u s m e n i n g i t i s . J . C l i n . I n v e s t . 8 8 : 2 0 0 3 - 2 0 1 1 .

1 2 5 . S a e z - L l o r e n s , X . , 0 . R a m i l o , M . M . M u s t a f a , J . M e r t s o l a , C . d eA l b a , E . H a n s e n , a n d G . H . M c C r a c k e n , J r . 1 9 9 0 . P e n t o x i f y l -l i n e m o d u l a t e s m e n i n g e a l i n f l a m m a t i o n i n e x p e r i m e n t a l b a c t e -r i a l m e n i n g i t i s . A n t i m i c r o b . A g e n t s C h e m o t h e r . 3 4 : 8 3 7 - 8 4 3 .

1 2 6 . S a e z - L l o r e n s , X . , 0 . R a m i l o , M. M . M u s t a f a , J . M e r t s o l a , a n d

G . H . M c C r a c k e n , J r . 1 9 9 0 . M o l ec u l a r p a t h o p h y s i o l o g y o fb a c t e r i a l m e n i n g i t i s : c u r r e n t c o n c e p t s a n d t h e r a p e u t i c i m p l i c a -t i o n s . J . P e d i a t r . 1 1 6 : 6 7 1 - 6 8 4 .

1 2 7 . S a u k k o n e n , K . , S . S a n d e , C . C i o f f e , S . W o l f e , B . S h e r r y , A .

C e r a m i , a n d E . T u o m a n e n . 1 9 9 0 . T h e r o l e o f c y t o k i n e s i n t h eg e n e r a t i o n o f i n f l a m m a t i o n a n d t i s s u e d a m a g e i n e x p e r i m e n t a l

g r a m - p o s i t i v e m e n i n g i t i s . J . E x p . M e d . 1 7 1 : 4 3 9 - 4 4 8 .1 2 8 . S a u k k o n e n , K . M . , B . N o w i c k i , a n d M . L e i n o n e n . 1 9 8 8 . R o l e o f

t y p e 1 a n d S f i m b r i a e i n t h e p a t h o g e n e s i s o f E s c h e r i c h i a c o l i

0 1 8 : K 1b a c t e r e m i a a n d m e n i n g i t i s i n t h e i n f a n t r a t . I n f e c t .

I m m u n . 5 6 : 8 9 2 - 8 9 7 .

1 2 9 . S c h a a d , U . B . , S . S u t e r , A . G i a n e l l a - B o n a d o r i , J . P f e n n i n g e r , R .

A u c k e n t h a l e r , 0 . B e r n a t h , J . J . C h e s a u x , a n d J . W e d g w o o d .

1 9 9 0 . A c o m p a r i s o n o f c e f t r i a x o ne a n d c e f u r o x i m e f o r t h et r e a t m e n t o f b a c t e r i a l m e n i n g i t i s i n c h i l d r e n . N . E n g l . J . M e d .

3 2 2 : 1 4 1 - 1 4 6 .1 3 0 . S c h e i f e l e , D . W . , R . S . D a u m , V . P . S y r i o p o u l o u , D . R . A v e r i l l ,

a n d A . L . S m i t h . 1 9 8 0 . H a e m o p h i l u s i n f l u e n z a e b a c t e r e m i a a n dm e n i n g i t i s i n i n f a n t p r i m a t e s . J . L a b . C l i n . M e d . 9 5 : 4 5 0 - 4 6 2 .

1 3 1 . S c h e l d , W. M. 1 9 8 4 . B a c t e r i a l m e n i n g i t i s i n t h e p a t i e n t a t r i s k :i n t r i n s i c r i s k f a c t o r s a n d h o s t d e f e n s e m e c h a n i s m s . Am. J .M e d . 7 6 : ( S u p p l . S A ) : 1 9 3 - 2 0 7 .

1 3 2 . S c h e l d , W. M . , a n d J . P . B r o d e u r . 1 9 8 3 . E f f e c t o f m e t h y l p r e d -

n i s o l o n e o n e n t r y o f a m p i c i l l i n a n d g e n t a m i c i n i n t o c e r e b r o s p i -n a l f l u i d i n e x p e r i m e n t a l p n e u m o c o c c a l a n d E s c h e r i c h i a c o l im e n i n g i t i s . A n t i m i c r o b . A g e n t s C h e m o t h e r . 2 3 : 1 0 8 - 1 1 2 .

1 3 3 . S c h e l d , W. M . , R . G . D a c e y , H . R . W i n n , J . E . W e l s h , J . A .

J a n e , a n d M . A . S a n d e . 1 9 8 0 . C e r e b r o s p i n a l f l u i d o u t f l o w

r e s i s t a n c e i n r a b b i t s w i t h e x p e r i m e n t a l m e n i n g i t i s . A l t e r a t i o n sw i t h p e n i c i l l i n a n d m e t h y l p r e d n i s o l o n e . J . C l i n . I n v e s t . 6 6 : 2 4 3 -

2 5 3 .

1 3 4 . S c h e l d , W. M . , C . G i a m p a o l o , J . B o y d , J . S a v o r y , M . R . W i l l s ,a n d M . A . S a n d e . 1 9 8 2 . C e r e b r o s p i n a l f l u i d p r o g n o s t i c i n d i c e si n e x p e r i m e n t a l p n e u m o c o c c a l m e n i n g i t i s . J . L a b . C l i n . M e d .1 0 0 : 2 1 8 - 2 2 9 .

1 3 5 . S c h e l d , W. M . , T . S . P a r k , R . G . D a c e y , H . R . W i n n , J . A .

J a n e , a n d M . A . S a n d e . 1 9 7 9 . C l e a r a n c e o f b a c t e r i a f r o mc e r e b r o s p i n a l f l u i d t o b l o o d i n e x p e r i m e n t a l m e n i n g i t i s . I n f e c t .I m m u n . 2 4 : 1 0 2 - 1 0 5 .

1 3 6 . S c h l e c h , W. F . , I I I , J . I . W a r d , J . D . B a n d , A . H i g h t o w e r ,

D . W. F r a s e r , a n d C . V . B r o o m e . 1 9 8 5 . B a c t e r i a l m e n i n g i t i s i nt h e U n i t e d S t a t e s , 1 9 7 8 t h r o u g h 1 9 8 1 . T h e n a t i o n a l b a c t e r i a lm e n i n g i t i s s u r v e i l l a n c e s t u d y . JAMA 2 5 3 : 1 7 4 9 - 1 7 5 4 .

1 3 7 . S c h l e i m e r , R . P . , a n d B . K . R u t l e d g e . 1 9 8 6 . C u l t u r e d h u m a nv a s c u l a r e n d o t h e l i a l c e l l s a c q u i r e a d h e s i v e n e s s f o r n e u t r o p h i l sa f t e r s t i m u l a t i o n w i t h i n t e r l e u k i n 1 , e n d o t o x i n , a n d t u m o r -p r o m o t i n g p h o r b o l d i e s t e r s . J . I m m u n o l . 1 3 6 : 6 4 9 - 6 5 4 .

1 3 8 . S c h n e e r s o n , R . , a n d J . B . R o b b i n s . 1 9 7 5 . I n d u c t i o n o f s e r u m

H a e m o p h i l u s i n f l u e n z a e t y p e b c ap s u l a r a n t i b o d i e s i n a d u l tv o l u n t e e r s f e d c r o s s - r e a c t i n g E s c h e r i c h i a c o l i 0 7 5 : K 1 0 0 : H 5 .N . E n g l . J . M e d . 2 9 2 : 1 0 9 3 - 1 0 9 6 .

1 3 9 . S i m b e r k o f f , M . S . , H . N . M o l d o v e r , a n d J . J . R a h a l , J r . 1 9 8 0 .A b s e n c e o f d e t e c t a b l e b a c t e r i c i d a l a n d o p s o n i c a c t i v i t i e s i nn o r m a l a n d i n f e c t e d h u m a n c e r e b r o s p i n a l f l u i d s . A r e g i o n a lh o s t d e f e n s e d e f i c i e n c y . J . L a b . C l i n . M e d . 9 5 : 3 6 2 - 3 7 2 .

1 4 0 . S m i t h , A . L . 1 9 8 7 . P a t h o g e n e s i s o f H a e m o p h i l u s i n f l u e n z a em e n i n g i t i s . P e d i a t r . I n f e c t . D i s . J . 6 : 7 8 3 - 7 8 6 .

1 4 1 . S m i t h , A . L . , R . S . Daum, D . S c h e i f e l e , V . S y r i o p o l o u , D . R .

A v e r i l l , M. C . R o b e r t s , a n d T . L . S t u l l . 1 9 8 2 . P a t h o g e n e s i s o f

H a e m o p h i l u s i n f l u e n z a e m e n i n g i t i s , p . 8 9 - 1 0 9 . I n S . H . S e l la n d P . F . W r i g h t ( e d . ) , H a e m o p h i l u s i n f l u e n z a e : e p i d e m i o l o g y ,i m m u n o l o g y , a n d p r e v e n t i o n o f d i s e a s e . E l s e v i e r S c i e n c e

P u b l i s h i n g C o . , N e w Y o r k .1 4 2 . S m i t h , H . , B . B a n n i s t e r , a n d M . J . O ' S h e a . 1 9 7 3 . C e r e b r o s p i -

n a l - f l u i d i m m u n o g l o b u l i n s i n m e n i n g i t i s . L a n c e t i : 5 9 1 - 5 9 3 .

1 4 3 . S t e p h e n s , D . S . , a n d M . M . F a r l e y . 1 9 9 1 . P a t h o g e n i c e v e n t sd u r i n g i n f e c t i o n o f t h e h u m a n n a s o p h a r y n x w i t h N e i s s e r i am e n i n g i t i d i s a n d H a e m o p h i l u s i n f l u e n z a e . R e v . I n f e c t . D i s .1 3 : 2 2 - 3 3 .

1 4 4 . S t e p h e n s , D . S . , L . H . H o f f m a n , a n d Z . A . M c G e e . 1 9 8 3 .I n t e r a c t i o n o f N e i s s e r i a m e n i n g i t i d i s w i t h h u m a n n a s o p h a r y n -

g e a l m u c o s a : a t t a c h m e n t a n d e n t r y i n t o c o l u m n a r e p i t h e l i a lc e l l s . J . I n f e c t . D i s . 1 4 8 : 3 6 9 - 3 7 6 .

1 4 5 . S t e p h e n s , D . S . , a n d Z . A . M c G e e . 1 9 8 1 . A t t a c h m e n t o f

N e i s s e r i a m e n i n g i t i d i s t o h u m a n m u c o s a l s u r f a c e s : i n f l u e n c e o f

p i l i a n d t yp e o f r e c e p t o r c e l l . J . I n f e c t . D i s . 1 4 3 : 5 2 5 - 5 3 2 .1 4 6 . S t u l l , T . L . , P . M. M e n d e l m a n , J . L . H a a s , M . A . S c h o e n b o r n ,

K . D . M a c k , a n d A . L . S m i t h . 1 9 8 4 . C h a r a c t e r i z a t i o n o fH a e m o p h i l u s i n f l u e n z a e t y p e b f i m b r i a e . I n f e c t . I m m u n . 4 6 :7 8 7 - 7 9 6 .

1 4 7 . S u l l i v a n , G . W . , H . T . C a r p e r , W. J . N o v i c k , J r . , a n d G . L .

M a n d e l l . 1 9 8 8 . I n h i b i t i o n o f t h e i n f l a m m a t o r y a c t i o n o f i n t e r -l e u k i n - 1 a n d t u m o r n e c r o s i s f a c t o r ( a l p h a ) o n n e u t r o p h i l f u n c -t i o n b y p e n t o x i f y l l i n e . I n f e c t . I m m u n . 5 6 : 1 7 2 2 - 1 7 2 9 .

1 4 8 . S w a r t z , M. N . 1 9 8 4 . B a c t e r i a l m e n i n g i t i s . More i n v o l v e d t h a n

j u s t t h e m e n i n g e s . N . E n g l . J . M e d . 3 1 1 : 9 1 2 - 9 1 4 .

1 4 9 . S y r o g i a n n o p o u l o s , G . A . , E . J . H a n s e n , A . L . E r w i n , R . S .M u n f o r d , J . R u t l e d g e , J . S . R e i s c h , a n d G . H . M c C r a c k e n , J r .1 9 8 8 . H a e m o p h i l u s i n f l u e n z a e t y p e b l i p o o l i g o s a c c h a r i d e i n -d u c e s m e n i n g e a l i n f l a m m a t i o n . J . I n f e c t . D i s . 1 5 7 : 2 3 7 - 2 4 4 .

1 5 0 . S y r o g i a n n o p o u l o s , G . A . , K . D . O l s e n , J . S . R e i s c h , a n d G . H .M c C r a c k e n , J r . 1 9 8 7 . D e x a m e t h a s o n e i n t h e t r e a t m e n t o fe x p e r i m e n t a l H a e m o p h i l u s i n f l u e n z a e t y p e b m e n i n g i t i s . J .I n f e c t . D i s . 1 5 5 : 2 1 3 - 2 1 9 .

1 5 1 . T a k a l a , A . K . , L . v a n A l p h e n , J . E s k o l a , J . P a l m g r e n , P . B o l ,

a n d P . H . M a k e l a . 1 9 8 7 . H a e m o p h i l u s i n f l u e n z a e t y p e b s t r a i n s

VOL. 6 , 1 9 9 3




o f o u t e r m e m b r a n e s u b t y p e s 1 a n d l c c a u s e d i f f e r e n t t y p e s o f

i n v a s i v e d i s e a s e . L a n c e t i i : 6 4 7 - 6 5 0 .1 5 2 . T a u b e r , M. G . , U . B o r s c h b e r g , a n d M. A . S a n d e . 1 9 8 8 .

I n f l u e n c e o f g r a n u l o c y t e s o n b r a i n e d e m a , i n t r a c r a n i a l p r e s -s u r e , a n d c e r e b r o s p i n a l f l u i d c o n c e n t r a t i o n s o f l a c t a t e a n dp r o t e i n i n e x p e r i m e n t a l m e n i n g i t i s . J . I n f e c t . D i s . 1 5 7 : 4 5 6 - 4 6 4 .

1 5 3 . T a u b e r , M. G . , M. B u r r o u g h s , U . M. N i e m o l l e r , H . K u s t e r , U .

B o r s c h b e r g , a n d E . T u o m a n e n . 1 9 9 1 . D i f f er e n c e s o f p a t h o p h y s -

i o l o g y i n e x p e r i m e n t a l m e n i n g i t i s c a u s e d b y t h r e e s t r a i n s o fS t r e p t o c o c c u s p n e u m o n i a e . J . I n f e c t . D i s . 1 6 3 : 8 0 6 - 8 1 1 .

1 5 4 . T a u b e r , M. G . , H . K h a y a m - B a s h i , a n d M. A . S a n d e . 1 9 8 5 .

E f f e c t s o f a m p i c i l l i n a n d c o r t i c o s t e r o i d s o n b r a i n w a t e r c o n -

t e n t , c e r e b r o s p i n a l f l u i d p r e s s u r e , a n d c e r e b r o s p i n a l f l u i d l a c -t a t e l e v e l s i n e x p e r i m e n t a l p n e u m o c o c c a l m e n i n g i t i s . J . I n f e c t .D i s . 1 5 1 : 5 2 8 - 5 3 4 .

1 5 5 . T a u b e r , M. G . , A . M. S h i b l , C . J . H a c k b a r t h , J . W. L a r r i c k ,

a n d M. A . S a n d e . 1 9 87 . A nt i bi o t ic t h e r a p y , e n d o t o x i n c o n c e n -

t r a t i o n i n c e r e b r o s p i n a l f l u i d , a n d b r a i n edema i n e x p e r i m e n t a l

E s c h e r i c h i a c o l i m e n i n g i t i s i n r a b b i t s . J . I n f e c t . D i s . 1 5 6 : 4 5 6 -

4 6 2 .1 5 6 . T a y l o r , H . G . , E . L . M i l l s , A . C i a m p i , R . d u B e r g e r , G . V .

W a t t e r s , R . G o l d , N . M a c D o n a l d , a n d R . H . M i c h a e l s . 1 9 9 0 .T h e s e q u e l a e o f H a e m o p h i l u s i n f l u e n z a e m e n i n g i t i s i n s c h o o l -

a g e c h i l d r e n . N . E n g l . J . M e d . 3 2 3 : 1 6 5 7 - 1 6 6 3 .

1 5 7 . T o f t e , R . W . , P . K . P e t e r s o n , Y . K i m , a n d P . G . Q u i e . 1 9 7 9 .

O p s o n i c a c t i v i t y o f n o r m a l human c e r e b r o s p i n a l f l u i d f o rs e l e c t e d b a c t e r i a l s p e c i e s . I n f e c t . I m m u n . 2 6 : 1 0 9 3 - 1 0 9 8 .

1 5 8 . T o n n e s e n , M. G . , L . A . S m e d l e y , a n d P . M. H e n s o n . 1 9 8 4 .N e u t r o p h i l - e n d o t h e l i a l c e l l i n t e r a c t i o n . M o d u l a t i o n o f n e u t r o -

p h i l a d he s i v e n e s s i n d uc e d b y c o m p l e m e n t f r a g m e n t s C 5 a a n dC S a d e s a r g a n d f o r m y l - m e t h i o n y l - l e u c y l - p h e n y l a l a n i n e i nv i t r o . J . C l i n . I n v e s t . 7 4 : 1 5 8 1 - 1 5 9 2 .

1 5 9 . T r a c e y , K . J . , S . F . L u w r y , a n d A . C e r a m i . 1 9 8 8 . C a c h e c t i n : ah o r m o n e t h a t t r i g g e r s a c u t e s h o c k a n d c h r o ni c c a ch e xi a . J .I n f e c t . D i s . 1 5 7 : 4 1 3 - 4 2 0 .

1 6 0 . T u n k e l , A . R . , M. T . K i n t e r , S . W. R o s s e r , M. A . A u b i n , E . J .H a n s e n , a n d W. M. S c h e l d . 1 9 9 0 . H a e m o p h i l u s i n f i u e n z a e t y p eb l i p o p o l y s a c c h a r i d e ( L P S ) - i n d u c e d s y n t h e s i s o f p r o s t a g l a n d i nE 2 ( P G E 2 ) a n d i n t e r l e u k i n - 6 ( I L - 6 ) b y c e r e b r a l m i c r o v a s c u l a r

e n d o t h e l i a l c e l l s ( M E C s ) , a b s t r . 7 4 , p . 9 9 . P r o g r a m A bs t r . 3 0 t h

I n t e r s c i . C o n f . A n t i m i c r o b . A g e n t s C h e m o t h e r . 1 9 9 0 . A m e r i -c a n S o c i e t y f o r M i c r o b i o l o g y , W a s h i n g t o n , D . C .

1 6 1 . T u n k e l , A . R . ,S . W. R o s s e r , E . J .

H a n s e n , a n dW. M. S c h e l d .1 9 9 0 . H a e m o p h i l u s i nf lu e nz a e t y p e b l i p o p o l y s a c c h a r i d e

( L P S ) - i n d u c e d f o r m a t i o n o f cAMP a n d cGMP i n c e r e b r a lm i c r o v a s c u l a r e n d o t h e l i a l c e l l s ( M E C s ) , a b s t r . 7 3 , p . 9 9 .P r o g r a m A b s t r . 3 0 t h I n t e r s c i . C o n f . A n t i m i c r o b . A g e n t sC h e m o t h e r . 1 9 9 0 . A m e r i c a n S o c i e t y f o r M i c r o b i o l o g y , W a s h -i n g t o n , D . C .

1 6 2 . T u n k e l , A . R . , S . W. R o s s e r , E . J . H a n s e n , a n d W. M. S c h e l d .1 9 9 1 . B l o o d - b r a i n b a r r i e r a l t e r a t i o n s i n b a c t e r i a l m e n i n g i t i s :d e v e l o p m e n t o f a n i n v i t r o m o d e l a n d o b s e r v a t i o n s o n t h ee f f e c t s o f l i p o p o l y s a c c h a r i d e . I n V i t r o C e l l . D e v . B i o l . 2 7 A :1 1 3 - 1 2 0 .

1 6 3 . T u n k e l , A . R . , a n d W. M. S c h e l d . 1 9 8 9 . A p p l i c a t i o n s o f t h e r a p yi n a n i m a l m o d e l s t o b a c t e r i a l i n f e c t i o n i n human d i s e a s e .I n f e c t . D i s . C l i n . N o r t h Am. 3 : 4 4 1 - 4 5 9 .

1 6 4 . T u n k e l , A . R . , a n d W. M. S c h e l d . 1 9 8 9 . A l t e r a t i o n s i n t h eb l o o d - b r a i n b a r r i e r i n b a c t e r i a l m e n i n g i t i s : i n v i v o a n d i n v i t r om o d e l s . P e d i a t r . I n f e c t . D i s . J . 8 : 9 1 1 - 9 1 3 .

1 6 5 . T u n k e l , A . R . , B . W i s p e l w e y , a n d W. M. S c h e l d . 1 9 9 0 . B a c t e -

r i a l m e n i n g i t i s : r e c e n t a d v a n c e s i n p a t h o p h y s i o l o g y a n d t r e a t -m e n t . A n n . I n t e r n . M e d . 1 1 2 : 6 1 0 - 6 2 3 .

1 6 6 . T u n k e l , A . R . , B . W i s p e l w e y , a n d W. M. S c h e l d . 1 9 9 0 . P a t h o -

g e n e s i s a n d p a t h o p h y s i o l o g y o f m e n i n g i t i s . I n f e c t . D i s . C l i n .N o r t h Am. 4 : 5 5 5 - 5 8 1 .

1 6 7 . T u o m a n e n , E . , B . H e n g s t l e r , R . R i c h , M. A . B r a y , 0 . Z a k , a n dA . T o m a s z . 1 9 8 7 . N o n s t e r o i d a l a n t i - i n f l a m m a t o r y a g e n t s i n t h et h e r a p y f o r e x p e r i m e n t a l p n e u m o c o c c a l m e n i n g i t i s . J . I n f e c t .D i s . 1 5 5 : 9 8 5 - 9 9 0 .

1 6 8 . T u o m a n e n , E . , H . L i u , B . H e n g s t l e r , 0 . Z a k , a n d A . T o m a s z .1 9 8 5 . T h e i n du c t i o n o f m e n i n g e a l i n f l a m m a t i o n b y c o m p o n e n t so f t he p n e u m o c o c c a l c e l l w a l l . J . I n f e c t . D i s . 1 5 1 : 8 5 9 - 8 6 8 .

1 6 9 . T u o m a n e n , E . , A . T o m a s z , B . H e n g s t l e r , a n d 0 . Z a k . 1 9 8 5 . Ther e l a t i v e r o l e o f b a c t e r i a l c e l l w a l l a n d c a p s u l e i n t h e i n d u c t i o n

o f i n f l a m m a t i o n i n p n e u m o c o c c a l m e n i n g i t i s . J . I n f e c t . D i s .1 5 1 : 5 3 5 - 5 4 0 .

1 7 0 . T u o m a n e n , E . I . , K . S a u k k o n e n , S . S a n d e , C . C i o f f e , a n d S . D .

W r i g h t . 1 9 8 9 . R e d u c t i o n o f i n fl a m ma t i o n , t i s s u e d a m a g e , a n dm o r t a l i t y i n b a c t e r i a l m e n i n g i t i s i n r a b b i t s t r e a t e d w i t h m o n o -c l o n a l a n t i b o d i e s a g a i n s t a d h e s i o n - p r o m o t i n g r e c e p t o r s o f l e u -

k o c y t e s . J . E x p . M e d . 1 7 0 : 9 5 9 - 9 6 8 .1 7 1 . T u r e e n , J . H . , R . J . D w o r k i n , S . L . K e n n e d y , M. S a c h d e v a , a n d

M. A . S a n d e . 1 9 9 0 . L o s s o f c e r e b r o v a s c u l a r a u t o r e g u l a t i o n i ne x p e r i m e n t a l m e n i n g i t i s i n r a b b i t s . J . C l i n . I n v e s t . 8 5 : 5 7 7 - 5 8 1 .

1 7 2 . T u r e e n , J . H . , M. G . T a u b e r , a n d M. A . S a n d e . 1 9 9 1 . E f f e c t o f

i n d o m e t h a c i n o n t h e p a t h o p h y s i o l o g y o f e x p e r i m e n t a l m e n i n -

g i t i s i n r a b b i t s . J . I n f e c t . D i s . 1 6 3 : 6 4 7 - 6 4 9 .

1 7 3 . T u r e e n , J . H . , M. G . T a u b e r , a n d M. A . S a n d e . 1 9 9 2 . E f f e c t o f

h y d r a t i o n s t a t u s o n c e r e b r a l b l o o d f l o w a n d c e r e b r o s p i n a l f l u i dl a c t i c a c i d o s i s i n r a b b i t s w i t h e x p e r i m e n t a l m e n i n g i t i s . J . C l i n .I n v e s t . 8 9 : 9 4 7 - 9 5 3 .

1 7 4 . W a a g e , A . , P . B r a n d t z a e g , A . H a l s t e n s e n , P . K i e r u l f , a n d T .

E s p e v i k . 1 9 8 9 . T h e c o m p l e x p a t t e r n o f c y t o k i n e s i n s e r u m f r o mp a t i e n t s w i t h m e n i n g o c o c c a l s e p t i c s h o c k . A s s o c i a t i o n b e -t w e e n i n t e r l e u k i n 6 , i n t e r l e u k i n 1 , a n d f a t a l o u t c o m e . J . E x p .M e d . 1 6 9 : 3 3 3 - 3 3 8 .

1 7 5 . W a a g e , A . , A . H a l s t e n s e n , R . S h a l a b y , P . B r a n d t z a e g , P .

K i e r u l f , a n d T . E s p e v i k . 1 9 8 9 . L o c a l p r o d u c t i o n o f t u m o rn e c r o s i s f a c t o r a , i n t e r l e u k i n 1 , a n d i n t e r l e u k i n 6 i n m e n i n g o -c o c c a l m e n i n g i t i s . R e l a t i o n t o t h e i n f l a m m a t o r y r e s p o n s e . J .E x p . M e d . 1 7 0 : 1 8 5 9 - 1 8 6 7 .

1 7 6 . W a g g e n e r , J . D . 1 9 7 4 . T h e p a t h o p h y s i o l o g y o f b a c t e r i a l m e n -i n g i t i s a n d c e r e b r a l a b s c e s s e s : a n a n a t o m i c a l i n t e r p r e t a t i o n .A d v . N e u r o l . 6 : 1 - 1 7 .

1 7 7 . W e b e r , A . , K . H a r r i s , S . L o h r k e , L . F o r n e y , a n d A . L . S m i t h .

1 9 9 1 . I n a b i l i t y t o e x p r e s s f i m b r i a e r e s u l t s i n i m p a i r e d a b i l i t y o fH a e m o p h i l u s i n f l u e n z a e b t o c o l o n i z e t h e n a s o p h a r y n x . I n f e c t .I m m u n . 5 9 : 4 7 2 4 - 4 7 2 8 .

1 7 8 . W e n g e r , J . D . , A . W. H i g h t o w e r , R . R . F a c k l a m , S . G a v e n t a ,C . V . B r o o m e , a n d t h e B a c t e r i a l M e n i n g i t i s S t u d y G r o u p . 1 9 9 0 .B a c t e r i a l m e n i n g i t i s i n t h e U n i t e d S t a t e s , 1 9 8 6 : r e p o r t o f am u l t i s t a t e s u r v e i l l a n c e s t u d y . J . I n f e c t . D i s . 1 6 2 : 1 3 1 6 - 1 3 2 3 .

1 7 9 . W h i t t l e , H . C . , a n d B . M . G r e e n w o o d . 1 9 7 7 . C e r e b r o s p i n a l

f l u i d i m m u n o g l o b u l i n s a n d c o m p l e m e n t i n m e n i n g o c o c c a l m e n -

i n g i t i s . J . C l i n . P a t h o l . 3 0 : 7 2 0 - 7 2 2 .1 8 0 . W i l l i a m s , A . E . , a n d W. F . B l a k e m o r e . 1 9 9 0 . P a t h o g e n e s i s o f

m e n i n g i t i s c a u s e d b y S t r e p t o c o c c u s s u i s t y p e 2 . J . I n f e c t . D i s .1 6 2 : 4 7 4 - 4 8 1 .

1 8 1 . W i n k e l s t e i n , J . A . , a n d A . T o m a s z . 1 9 7 7 . A c t i v a t i o n o f t h ea l t e r n a t i v e p a t h w a y b y p n e u m o c o c c a l c e l l w a l l s . J . I m m u n o l .1 1 8 : 4 5 1 - 4 5 4 .

1 8 2 . W i s p e l w e y , B . , E . J . H a n s e n , a n d W. M. S c h e l d . 1 9 8 9 . Haemo-p h i l u s i n f l u e n z a e o u t e r m e m b r a n e v e s i c l e - i n d u c e d b l o o d - b r a i n

b a r r i e r p e r m e a b i l i t y d u r i n g e x p e r i m e n t a l m e n i n g i t i s . I n f e c t .I m m u n . 5 7 : 2 5 5 9 - 2 5 6 2 .

1 8 3 . W i s p e l w e y , B . , A . J . L e s s e , E . J . H a n s e n , a n d W. M. S c h e l d .1 9 8 8 . H a e m o p h i l u s i n f l u e n z a e l i p o p o l y s a c c h a r i d e - i n d u c e db l o o d b r a i n b a r r i e r p e r m e a b i l i t y d u r i n g e x p e r i m e n t a l m e n i n g i -t i s i n t h e r a t . J . C l i n . I n v e s t . 8 2 : 1 3 3 9 - 1 3 4 6 .

1 8 4 . W y l e r , D . J . , S . I . W a s s e r m a n , a n d A . W. K a r c h m e r . 1 9 7 9 .S u b s t a n c e s w h i c h m o d u l a t e l e u k o c y t e m i g r a t i o n a r e p r e s e n t i n

CSF d u r i n g m e n i n g i t i s . A n n . N e u r o l . 5 : 3 2 2 - 3 2 6 .1 8 5 . Y a m a s h i m a , T . , K . K a s h i h a r a , K . I k e d a , T . K u b o t a , a n d S .

Y a m a m o t o . 1 9 8 5 . T h r e e p h as e s o f c e r e b r a l a r t e r i o g r a p h y i nm e n i n g i t i s : v a s o s p a s m a n d v a s o d i l a t a t i o n f o l l o w e d b y o r g a n i cs t e n o s i s . N e u r o s u r g e r y 1 6 : 5 4 6 - 5 5 3 .

1 8 6 . Z w a h l e n , A . , U . E . N y d e g g e r , P . V a u d a u x , P . H . L a m b e r t , a n d

F . A . W a l d v o g e l . 1 9 8 2 . C o m p l e m e n t - m e d i a t e d o p s o n i c a c t i v i t yi n n o r m a l a n d i n f e c t e d human c e r e b r o s p i n a l f l u i d : e a r l y r e -

s p o n s e d u r i n g b a c t e r i a l m e n i n g i t i s . J . I n f e c t . D i s . 1 4 5 : 6 3 5 - 6 4 6 .

1 8 7 . Z w a h l e n , A . , J . A . W i n k e l s t e i n , a n d E . R . M o x o n . 1 9 8 3 .S ur f a c e d e t er m i n an t s o f H a e m o p h i l u s i n f l u e n z a e p a t h o g e n i c -i t y : c o m p a r a t i v e v i r u l e n c e o f c a p s u l a r t r a n s f o r m a n t s i n n o r m a l

a n d c o m p l e m e n t - d e p l e t e d r a t s . J . I n f e c t . D i s . 1 4 8 : 3 8 5 - 3 9 4 .


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