Parkinson Si Receptorii Dopa

8/9/2019 Parkinson Si Receptorii Dopa

1/23

Universitatea de Medicin i Farmacie Gr.T.Popa Iai 2010

Student:Cristina SpnuSeria CGrupa 17


2/23

2 | P a g e

1.Introducere..3

2.Clasificarea i istoria evolutiv a receptorilor dopaminei..4

3.Cile de biosintez ale receptorilor Dopa..6

4.Dimerizarea receptorilor D1................7

5.Transducia si formarea complexelor supramoleculare8

6.Modularea cilor de semnalizare intracelular de ctre receptorii D8

7.Desenzibilizarea receptorilor cuplai cu protein G..9

8.Receptorii dopa i rolul lor n boala Parkinson.149.Simptomatologie-cele 3 semne cardinale:.15-akinezie;-rigiditate plastic;

-tremurtur de repaus.

10.Tratament-medicamente antiparkinsoniene activatoare ale transmisiei dopaminergice saublocante ale transmisiei colinergice18

11.Tratamentul bolii Parkinson cu ajutorul celulei

stem...19

12.Date bibliografice24


3/23

3 | P a g e

1.Introducere

Dopamina este implicat n numeroase funcii ale sistemului nervos, cum ar fi percepiasenzorial (bulbul olfactiv i retina), reglementarea unor hormoni hipofizari, n termoreglare,memorie sau n anumite funcii motorii . Aceast catecolamin este distribuit larg n sistemulnervos central al vertebratelor. Contrar neurotransmitorilor cu aciune rapid (cum ar figlutamatul, acetilcolina sau glicina) care se leag de receptorii canalelor ionice, dopamina nu esteimplicat direct n transmisia sinaptic. Se pare c interaciunea acestuia cu receptorii specifici,permite s moduleze excitabilitatea, metabolismul, mobilitatea, sau diferenierea celulelor. Deidopamina este larg rspndit la metazoare, cele mai multe cunotine despre modul su deaciune vine din studiul su la mamifere . Principalul motiv este c dopamina este implicat ntr-unnumr major de boli umane, n special tulburrile psihice,dependena de droguri, boala Parkinson.

La nivel celular, aciunea unui neurotransmitor depinde de fixarea sa de receptoriimembranari specifici i transmiterea acestui semnal pe cile de semnalizare intracelular(transducie). n cazul dopaminei, aceti receptori aparin superfamiliei de receptori cuplai cuproteina G i sunt mprite n dou clase numite D1 i D2. Receptorii din clasa D1 cuprind patru

sub-tipuri (D1A, D1B/D5, D1C i D1D). n ciuda acestei diversiti,nu ar fi real de a ncerca s seraporteze fiecare din funciile dopaminei ntr-un organism la un subtip particular. n rezultat,aciunea fiecrui subtip de receptori D1 variaz de la un tip de celul la alta i efectul depinde deinteraciunile ntre celulele ce aparin aceleai reele funcionale. Izolarea prin clonarea diferitorsubtipuri de receptori D1 la multe specii de vertebrate a permis reconstituirea istoriei evolutive areceptorilor.[1]

Principalele ci dopaminergice ale sistemului nervos central:reprezentare schematic a cilor dopaminergice.

A. calea nigro-striat, B. calea mezocortico-limbic i C.calea tubero-infundibular


4/23

4 | P a g e

2.Clasificarea i istoria evolutiv a receptorilor dopaminei.

Primele lucrri asupra receptorilor dopaminergici au fost legate de proprietile lorfarmacologice. Pe baza profilurilor de legtur agoniste si antagoniste,au fost identificate dou

clase de receptori D1 i D2.Astfel, D1 este definit ca fiind capabil s activeze adenilatciclaza si spermit acumularea de AMPc n timp ce clasa D2 inhib activitatea sa. n cazul n care aceastdiferen major funcional are avantajul de a fi clar identificabil i msurabil n celul,determinarea profilelor farmacologice pot diferenia direct receptorii aparinnd fiecrei clase. nprezent, familia receptorilor dopaminei este compus din apte reprezentani, patru din clasa D1(D1A, D1B/D5, D1C i D1D) i trei n clasa D2 (D2, D3 i D4 ), fiecare cu proprieti specifice. [3]

Structura i funciile comparate ale receptorilor dopaminei.Secvenele deaminoacizi prezentate sunt cele ale receptorilor D1A D2 umane. Grupurile glicozilate (CHO) ipalmitoylate care ancoreaz receptorul la membran (linii frnte) sunt reprezentate sub formadiferitor proteine G implicate. Principalele caracteristici de cuplaj i organizare genic a fiecreiclase de receptori sunt deopotriv identice.


5/23

5 | P a g e

Criteriul major de clasificare al receptorilor a fost,i rmne a fi cel farmacologic.A gsimoleculele care fac diferena ntre cele dou mari clase D1 i D2 este simplu.Dopamina posed oafinitate micromolar pentru receptorii D1 i nanomolar pentru D2.Fr a trece n revist modulexhaustiv al tuturor moleculelor capabile de a modula activitatea receptorilor,rmne dificil de agsi compoziiile discriminnd receptorii fiecrei clase.Pentru clasa D1,spre exemplu,receptorulD1B a fost caracterizat prin marea sa afinitate pentru dopamin,ligandul su natural.

Discriminarea sub-tipurilor este din punct de vedere farmacologic mult prea dificil.Dintre toatemoleculele testate pn n preyent,singurul compus din familia benzazepinelor din generaia adoua este capabil s discrimineze receptorul D1C.Aceast molecul,NNC 01-0012 poate difereniafuncional membrii familiei D1.Msurnd inhibiia legturii 3H-SCH-23390 cu acestcompus,receptorul D1C are o afinitate de 20 pn la 30 de ori mai mare dect fa de receptoriiD1A,D1B sau D1D. Din punct de vedere funcional aceast molecul inhib complet acumulareaAMPc de ctre dopamin pentru receptorul D1C,atunci el nu inhib dect 60% pentru D1A i 50%pentru D1B.

Cea mai mare parte a cunotinelor de natur molecular a receptorilor pentru dopaminprovine plecnd de la AND complementar sau genomic.Membrii familiei cuplai cu proteine G suntcaracterizai prin prezena a apte helixuri hidrofobe traversnd membrana plasmatic.Familia deproteina se adapteaz legturii cu cel mai mare numr de molecule din cursul evoluiei:fotoni,ioni,aminoacizi,nucleotide,proteine.Ea numr mai mult de o mie de membri(1% dingenomul uman).Conservarea important a secvenelor acestori receptori,n mod special pentruregiunile transmembranare,st la originea strategiilor de clonare gsite pentru a le izola.Utilizareatehnicii PCR cu amorse degenerate au permis s se izoleze un numr mare de specii de receptori aidopaminei.Aceste metode posed deopotriv i diferene de organizare genic deoarece dacreceptorii D1 nu au introni,receptorii D2 i posed.[11]

Mutaiile artificiale introduse n

secvenele receptorilor D1.Peaceast figur sunt prezentetoate mutaiile obinute pentrureceptorii D1 precum i

caracteristica sau proprietateace le afecteaz.


6/23

6 | P a g e

3.Cile de biosintez ale receptorilor dopaminei.

Inseria receptorilor n membrana reticulului endoplasmatic(RE) intervine n acelai timp cuprocesul de transducie.Receptorii cu apte domenii transmembranare nu posed secvenerecunoscute de protein SRP-Signal Recognition Poteins,proteine necesare pentru a putea traversamembrana RE.Se presupune ca helixurile segmentelor transmembranare conin secvene deancorare si de oprire pentru inseria corect n membrana RE.Experienele realizate cu peptidesintetice coninnd diferite combinaii de segmente transmembranare arata c inseriasegmentelor ce aparin receptorilor de feromoni in reticul,se efectueaz dou ctedou.Deopotriv,n timpul sintezei receptorului i a translocrii sale n interiorul membrane RE areloc un fenomen de glicozilare.Aceast glicozilare se realizeaz adugnd oligozaharide pe oasparagin extracelular(Asn-X-Ser sau Thr).Aceast etap este implicat n controlul calitii dereplicare a proteinelor.Receptorii incorect replicai sau ru glicozilai sunt recunosui de uncontrol de calitate i sunt dirijai n mod retrograd spre compartimentele dedegradare.Localizarea n membran a mai multor receptori ca cei de calciu sau transportori deepinefrin este dependent de N-glicozilare.[7]

Schema descrie principalele etape de transport intracelular ale receptorilor cu apte

segmente transmembranare.Dup copierea de ARNm receptorul se inser n membrana


7/23

7 | P a g e

RE.Receptorii corect inserai sunt exportai n vezicule de ctre COP II spre compexul Golgi i astfelieind de aici pot urma trei posibile ci de export.[2]

4.Dimerizarea receptorilor D1.Pn recent,era cert c receptorii cuplai cu proteine G posed o strucutur care le permite s

realizeze ansamblul procedurilor de transducie a semnalului.Acum ns se pare c dimerizarea receptoriloreste necesar n unele cazuri pentru a oferi funcionalitatea receptoriloR prezeni n membran.Pentrureceptori cu activitate tirozin-kinazic,cu un singut domeniu transemembranar ,dimerizarea este un procesnecesar pentru transducia semnalului.Din contra,procesele de oligomerizare ale receptorilor cu apte

domenii transmembranare sunt mult mai puin clare.

Diferite funcii ale dimerizrii.Aceast schem reflect diverse consecine ale dimerizrii

receptorilor.

A.Dimerizarea este necesar pentru expresia funcional a receptorilor.Receptorul R1 nu estecapabil de a fi localizat singur n membran, ns, n mod unic fa de coexpresia cu receptorul R2.

B.Fixarea ligandului permite dimerizarea receptorilor necesari pentru transducia semnalului.


8/23

8 | P a g e

C.Transducia semnalului este posibil pentru fiecare receptor sub forma sa monomeric,nsdimerizarea permite de a modifica eficacitatea transduciei sau cuplarea cu alte ci de semnalizare.

5.Transducia i formarea complexelor supramoleculare.

Transducia semnalului i endocitoza receptorilor cuplai cu proteine G.

Pe aceast schem sunt reprezentate cele dou cunoscute de endocitoz.Prima caleexprim intervenirea veziculelor acoperite cu clatrin.Atunci cnd ligandul se fixeaz pereceptor,protein-kinazele(PKA i GRK)sunt internalizate n membrana plasmatic.Elefosforileaz receptorul i uureaz legtura cu proteinele arestine care acioneaz ca adaptorntre receptor i clatrin.Endocitoza receptorilor se realizeaz fa de endozomii primari,apoimai trziu fa de calea de degradare sau prin reciclare. A doua cale de endocitoz se

caracterizeaz prin prezena caveolinelor.Aceste proteine pot asigura contactul dintrereceptor si cile sale de activare formnd macro-complexe numitetransducizome.Atuncicnd ligandul se fixeaz la receptor n interiorul sau n afara caveolinei celula poate asiguratransducia semnalului pentru c toate proteinele necesare sunt adunate in caveole.[11]

6.Modularea cilor de semnalizare intracelular de ctre

receptorii D1.

Faptul c diferenele de afinitate pentru agonistul natural, dopamina, este modest pentrusubtipurile diferite ale receptorului D1, chiar dac sunt importante, sugereaz c aliparametri funcionali au justificat pstrarea acestor sub-tipuri dup duplicarea genei. Acetiparametri afecteaz n mod evident natura cii intracelulare de semnalizare, sau eficienaactivrii lor. Prim analiz molecular a cilor de transducie a receptorilor dopaminergici afost efectuat pe esutul de creier. Acest tip de material nu este adaptat pentru o analizdetaliat a sub-tipurilor. Odat cu dezvoltarea procesului de clonare a genelor de receptori,afost posibil expresia unui subtip special n celulele heterologe. Marea diversitate derspunsuri celulare observate sugereaz c transducia semnalului depinde de tipurile decelule studiate. Astfel, localizrile diferite ale efectorilor n celul permit receptorilor sa


9/23

9 | P a g e

rspund diferit la acelai mecanism. n plus fa de acest aranjament spaial, rspunsulcelulei, de asemenea, depinde i de creterea treptat a timpului de aciune a diverilor actoriimplicai n viaa celulei fa de procesul de difereniere. Aceast posibilitate reflectvariabilitatea larg de rspunsuri celulare observate dup stimularea receptorilor dedopamin D1 n sistemele omoloage sau heteroloage.[4]

Dopamina i canalele ionice.

Numeroasele articole publicate sugereaz ca receptorii D1 sunt capabili sa modulezeactivitatea canalelor de potasiu dependente de voltaj.Receptorii D1 sunt astfel capabili spermita iesirea potasiului din celul.Cantitile de AMPc nu par s modifice aceste fluxuri depotasiu,ceea ce sugereaz c este vorba de un mecanism indirect care nu trece prin activareaadenilat-ciclazei.Mecanismele mai complexe acionnd prin intermediarul protein (PKA)intervin prin modularea canalelor potasice la fel fr implicarea direct a receptorilor D1.[9]

n pregtirea veziculelor membranare agonitii D1 inhib activitatea pompeiNa/K.ATP/aza Na/K pare a fi reglata de receptorii D1 chiar dac unii subliniaz efectul

sinergic al lui D1 i D2 fa de aceast reglare.

Desensibilizarea receptorilor cuplai cu proteine G.

Cnd ligandul se leag de receptor,el activeaz proteinele G heterodimerice.PKA i proteinkinazele receptorilor cuplate cu protein G(GRK) fosforileaz receptorul.n acest moment


10/23

10 | P a g e

receptorul este funcional decuplat de proteina G iar afinitatea sa scade pentru porteinelearestine. Fixarea arestinelor pe receptor mpiedic noua activare ale altor proteine G.nendozomi,fosfatazele ajut recilcarea receptorului pentru a autoriza rentoarcerea ninteriorul membrane,ns el poate fi ndreptat de asemeni i spre lizozomi.Putem vorbi despredesensibilizarea de termen scurt pentru a desemna mecanismele care intervin rapid pentru aatenua activitatea receptorului.Pot fi distinse dou fenomene-----desensibilizare :[7]

-homolog;-heterolog.

Toate aceste observaii arat c este dificil de a gsi pentru fiecare tip de receptori ai dopamineicaracteristicile care le identific cu precizie n organismul uman.Variaiile importante care depind demetodele de studiu nu permit sa indetificm caracteristicile generale pentru fiecare sub-tip de receptori D1.

7.Receptorii dopa i rolul lor n evoluia bolii.

Pe baza celor de mai sus, receptorii D2, D3 si D4 sunt numiti de obicei receptori de tip D2 (D2like), pe cand receptorii D1 si D5 sunt numii receptori de tip D1 (D1 like). Aparitia unor substanteblocante selective, inclusiv a sulpiridei care blocheaza selectiv receptorii de tip D2, a aratat careceptorii de tip D2 si nu receptorii de tip D1 sunt implicai n efectul antipsihotic. Din pcatensa,tot receptorii de tip D2 sunt implicai si in reaciile adverse ale acestor medicamente, astfel nctprogresul adus de sulpirida pare sa fie mai degraba unul de cunoastere a fenomenului decat unul

de utilitate practic medical propriu-zis. Faptul c receptorii D3, D4 si D5 se gsesc la nivelulcreierului limbic si in cortex, dar nu n sistemul striat sau hipotalamus, a oferit noi sperante privindposibilitatea obinerii unor medicamente antipsihotice lipsite de reaciile adverse caracteristice.Speranta este aparent susinut de unele antipsihotice, cum ar fi clozapina, care este mai binesuportata si care prezinta o oarecare selectivitate pentru receptorii D4. [9]

Neurolepticele blocheaz receptorii dopaminergici. Intensitatea efectului este directproportional cu intensitatea blocrii receptorilor.In SNC exist zone bogate in receptori dopaminergici, asupra carora neurolepticele actioneaza:1. Sistemul limbic - efectul antipsihotic se datoreaza blocarii receptorilor de la acest nivel.2

. Sistemul nigrostriat - este responsabil de sindromul extrapiramidal.3. Hipotalamusul - este responsabil de sindromul vegetativo-litic i endocrin4. Nucleul motor al vagului - determina creterea apetitului5. Fibrele intertalamice - nu se cunosc efectele produse.

In cazul sistemului nigrostriat, exista o situatie mai speciala: la acest nivel, dopamina se afla in

echilibru cu acetilcolina p blocarea receptorilor dopaminergici determina creterea ponderii


11/23

11 | P a g e

relative a acetilcolinei, determinand efecte extrapiramidale (boala Parkinson). Aceste efecte pot fi,deci, contracarate prin blocarea receptorilor colinergici. Deci, in tratamentului bolii Parkinson, se

fac asocieri cu blocante colinergice centrale: Trihexifenidilul (Romparkin).[8]

Neuronii pigmentai din locus niger i trimit prelungirile n striat realiznd calea nigrostriat- dopamina produs n neuronii substanei negre este astfel eliberat la nivelul sinapselor cu

neuronii colinergici din striat asupra crora ea exercit un rol inhibitor. Scderea cantitii dedopamin prin degenerarea neuronilor substanei negre duce la eliberea unei cantiti sczute dedopamin la nivelul receptorilor dopaminenergici din striat. Calea dopaminergic nigrostriat seproiecteaz pe neuronii colinergici din striat. Denervarea dopaminergic a striatului antreneazdeci o hiperactivitate a neuronilor colinergici. Concomitent cuscderea dopaminei striatale se va produce o perturbare a balanei dopamin-acetilcolin infavoarea unei cantiti crescute de acetilcolin. Leziunile substanei negre prin reacie n lan, sersfrng asupra funciei palidumului i au ca rezultat un efect inhibitor asupra iniieriimicrii(akinezie) i efect activator al tonusului (hipertonie). Slbirea controlului dopaminergic aredrept consecin o cretere a activitii inhibitorii gabaergice exercitat de neuronii palidumului

intern asupra nucleilor ventrolaterali anteriori ai talamusului. Astfel, akinezia poate fi consideratca o consecin a inhibiiei tonice exercitate pe nucleul ventral anterior i prin intermediul suasupra ariei motorii suplimentare.[8]


12/23

12 | P a g e

Ce este boala Parkinson?

Descris de James Parkinson n 18

17 sub denumirea deparalizie agitant, boala Parkinsonse caracterizeaz prin tulburri ale tonusului muscular manifestate sub form de rigiditate,

tremurturi i dificultate n a iniia micrile voluntare, care sunt rezultatul unor leziuni

degenerative ale neuronilor dopaminergici din substanta neagra a trunchiului cerebral.


13/23

13 | P a g e

ETIOLOGIEEste o boal cu inciden crescut, apreciat intre 1/400-1/1000 de indivizi,

debutul este n jurul vrstei de 55 de ani si predomin la sexul masculin.Cauza afeciunii - degenerarea neuronilor dopaminergici din substana neagr - este nc

necunoscut, dar efectele acestei degenerri se traduc clinic printr-o triada caracteristic:akinezie o dificultate n iniierea micrii active, rigiditate este rezultatul hipertoniei plasticei micri involuntare manifestate sub form de tremor.

n etiopatogenia bolii se discut urmatoarele ipoteze:

*Rolul factorilor genetici- frecvena cazurilor familiali este raportat diferit: ntre 1,9% dectre Mundiger i Riechert n 1963, 23,5% de ctre E.Alonso n 1987. Aceti ultimi autori susin cboala Parkinson ar fi o maladie heterogen a cror subtipuri(ca acela cu debut precoce)au ocomponen de susceptibilitate genetic. S-au raportat de asemeni rare cazuri de formefamiliale,cu transmisie autozomal dominant. O prevalen a antigenului HLA BW18 sau HLA B14 afost de asemeni gasit de unii cercettori.[1]

*Rolul factorilor de mediu n producerea bolii Parkinson au fost invocate ca urmare astudiilor epidemiologice care au evideniat zone geografice cu inciden mai crescut a bolii,precum i ca urmare a descoperii unei substane neurotoxice MPTP(1-methyl 4-phenyl-1,2,3,6

tetrahydro pyridina) substan cu o toxicitate specific nigral, capabil s produc o distrucieselectiv a neuronilor dopaminergici ai locusului niger. Studiile epidemiologice ofer ns datediscordante - unii autori raporteaz frecvena crescut a bolii n mediu rural (i consum de ap defnn), unii din contra, gsesc o inciden mai mare a bolii n regiunile industrializate. Nici osubstan toxic din mediu nu a fost identificat drept toxic nigral.

Depopularea neuronal a creierului uman cu vrsta este cunsocut, dar aceast pierdereneuronal nu este uniform pentru toate regiunile. Astfel, formatiunile pigmentare din trunchiulcerebral i locus ceruleus, sufer o depopularizare mai sever dect cortexul. O agresiune toxici/sau eventual viral i-ar gsi mai uor expresia clinic pe aceast structur depopulatfiziologic- eventual acest vulnerabilitate ar putea avea i un determinism genetic.[1]

.*Intervenia unor factori imunologici a fost discutat ca urmare a unor studii care auraportat prezena unor anticorpi antineuronali .

*Teoria dezordinilor endogene - dac intervenia unor factori n etiopatogenia boliiParkinson nu este astazi unanim acceptat, studiile histochimice n schimb au evideniat stigmateleunui stress oxidativ: depleie n glutation redus, nivel crescut de fier cuferitin sczut, producerea exagerat de radicali liberi i deficit al complexului 1 al lanului


14/23

14 | P a g e

respirator mitochondrial. Procesul ar putea avea o predispoziie genetic i ar putea eventualdepinde de o deviaie endogen a metabolismului dopaminei - dezaminarea sa sub aciuneamonoaminoxidazei(MAO) sau formarea de radicali liberi, responsabili de distrucia neuronal dinsubstana neagr.[2]

8.Simptomatologie.

Boala Parkinson se manifest clinic prin trei semne cardinale: akinezie, rigiditate i tremorde repaus.

Debutul este insidios, n jurul vrstei de 50 ani, cel mai adesea prin apariia unui tremorstatic, distal, uni sau bilateral sau prin senzaia de nepenire consecin a rigiditii, cuimobilitatea feei, lentoare a vorbirii, crampe musculare sau o stare depresiv. Treptat se sumeazn tabloul clinic cele 3 semne esentiale.

Tremorul, prezent la peste 80% din bolnavi, este un tremor de repaus cu o frecven de4-6cicli/sec. Debuteaz de obicei la extremitatea distal a unui membru superior (imitnd micareade numrare a banilor sau de rasucire a unei igri), se extinde apoi la ntreg membru superior iinferior homolateral (unde ia aspect de pedalare), n evoluie se bilateralileazeaz dei, rareoripoate cuprinde de la inceput ambele mebre superioare. La extremitatea cefalic tremorul poateinteresa barbia, mandibula, limba, excepional capul. Dispare n somn i este declanat sauagravat de oboseal, emoii sau executarea unei micri active n alt segment al corpului.Se poateintlni frecvent i un tremor de atitudine - poziia minii pentru jurmnt sau a poziiei indexului n

faa nasului. [6]


15/23

15 | P a g e

Akinezia se traduce printr-o ntrziere n iniierea micrii, obiectivat printr-o alungire atimpului de reacie i se nsoeste la bolnavul parkinsonian de bradikinezie care definestencetinirea execuiei micarii, masurat prin alungirea duratei acesteia. Akinezia duce la o reducerea tuturor formelor de micare: voluntare, spontane i asociate. Micrile automate sunt diminuatesau absente i bolnavul este condamnat la o micare voluntar perpetu (cum a descris ncaCharcot), micare asupra creia trebuie sa se concentreze pentru a o efecuta i care se execut deasemeni cu o lentoare caracteristic.

Bolnavul pare imobil, cu activitate gestual srac, cu dificultate n execuia micriloralternative. Scrisul este lent si micrografic. Ridicarea din poziia aezat este dificil, mersuldemareazcu ntrziere, este lent cu pai mici, trsii, fr a desprinde picioarele de pe sol,micrile de balans ale braelor n mers sunt reduse sau lipsesc. Orice obstacol (un prag, o u) saudistragere a ateniei pot antrena aa numitele akinezii paradoxale - oprirea brusc in timpulmersului - ngheare pe loc, astazie blocant. Episodul akinetic se ntrerupe brusc, dup cateva

minute, timp n care bolnavul ncearc diverse manevre motorii pentru a deblocaakinezia. Alteori, sub influena unei emoii puternice,se produce o suspendare temporar aakineziei i bolnavul ncepe s fug, s urce scrile, prezentnd o kinezie paradoxal de ctevasecunde.[6]

Activitatea motorie a parkinsonianului este cu att mai perturbat cu ct actul motor caretrebuie executat este mai complex: ntr-o succesiune de micri o a doua micare o ncetineteconsiderabil pe prima pna la blocare. Odihna, somnul, au un efect benefic asupra akineziei itotui, parkinsonienii sunt incapabili s rmn mult timp ntr-o pozitie - fenomen numit akatisie.

Rigiditatea musucular mbrac aspectul de hipertonie plastic care intereseaz toate grupele

musculare,agoniste i antagoniste,predominnd la rdcina memebrelor i pe muchii statici.Ea sedatoreaz unei contracii simultane a antagonismului ntins care tinde s fixeze nouapoziie.Hipertonia modific atitudinea general a bolnavului care,n evoluie ia un aspectsudat,capul i trunchiul sunt nclinate nainte,membrele superioare n usoar flexie iadducie,genunchii usor flectai.Minile pot fi fixate n extensie uoar din articulaia pumnului,cutendi la flexie metacarpo-falangian i hiperensiune interfalangian,cu adducia policelui.Lapicior se poate ajunge la o grif a degetelor i hipertensiune a degetului mare care pot perturbastaiunea vertical i mersul.

Aceast atitudine sudat se pastreaz i n decubit,ortostatism sau mers.n decubit d natereaa numitului semn alpernei psihice-capul bolnavului nu cade dect lent i dup o perioad detimp dup ce i se ia perna.Staiunea vertical a bolnavilor este instabil,o uoar mpingere este

suficient pentru a-i dezechilibra,declannd retropulsia.Mersul este adesea lent,cu corpulanteflectat,n bloccu pai mici,uneori accelerndu-se pn la fug,fr a se putea opri dectatunci cnd se lovete de un obstacol.[3]

La triada clasic se asociaz curent:-Tulburri psihice i cognitive;-Tulburri intelectuale;

-Tulburri senzitive;

-Tulurri trofice sub form de artroze;


16/23

16 | P a g e

-Tulburri de reflexe;

-Perturbare a oculomotriciti;

-Tulburri de sensibilitate.

9.Tratament.

Cunoaterea substratului morfopatologic i modificrilor histochimice subsecvente faceposibil un tratament corespunztor al bolii Parkinson.Degenerarea cii dopaminergicenigrostriate(consecutiv leziunilor neuronilor din locus niger)induce o scdere a concentraiei dedopamin n striat,scdere care are drept efect o hiperaactivitate a neuronilor colinergici.

Simptomatologia bolii Parkinson are la baz deci perturbarea acestei balanedopamin/acetilcolin i ea poate fi influenat de dou categorii de medicamente:activatoareale transmisiei dopaminergice-prin L-DOPA sau agoniti dopaminergici,sau blocante aletransmisiei colinergice-prin anticolinergice.Cauza degenerrii neuronilor din substana neagr


17/23

17 | P a g e

nefiind ns cunoscut,asupra evoluiei acestei degenerri nu se poate interveni i deci nu se poatevorbi devindecarea

bolii.[5]

Un tratament care ctig teren n popularitate este de stimulare profunda a

creierului, un tratament chirurgical care implic implantarea unui dispozitiv

medical, care trimite impulsuri electrice la anumite pri ale creierului.

10. Tratamentul bolii Parkinson cu ajutorul celulei stem

Celulele stem sunt extrase din mduva osoas a pacientului, maduva osoasa fiind extrasa dincreasta iliac. Mai trziu celulele stem vor transplantate n organism. Celulele sunt examinate inlaboratoare , de asemenea controlate att calitativ ct si cantitativ.

Aceste celule transplantate se pot transforma n diferite tipuri de celule i sunt n msur sregenereze esutul deteriorat.

90% din pacientii cu Parkinson care au fost tratai cu celule stem au avut imbunttiri. Cei maimulti pacienti sunt tratai prin puncie lombar; injectarea de celulele stem n lichidul

Tip de medicament Efect

Anticolinergice(Antimuscarinice)

Blocheaz receptorii colinergici i amelioreazrigiditatea i tremorul.

Inhibitorii de COMT(Catecol-O-metiltransferaza)

Blocheaz enzima responsabil de schimbarealevodopei.

Agonitii receptorilordopaminergici

Stimuleaza producerea de neurotransmitoridopaminici sau acioneaz similar cu acetia.

Precursori Dopaminergici(L-dopa)

Se transforma n dopamin, n interiorul celulelornervoase, i nlocuiesc neurotransmitorul carelipsete.

Inhibitorii MAO-B (inhibitorii monoamin-oxidazei)

Ajut la prevenirea scindriineurotransmitorilor dopaminici.

Alte medicamente Efect

Inhibitorii decarboxilazeiperiferice

De obicei se administreaza in asociere cu unprecursor dopaminic pentru a crete cantitateade substan medicamentoas activ careajunge la creier.


18/23

18 | P a g e

cefalorahidian, permite transportatrea lor n canalul spinal i creier.O nou procedur esteimplantarea chirurgicala direct in creier.

-Colecia de mduv osoas

n prima zi, mduva osoas este colectat din creastailiac, puncia fcndu-se sub anestezie local.

-Prelucrarea la laborator.

A doua zi, celulele stem din mduva osoas sunt prelucrate ntr-un laborator aprobat de Guvern. n laborator, atcantitatea, ct i calitatea de celule stem sunt msurate. Acestecelule au potenialul de a se transforma n multiple tipuri decelule i sunt capabile de regenerare sau repararea esutuluideteriorat.

- Implantarea celulelor stem

n a treia zi, celulele stem sunt implantate napoi n organismulpacientului prin puncie lombar sau implantare chirurgical, aceasta efectuandu-se sub anesteziegeneral.

-Puncia lombar

Se introduce un ac ntre L4 i vertebre L5 de unde o cantitatemic din lichidul cefalorahidian este aspirata. O parte dinlichidul cefalorahidian este amestecat cu celulele stem , dupa

care acesta este reinjectat n lichidul spinal al pacientului.Procedura de puncie lombar se face sub anestezie localapentru aduli i anestezia general pentru copii. n condiiinormale, procedurile efectuate sub anestezie locala nu suntdureroase.


19/23

19 | P a g e

- Implantaia chirurgical

naintea interveniei chirurgicale, daunele fizice i funcionale vor fi evaluate de ctre uncomputer tomografic (CT), imagistica prin rezonan magnetic (IRM) i tomografie cu emisie depozitroni (PET). n momentul n care regiunile afectate ale creierului au fost identificate icartografiate, neurochirurgul va implanta celule stem folosind un high-sistem de tehnologie de

navigare, care permite celulelor s fie introduse cu mare precizie.[10]


20/23

20 | P a g e

ANEXE

1) The effect of acetylcholine administration to sh-sy5y cells in the

presence of levodopa (L-dopa) using conventional and sustained drug

delivery - biomed 2010.University of Mississippi Medical Center, MS.The purpose of the study was to evaluate the effects of conventional and sustained

delivery of levodopa (L-dopa) alone or in combination with acetylcholine in SH-SY5Y

neuroblastoma cells. The loss of dopaminergic neurons resulting in an imbalance

between dopamine and acetylcholine is a hallmark feature of Parkinson disease. L-dopa has been shown to potentiate D2 receptor-mediated effects and inhibits

acetylcholine release in Parkinson disease. According to the literature, conventionally

administered L-dopa is short-lived and oxidized to metabolites which are neurotoxic

and lead to a further decline in dopaminergic neurons. In addition, most in vitro

studies do not taken into account that acetylcholine is elevated in vivo. SH-SY5Y cells

were conventionally administered or in a sustained manner L-dopa, acetylcholine, or

a combination of acetycholine and L-dopa for periods of 24, 48 and 72 hours, and

evaluated for cell proliferation, cell viability, cellular damage, nitric oxide production,

cellular glutathione levels, and hydrogen peroxide production. Overall, sustaineddelivery of L-dopa alone or in combination with acetylcholine showed decreases in

cell number which were 50% less than those seen by conventional administration of

the compounds within the first 48 hours of culture. However, regardless of

administration of L-dopa alone or in combination with acetylcholine there were

increases in cellular levels of MDA, nitric oxide, and hydrogen peroxide. Interestingly,

the increases seen in the sustained delivery of L-dopa were less than those seen with

conventional administration. In addition, the increased levels of the aforementioned

parameters were delayed by 24 hours compared with conventional administration of

these compounds. Appearances of the culture media following sustained deliveryshow increased in oxidized L-dopa. It is more than likely that the decreases in cell

number and increased levels of nitric oxide, hydrogen peroxide, and MDA are a direct

result of the oxidized metabolites of L-dopa .


21/23

21 | P a g e

2) Executive dysfunction and motor symptoms in Parkinson'sdisease.

Movement's Disorders Unit, Department of Neurology, Federal University of Piau, Brazil.

The aim of this study is to analyze executive function and motor symptoms in

patients with idiopathic Parkinson's disease (PD). The sample consisted of 44 subjectswith PD between the ages of 45 to 75, who were examined consecutively. The

subjects were divided into two groups according to the duration of the disease. The

control group was composed of spouses, family and accompanying members.

Patients included were submitted to motor dysfunction evaluation using the UPDRS.

The executive functions modalities analyzed included: operational memory, inhibitory

control, planning, cognitive flexibility and inductive reasoning. Significant differences

between the experimental and control groups were found in all the executive

domains studied. Evidence of tremor, rigidity and bradykinesia correlation with

executive dysfunction were not observed. Patients with PD, even in the initial phaseof the disease, presented executive dysfunction. The cardinal motor signs of the

disease were not correlated with the cognitive dysfunction found.

3) Oxidative Stress: Emerging Mitochondrial and Cellular Themes andVariations in Neuronal Injury.

Department of Biochemistry and Molecular Biology, Monash University, Clayton, Victoria,

Australia.

Oxidative stress plays a central role in neuronal injury and cell death in acute andchronic pathological conditions. The cellular responses to oxidative stress embrace

changes in mitochondria and other organelles, notably endoplasmic reticulum, and

can lead to a number of cell death paradigms, which cover a spectrum from

apoptosis to necrosis and include autophagy. In Alzheimer's disease, and other

pathologies including Parkinson's disease, protein aggregation provides further

cellular stresses that can initiate or feed into the pathways to cell death engendered

by oxidative stress. Specific attention is paid here to mitochondrial dysfunction and

programmed cell death, and the diverse modes of cell death mediated by

mitochondria under oxidative stress. Novel insights into cellular responses toneuronal oxidative stress from a range of different stressors can be gained by

detailed transcriptomics analyses. Such studies at the cellular level provide the key

for understanding the molecular and cellular pathways whereby neurons respond to

oxidative stress and undergo injury and death. These considerations underpin the

development of detailed knowledge in more complex integrated systems, up to the

intact human bearing the neuropathology, facilitating therapeutic advances.


22/23

22 | P a g e

4)On the role of P2X(7) receptors in dopamine nerve cell degeneration in arat model of Parkinson's disease: studies with the P2X(7) receptor

antagonist A-438079.

Department of Neuroscience, Karolinska Institutet, 17177, Stockholm, Sweden,

The role of the ATP-gated receptor, P2X(7), has been evaluated in the unilateral 6-

OHDA rat model of Parkinson's disease using the P2X(7) competitive antagonist A-

438079. Nigral P2X(7) immunoreactivity was mainly located in microglia but also in

astroglia. A-438079 partially but significantly prevented the 6-OHDA-induced

depletion of striatal DA stores. However, this was not associated with a reduction of

DA cell loss. Blockade of P2X(7) receptors may represent a novel protective strategy

for striatal DA terminals in Parkinson's disease and warrants further futureinvestigation

5)Yawning and locomotor behavior induced by dopaminereceptor agonists in mice and rats.Psychobiology Section, National Institute on Drug Abuse, Intramural Research Program, NationalInstitutes of Health, Baltimore, Maryland 21224, USA.

Dopaminergic (DA) agonist-induced yawning in rats seems to be mediated by DA D3

receptors, and low doses of several DA agonists decrease locomotor activity, an

effect attributed to presynaptic D2 receptors. Effects of several DA agonists onyawning and locomotor activity were examined in rats and mice. Yawning was

reliably produced in rats, and by the cholinergic agonist, physostigmine, in both the

species. However, DA agonists were ineffective in producing yawning in Swiss-

Webster or DA D2R and DA D3R knockout or wild-type mice. The drugs significantly

decreased locomotor activity in rats at one or two low doses, with activity returning

to control levels at higher doses. In mice, the drugs decreased locomotion across a

1000-10 000-fold range of doses, with activity at control levels (U-91356A) or above

control levels [(+/-)-7-hydroxy-2-dipropylaminotetralin HBr, quinpirole] at the highest

doses. Low doses of agonists decreased locomotion in all mice except the DA D2Rknockout mice, but were not antagonized by DA D2R or D3R antagonists (L-741 626,

BP 897, or PG01037). Yawning does not provide a selective in-vivo indicator of DA

D3R agonist activity in mice. Decreases in mouse locomotor activity by the DA

agonists seem to be mediated by D2 DA receptors.


23/23

23 | P a g e

DATE BIBLIOGRAFICE

1) - , ....

1997.(.303-320).

2) - ,.2000(.221-229).

3) - ,.

1998(.98-112).

4)., ..- ,.(.435-439).

5) -5

(-)

- 2010.

6) '

.

7) : .

8) 2(7)

' : 2(7) -438079.

9)

.

10)'.

11) 1 .

Parkinson Si Receptorii Dopa

Documents

Transcript of Parkinson Si Receptorii Dopa