LO QUE UN DIA FUE NO SERA?PAPEL DE LOS ITRNN EN PRIMERA

LINEASandra Treviño Pérez

CLISIDA

HGR No. 1

IMSS

Uso de inhibidores de la Integrasa

en sujetos Naive

Dr. Samuel Navarro Alvarez, MSP

Jefe Epidemiologia y Clínica de Sida del

Hospital General Tijuana

Universidad Autónoma de Baja California

Disclosures

• I have received Honoraria for speaking at Educational

events, Consulting and Research support from:

Abbvie, Merck, Janssen, Sanofi Pasteur, Stehndal

and Roche

Resumen de guías de tratamiento 2014

(DHHS y Mexicanas)Tercer componente

Mas de 100K copias

1. I. proteasa

Darunavir-r

Atazanavir-r

2. ITRNN

Efavirenz

3. I. Integrasa

Raltegravir

EVG/COBI

DTG&

Primera elección:

Atripla

Alternativos:

Efavirenz&

Atazanavir-r*

Raltegravir*

Darunavir-r*

Menos de 100K copias

1. I. Proteasa

ATVr + 3TC/ABC

2. ITRNN

EFV + 3TC/ABC

RPV + TDF/FTC

Se requiere guía para la guía

Una guía muy dirigida

& Combinado con TDV o ABC/3TC* Cambiando con TDV

• > o < 100k copias

• Cuenta de CD4

• Genotipo basal

• Deseos del paciente

• Edad

• Adherencia esperada

• Interacciones farmacológicas

• Comorbilidades

• STR o múltiples tomas

Primera elección:

Atripla

Como han cambiado las guías internacionalesDHHS 2015 - GESIDA

Primera elección

1. I. Integrasa*

Raltegravir*

EVG/COBI*

Doglutegravir&

2. I. Proteasa

Darunavir-r*

Primera elección:Primera elección:

1. I. Integrasa

Raltegravir*

Dolutegravir&

¿Habrá algún escenario en donde los Inhibidores de la Integrasa no

pudieran ser los medicamentos o esquemas de primera elección?

& Cambiando con ABC/3TC o TDV, * Combinado con TDV

Tópicos a tratar en 15 minutos

Estudios que avalan a los inhibidores de Integrasa en sujetos naive

Estudios que avalan a los inhibidores de Integrasa en sujetos naive

Patrón de resistencias en caso de falla virológica. Barrera genéticaPatrón de resistencias en caso de falla virológica. Barrera genética

Perfil metabólico y consideraciones al escoger un inhibidor de Integrasa

Perfil metabólico y consideraciones al escoger un inhibidor de Integrasa

Estudios que avalan a

los inhibidores de

Integrasa en sujetos

naive

Resultados finales de STARTMRK a 5 añosEstudio fase III, aleatorizado y doble ciego a comparar RAL vs EFV

Rockstonh et al. Ann Intern Med. 2004;161:461-471.Rockstonh et al 19th IAC, July 2012, Abst ÑBPE 19

ACTG 5257: Estudio abierto comparando ATVr

Vs RAL Vs DRV en primera línea de tratamiento

Px Naive con CV VIH

>1000 copias

(N=1809)

96 semanas

• Tiempo a falla virológica

• Tiempo a descontinuar tratamiento por toxicidad

• Combinación de puntos finales (falla y toxicidad)

• Se permitió el cambio de régimen por tolerabilidad

Landovitz. CROI 2014. Abstract 85

ATVr+TDF/FTC(n=605)

RALBID+TDF/FTC(n=603)

DRVrQD+TDF/FTC(N=601)

Análisis a 96 semanas

Falla virológica• Esquemas

equivalente en

tiempo a FV

Falla por Tolerabilidad• Mayor falla en ATVr vs

RAL o DARr

• Principalmente por

hiperbilirrubinemia

Falla compuesta• Considerando FV o

tolerabilidad RAL fue

superior a ambos grupos

• DRVr superior a ATVr

Landovitz. CROI 2014. Abstract 85

Eficacia virológica a 96 semanas

• Análisis de intensión a tratar

similares en falla virológica

• Cuando el cambio = falla,

Raltegravir es superior que DRVr

y que ATVr. DRVr es superior a

ATVr

• Resistencia ocurre más común

en pacientes con RAL

� 3% RAL

� 1.5% ATVr

� 1% en DRVr

� No se observaron

mutaciones mayores de IP

Landovitz. CROI 2014. Abstract 85

Elvitegravir/Cobicistat vs EFV or ATV/RTV +

TDF/FTC en pacientes vírgenes a tratamiento

• Estudio fase III, aleatorizado, doble ciego

• Objetivo primario: CV VIH < 50 copias/mL a 48 semanas

1. Sax P, et al. Lancet. 2012;379:2439-2448. 2. DeJesus E, et al. Lancet. 2012;379:2429-2438.

Pacientes Naive

CV VIH ≥ 5000 copias/mL;

Cualquier cuenta de CD4+

Susceptible a TDF, FTC y EFV, o ATV;

Con IFG ≥ 70 mL/min

Esdtudio 102

(N = 700)

Estudio 103[

(N = 708)

EVG/COBI/TDF/FTC QD

(n = 348)

EFV/FTC/TDF QD

(n = 352)

EVG/COBI/TDF/FTC QD

(n = 353)

ATV/RTV + TDF/FTC QD

(n = 355)

EVG/COBI/TDF/FTC No inferior a EFV/TDF/FTC

o a ATVr + Truvada a la semana 144

1. Sax PE, et al. Lancet. 2012;379:2439-2448. 2. Zolopa A, et al. J

Acquir Immune Defic Syndr. 2013;63:96-100. 3. Wohl D, et al.

ICAAC 2013. Abstract H-672a.

Wk 48 Wk 144

EVG/COBI/TDF/FTC

(n = 348)

EFV/TDF/FTC

(n = 352)

8075

0

20

40

60

80

100

HIV

-1 R

NA

< 5

0 c

op

ies/

mL

(%)

88 84

Δ: 3.6%

(-1.6 to 8.8)Δ: 4.9%

(1.3 to 11.1)84

82

Wk 96

Δ: 2.7%

(-2.9 to 8.3)

EVG/COBI/TDF/FTC

(n = 353)

ATV/RTV + TDF/FTC

(n = 355)

Δ: 3.0%

(-1.9 to 7.8)Δ: 1.1%

(-4.5 to 6.7)

S 48 S 144

7875

0

20

40

60

80

100

HIV

-1 R

NA

< 5

0 c

op

ies/m

L (

%) 90 87

Δ: 3.1%

(-3.2 to 9.4)83

82

S 96

1. De Jesus E, et al. Lancet. 2012;379:2429-2438. 2.

Rockstroh J, et al. J Acquir Immune Defic Syndr.

2013;62:483-486. 3. Clumeck N, et al. EACS 2013. Abstract

LBPS7/2.

Dolutegravir vs las drogas previamente

preferidas en sujetos naïve

• Estudio aleatorizado, de no inferioridad fase III

• Primary endpoint: Cara viral VIH < 50 copias/mL a 48 semanas

Pts ART-naive

CV ≥ 1000 c/mL

(N = 822)

DTG 50 mg QD + 2 NRTIs*

(n = 411)

RAL 400 mg BID + 2 NRTIs*

(n = 411)

*Investigator-selected NRTI backbone: either TDF/FTC or ABC/3TC.

Pts ART-naive

CV ≥ 1000 c/mL

HLA-B*5701-neg

CrCL > 50 mL/min

(N = 833)

DTG 50 mg QD + ABC/3TC QD

(n = 414)

EFV/TDF/FTC QD

(n = 419)

SPRING-2[1]

(active controlled)

SINGLE[2]

(placebo controlled)

DTG 50 mg QD + 2 NRTIs*

(n = 242)

DRV/RTV 800/100 mg QD + 2 NRTIs*

(n = 242)

Pts ART-naive

VL ≥ 1000 c/mL

(N = 484)

FLAMINGO[3]

(open label)

1. Raffi F, et al. Lancet. 2013;381:735-743. 2. Walmsley S, et al. N Engl J Med. 2013;369:1807-1818.

3. Feinberg J, et al. ICAAC 2013. Abstract H1464a.

HIV

-1 R

NA

< 5

0 c

/mL

at

Wk

48

(%

) 8881

∆ +7.4%

(95% CI +2.5% to +12.3%; P = .003)

DTG 50 mg +

ABC/3TC QDEFV/TDF/

FTC QD

0

20

40

60

80

100

364/

414

340/

419

Walmsley S, et al. N Engl J Med.

2013;369:1807-1818.

• DTG superior a semana 48

• Falla virológica a 48 semanas:

4% (18/414) en brazo DTG

4% (17/419) en brazo EFV

SINGLE: DTG + ABC/3TC vs

EFV/TDF/FTC en pacientes

naïve a 48 semanas

HIV

-1 R

NA

< 5

0 c

op

ies

/mL

(%

)

8885

DTG 50 mg QD

(n = 411)

RAL 400 mg

BID

(n = 411)

0

20

40

60

80

100

81

76

Sem 48 Sem 96

361/

411

351/

411

333/

411

314/

411

∆: 4.4%

(-1.1% to 10.0%)

∆: 2.5%

(-2.2% to 7.1%)

�DTG no inferior que Raltegravir a 48 y 96 Sem

�Falla virológica a 96 semanas[2]:

5% (22/411) en brazo DTG

7% (29/411) en brazo de RAL

1. Raffi F, et al. Lancet. 2013;381:735-743.

2. 2. Raffi F, et al. IAS 2013. Abstract TULBPE17.

SPRING-2: DTG vs RAL +

2 NRTIs en pacientes

naive a 96 semanas

FLAMINGO: DTG vs DRV/RTV + 2 NRTIs

en pacientes naïve a 48 semanas

• DTG superior a DRV/RTV

a 48 semanas

– Discontinuación del

tratamiento:

2% en el brazo de DTG Vs

4% en el brazo de DRVr

• Falla virológica a 48

semanas: < 1% (n = 2) en

cada brazo

• Incremento de DCr similar a

semana 48

– +210 células/mm³ en cada

brazo del estudio

HIV

-1 R

NA

< 5

0 c

/mL

at

Wk

48

(%

)

9083

∆ +7.1%

(95% CI: +0.9% to +13.2%; P = .025)

Feinberg J, et al. ICAAC 2013. Abstract H1464a.

DTG 50 mg

QD + NRTIs

DRV/RTV

800/100 mg QD

+ NRTIs

217/

242

200/

242

0

20

40

60

80

100

Eficacia similar de INSTIs (RAL o DTG) +

ABC/3TC o TDF/FTC, incluso con CV alta

• En estudio SPRING-2 eficacia similar con ABC/3TC o TDF/FTC + RAL

o DTG, incluyendo con CV alta*

Eron J, et al. Glasgow 2012. Abstract P204.

< 100k 100K - < 250K 250K - 500K > 500K0

20

40

60

80

100

HIV

-1 R

NA

< 5

0 c

/mL

at

Wk

48

by

FD

A

Sn

ap

sho

t A

na

lysi

s (%

)

86

n/

N =

88

225/

257

91

306/

335

36/

42

82

72/

88

81

13/

16

76

29/

38

72

13/

18

64

18/

28

Baseline HIV-1 RNA (c/mL)

TDF/FTC

ABC/3TC

*Pooled data from both INSTIs.

Patrón de

resistencias en caso

de falla virológica

DTG vs RAL[1,2]

0 pts con resistencia en el brazo

de DTG

1 paciente con resistencia a I.

Integrasa y 4 con resistencia a

NRTI

DTG vs EFV[3]

0 pacientes con resistencia en el

brazo de DTG

1 paciente con resistencia a NRTI y

4 a NNRTI en el brazo de EFV

DTG vs DRV/RTV[4]

No hubo mutaciones de

resistencia en ninguno de los

brazos

EVG/COBI vs EFV (144 sem)

9 pacientes resistencia integrasa

14 pacientes resistencia a ITRNN

10 vs 4 con resist a ITRN en II vs ITRNN

EVG/COBI vs ATVr (144 sem)

5 pacientes con resistencia II

0 pacientes con resistencia a IP

6 vs 2 con resist a ITRN en II vs IP

RAL vs EFV (240 sem)

1 paciente con resistencia II

7 pacientes con resistencia a ITRNN

2 pacientes por grupo con resistencia ITRN

Mutaciones de resistencia al momento de fallo virológico

Mutaciones de resistencia mayores para los

Inhibidores de Integrasa

Las mutaciones en NARANJA se asocian con altos niveles de resistencia

Las mutaciones en AMARILLO se asocian con reducción de actividad

Conclusiones de barrera genética y mutaciones

de resistencia de los inhibidores de integrasa

• Los IP reforzados al momento de la falla no presentan

mutaciones de resistencia para su familia

• Dolutegravir se comporta similar a los IP, al momento de falla

no hay mutaciones para DTG

• Raletravir y Elvitegravir se comportan similar a Efavirenz, es

decir de barrera genética baja

• Raltegravir y Elvitegravir tienen resistencia cruzada

• Las mutaciones de resistencia generadas por Raltegravir o

Elvitegravir pueden disminuir la susceptibilidad de Dolutegravir

Perfil metabólico y

consideraciones al

prescribir los

inhibidores de

Integrasa

KFC PROGRAMA DE PROTECCION

DE TESITOS PROTEGIDOS

Aunque se parecen no todos los inhibidores de Integrasa son iguales

Comparación de los inhibidores de Integrasa

Droga Dosis STRRequiere

Booster

Resistencia en

pacientes con falla

Resistencia

cruzada

Raltegravir cada 12 hrs NO No Si Si

Elvitegravir cada 24 hrs Si Si Si Si

Dolutegravir cada 24 hrs Si NoHasta el momento

NOParcial

ClinicalOptions.com/hiv, 2015

Cual es el efecto de estas drogas sobre los lípidos?

LPVr

TPVr

Resumen de inhibidores de Integrasa

Perfil metabólico, Pocas

interacciones, amplia experienciaRAL

Cada 12 hrs, No co-formulaciones,

Baja barrera genética, resistencia

cruzada, interacción con antiácidos

de alumio-Magnesio

STR, TAF? (buen perfil sobre el

hueso y riñón)EVG

COBI, Interacciones, Lípidos, Baja

barrera genética, resistencia

cruzada, Aumento ficticio de Cr

sérica, interacción con anti ácidos

aluminio magnesio, interacción

severa con Rifampicina,

contraindicado en sujetos con DpCr

<70 ml/min

Perfil metabólico, STR, Pocas

interacciones, Alta barrera

genética

DLG

Poca experiencia, STR sólo con ABC,

interacción con anti ácidos de

aluminio-magnesio, incremento de

niveles séricos de metformina

Pros Contras

Interrogantes de los Inhibidores de Integrasa?

• Dado la evidencia actual, en pacientes Naive, deberían

de ser los II la mejor opción de inicio?

• En que pacientes no se sería apropiado utilizar estas

drogas?

• En ausencia de estudios cara a cara entre estos 3

fármacos, al momento de la prescripción en sujetos

naive,

– ¿Que debe de influir en la elección?

– Es decir, ¿cual de los tres debería de ser el de primera línea?

ClinicalOptions.com/hiv, 2015

Cual es el efecto de estas drogas sobre los lípidos?

LPVr

TPVr

2015. El año del cambio

REGIMEN DHHS EACS

PREFERIDO FTC/TDF +DTG ó (ABC/LMV)EVTG/cRALDRV/r

FTC/TDF +DTG ó (ABC/LMV)EVTG/cRALRPV (CV <100K, CD4 >200)DRV/r

ALTERNATIVO FTC/TDF/EFVFTC/TDF/RPV (CV <100K, CD4 >200)DRV/r, ATV/r, ATV/c, DRV/C

FTC/TDF/EFVABC/LMV + RAL, EFVATV/r, ATV/c, DRV/r, DRV/c

IMPACTO EN LA PRACTICA CLINICA NACIONAL

INSTI

ITRNN

ARGUMENTO Y EVIDENCIA (1 EFICACIA)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

STARMRK 1 SINGLE (FDC)2 SPRING-1 3 GS-US 236 0102 (FDC)

PACIENTES NAIVE

RAL EFV DTG EVG/c

%

P

A

C

I

E

N

T

E

S

C

V

<

5

01.Lennox. J AIDS 2010,55(1):39.48, 2.Walmsley et al. J AIDS 2015, Ago 7, 3.Van Lunzen Lancet Inf Dis 2012, 12(2):111-

8, 4.Zolopa JAIDS 2013, 63(1):96-100

ARGUMENTOS Y EVIDENCIA (2 SEGURIDAD)

% EA EFV INSTI

1.EA SERIOS 78 47

2.CON DESC 11 3

3.CON DESC 20 1.9

4.CON DESC 7 5

1.Lennox. J AIDS 2010,55(1):39.48, 2.Walmsley et al. J AIDS 2015, Ago 7, 3.Van Lunzen Lancet Inf Dis 2012, 12(2):111-

8, 4.Zolopa JAIDS 2013, 63(1):96-100

ARGUMENTOS Y EVIDENCIA (3 CONVENIENCIA)

FARMACO EFV EVG/c DTG RAL

NUMERO DE

TABLETAS

1 A 2 1 1 A 2 3

DOSIS CADA 24

HORAS

CADA 24

HORAS

CADA 24

HORAS

CADA 12

HORAS

UN PROBLEMA COMPLEJO

ARGUMENTOS Y EVIDENCIA (4 COSTOS E IMPACTO)

90 % analizados

90 % en tratamiento ARV

90% CV BLD• TRATAMIENTO EFICAZ EN POBLACION ABIERTA

• TRATAMIENTO ACCESIBLE• TRATAMIENTO SUSTENTABLE A LARGO PLAZO

• TOXICIDAD ACEPTABLE

TOXICIDAD ACEPTABLE…

EFV

Estudios clínicos

Vida real

Mayor tiempo de seguimiento

Perfil establecido

INSTI

Estudios clínicos

Vida real

Menor tiempo de seguimiento

Perfil por confirmar

Rash

Síntomas

neuropsiquiátricos

Dislipidemia

Teratogénesis

INTERACCIONES FARMACOLOGICAS (1)

ITRNN EVG/c

DHHS GUIDELINES 2015. Tabla 19D

INTERACCIONES FARMACOLOGICAS (2)

Al Mg XaI, Ticagrelor

DHHS GUIDELINES, 2015

ENVEJECIMIENTO Y VIH. COHORTE SUIZA

Hasse et al,

CROI 2011, O-161

DISTRIBUCION DE EDAD EN UNA COHORTE URBANA MEXICANA

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

NUEVOS <50

INC >50

PREV >50

CLISIDA, 2011

INCIDENCIA DE CO-MORBILIDADES ACORDE A LA EDAD EN PACIENTES CON VIH

Guaraldi G, et al. Glasgow 2008. Abstract P300.

No comorbidity

1 comorbidity

2 comorbidities

3 comorbidities

4 comorbidities

5 comorbidities

0

25

50

75

100

≤ 30 31-40 41-50 51-60 > 60

Edad (Años)

Pa

tie

nts

(%

)

CO-MORBILIDADES

No Inf

VHB-VHC

Tb

No Inf

VHB-VHC

Tb

PAISES EN DESARROLLO PAISES DESARROLLADOS

CASO CLINICO

CASO CLINICO (3)

• ARM. Masculino de 58 años, ingresa diciembre 2011 por diarrea y fiebre

• ELISA positivo. Cr: 1.6 mg,Urea: 41 mg, Alb: 2.4 g/dL Hb: 8.4, VCM: 80, EGO: Proteínas: 2+,

• Tx: Hidratación, TMP/SMX, metronidazol

• Alta

• CD4: 21, CV: 3 millones, 741,000. IgG CMV +

• Rx de Tx: Complejo primario Tb, BAAR +++ en esputo y heces. Inicia RIFATER+ETB

• Cultivos sangre, orina y heces negativos

• Talla: 182 cm, Peso: 75 Kg

SELECCIÓN ARV

1. RAL

2. EVG/c

3. DTG

4. IP/r

5. EFV

RIF

RIF

MDRD 47.4

MDRD 47.4

CONVENIENCIA DOSIS COSTO, ACCESIBILIDAD

COSTO, ACCESIBILIDAD

PACIENTES CON BENEFICIO DE EFV

• Sin condiciones clínicas que limiten el uso

• Medición basal de estado psiquiátrico

• HAND

• Adecuar a actividad laboral

• Mujeres en edad reproductiva o con búsqueda activa de embarazo

• Sin ajuste de dosis en uso combinado con Antituberculosos

• Sin ajuste de dosis en uso combinado con algunos medicamentos para enfermedades crónico degenerativos

ADECUACION ARV

EFICACIA EA FALLA

NUEVOS ARV

PACIENTES MAYOR COMPLEJIDAD

INDIVIDUALIZAR ARV