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Orale Antidiabetika

Bruno Müller

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Therapieziele

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Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes:

A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment

of Therapy

David M. Nathan, M.D., John B. Buse, M.D., Ph.D., Mayer B. Davidson, M.D., Ele Ferrannini, M.D., Rury R. Holman, F.R.C.P.,

Robert Sherwin, M.D., and Bernard Zinman, M.D.

Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31(12):1-11.

Published at care.diabetesjournals.org October 22, 2008

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Glycemic goal of therapyAn A1C level of ≥7% should serve as a call to action to

initiate or change therapy with the goal of achieving an A1C <7%*

*This goal is “not appropriate or practical for some patients, and clinical judgment based on the potential benefits and risks of a more intensified regimen needs to be applied for every patient.” (pg 2) For each patient, factors such as life expectancy, risk of hypoglycemia, and the presence of CVD need to be taken into consideration before intensifying the therapeutic regimen.

*This goal is “not appropriate or practical for some patients, and clinical judgment based on the potential benefits and risks of a more intensified regimen needs to be applied for every patient.” (pg 2) For each patient, factors such as life expectancy, risk of hypoglycemia, and the presence of CVD need to be taken into consideration before intensifying the therapeutic regimen.

Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31(12):1-11.

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At Diagnosis:

Lifestyle+

Metformin

Lifestyle + Metformin+

Basal insulin

Lifestyle + Metformin+

Sulfonylurea a

Lifestyle + Metformin+

Intensive insulin

Step 1 Step 2 Step 3

Lifestyle + Metformin+

Pioglitazone (no hypoglycemia /edema (CHF)/ bone loss)

Tier 1: well-validated core therapies

Tier 2: less well-validated core therapies

Lifestyle + Metformin+

GLP-1 agonist b

(no hypoglycemia/weight loss /nausea/vomiting )

Lifestyle + Metformin+

Pioglitazone +

Sulfonylurea a

Lifestyle + Metformin+

Basal insulin

Algorithm for type 2 diabetes

Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31(12):1-11.a,b See speaker notes

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Initiation and adjustment of insulin regimensStart with bedtime intermediate-acting insulin or bedtime or morning long-acting

insulin (can initiate with 10 units or 0.2 units per kg)

Check fasting glucose (fingerstick) usually daily and increase dose, typically by 2 units every 3 days until fasting levels are consistently in target range (3.9–7.2 mmol/l [70–130 mg/dl]). Can increase dose in larger increments,

e.g., by 4 units every 3 days, if fasting glucose is >10 mmol/l (180 mg/dl)

If hypoglycemia occurs, or fasting glucose level <3.9 mmol/l (70 mg/dl), reduce bedtime dose by 4 units or 10% - whichever is greater

A1C ≥7% after 2-3 months

Continue regimen. Check A1C every 3 mo

If fasting BG is in target range (3.9–7.2 mmol/l [70–130 mg/dl]), check BG before lunch, dinner, and bed. Depending on BG results, add second injection as below. Can usually

begin with ~4 units and adjust by 2 units every 3 days until BG in range

Pre-lunch BG out of range. Add rapid-acting insulin at

breakfasta

Pre-dinner BG out of range. Add NPH insulin

at breakfast or rapid-acting at lunch

Pre-bed BG out of range. Add rapid-

acting insulin at dinnera

A1C ≥7% after 3 months

Recheck premeal BG levels and if out of range, may need to add another injection. If A1C continues to be out of range, check 2 h postprandial levels and adjust preprandial rapid-acting insulin

Yes

No

No

Yes

a See speaker notesNathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31(12):1-11.

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Summary

The guidelines and treatment algorithm presented here emphasize the following:

Achievement and maintenance of near normoglycemia (A1C <7.0%)

Initial therapy with lifestyle intervention and metformin

Rapid addition of medications, and transition to new regimens, when target glycemic goals not achieved or sustained

Timely addition of insulin therapy to patients who do not meet target goals

Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31(12):1-11.

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Other ConsiderationsTarget glycemic goals can only be sustained by appropriate

dose escalation and/or addition of other glucose-lowering medications

Preference should be given to glucose-lowering drugs that provide additional benefits

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Pathophysiologie

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Insulinsekretion

Insulinsensitivität

Hyperglykämie

Reversibel durch:

Insulin- Sekretagoga

Metformin, Glitazone

Gewichtskontrolle

Körperliche Aktivität

Blutzuckerkontrolle

Extrapankreatische Wirkung der Insulin Sekretagoga

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Insulin- und Glucagon-Antwort auf eine stark kohlenhydrathaltige Mahlzeit bei Diabetes Typ

2

Insu

lin

(µU

/ml)

Glu

cag

on

(µµ

g/m

l)G

lukose

(mg

/100 m

l)

*Insulin in fünf Patienten bestimmtAdaptiert von Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115.

Diabetes mellitus Typ 2 (n=12)*Nicht diabetische Kontrollen (n=11)

150

0

140

90

360

80

240

–60

Zeit (Minuten)

306090

120

110

270300330

100110120130

Meal

Nicht supprimiertes Glucagon

0 60 120 180 240

Schwache / verzögerte Insulinantwort

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Bei Diabetes Typ 2 ist die Beta-Zellfunktion abnormal

•Eine ganze Reihe von Funktionsstörungen sind beschrieben worden

– Abnormale oszillatorische Insulinfreisetzung

– Gesteigerte Proinsulin-Spiegel

– Verlust der ersten Phase der Insulinantwort

– Abnormale 2. Phase der Insulinantwort

– Progressive Reduktion der Anzahl von funktionsfähigen Beta-Zellen

Adaptiert von Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Polonsky KS et al N Engl J Med 1988;318:1231–1239; Quddusi S et al Diabetes Care 2003;26:791–798; Porte D Jr, Kahn SE Diabetes 2001;50(suppl 1):S160–S163.

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Jahre nach Diagnose

Belfast Diät-Studie

Bei gleichbleibender Insulinsensitivität verschlechterte sich die Beta-Zellfunktion im

Diabetes Typ 2

Daten der ersten sechs Jahre aus der 10-jährigen Verlaufskontrolle in der Belfast Diät-Studie: Daten von 67 neu diagnostizierten Probanden mit Diabetes Typ 2 (N=432), die aufgrund eines sekundären Versagens der Diätbehandlung während der Jahre 5 bis 7 eine Behandlung mit oralen Antidiabetika oder Insulin benötigten.

HOMA=Homeostasis Model Assessment; Daten gerechnet als Prozentsatz der Werte in einer mageren, nicht diabetischen, Referenzpopulation.Adaptiert von Levy J et al Diabet Med 1998;15:290–296.

HO

MA

% b

eta

HO

MA

% S

en

sit

ivit

ät

Jahre nach Diagnose

00

40

60

80

20

2 4 60

40

60

20

0 2 4 6

Beta-ZellfunktionInsulinsensitivität

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Homeostasis Model Assessment (HOMA)

Haffner S. Diabetes Care 1996; 19: 1139

Normal: 100% beta-cell function: insulin resistance (R) = 1

20 insulin* (U/ml) glucose* (mmol/l) - 3.5

Beta-cell function (%) =

*fasting levels

insulin* (U/ml) glucose* (mmol/l) 22.5

Insulin resistance =

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Homeostasis Model Assessment (HOMA)B

asal

pla

sma

insu

lin

(

U/m

l)

Matthews et al. Diabetologia 1985; 28: 412

2 4 6 8 10 12 14

50

40

30

20

10

0

Basal plasma glucose (mmol/l)

=200%

=100%

=50%

=25%

R=16

R=8

R=4

R=2

R=2

R=1R=½

Increasing insulin

resistance (R)

Decreasing -cell function ()

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Übersicht OAD

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Diabetesmedikamente 1991-2005/2009

Orale Antidiabetika Insuline(2006: 5 Klassen)

Biguanide (Metformin) Tierische Insuline

Sulfonylharnstoffe humane Insuline

Glinide Analog-Insuline

Glukosidase-Hemmer/Acarbose

Glitazone

Neu ab 2007/8: GliptineByetta

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Diabetesmedikamente 1991-2005/2007(Beispiele)

Orale Antidiabetika Insuline

Acarbose Glucobay® Lispro Humalog®

BiguanideGlimepirid Amaryl® Aspart NovoRapid®

Repaglinid NovoNorm® Glargin Lantus®

Nateglinid Starlix®

Detemir Levemir®

Rosiglitazon Avandia®

Pioglitazon Actos® Glulisine Apidra®

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Neue Therapieformen, Inkretine

• Gliptine, sog. DPP-4-Inhibitoren

• GLP-1

• Exenatide (GLP-1-Analog)

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Orale Antidiabetika im

direkten Vergleich

Sulfonyl-harnstoffe

Glinide Metformin Glitazone

Kardiale Neben-wirkungen

einige wirken auch auf kardiale KATP Kanäle

Repaglinide wirkt auch auf kardiale KATP Kanäle

Keine Herz-insuffizienz

Neben-wirkungen

Hypo-glykämie

Hypo-glykämie

Gastro-intestinal Laktat-azidose Cave: Kontraind.*

Oedeme Körper-gewichts-anstieg (Anstieg der Trans-aminasen)

Preis (Tages-therapie-kosten)

0.50 – 1.00 Sfr

1.65 – 4.20 Sfr

0.70 SFr 2.80 – 3.90 Sfr

Morbi- Mortalitäts-daten

Ja UKPDS Steno Typ 2

Nein Ja UKPDS Steno Typ 2

Kontrovers Proactive 2005 + Niessen -

Einnahme der Erhaltungs-dosis

1 x täglich (Amaryl, Diamicron MR

3x täglich 2x täglich 1 – 2 x täglich

*Obstr. Atemw. Erk.- Niereninsuff.- Leberinsuff.

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Gliclazid Glimepirid Glibenclamid

Körper-gewicht

neutral1 Wider-sprüchlicheResultate

Zunahme

Wirkung aufkardialeKalium-kanäle

Nein2 Wider-sprüchlicheResultate 3

Ja3

VaskulärerSchutz

Ja* Nichtbekannt

Nichtbekannt

Wiederher-stellung derFrühspitze

Ja* Ja4 Nein

AktiveMetabolite

Nein* Ja* Ja*

24 StundenWirksam-keit beiEinmalgabe

Ja5 Je nachNieren-

funktion6

Nein

EinnahmederErhaltungs-dosis

1 xtäglich

1 – 2 xtäglich

2 xtäglich* Arzneimittelkompendium der Schweiz

Sulfonylharnstoffe im Vergleich

1 Drouin P. J Diabetes Complications 2000;14(4):185-912 Ashcroft FM, J Diabetes Complications 2000;14(4):192-6 3 Song DK Br J Pharmacol 2001;133(1):193-9; Circulation 2001;103:3111-3116; European Heart Journal 1999;20:439-4464 Korytkowski M, Diabetes Care 2002;25(9):1607-115 Guillausseau PJ, Diabetes & Metabolism, 2001; 27:133-1376 Rosenkranz B. Diabetologia 1996; 39: 1617-1624

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Gefahr einer akute myokardialen Ischämie

Ischämische Präkonditionierung

Öffnen kardialer Kaliumkanäle (Kir6.2/Sur2A)*

*Schutzmechanismus, der durch nicht selektive Insulinsekretagoga behindert werden könnte - Diese Substanzen schliessen Kaliumkanäle und behindern das Öffnen.

Potenzielles Problem

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Inkretine

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GLP-1 und GIP sind die zwei wichtigsten Inkretine

GLP-1 GIP• Sezerniert durch die L-Zellen im

distalen Darm (Ileum und Colon)• Stimuliert die glukoseabhängige

Insulinfreisetzung

• Sezerniert durch K-Zellen im proximalen Darm (Duodenum)

• Stimuliert die glukoseabhängige Insulinfreisetzung

• Supprimiert die hepatische Glukosefreisetzung durch die glukoseabhängige Hemmung der Glukagonsekretion

• Fördert die Proliferation und das Überleben der Beta-Zellen, in Tiermodellen und isolierten menschlichen Inseln

• Fördert die Proliferation und das Überleben der Beta-Zellen in Insel-Zelllinien

GLP-1=glucagon-like peptide 1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptideAdaptiert von Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol 2002;174:233–246.

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Adaptiert von Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483.

Inkretine regulieren die Glukose-Homöostase durch Wirkungen auf die Funktion der

Inselzellen

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GLP-1 Effects in Humans: Understanding the Glucoregulatory Role of Incretins

Promotes satiety and reduces appetite

Beta cells:Enhances glucose-dependent

insulin secretion

Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.

Liver: ↓ Glucagon reduces

hepatic glucose output

Alpha cells:↓ Postprandial

glucagon secretion

Stomach: Helps regulate

gastric emptying

GLP-1 secreted upon the ingestion of food

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Nach oraler Verabreichung von Glukose war der Inkretin-Effekt bei Diabetes Typ 2 reduziert

*p0.05 vs. respektiver Wert nach oraler GabeIR=ImmunreaktivAdaptiert von Nauck M et al Diabetologia 1986;29:46–52.

ReduzierterInkretin-Effekt

Normaler Inkretin-Effekt

Glukose, oral (50 g/400 ml) Isoglykämisches Glukose, intravenös

0–10

10

15

20

Ven

öser

pla

sm

ati

sch

er

Glu

kosesp

ieg

el

(mm

ol/

L)

5

60 120 180

Zeit (Minuten)

0

40

60

80

IR I

nsu

lin

(m

U/L

)

20

Gesunde Kontrollen (n=8)

Diabetes Typ 2 (n=14)

0

10

15

20

5

Zeit (Minuten)

0

40

60

80

IR I

nsu

lin

(m

U/L

)

20

–5 –10 60 120 180–5

–10 60 120 180–5 –10 60 120 180–5

** * * * * *

* **

Ven

öser

pla

sm

ati

sch

er

Glu

kosesp

ieg

el

(mm

ol/

L)

Studie mit Verabreichung von Glukose per os / IV

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GLP-1 förderte die Proliferation und hemmte die Apoptose der Beta-Zellen

bei diabetischen Zucker-Ratten

Studie mit diabetischen Zucker-Ratten, die eine zweitägige Infusion von GLP-1 oder von einer Kochsalzlösung erhielten, gefolgt von einem oralen Glukose-Toleranz-Test. Die Bestimmung der Insel-Masse, der Beta-Zellen-Proliferation und der Apoptose beruhte auf histologische Schnitte des Pankreas .Adaptiert von Farilla L et al Endocrinology 2002;143:4397–4408.

Beta-Zellen Apoptose

0

5

10

Kontrolle GLP-1Behandlung

Ap

op

toti

sch

e B

eta

-Zellen

(%

)

30

25

20

15

0

0.5

1.0

Kontrolle GLP-1 Behandlung

Pro

life

riere

nd

e B

eta

-Zellen

(%

)

2.5

2.0

1.5

Beta-Zellen Proliferation

Zunahme x1.4

(p<0.05)Abnahme

x3.6(p<0.001)

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GLP-1 bewahrte die Morphologie von humanen Inselzellen in vitro

Tag 1

GLP-1 behandelte ZellenKontrolle

Tag 3

Tag 5

Adaptiert von Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158.

Mit GLP-1

behandelte Inseln,

in Kultur,

konnten ihre

Integrität länger

erhalten.

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• Sitagliptin (Januvia®) MSD

Zulassung: EU 21.3.2007

Schweiz seit Juni 07

Dosierung: 100 mg 1x/d p.o.

• Vildagliptin (Galvus) Novartis

Dosierung: 100 mg 1x/d p.o.

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• Sitagliptin (Januvia®) MSD

Vildagliptin (Galvus®) Novartis

Exanetide (Byetta®) Lilly

Vorteile gegenüber herkömmlichen Antidiabetika?

-Betazell-Funktion

-Gewicht

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Ein klarer Fall!?

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Fallbeispiel

Konsultation 2003

• K.B., 1954. Metzger, körperl. nicht mehr sehr aktiv, kinderlos, verheiratet

• Pos. FA für Diabetes mellitus Typ 2 (Mutter, mit Beinamputationen)

• Weitere Diagnosen: Hypertonie, hypertensive (und eventuell koronare) Kardiopathie (formal St. nach inferiorem MI möglich), Hyopogonadismus

30j 40j 50j 60j 70j

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Fallbeispiel

Konsultation 2003

• Medikamente: Andriol, 2-1-2, Coversum Combi, Glucophage 2mal 850mg

• Grösse 190 cm, G 129 kg, BMI 36 kg/m2

• BD 145/90

30j 40j 50j 60j 70j

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Fallbeispiel

Konsultation 2003

• Nüchtern-Glucose (Plasma) 7.5 mmol/l

• Cholesterin Gesamt 3.19 mmol/l

• HDL Cholesterin 1.25 mmol/l

• Nü-Triglyzeride < 0.8 mmol/l

• Kreatinin 74 umol/l

• HbA1c 8.2 %

30j 40j 50j 60j 70j

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Verlaufskontrolle 4 Jahre später• Nun unter Sulfonylharnstoff (Diamicron MR 30mg 2-0-1) und

Metformin (3mal 850)

• BMI 38 kg/m2 (190 cm, 137 kg)

• Blutdruck 145/90 mmHg, normokard

• HbA1c 6.7%

• BZ-Profil im Durchschnitt (kapillär):

30j 40j 50j 60j 70j

Morgen Mittag Abend Vor Bettruhe

7-8 mmol/l 6-9 mmol/l 6-8 mmol/l Nicht gemessen

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... Zufrieden? Probleme?

• Gewichtszunahme von 129 kg, BMI 36 kg/m2 auf aktuelle 137 kg, BMI neu 38

• Lipide gut !!

• Hat Aspirin

• Neu Schlaf-Apnoe-Syndrom

30j 40j 50j 60j 70j

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Probleme

• SH kontraindiziert (Gewichtszunahme)

• Was ist wichtiger: HbA1c-Verbesserung (von 8.2 auf 6.7) oder aber ungünstiger Gewichtsverlauf? Güterabwägung….

• Wie Gewicht reduzieren?

• SAS gerichtet angehen?

30j 40j 50j 60j 70j

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... Gewicht reduzieren, aber wie?

30j 40j 50j 60j 70j

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... Gewicht reduzieren, aber wie?• Beginn mit Byetta Oktober 2007, Gewicht 137 kg

• HbA1c 6.6%

• Stand 09/08: Byetta 10 ug morgens/abends, Diamicron gestoppt, Glucophage unverändert

• Gewicht 111.9, Reduktion von 25kg innerhalb von rund 10 Monaten

• Kein Schlaf-Apnoe-Syndrom

30j 40j 50j 60j 70j

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Vorschlag fürs Procedere?

30j 40j 50j 60j 70j

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Alles klar?

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Auf jeden Fall!