Optimización de Formulaciones Farmacéuticas · Diseño experimental o factorial 3. Modelos...

1

Optimización de

Formulaciones

Farmacéuticas

Prof. Dr. Isidoro CaraballoProfesor Titular de Tecnología

Farmacéutica y Biofarmacia

FDA‘s PAT

(Process Analytical Technology) Initiative

FDA pushes forward the PAT Initiative for

very good reasons:

The variability of most pharmaceutical processes

needs to be reduced.

The performance of a process can be described

by its Sigma value.

The SIGMA Concept

The champion is the chip industry with a six

Sigma manufacturing performance

– i.e. with an amount of defective samples ≤ 2 ppb.

The performance of the pharmaceutical industry

is around 2 Sigma

(≤ 4.6 % defectives).

2

The new approach of FDA for the

Quality Assurance in the 21st Century is

based on:

FDA‘s PAT initiative and white paper 2004 requires

a rigorous science based approach of the design of

formulations and processes, i.e. to design and not

to „test – in“ the quality of a dosage form!

Institute for Innovation in industrial Pharmacy

ESTRATEGIAS EN LA MEJORA ESTRATEGIAS EN LA MEJORA TECNOFARMACÉUTICA DE TECNOFARMACÉUTICA DE

FORMULACIONESFORMULACIONES1.1. Método de ensayo y errorMétodo de ensayo y error

2.2. Diseño experimental o factorial Diseño experimental o factorial

3.3. Modelos matemáticos cuadráticosModelos matemáticos cuadráticos

4.4. Modelos físicoModelos físico--estadísticos: estadísticos: Teoría de la Teoría de la

Percolación y Dimensión Percolación y Dimensión FractalFractal

5.5. Redes Neuronales Artificiales Redes Neuronales Artificiales ((ANNsANNs))

6.6. Bioinformática Bioinformática (Modelos celulares)(Modelos celulares)

1. Ensayo - Error

Aproximaciones a la formulación deseada

• Elevado número de ensayos

• Formulación optima?

2. Diseño Experimental

• Identifica las variables más importantes

• Evalúa la influencia individual de las variables

• Utiliza un test estadístico (ANOVA)

• Permite definir el lote de mejores propiedades (≠ óptimo)

3

3. Modelos matemáticos

� Lineal sin interacciones

y=β0+β1x1+β2x2+….βixi

y: función respuesta, ββββ0: término constante,

xi: variables , ββββ i: coeficientes del modelo

� Lineal con interacciones

y=β0+β1x1+β2x2+β12x1x2…βijxixj

� Modelo con términos cuadráticos

y=β0+β1x1+β2x2+βijxixj+…. β11x12+…βiixi

2









Dr. I. Caraballo / Sistemas Liberación Controlada

Teoría de la Percolación y Geometría Teoría de la Percolación y Geometría FractalFractal

� Teoría de la Percolación– Antecedentes Históricos– Conceptos– Percolación de enlace– Modelo de percolación de posición-enlace– Cálculo del umbral de percolación en las distintas redes

– Ecuación fundamental de la Teoría de la Percolación– Ejemplos de Aplicación de la Teoría de la Percolación al Campo Farmacéutico

� Teoría de los Fractales� Dimensión fractal y dimensión reactiva� Aplicación de la geometría fractal al proceso de liberación

FÍSICA ESTADÍSTICAFÍSICA ESTADÍSTICAFÍSICA ESTADÍSTICAFÍSICA ESTADÍSTICA((((FísicaFísicaFísicaFísica de de de de loslosloslos FenomenosFenomenosFenomenosFenomenos CríticosCríticosCríticosCríticosFísicaFísicaFísicaFísica de de de de loslosloslos SistemasSistemasSistemasSistemas DiscretosDiscretosDiscretosDiscretos))))

QuímicaQuímicaQuímicaQuímica, , , , BiologíaBiologíaBiologíaBiología, , , , AstronomíaAstronomíaAstronomíaAstronomía, etc., etc., etc., etc.

Optimización

Teoría de la Percolación

Teoría estadística, multidisciplinaria que estudia

sistemas cuyos componentes están distribuidosaleatoriamente

4

Primer planteamiento de la TeoríaBroadbent y Hammersley

Utilizada ampliamente en Física, Química,

Biología, Astronomía, etc.• Avance de fluidos en medios porosos

• Polimerización• Gelificación• Creación de estrellas en galaxias espirales

• Formación de gotas de lluvia • Confinamiento de quarks en el núcleo atómico


Antecedentes históricos

Campo FarmacéuticoLeuenberger y cols. Dr. I. Caraballo / Sistemas Liberación ControladaDr. I. Caraballo / Sistemas Liberación Controlada

Porosidadcrítica (p )

C

p > p

p < p

C

C

El gas penetraen los gránulos

El gas no penetraen los gránulos

MASCARASEFICACES

MASCARASINEFICACES

BROADBENT: Máscaras antigás (1954)


Primer planteamiento de la Teoría

BROADBENT y HAMMERSLEY (1957) ¿Qué es la Teoría de la Percolación?¿Qué es la Teoría de la Percolación?

�Percolación de posición

�Percolación de enlace

�Percolación de posición-enlace

�Porosidad de un

sistema

5

RED CUADRADA 2DRED CUADRADA 2DRED CUADRADA 2DRED CUADRADA 2D

X (posiciones ocupadas)X (posiciones ocupadas)X (posiciones ocupadas)X (posiciones ocupadas)

Clusters Clusters Clusters Clusters de tamaño > 1de tamaño > 1de tamaño > 1de tamaño > 1

Primer planteamiento de la Teoría

BROADBENT y HAMMERSLEY

� Cluster: Cluster: Cluster: Cluster: Conjunto de posiciones ocupadas vecinas Conjunto de posiciones ocupadas vecinas Conjunto de posiciones ocupadas vecinas Conjunto de posiciones ocupadas vecinas

� Cluster infinito (percolante): Cluster infinito (percolante): Cluster infinito (percolante): Cluster infinito (percolante): Cluster Cluster Cluster Cluster que se extiende por todo el sistema, que se extiende por todo el sistema, que se extiende por todo el sistema, que se extiende por todo el sistema, conectando todas las caras de la redconectando todas las caras de la redconectando todas las caras de la redconectando todas las caras de la red


CONCEPTOSCONCEPTOSCONCEPTOSCONCEPTOS

Teoría de la

Percolación Cluster percolante

6

Cluster de un sistema 3D fractal aleatorio isotrópico con 1653 particulas

Cluster percolante

Dr. I. Caraballo / Sistemas Liberación ControladaDr. I. Caraballo / Sistemas Liberación Controlada

Finite clusters Infinite cluster

transición geométrica de fases

�� UmbralUmbralUmbralUmbralUmbralUmbralUmbralUmbral de de de de de de de de PercolaciónPercolaciónPercolaciónPercolaciónPercolaciónPercolaciónPercolaciónPercolación::ConcentraciónConcentración a la a la queque existeexiste la la máximamáximaprobabilidadprobabilidad de de apariciónaparición de un cluster de un cluster infinitoinfinito o percolanteo percolante


p = 0.5 p = 0.6


Microfotografías de la superficie del comprimido (BSE)

Matrices con 30 % de HCl-morfina

Matrices con 40 % de HCl-morfina

Pc1 comprendido entre el 30 y 40 % p/p de HCl-Morfina



Divergencia en el UmbralDivergencia en el UmbralDivergencia en el UmbralDivergencia en el UmbralDivergencia en el UmbralDivergencia en el UmbralDivergencia en el UmbralDivergencia en el UmbralTeoría de la Percolación

7


Difusión en medios desordenadosDifusión en medios desordenadosDifusión en medios desordenadosDifusión en medios desordenadosDifusión en medios desordenadosDifusión en medios desordenadosDifusión en medios desordenadosDifusión en medios desordenados((((((((AntsAntsAntsAntsAntsAntsAntsAnts in a in a in a in a in a in a in a in a labyrinthlabyrinthlabyrinthlabyrinthlabyrinthlabyrinthlabyrinthlabyrinth. . . . . . . . StaufferStaufferStaufferStaufferStaufferStaufferStaufferStauffer y y y y y y y y AharonyAharonyAharonyAharonyAharonyAharonyAharonyAharony 1992)1992)1992)1992)1992)1992)1992)1992)


Matrices inertes de liberación controlada

% v/v Eudragit RS-PM

Efi

ca

cia

de

ce

sió

n (

%)

Punto crítico

Puntos Críticos

Describe el comportamiento del sistema en las proximidades del umbral de percolación ppppcccc ±±±± 0.1 0.1 0.1 0.1 ppppcccc

X = S ( p - pc ) q

Ecuación Fundamental de la T.P.

X = propiedad en estudio S = factor de proporcionalidadpc = probabilidad críticaq = exponente crítico

Divergencia en el Umbral Divergencia en el Umbral Divergencia en el Umbral Divergencia en el Umbral


Teoría de la PercolaciónTeoría de la Percolación

�Tamaño Medio de Cluster S

�S prop p – pc-γ

– p = probabilidad de ocupación (posición)

– pc = umbral de percolación

8

Exponentes CríticosExponentes CríticosExponentes CríticosExponentes Críticos


Matemáticos

Leuenberger y Bonny

Fiables

Generador de números aleatorios (0,1)

Búsqueda de vías de percolación (cluster infinito)

Métodos de MontecarloSimulación

C - A 2

b =

s⋅⋅ εβ

6.87 x 101033,554,43265,5365121622L2

654321L

Métodos de cálculo o estimación Métodos de cálculo o estimación Métodos de cálculo o estimación Métodos de cálculo o estimación de los Umbrales de Percolaciónde los Umbrales de Percolaciónde los Umbrales de Percolaciónde los Umbrales de Percolación

Red

Panal

Cuadrada

Triangular

Diamante

Cúbica simple

CCentr. Cuerpo

CCentr. Caras

Posición

0⋅69620⋅592750⋅500000⋅4280⋅31170⋅2450⋅198

Enlace

0⋅652710⋅500000⋅347290⋅3880⋅24920⋅17850⋅119

Teoría de la PercolaciónTeoría de la Percolación Teoría de la PercolaciónTeoría de la Percolación

9


�Red de Bethe

�Umbral de Percolación pc

� pc =

� z = Número de Coordinación

1

z - 1


�Sistemas Pulverulentos

�Número de Coordinación z

� z ≈ π/ε para 0.25 < ε < 0.5


PERCOLACIÓN EN MEZCLAS BINARIASPERCOLACIÓN EN MEZCLAS BINARIAS

Cluster finito de B

Cluster percolante de A

Clusters percolantes de A y B

Umbral de percolación de A

Umbral de percolación de B

Cluster finito de A

Cluster percolante de B100% B

100% A0% B

0% A


Teoría de la Percolación y Geometría Teoría de la Percolación y Geometría FractalFractal

� Teoría de la Percolación– Antecedentes Históricos– Conceptos– Percolación de enlace– Modelo de percolación de posición-enlace– Cálculo del umbral de percolación en las distintas redes

– Ecuación fundamental de la Teoría de la Percolación– Aplicación de la Teoría de la Percolación al Campo Farmacéutico:

� Teoría de los Fractales� Dimensión fractal y dimensión reactiva� Aplicación de la geometría fractal al proceso de liberación

10


Aplicaciones en Farmacia

� Granulación húmeda

� Proceso de formación de un comprimido

� Mecanismo de disgregación de comprimidos

� Sistemas de liberación contro lada

� Emulsiones

� Cosolventes


0

20

40

60

80

100

120

0 25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 275 300 325 350

tiempo (min)

% K

Cl li

be

rad

o

Lote 18 (10%KCl) Lote 19 (20%KCl) Lote 20 (30%KCl) Lote 21 (40%KCl)

Lote 22 (50%KCl) Lote 23 (60%KCl) Lote 24 (65%KCl) Lote 25 (70%KCl)

Lote 26 (75%KCl) Lote 27 (80%KCl) Lote 28 (90%KCl)


Compresión Asistida por UltrasonidosCompresión Asistida por Ultrasonidos

UMBRAL DE PERCOLACIÓN

Tradicional: 26.7 - 42.2 % v/v

Compresión US: 58.6 - 61.0 % v/v

OPTIMIZACIÓN DE S.L.C.OPTIMIZACIÓN DE S.L.C.(TEORÍA DE LA PERCOLACIÓN)(TEORÍA DE LA PERCOLACIÓN)

Efecto del método de compresión

Compresión tradicional Ultrasonidos

tiempo (min)

% KCl liberado

tiempo (min)

% KCl liberado

11


� Eficacia del Excipiente (g-1·min1/2·cm2)

Traditional tabletsmean EE=31.05

US tabletsmean EE=61.87

Compresión Asistida por UltrasonidosCompresión Asistida por Ultrasonidos Matrices HidrófilasMatrices Hidrófilas

RELEASE PROFILES FROM HIDROPHILIC MATRICES

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

0 50 100 150 200 250 300 350 400

tiempo (min)

% K

Cl l

ibera

do

20% KCl 30%KCl 40%KCl 50%KCl 60%KCl

70% KCl 80%KCl 85%KCl 90%KCl

Hydrophilic Matrices (KCl 50-100 µm and HPMC K4M 150-200µm)

30-40% w/w KCl

70-80% w/w KCl

Dr. I. Caraballo Dr. I. Caraballo

L. Contreras, I. Caraballo, L.M. Melgoza. Critical points on the drug release and

water uptake behav iour of ternary hy drophilic matrix tablets.Oral Communication, 5th World Meeting on Pharmaceutics Biopharmaceuticsand Pharmaceutical Technology, Geneva (Switzerland), 27-30 mars 2006

TernaryTernaryHydrophilic MatricesHydrophilic Matrices

UAM Mexico

12

Dr. I. Caraballo

Real Systems: Hydrophilic Real Systems: Hydrophilic

matricesmatrices

VerapamilVerapamil/HPMC/HPMC

CarbamazepineCarbamazepine/HPMC/HPMC

Research Group "Characterization and Statistical Research Group "Characterization and Statistical Optimization of Pharmaceutical Formulations"Optimization of Pharmaceutical Formulations"

Dr. I. Caraballo

Real SystemsReal SystemsExampleExample

mgmg//tablettablet% w/w% w/w

3.03.00.50.5MgMg StearateStearate

180.0180.03030Verapamil·HClVerapamil·HCl

600.0600.0100100TotalTotal

3.03.00.50.5SiOSiO22

114.0114.01919LactoseLactose

240.0240.01515MCCMCC

60.060.03535HPMC K4MHPMC K4M

BatchBatch VD4VD4

Dr. I. Caraballo

Real SystemsReal SystemsVerapamilVerapamil matricesmatrices

Release AssayRelease Assay

* * **

**

**

*


13

Teoría de la PercolaciónTeoría de la Percolación Teoría de la PercolaciónTeoría de la Percolación

�Efecto del

Umbral de

Percolación en

la Distribución

de tamaño

de Gránulo


Constante de entrada de agua K del sistema binario cafeina / Sta-RX1500

Co

nst

an

tede

entr

ad

ade

agu

a

K / (

mg

Agu

a/

sec)

Disgregante (% v/v)

Tie

mp

o d

e d

isg

rega

ción

t

D(s

)

Representación logarítmica del tiempo de disgregación,t D vs porcentaje de disgregante (v/v) StaRX1500®.

Umbrales de percolación esperados : p* (1) ± s = 8.0 ± 0.5%

(v/v) StaRX1500® ; p* (2) s = 65.7 ± 3.1% (v/v) StaRX1500®


14

Prediction of optimum amount of disintegrant :

Case 1:::: Case 2:

1001

×

−

=ε

χrcp

sdis

p

Rr ×−>

13Rr ×−≤

13

Two c ases of water penetr ation into a tab let a s a f actor of partTwo c ases of water penetr ation into a tab let a s a f actor of partTwo c ases of water penetr ation into a tab let a s a f actor of partTwo c ases of water penetr ation into a tab let a s a f actor of part icle s size:icle s size:icle s size:icle s size:

1001

×

−

−= ε

εχ

rcps

dis

p

based on

percolation theory

and cellular automata









Dimensión FractalDimensión Fractal

Los clusters

cerca del Umbral de Percolación

muestran autosemejanza

y naturaleza fractal


Los Exponentes Críticos de un proceso

a menudo dependen

de la Dimensión Fractal

de un sistema

15

Dimensión FractalDimensión Fractal El Concepto deGeometría Fractal El Concepto de

Geometría Fractal

Los fractalesLos fractales sonson formas formas

geométricas que se geométricas que se caracterizancaracterizan por repetir por repetir unundeterminado determinado patrpatróón,n, concon

ligerasligeras y constantes y constantes

variacionesvariaciones..

16

Una de las características Una de las características de los fractales es la de los fractales es la

autosemejanzaautosemejanza: cuando: cuando los los fractales sonfractales son vistosvistos a a

diferentesdiferentes aumentos,aumentos, es es posible percibir la similitud posible percibir la similitud entre susentre sus diferentes diferentes partes, partes,

en sus diferentes escalas.en sus diferentes escalas.

17


�¿Longitud de una Costa?

18


Costa de un gránulo de lactosa con

dimensión fractal lineal D = 1,091 ± 0,007


�Modelos de aproximación a una costa


�Matrices de LC y geometría fractal

�Esponja de

Menger

D = 2,72

i.e. Dimension Fractal

k

1

2

3

4

d(k)

3-1

3-2

3-3

3-4

Vs(k)

0.7407

0.5487

0.4064

0.3011


�Esponja de Menger: Cálculo de la Dimension Fractal

d(k) = 3-k * l, para l = 1

Vs(k) = fracción sólida a la k-ésima iteración

(20k * 3-3k)

19


�Dimensión Fractal y Distribución de

Tamaño de Poro (Porosimetría de Mercurio)


�Ejemplo de comprimido poroso (sistema

de liberación rápida)

Dimensión FractalDimensión Fractal ConclusionesConclusiones

� Los conceptos de

Teoría de la Percolación y

Geometría Fractal

� son herramientas importantes en

investigación y desarrollo fármacéutico.

20

Belleza de los Fractales ¿Fractales contra el cancer?









CAD, ANN, Expert Systems

Computer aided Design using Artificial Neural

Networks (ANN)

21

Artificial Neural NetworksArtificial Neural Networks ((ANNsANNs))

�� PerceptrónPerceptrón simplesimple

1 if W0 *I0 + W1 * I1 + Wb > 00 if W0 *I0 + W1 * I1 + Wb <= 0

Artificial Neural Networks Artificial Neural Networks ((ANNsANNs))


�� Regla de aprendizaje: cambian los pesos (Wi) de Regla de aprendizaje: cambian los pesos (Wi) de

forma proporcional a la diferencia entre la respuesta forma proporcional a la diferencia entre la respuesta

deseada (D) y la respuesta obtenida (Y). η es la deseada (D) y la respuesta obtenida (Y). η es la

velocidad de aprendizaje. velocidad de aprendizaje.

∆ W i = η * (D-Y).Ii



�� Ejemplo:Ejemplo:

∆ W i = η * (D-Y).Ii

111

101

110

000

Respuesta

deseada (D)I1

I0

1 if W0 *I0 + W1 * I1 + Wb > 00 if W0 *I0 + W1 * I1 + Wb <= 0



I1 = (W0/W1).I0 + (Wb/W1)

D-Y = 0, para todos los casos. Fin del proceso de aprendizaje

22



output for k=0.5, 1, and 10

Y = 1 / (1+ exp(-k.(Σ Win * Xin))






Percolación y Dimensión FractalPercolación y Dimensión Fractal



Cellular automata model natural phenomena

www.directopedia.org

Belousov-Zhabotinski Reaction

23

CAD, ANN, Expert Systems

Expert Systems facilitate the formulation

optimization

Formulation Design Studio

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