!"#$%&% '()*$+, (- .%/ 0*)1& 23456278229

!"'+$

中国新药杂志 "#$% 年第 "& 卷第 "" 期

!基金项目"!国家&重大新药创制(科技重大专项 $"#$&fp#(%#)##%.

##$%

!作者简介"!张艺卓!女!硕士研究生!主要从事药物制剂方向研究"

联系电话#$#""% ",##'+)'! -./012#$#(',%)+)&8__69>/"

!通讯作者"!王杏林!女!研究员!主要从事药物制剂和质量分析方

向研究" 联系电话#$#""% ",##'++%! -./012# 7045Z283;1:=69>/"

#重大新药创制专项巡礼#

口服胰岛素制剂的研究进展

张艺卓$!"

!张俊伟,

!尹东东"

!王杏林"

!宋艳宁$!"

!$ 河南大学药学院"开封 &)%##$&" 天津药物研究院有限公司释药技术与药动学国家重点实验室"

天津 ,##$(,&, 国家食品药品监督管理总局药品审评中心"北京 $###,+#

!!!摘要"!胰岛素是治疗糖尿病最有效的药物之一"主要以注射给药方式应用于临床$ 口服胰岛素经胃

肠吸收后"由门静脉直接进入肝脏"在一定程度上模拟了人体正常生理途径"同时口服给药可提高患者依从

性"具有明显的临床应用优势$ 但由于口服胰岛素制剂生物利用度较低"血糖控制仍不稳定"使其临床应用

受限$ 本文主要从提高口服生物利用度"改善血糖控制两个方面"综述了提高口服胰岛素临床疗效的方法"

并简单介绍了进入临床阶段口服制剂的研究现状$

!关键词"!口服胰岛素&糖尿病&生物利用度&血糖控制&研究进展

!中图分类号" L())6$%!!!文献标志码" E!!!文章编号" $##, *,),&!"#$%#"" *"%'# *#+

N,5,%-0./-)2-,55)3)-%"#$5'"#$/-,/%-%&#)$5

f ENIO1.[<F>

$!"

! f ENIhF4.7J1

,

! OQND>45.S>45

"

! MENIp145.214

"

! X NIO04.4145

$!"

"$ ("#-.#/0*1&/#2'+220%0+B90$#$ E$&F0->&1D! O#&B0$% &)%##$! '"&$#& " !1#10O0D4#P+-#1+-D

+BL-*% L02&F0-DA0/"$+2+%D#$5 ("#-.#/+8&$01&/>! A&#$,&$ C$>1&1*10+B("#-.#/0*1&/#2

=0>0#-/" '+3!4153! A&#$,&$ ,##$(,! '"&$#& , '0$10-+BL-*% :F#2*#1&+$!

'"&$# J++5 #$5 L-*% M5.&$&>1-#1&+$! 70&,&$% $###,+! '"&$##

$7!5&-%0&%!Q4RF214 1R>4J>T3<J/>R3JTTJ931VJ3<J=0:JF319S=F5RT>=3<J3=J03/J43>TS10AJ3JR/J2213FR6XFA.

9F304J>FR0S/141R3=031>4 >T14RF214 =J/014R3>AJ3<J:=JTJ==JS 0::=>09< 14 9214196M<J4 >=0214RF214 1R0AR>=AJS A@

3<J50R3=>143JR314023=093! 13S1=J932@J43J=R143>3<J21VJ=3<=>F5< :>=302VJ14 91=9F2031>46G<J/J9<041R/1RVJ=@R1/.

120=3>3<J0AR>=:31>4 >TJ4S>5J4>FR14RF214 3>09J=3014 JZ3J436E33<JR0/J31/J! 0S/141R3=031>4 V103<J>=02=>F3J

<0R5>>S :031J439>/:21049J6G<FR! 3<1RSJ21VJ=@/>SJ<0RR1541T19043921419020SV04305J6 >7JVJ=! 3<J921419020:.

:219031>4 >T>=0214RF214 :=J:0=031>4R1R=JR3=193JS AJ90FRJ>T13R2>7A1>0V0120A1213@04S F4R30A2J52@9J/199>43=>26Q4

3<1R=JV1J7! 0::=>09<JR3>1/:=>VJ92141902JTTJ93>T>=0214RF214 7J=JRF//0=1[JS /0142@14 0R:J93R>TJ4<049145>.

=02A1>0V0120A1213@04S 1/:=>V14552@9J/199>43=>26MJ02R>A=1JT2@143=>SF9JS 3<J=JRJ0=9< :=>5=JRR>T>=0214RF214

T>=/F2031>4R14 92141902R305J6

$8,4 9)-15%!>=0214RF214& S10AJ3JR/J2213FR& A1>0V0120A1213@& 52@9J/199>43=>2& =JRJ0=9< :=>5=JRR

!!胰岛素是胰岛素依赖型"$ 型#与严重的胰岛素

非依赖型"" 型#糖尿病最有效的治疗药物之一$$%

!

自 $("" 年被发现并成功分离提取以来!一直以注射

给药方式应用于临床' 胰岛素治疗患者一般需终生

用药!而长期皮下注射容易引起过敏反应或导致感

染!给广大糖尿病患者在生理及心理上带来极大痛

苦与不便$"%

' 因此!广大科研工作者一直致力于疗

效确切*操作简便*安全可靠的胰岛素非注射给药方

式的研究' 其中!口服胰岛素制剂是目前公认最理

想的非注射临床给药方式'

网络出版时间：2015-11-30 16:38:36网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.2850.R.20151130.1638.018.html

!"#$%&% '()*$+, (- .%/ 0*)1& 23456278229

!"'#$

!

中国新药杂志 "#$% 年第 "& 卷第 "" 期

!

!胰岛素口服给药优势

传统胰岛素皮下注射给药的劣势有(

&

长期皮

下注射易引起过敏反应或感染'

'

体循环血药浓

度高于肝门静脉系统!易导致外周高胰岛素血症!增

加低血糖风险'

(

能促进脂肪生成'

)

加剧身体

的胰岛素拮抗!加大治疗难度与治疗费用' 胰岛素

眼部给药需要结合使用不同吸收促进剂!应特别注

意所加聚合物毒性' 胰岛素阴道*直肠给药!由于组

织黏膜层较厚!吸收较差!且吸收促进剂作用有限!

可能导致严重的并发症与局部反应' 鼻腔给药!血

管分布和吸收表面积较大!但鼻绒毛较高的清除能

力阻碍药物的吸收' 胰岛素的口腔和舌下给药方

便!酶降解较少!血管分布与吸收表面积较大!但口

腔上皮细胞双层膜对药物渗透阻碍能力较强!唾液

流动也大大降低了药物的吸收$,%

'

与以上各给药方式相比!口服给药是相对安全*

方便*有效的胰岛素给药途径' 口服给药优势如下(

&

方便*安全*无痛!患者依从性强'

'

具有较大

吸收表面积'

(

可相对减少与胰岛素全身治疗相

关的体重异常增加现象'

)

经胃肠道吸收后!由门

静脉循环进入肝脏!更加符合胰岛素的正常生理状

态$&%

' 但由于胰岛素具有结构不稳定!易被酶降

解!相对分子量大与渗透性差等特点!导致其口服生

物利用度降低' 较低的口服生物利用度与对血糖控

制的不稳定!成为影响其临床疗效的主要因素' 本

文重点阐述了口服胰岛素制剂临床疗效的提高

方法'

"

!提高口服制剂临床疗效的方法

口服胰岛素制剂临床疗效的提高可从以下两方

面采取措施(

&

提高口服生物利用度(维持胰岛素

结构完整和增强胰岛素及其类似物的渗透吸收'

'

改善血糖控制(胰岛素口服制剂在人体内的释放

模式更加符合人体生理需求'

><:=提高口服生物利用度

>6:6:!维持结构完整

胰岛素作为一种蛋白类药物!结构不稳定!极易

发生物理或化学降解作用而变性!并产生严重不良

反应!因此!为保持其生物活性必需保证结构与构象

的完整' 影响胰岛素完整性的因素主要包括(

&

胃

肠道蛋白酶的降解'

'

胃液严苛的酸性环境'

(

胃肠道蠕动!摄入食物与药物等因素'

"6$6$6$!减少酶降解!胃部蛋白酶主要是胃蛋白

酶!小肠部位主要是胰酶如胰蛋白酶*糜蛋白酶*胰

肽酶*羧肽酶等' 胃肠道蛋白酶可将口服蛋白类药

物消化分解!变成可被肠上皮细胞吸收的多肽片段

与氨基酸' 酶抑制剂的添加可减少口服胰岛素的酶

降解!提高其生物利用度' 常用酶抑制剂包括抑肽

酶"胰蛋白酶?糜蛋白酶抑制剂#*苯丁抑制素和嘌

呤霉素"氨肽酶抑制剂#*卡莫司他甲磺酸盐*杆菌

肽等' 黏膜黏附性聚合物.酶抑制剂结合物是一种

新型复合酶抑制剂!在不影响聚合物黏附性的同时!

可通过延长酶抑制剂的肠道滞留时间!达到减少酶

抑制剂用量!减少相关毒副作用的目的'

二乙烯三胺五乙酸"DGYE#属于多氨基羧酸类

螯合剂!结构中的胺基和羧基可螯合金属离子 "如

K0

" a

!f4

" a

#!通过剥夺酶结构必需的二价阳离子!

抑制此类酶活性&还可通过细胞表面的 K0

" a

螯合!

开放紧密连接' 因此 DGYE既是酶抑制剂!也是吸

收促进剂' XF 等$%%

将螯合剂 DGYE与"

.聚谷氨酸

"

"

.YIE#共价连接!并将黏膜黏附性阳离子壳聚糖

"KX#与阴离子聚合物"

.YIE.DGYE混合!制备功能

性纳米粒!研究表明该制剂作为胰岛素口服给药系

统具有较大潜力'

"6$6$6"!增强 :`稳定性!

&

水凝胶' 水凝胶具

有 :`敏感性!作为胰岛素口服载药系统表现出良

好的保护作用与释药性能$'%

' 水凝胶载体系统在

胃酸性环境下的收缩!有效避免了胰岛素在强酸性

胃环境的破坏和胃蛋白酶的降解' 随肠道环境 :`

的升高!凝胶结构伸展溶胀!并逐渐释放生物活性药

物' 水凝胶 :`敏感性机制$)%

(阴离子型 :`敏感性

水凝胶在酸性条件下呈收缩状态!胰岛素被紧紧包

裹!在胃环境中得到有效保护&在小肠弱酸性或碱性

环境中!.K ^ 电离为.K ^

*

产生分子间斥力!水

凝胶结构伸展*吸水溶胀!从而促使胰岛素释放&

K0

" a

对胃肠道消化酶的降解活性有一定作用!水凝

胶结构中的.K ^ 可螯合 K0

" a

!抑制酶降解&水凝

胶还具有一定的生物黏附性!可延长药物在小肠的

滞留时间!使释药更完全'

i0=4>>R<.O0/9<1等$+%

以 $!&.二烷为溶剂!在

无交联剂条件下!以 +#u+u$" 比例合成 K.异丙基丙

烯酰胺"NQYEE/#.甲基丙烯酸 "HEE#.甲基丙烯酸

羟乙酯 " -HE#共聚物!按 $u$# 共聚物负载胰岛

素!通过改性双乳化法!制备了 :`敏感性纳米水凝

胶制剂' 其模拟胃条件下胰岛素释放量最低!而肠

道条件下释放量较高!具有明显的 :`敏感性'

HFU<>:0S<@0@等$(%

以过硫酸铵为引发剂*亚甲

!"#$%&% '()*$+, (- .%/ 0*)1& 23456278229

!"'!$

中国新药杂志 "#$% 年第 "& 卷第 "" 期

基双丙烯酰胺为交联剂!成功制备了 :`敏感性 X.

壳聚糖接枝的聚丙烯酰胺"YEE?X.壳聚糖#水凝胶'

YEE?X.壳聚糖与 YEE.壳聚糖相比!能更好的控制

胰岛素释放!释放符合 4>4.T19U104 机制!即在酸性胃

环境中释放量较低!在碱性介质中几乎完全释放'

YEE?X.壳聚糖水凝胶对糖尿病小鼠降糖效果明显!

生物利用度为 &6&,\!口服给药后无死亡或毒性记

录' 因此!YEE?X.壳聚糖水凝胶是一种有前途的口

服胰岛素载体'

HFU<>:0S<@0@等$$#%

利用羧甲基壳聚糖与海藻

酸钠交联形成聚合物网络 "143J=:J4J3=03145:>2@/J=

4J37>=UR!QYNR#!并制备了 :`敏感性水凝胶微球!

其中氯化钙用于聚合物的交联' 壳聚糖本身水溶性

差!在 :`e'6% 酸性环境中因氨基质子化而溶解!

此时蛋白药物易降解!限制了其在生物药学领域的

应用' 壳聚糖衍生物羧甲基壳聚糖!结构中含.N

"

和.K ^ !其水溶性与 :`敏感性得到改善' 该微

球以不同重量比装载胰岛素!模拟胃肠条件研究其

溶胀过程与释放曲线' 结果表明!该微球胰岛素载

药率为 %&\时!包封率约 (+\' 在 :`$6" 时胰岛

素释放较少!在 :`)6& 时释放约 (&\' 该水凝胶

微球制剂 :`敏感性良好!且被释放的胰岛素稳定

性和生物活性良好'

'

肠溶制剂' 肠溶包衣通过使用 :`敏感性包

衣材料!实现肠道定向给药!从而达到提高胰岛素口

服制剂临床疗效的目的' MF 等$$$%

设计并研发了由

肠溶胶囊和阳离子纳米粒所组成的口服胰岛素制

剂' 肠溶包衣材料选用 :`敏感性羟丙甲纤维素酞

酸酯" Y%%#!装载胰岛素材料选用可生物降解的聚

乳酸.羟基乙酸共聚物"YPIE#' 纳米颗粒经超声波

乳化的多重乳液溶剂蒸发法制备!其中 -F=S=0513

-

LX 的添加可促进胰岛素对小肠黏膜的渗透' 优化

后的纳米颗粒平均粒径 "+% 4/!fJ30电位 &" /g!包

封率达 ),6(\' 体外试验结果表明!在模拟胃环境

条件下!胰岛素从纳米粒子的初始突释显著降低'

糖尿病大鼠体内研究表明!该口服胶囊延长了降糖

时间!生物利用度约 (6"\' 说明涂覆 Y%% 的肠溶

胶囊与阳离子纳米粒整合!可为胰岛素口服给药提

供更加理想的平台'

"6$6$6,!化学修饰!通过重组或其他生化技术!多

肽和蛋白质类药物与某些聚合物基团如聚乙二醇

"Y-I#相结合!可起到减少酶降解!增强药物稳定性

的作用' 通过化学修饰还可能改变胰岛素亲脂性!

增强药物的渗透吸收' 肝内存在磷酰胺酶!可将磷

酸化胰岛素转换为胰岛素!因此磷酸化胰岛素可作

为潜在前体药物' 另外!经修饰的胰岛素赖氨酸残

基无法被胰蛋白酶识别!可延长其在体内的保留

时间'

P1F 等$$"%

对胰岛素与二甲氧基亚磷酸盐之间改

进的 G>SS 反应进行了研究' 结果表明!胰岛素中的

赖氨酸*组氨酸和精氨酸残基可在水?乙醇体系下被

磷酸化' 对磷酸化程度不同的胰岛素类似物进行分

离!并通过PK.-XQ.HX 加以鉴别' 圆二色谱法表明!

K!K!K.二甲氧基磷酸化胰岛素保留其原分子构象!

因此!K!K!K.二甲氧基磷酸化胰岛素可能发展成为

一个有前途的口服胰岛素前药'

从治疗角度来看!Y-I化多肽和蛋白质类药物

的优点包括(

&

降低清除率(通过改变血液蛋白与

药物分子的相互作用!可影响药物与受体的结合和

肾小球滤过'

'

降低免疫原性(Y-I水合作用强!

可通过与蛋白质结合!抑制体内反复出现该类药物

引起的免疫反应'

(

减少酶降解(Y-I化药物通过

增加空间位阻效应!以减少酶接触$$,%

'

GFJR90等$$&%

合成和纯化了单取代聚乙二醇.胰

岛素偶联物!并将胰岛素聚乙二醇化与 :`敏感性

水凝胶技术相结合!评价其作为胰岛素口服制剂的

可行性' HEPDQ.G CHX 分析表明聚乙二醇特异性

共轭于胰岛素 B链的氨基末端!且该制剂可保持蛋

白质生物活性!显著延长降糖持续时间' :`敏感性

水凝胶中!Y-I化胰岛素与常规胰岛素相比!药物

负载率更高' 因此!与 :`敏感水凝胶相结合的

Y-I化胰岛素制剂!对于其口服给药的应用具有较

大潜力'

"6$6$6&!结肠靶向!胰岛素结肠靶向给药既可减

少酶降解!也减少了环境 :`对胰岛素的破坏!从而

提高药物临床疗效!其作用机制与结肠部位独特的

生理特性有关(

&

结肠在人体整个胃肠道环境中

:`值最高")6' ])6+ 或更高#!对蛋白药物破坏性

较小'

'

结肠部位蛋白水解酶含量小!活性低'

(

结肠含能产生偶氮还原酶*糖苷酶等酶类的特殊

菌群!可降解含偶氮聚合物和多糖类物质!因此!对

胰岛素制剂采用上述材料加以包衣!能实现胰岛素

的结肠靶向'

)

结肠黏膜水层较薄!未被搅动!且

黏液内侧蠕动慢!导致药物吸收滞留时间延长'

*

药物经结肠吸收后!可直接进入血液循环!减少

肝脏首过代谢'

+

结肠比空肠*回肠对渗透促进剂

!"#$%&% '()*$+, (- .%/ 0*)1& 23456278229

!"'%$

!

中国新药杂志 "#$% 年第 "& 卷第 "" 期

的敏感性更强'

/

结肠微绒毛较短!不紧密使药物

更易被渗透'

0

结肠黏膜通过其具有吸收性的上

皮细胞和 H细胞可内化纳米颗粒$$%%

'

>6:6>!增强渗透吸收

"6$6"6$!吸收促进剂!常用的吸收促进剂有胆盐!

表面活性剂!螯合剂!阳离子!阴离子聚合物!脂肪酸

及其衍生物等' 多肽和蛋白类药物分子量较大!聚

合能力强!胃肠上皮细胞膜以及细胞之间的紧密连

接"315<3;F4931>4R!GhR#大大限制了其口服吸收' 吸

收促进剂的作用机制有以下几种(

&

暂时扰乱肠道

屏障的结构完整性'

'

减少黏液黏度'

(

开放肠

道细胞的紧密连接'

)

增加膜流动性'

EAA0S 等$$'%

将壳聚糖改性的碱性氨基酸衍生

物!作为胰岛素口服制剂的新型吸收促进剂加以研

究' 常规自组装合成了 K.精氨酸.壳聚糖"EKX#和

K.组氨酸.壳聚糖" KX#!并制备其包载胰岛素的聚

电解质复合物"Y-KR#' 该 Y-KR呈球形!带表面正

电荷" a$& ]a") /g#!包封率约 +#\' 经分子模

型模拟实验证实了壳聚糖衍生物与胰岛素之间的静

电相互作用' 与胰岛素溶液相比!Y-KR在 K09>."

细胞的内化作用增加 "#6) 倍' 此外!随着精氨酸和

组氨酸取代度的增加!渗透性增强!体内药理活性达

"6"(\ ]%6,(\!糖尿病大鼠体内血糖水平显著降

低' 结果均表明!EKX 和 KX 制备的 Y-KR值得作

为多肽和蛋白类药物的口服给药进行开发研究'

"6$6"6"!黏膜黏附性聚合物!黏膜黏附系统使药

物颗粒集中黏附在肠黏膜表面!增加药物局部浓度!

延长其胃肠道滞留时间' 理想的黏膜黏附聚合物除

满足一般载体材料要求外!最好还具有以下特点(

&

亲水性(黏液层存在大量水!可与黏膜形成较强

黏连'

'

较大分子量(可提供更多结合位点'

(

较好表面张力(增强聚合物在黏膜?上皮细胞层

延展性'

)

含足够氢键(形成.`或.K ^ 基团!

在复杂聚合物链之间形成较强黏着力$$)%

'

LJU<0等$$+%

采用 :`敏感性巯基化壳聚糖衍生

物"GKX#制备了口服胰岛素颗粒!研究表明该颗粒

能开放 K09>." 细胞紧密连接' 在 :`$6" 环境中!

胰岛素从 GKX 颗粒的释放显著受限!, < 内释放率

小于 $#\' 渗透增强能力比未改性壳聚糖颗粒高

$6' 倍' 该制剂具有较好黏膜黏附性!可保护胰岛

素生物活性!提高肠壁通透性' 糖尿病大鼠体内研

究表明!该药口服生物利用度为 $6%\!可进一步加

以研究'

黏附性聚合物与吸收促进剂或酶抑制剂联用!

能大大增加其促进吸收与酶抑制活性' 黏膜黏附性

聚合物也被广泛应用于纳米*微米口服传递系统的

研究与开发' X>40;J等$$(%

采用壳聚糖"KX#和"

.聚

谷氨酸"

"

.YIE#制备了 :`敏感性纳米粒子"KX?

"

.

YIENYR#' 壳聚糖作为黏膜黏附性阳离子!能短暂

开放肠上皮细胞间紧密连接!增强药物渗透能力'

KX 伯胺基团的 :i0约 '6%!因此!KX?

"

.YIENYR在

:`e) 时可保持完整&:`q) 时不稳定!易解体而释

放胰岛素!并暴露于肠上皮细胞表面!黏液层被酶降

解' 为抑制其酶解作用!XF 等$%%

以 DGYE作为蛋白

酶抑制剂!连接在"

.YIE上!与 KX 共同形成纳米粒

子!制备的 KX?

"

.YIE.DGYENYR肠溶包衣胶囊经大

鼠口服给药后!可在整个小肠部位促进胰岛素吸收!

使血糖水平持续降低!给药 & < 后达胰岛素最大浓

度!相对生物利用度约为 "#\!具有较好的临床开

发前景'

"6$6"6,!细胞穿透肽!细胞穿透肽"9J22:J4J3=03.

145:J:31SJR!KYYR#是一类能够穿过生物膜进入细胞

的短肽物质"一般少于 ,% 个氨基酸残基#

$"#%

' 它可

以共价或非共价的方式携带多种不同大小*性质的

生物活性物质进入细胞!如多肽*亲水性蛋白*寡聚

核苷等$"$%

' KYYR作为载体的优点为毒性低!无细

胞类型限制' KYYR介导的细胞内转运机制尚不明

确!受本身氨基酸组成及序列*浓度*细胞类型等多

种因素的影响$"#%

' KYYR?胰岛素传递系统与其他口

服胰岛素制剂相比!能使更高浓度胰岛素更快的穿

透细胞膜!进入血液循环!缩短酶降解曝光时间!大

大减少口服胰岛素的酶屏障和黏膜渗透屏障'

J等$""%

研究了基于二氧化硅的含胰岛素?

KYYR复合物的胰岛素口服制剂' 体外研究表明!胰

岛素?KYYR复合物可在保持胰岛素生物活性基础

上!促进细胞吸收!同时也证实低分子蛋白具有

KYYR功能' 二氧化硅壳聚糖复合物具有黏膜黏附

性!并可通过 :`和成分含量的不同加以调节!壳聚

糖与二氧化硅"重量比 $u,#组成的聚合材料!在模

拟胃条件下黏膜黏附性最强!药物从聚合物网络结

构中的释放也可通过改变壳聚糖含量来调节'

N1J2RJ4 等$",%

首次研究了与穿透肽非共价连接

"仅与胰岛素物理混合#的口服胰岛素传递系统!并

为其药理活性提供证据' 小鼠口服给予胰岛素与 4

或 L型穿透肽物理混合物!胰岛素的半衰期从

""&c( b&6%# /14 分别增加到"%%6' b$&#和"(#6% b

!"#$%&% '()*$+, (- .%/ 0*)1& 23456278229

!"'&$

中国新药杂志 "#$% 年第 "& 卷第 "" 期

$$c+# /14!胰岛素与 L型穿透肽混合给药的生物利

用度达 $+6"\!其中 L型穿透肽具有更好的酶抑制

活性和生物有效性'

f<045等$"&%

采用自乳化溶剂扩散法制备以硬脂

酸.聚精氨酸" XE.L+#为载体的口服胰岛素固体脂

质纳米粒"XPN#制剂" XEL+.Q4R.XPNR#!并采用动态

光散射法*高效液相色谱法*透射电子显微镜法等分

析方法!对其加以表征与评价' 结果表明其呈球形!

大小均匀!带正 fJ30电位!胰岛素包封率高' 细胞

穿透肽 XE.L+ 被有效吸收到 XPNR!fJ30电位值为

*," ],# /g!表明带负电荷的胰岛素*大豆磷脂*

硬脂酸和带较多正电荷的 XE.L+ 之间发生相互作

用' 胰岛素与 XPNR!XE.L+ 的结合!可减少胃肠道

酶降解!增强胰岛素稳定性' 该制剂增加了药物在

K09>." 细胞的吸收!在糖尿病大鼠体内产生仅次于

十二指肠给药的有效降糖作用'

"6$6"6&!脂质体!脂质体是利用磷脂双分子层膜

形成的囊泡包裹药物分子所形成的制剂!具有与生

物细胞膜类似的结构!生物相容性良好' 脂质体作

为胰岛素的载体!通过膜融合或表面吸附的方式释

放药物!增强药物的体内转运!提高药物包载率并保

护其结构稳定' 同时!还具有肝细胞靶向作用!对于

肝功能受损糖尿病患者的治疗具有重大意义$"%%

!因

此!脂质体在口服胰岛素给药系统中具有较大研究

前景' 研究者通过将脂质体与胆盐结合!表面聚合

物涂层或设计成多层或多囊泡脂质体形式!延长脂

质体给药系统在胃肠道的保留时间'

N1F 等$"'%

研究了含胆盐脂质体"BX 脂质体#的

胰岛素口服制剂!采用荧光成像技术证明了该脂质

体对药物胃肠道稳定性的增强' 通过研究在 K09>."

细胞 BX 脂质体和生物膜之间的相互作用!证实药

物跨细胞渗透能力增强' BX 脂质体与普通脂质体

比!胰岛素滞留时间延长!更稳定!细胞吸收和运输

效果更佳!且具有浓度依赖性' "& < 检测表明!BX

脂质体细胞毒性小!不引起细胞凋亡!具有较好生物

相容性'

"6$6"6%!受体靶向!受体靶向制剂的吸收促进方

法是通过与配体结合!使受体介导的吸收作用增强'

受体介导的内吞作用!即通过药物分子和受体之间

的结合内化细胞外分子的过程!它是激素*生长因子

和蛋白质*脂肪营养物质等的重要吸收机制$")%

' 在

肠腔内肠上皮细胞膜上分布有维生素*转铁蛋白*氨

基酸*糖类和胆盐等物质的受体$"+%

'

维生素作为配体!特异性结合其肠上皮细胞受

体!因此!其在低渗透分子的口服给药领域被广泛研

究' /1S 等$"(%

将壳聚糖衍生物三甲基壳聚糖与甘

氨酰甘氨酸!丙氨酰丙氨酸和维生素 B

$"

相结合!不

同的表征方法确定所需共聚物的合成!制备上述聚

合物的胰岛素纳米颗粒!并对其表面电荷!形态特征

和释放曲线加以研究' 结果表明!该制剂是一种有

潜力的药物载体'

生物素受体分布于小肠!部分分布于结肠!负责

通过非特异性受体介导的内吞作用吸收生物素' 此

外!生物素在维持血糖动态平衡中起到重要作

用$,#%

' 生物素标记的胰高血糖素样肽.$!经口服给

药后!细胞渗透性和降糖作用均增强$,$%

' f<045

等$,"%

考察了生物素脂质体 " A1>314./>S1T1JS 21:>.

R>/JR!BPYR#作为口服胰岛素新型纳米载体的潜力'

将生物素.二硬脂酰磷脂酰乙醇胺"DXY-#混合到脂

质双层!采用反相蒸发超声法制备该脂质体' 结果

表明该制剂的胃肠吸收能力和稳定性均显著增强!

且口服吸收能力的增强主要归因于配体对肠上皮细

胞表面生物素受体的靶向作用!脂质体可改善药物

稳定性' 与普通脂质体相比!BPYR对大鼠降糖作用

更加明显'

><>=改善血糖控制

目前的胰岛素制剂均无法完全模拟生理胰岛素

分泌模式!从而导致一系列并发症的产生' 因此!急

需开发一种可感应体内环境血糖含量!以恰当时间

准确剂量释放药物的口服胰岛素制剂' 葡萄糖敏感

型胰岛素制剂通过对体内血糖含量的感应!控制胰

岛素的释放!可改善血糖控制'

聚阳离子型 :`敏感水凝胶中加入葡萄糖氧化

酶 " I D#!将 I D固定在含碱性基团载体上'

I D可将葡萄糖氧化为葡萄糖酸!酸性的增强使碱

性基团质子化!水凝胶溶胀!胰岛素释放量增加!同

时!胰岛素的释放使葡萄糖含量降低!导致 :`值升

高!水凝胶收缩!胰岛素释放减少$,,%

' 伴刀豆球蛋

白"9>49040V0214 E!K>4E#与葡萄糖有 & 个结合位

点!可与其特异性结合$,&%

' 利用此特性!将 K>4E与

多糖结合作为胰岛素载药骨架!体内游离的葡萄糖

竞争性结合 K>4E!导致骨架溶胀!以控制载药系统

中胰岛素的释放'

I D与 K>4E均为天然蛋白质!具有免疫原性!

限制了其临床应用' 全合成材料苯硼酸"YBE#及其

衍生物在水溶液中存在解离平衡!其带电荷部分可

!"#$%&% '()*$+, (- .%/ 0*)1& 23456278229

!"'"$

!

中国新药杂志 "#$% 年第 "& 卷第 "" 期

与多羟基化合物如聚乙烯醇 "YgE#*葡萄糖等可逆

性共价连接' XF4 等$,%%

通过使用表面带有敏感性

外壳的改性介孔二氧化硅纳米颗粒"/JR>:>=>FRR121.

90404>:0=3192JR!HXN#!设计并研究了模拟生理胰岛

素释放的新型口服葡萄糖敏感纳米载体' HXN涂

有 :`敏感的葡聚糖.马来酸"DJZ.H0#!然后接枝葡

萄糖敏感的 ,.氨基苯硼酸' 通过 CG.QL!G-H!GIE!

氮气吸附.解吸法和元素分析法加以表征' 结果表

明!HXN颗粒可增加对胰岛素的包载能力!体外胰

岛素释放具有良好的葡萄糖敏感性!可通过改变壳

厚度调整胰岛素的释放速率' 纳米载体对 902F., 细

胞表现出良好的细胞相容性!可进入细胞内部' 根

据糖尿病大鼠体内研究!口服该纳米载体比直接口服

胰岛素降糖效果更加明显' 结扎肠道循环吸收研究

表明!该材料可增强胰岛素在小肠表皮的渗透!促进

胰岛素的吸收' 因此!简单有效的 :`和葡萄糖敏感

性纳米载体!对于模拟体内胰岛素释放有较大价值'

#

!国内外临床研究进展

为实现胰岛素口服给药!全球各地许多公司针

对不同的改进技术对口服胰岛素制剂加以研究与开

发!表 $ 对近期国内外进入临床研究的口服制剂进

行了简要总结!为进一步的研究方向提供参考'

表 :!近期国内外进入临床研究的口服制剂总结

产品名称!! 公司 技术 临床阶段 来源

Dg.Q D10R>/J 胰岛素脂质体!肝靶向囊泡 QQQ期 <33:R(??921419023=102Rc5>V?93"?R<>7?R3FS@?

NKG##+$&"(&

K0:RF214 ED D10AJ3>2>5@

EZ9JRR

GH技术(胰岛素肠溶胶

囊(包括吸收促进剂&增溶剂

G"DHQQ期 <33:(??777cS10AJ3>2>5@c9>cFU?c

K0:RF214 QL D10AJ3>2>5@

EZ9JRR

GH技术(胰岛素肠溶胶

囊(包括吸收促进剂&增溶剂

G$DHQQ期 <33:(??777cS10AJ3>2>5@c9>cFU?c

LHD.#+#$ =0/JS 胰岛素肠溶胶囊 G"DHQQ期 <33:(??777c>=0/JSc9>/?c

LHD.#+#" =0/JS 胰岛素肠溶胶囊 G$DHQQ期 <33:(??777c>=0/JSc9>/?c

LE" B MX Y<0=/09JF31902REI 装载胰岛素的葡聚糖基质 G"DHQQ期 <33:R(??921419023=102Rc5>V?R<>7?NKG##((#&&&

油相制剂与自乳化体系 清华大学生物科学与技术

系和香港福仕生物工程

有限公司

胰岛素肠溶包衣软胶囊 QQ期 <33:(??777cJZ3=07J22c9>/c<U

NN$(%" N>V>N>=S19R 来自 HJ==1>4 Y<0=/09JF31902R

公司的 IQY-G

- 技术' 胶

囊或片剂(含可激活胶束形

成!促进胰岛素运输!增强

吸收的吸收促进剂

QQ期 <33:(??777c4>V>4>=S1RUc9>/?c

<33:(??777c/J==1>4:<0=/0c9>/?c

QN.$#% B1>9>4 双亲性低聚物与胰岛素共价

连接(Y-I化胰岛素!增强

药物稳定性与溶解性

QQ期 <33:(??777cA1>9>4c9>/?c

N>S214 B1>20Z@"中国!上海# N D技术(包载胰岛素的生

物黏附性纳米粒!并进一步

制成单向剂型克服其口服

给药障碍

Q期 <33:(??777c9<193=c>=5?94?:=>;?

R<>7c0R:Z+ :=>;d",+)

-215J4

-胰岛素 -/1R:<J=JGJ9<4>2>51JR

-215J4

-技术 Q期 <33:R(??921419023=102Rc5>V?93"?R<>7?R3FS@?

NKG##(+""%&

%

!讨论与展望

胰岛素注射给药可引起严重不良反应!在非注

射给药途径中!口服给药具有优越的临床应用条件!

受到了国内外研究者的广泛关注!有些口服胰岛素

制剂已进入临床试验阶段' 本文从提高口服生物利

用度及改善血糖控制两方面!阐述了具有较好研究

前景的提高胰岛素口服临床疗效方法!其中口服生

物利用度主要取决于药物跨过胃肠黏膜到达全身循

!"#$%&% '()*$+, (- .%/ 0*)1& 23456278229

!"''$

中国新药杂志 "#$% 年第 "& 卷第 "" 期

环的能力!可通过减少胃肠道对胰岛素的破坏和增

强药物渗透吸收两方面加以提高' 以上方法在提高

胰岛素口服给药临床疗效的同时!往往也伴有不良

反应的发生!使临床应用受限!如口服胰岛素制剂中

酶抑制剂用量一般较大!可导致严重不良反应如胰

腺肥大!影响人体对膳食蛋白的消化与代谢&吸收促

进剂主要通过改变膜结构以促进吸收!细胞膜结构

是保护身体免受病原体与毒素侵害的天然防御机

制!加入吸收促进剂渗透性增强的同时!病原体如细

菌*病毒以及毒素等也更易进入全身循环!增强对机

体的危害&脂质体虽被认为是较为稳定的载体!也存

在以下缺点$$)%

(

&

在胃肠道对水溶性药物的泄漏'

'

囊泡大小不均匀!包封率较低'

(

不够稳定!易

聚集!影响药物的吸收' 因此!脂质体的研究报道虽

多!多用于胰岛素的黏膜给药等非口服给药方式'

口服胰岛素制剂现有的技术与方法仍处于初级

试验或临床研究阶段!临床应用还未得到真正意义

上的实现' 为提高胰岛素口服临床疗效!应从多方

面加以研究!包括对药物剂型*载体材料!以及对制

药技术的改良与开发' 为增强制剂稳定性与用药安

全性!应加强对药理学评价与临床试验相关数据的

报道!尤其是对糖化血红蛋白" AE$9#的监控!以及

对相关高分子材料*载药系统所用辅料长期毒性的

研究' 随着药学*高分子生物学*材料化学等各交叉

学科的快速发展!药物新剂型*载体材料和制药技术

的研究将更加全面与深入!我们将有希望研发出安

全*方便*稳定*满足临床需求的口服胰岛素制剂!从

而造福于广大糖尿病患者'

!!参!考!文!献!"

$$%!GQBEPDQhH6G<JTF3F=J>T14RF214 3<J=0:@T>=:031J43R713< 3@:J

" S10AJ3JR/J2213FR$h%6@M.?>10+<#1" M>>+/! "#$,! $$," XF::2

&# ( X"( *X,(6

$"%!hQNp! f-NIP! f ENIX! 01#26 F/04 14RF214 VJ=RFR:>=.

914J14RF214 14 =<JRFR/>4UJ@R713< S10AJ3JR/J2213FR$h%6@G05

(-&.#1+2! "#$,! &""$# ( $ *(6

$,%!PEXXHENN.gEIW-g!LEKKE D6E23J=4031VJR=>F3JR>T14.

RF214 SJ21VJ=@$h%6L&#P010>G01#P! "##'! ," "% Y3"#( %$, *%""6

$&%!X NEh-i! PQNi! M-OXY! 01#26B1>S1R3=1AF31>4!:<0=/09>.

S@40/19R04S :<0=/09>U14J319R>T14RF214 0402>5FJR14 0=03/>S.

J2(>=02SJ21VJ=@FR145: .=JR:>4R1VJ404>:0=3192JRVR6RFA9F304J.

>FR14;J931>4$h%67&+.#10-&#2>! "#$#! ,$""'# ( '+&( *'+%+6

$%%!XWCO! PQNih! X NEh-i! 01#26Y=>3J0RJ14<1A131>4 04S 0A.

R>=:31>4 J4<049J/J43A@TF4931>402404>:0=3192JRT>=JTTJ931VJ>=02

14RF214 SJ21VJ=@$h%67&+.#10-&#2>! "#$"! ,, "(# ( "+#$ *"+$$6

$'%!iLOXKQ DL! Y-YYEX NE6K=131902=JV1J704S :J=R:J931VJ>T

/09=>/>2J9F20=2@1/:=143JS :>2@/J=R$h%6M/1# 7&+.#10-! "#$"!

+ ""# ( &'$ *&),6

$)%!梁园园! 胰岛素 :`敏感性水凝胶微球的研究$D%6石家庄(

河北科技大学! "#$&6

$+%!iELN X .OEHK Qh! H BEXX-LQH! EiBELfED- E!

01#26Y=J:0=031>4 >T:` RJ4R131VJ14RF214.2>0SJS 404><@S=>5J2R

04S JV02F031>4 >T14RF214 =J2J0R14514 S1TTJ=J43:`9>4S131>4R$h%6

G+27&+2=0<! "#$&! &$ "$## ( ')#% *')$"6

$(%!HWi YED OEOY! XELiELi! B EGGEK ELOEX! 01#26

:`RJ4R131VJN.RF9914@29<13>R04 5=0T3JS :>2@09=@20/1SJ<@S=>5J2

T>=>=0214RF214 SJ21VJ=@$h%6'#-P+"D5-(+2D.! "#$&! $$"""# (

'") *',)6

$$#%!HWi YED OEOY! XELiELi! X EH X! 01#26C>=/F20.

31>4 >T: .=JR:>4R1VJ90=A>Z@/J3<@29<13>R04 04S 0251403JAJ0SR

T>=3<J>=02SJ21VJ=@>T14RF214$h%6@M<<2(+2D.!/&! "#$,! $"(

""# ( +,% *+&%6

$$$%!MWfH! f WP! IW pD! 01#26 Y%%.9>03JS 90:RF2J9>4.

3014145YPIE?LX 404>:0=3192JRT>=>=02SJ21VJ=@>T14RF214 $h%6

C$1@("#-.! "#$"! &"%"$ *"# ( $ *+6

$$"%!PQWO! pWYp! ` WhB! 01#26K<J/1902/>S1T19031>4 >T14RF.

214 A@N.:<>R:<>=@2031>4$h%6@7&+.05 K#$+10/"$+2! "##%! $$

""# ( $') *$)%6

$$,%! QNDX iD! iQH XM6-TTJ93R>TY-I9>4;F5031>4 >4 14RF214

:=>:J=31JR$h%6M5FL-*% L02&F=0F! "##"! %&"&# ( %#% *%,#6

$$&%!GW-XKEED! L-QCCK! hX-Y hQ! 01#26X@43<JR1R! 9<0=09.

3J=1[031>4 04S &$ F&F+JTT1909@>TY-I@203JS 14RF214 T>=>=02SJ21V.

J=@713< 9>/:2JZ031>4 <@S=>5J2R$h%6("#-.=0>! "##(! "'",# (

)") *),(6

$$%%!YEG-PHH6K>2>4 30=5J314504 J/J=5145T=>431J=T>=>=0214RF214

SJ21VJ=@$h%6:;<0-1?<&$ L-*% L02&F! "#$,! $#"'# ( ),$ *),(6

$$'%!EBBEBX! f ENIf ! MEDDEDEO! 01#26K<13>R04./>S1.

T1JS 9031>4190/14>091S 404>:0=3192JR0R04>VJ2>=02SJ21VJ=@R@R.

3J/ T>=14RF214 $ h%6@7&+.05 K#$+10/"$+2! "#$%! $$ " , # (

&+' *&((6

$$)%!L-NWiWNGPEh! gEDPEYWDQED! YEG-PE! 01#26E::=>0.

9<JRT>=J4<049145>=02A1>0V0120A1213@>T:J:31SJR04S :=>3J14R

$h%6C$1@("#-.! "#$,! &&)"$ *"# ( )% *(,6

$$+%!L-i EHL! X ELHEKY6X1/F2304J>FRJTTJ93>T3<1>2031>4

04S 90=A>Z@2031>4 >T9<13>R04 :0=3192JR3>70=SR/F9>0S<JR1VJ>=02

14RF214 SJ21VJ=@0::219031>4R( 04 &$ F&1-+04S &$ F&F+JV02F031>4

$h%6@7&+.05 K#$+10/"$+2! "#$%! $$"$# ( $'% *$)'6

$$(%!X NEh-i! K -NOh! K -N P! 01#26-43J=19.9>03JS 90:.

RF2JRT122JS 713< T=JJ[J.S=1JS 9<13>R04?:>2@"5.52F30/19091S# 404.

>:0=3192JRT>=>=0214RF214 SJ21VJ=@$h%67&+.#10-&#2>! "#$#! ,$

"$"# ( ,,+& *,,(&6

$"#%!李凤英! 何京! 钟海军6细胞穿透肽的研究进展$h%6中国新

药杂志! "#$,! """$%# ( $)'$ *$)')6

$"$%!iEH-QN! NWiQO!GEiEOEHEi! 01#26HJ9<041R319R3FS@

>T3<JF:30UJ?:J=/J031>4 >T9J22.:J4J3=03145:J:31SJR09=>RR0K0.

9>." />4>20@J=04S 3<J1=R31/F203>=@JTTJ93>4 J:13<J210214RF214

3=04R:>=3$h%6@("#-.!/&! "#$,! $#""$$# ( ,((+ *&##+6

$""%! - N! O-hp! X -NIhO! 01#26 VJ=9>/145>=0214RF214 SJ.

21VJ=@A0==1J=R(0::219031>4 >T9J22:J4J3=03145:J:31SJ04S R12190.

A0RJS 404>:>=>FR9>/:>R13JR$h%6J-+$1'"0.!/&:$%! "#$,! )

"$# ( ( *$(6

"下转第 "%)$ 页#

!"#$%&% '()*$+, (- .%/ 0*)1& 23456278229

!"(#$

!

中国新药杂志 "#$% 年第 "& 卷第 "" 期

威胁$$%%

'

新上市的有限几个药物难以满足临床需求' 从

"$ 世纪上市的新抗菌药物来看!治疗多重耐药革兰

阳性菌的新药相对较多$$'%

!而针对广泛耐药*泛耐

药革兰阴性菌!尤其是非发酵菌中的铜绿假单胞菌

和鲍曼不动杆菌的药物非常缺乏!开发具有新型作

用机制的抗菌药物已成为一个十分紧迫的任务' 我

国的制药公司可以依据自身条件开发针对广泛耐

药*泛耐药革兰阴性菌的药物'

!!参!考!文!献!"

$$%!HEDLQDYB! K YLEX! HENI-LQD! 01#26ER@R3J/0319

R9=JJ4 >TTS0.0::=>VJS S=F5RT>=14<1A13>=R>TA1>2>519023<=J030.

5J43R$h%6(4+! ?K:! "#$,! +"&# (J'#%)(6

$"%!X PE-X DH! XE H D! YQ-PEK! 01#26G<JCDE=JA>>3>T

0431A1>319SJVJ2>:/J43$h%6M$1&.&/-+PM%0$1>'"0.+1"0-! "#$,!

%)"$## (&'#% *&'#)6

$,%!B WK -L M! GEPB GI ! B-NhEHQNDihL! 01#26$# r

m"# Y=>5=JRR.SJVJ2>:/J43>T4J7S=F5R0931VJ05014R35=0/.4J50.

31VJA091221( 04 F:S03JT=>/3<JQ4TJ931>FRD1RJ0RJRX>91J3@>TE.

/J=190$h%6'2&$ C$B0/1L&>! "#$,!%'"$"# ($'+% *$'(&6

$&%!董江萍! 李茂忠! 姚立新6美国 CDE用于严重病症的药品和

生物制品加快审批计划 $h%6中国新药杂志!"#$&! ", "" # (

$)$ *$+&6

$%%!CDE6-R30A21R<145021R3>T_F021T@145:03<>5J4RF4SJ=3<JC>>S

04S D=F5ES/141R3=031>4 X0TJ3@04S Q44>V031>4 E936C1402=F2J

$h%6J05 =0%&>1! "#$&! )("$#+# ( ,"&'& *,"&+$6

$'%!国家食品药品监督管理总局6抗菌药物临床试验技术指导原

则"第三稿网上征求意见稿# $-B?P%6$"#$& *#+ %6<3.

3:(??7776RTS065>V694?MX#$ ?KP$'$' ?$$)$&"6<3/26

$)%!国家食品药品监督管理总局6抗菌药物药代动力学?药效学

研究技术指导原则 "讨论稿# $-B?P%6$"#$% *#) %6<3.

3:(??77769SJ6>=5694?[S@[6S>+ /J3<>S d20=5JY05Jn1S d""%

$+%!杜鹃!谢峻!郑颖城! 等6.抗生素耐药(全球监测报告 "#$&/

解读与反思 $h%6华南国防医学杂志!"#$&!"+ " + # (+$& *

+$)6

$(%!M` 6E431/19=>A102=JR1R3049J(52>A02=J:>=3>4 RF=VJ122049J"#$&

$L?P%6$"#$& *#% %6<33:(??77767<>6143?S=F5=JR1R3049J?

S>9F/J43R?RF=VJ122049J=J:>=3?J4?6

$$#%!汪复!朱德妹!胡付品6"##) 年中国 K QN-G细菌耐药性监测

$h%6中国感染与化疗杂志!"##+! +"%# (,"% *,,,6

$$$%!朱德妹!汪复!胡付品6"#$# 年中国 K QN-G细菌耐药性监测

$h%6中国感染与化疗杂志!"#$$! $$"%# (,"$ *,"(6

$$"%!朱德妹! 杨洋! 蒋晓飞6"#$$ 年上海地区细菌耐药性监测

$h%6中国感染与化疗杂志!"#$"! $""'# (&#$ *&$$6

$$,%!王怡鑫!蒋刚6我院临床常见病原菌耐药情况及与 H><40=14

报告对比分析$h%6中国抗生素杂志!"#$$! ,' "$"# ( (%" *

(%'6

$$&%!侯芳!郑波! 吕媛6"#$" 年度全国细菌耐药监测报告(三级医

院非重症监护病房住院患者细菌耐药监测$h%6中国临床药

理学杂志!"#$%!,$"$$# (('& *('(6

$$%%!胡付品!朱德妹!汪复6"#$, 年中国 K<14J3细菌耐药性监测

$h%6中国感染与化疗杂志! "#$&! $&"%# (,'( *,)+6

$$'%!GWKi-Lh6E431A1>319R04S =JR1R3049J$-B?P%6$"#$& *#(%6

<33:(??7776A1>/JS3=09UJ=69>/6

编辑'罗娟?接受日期'

"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""

"#$% *#( *""

!"上接第 "%'' 页#

$",%!NQ-PX-N-h! O X QDEX! iEH-QN! 01#26C$ F&F+:=>>T>T

9>49J:3>T>=0214RF214 SJ21VJ=@A0RJS >4 09>.0S/141R3=031>4 R3=03.

J5@713< 3<J9J22.:J4J3=03145:J:31SJ:J4J3=0314 $h%6@'+$1-+2

=020#>0! "#$&! $+(",'# ( $( *"&6

$"&%!f ENIf ! f ENIOP! f WhY! 01#26X>21S 21:1S 404>:0=.

3192JR/>S1T1JS 713< R3J0=19091S.>9300=51414JT>=>=020S/141R3=0.

31>4 >T14RF214$h%6C$1@K#$+.05&/&$0! "#$"! ) "'# ( ,,,, *

,,,(6

$"%%!李秀英! 曾凡! 赵曜! 等6脂质体药物递送系统的研究进展

$h%6中国新药杂志! "#$&! ","$'# ( $(#& *$($$!$($)6

$"'%!NQWHH! GENON! IWENYY! 01#26-4<049JS >=020AR>=:31>4

>T14RF214.2>0SJS 21:>R>/JR9>43014145A12JR023R( E/J9<041R319

R3FS@$h%6C$1@("#-.! "#$&! &'#"$ *"# ( $$( *$,#6

$")%!pWX! P-NOWiBf! iEH G KG! 01#26G0=5J3145=J9J:.

3>=./JS103JS J4S>9@3>319:03<70@R713< 404>:0=3192JR( =031>402J

04S 0SV049JR$h%6M5FL-*% L02=0F! "#$,! '%"$# ( $"$ *$,+6

$"+%! EHHENh ! D-HENEY ! PQgQ-L-Q! 01#26G0=5J3145=J.

9J:3>=R! 3=04R:>=3J=R04S R13J>T0AR>=:31>4 3>1/:=>VJ>=02S=F5

SJ21VJ=@$h%6L-*% A#-%01C$>&%"1>! "##)! """# ( )$ *+$6

$"(%! HQDNh! BEBEN-hEDN! EHQNQ ! 01#26Y=J:0=031>4 04S

9<0=093J=1[031>4 >T4>VJ2SJ=1V031VJR>T9<13>R04 04S 3=1/J3<@29<1.

3>R04 9>4;F503JS 713< S1:J:31SJR04S V130/14 B$" 0R904S1S03JR

T>=>=02SJ21VJ=@>T14RF214$h%6@(+2D.=0>! "#$&! "$"+#( %$#6

$,#%!PELLQ-GE-! g-IE.H NL OHP! gQGEPY! 01#26-TTJ93R

>TA1>314 SJT191J49@>4 :049=J03191R2J3/>=:<>2>5@! 14RF214 RJ4R1.

31V13@04S 52F9>RJ<>/J>R30R1R$h%6@K*1-7&+'"0.! "#$"! ",

"&# ( ,(" *,((6

$,$%!O WNOX! K E-XO! P--X! 01#26Q/:=>VJS :J=>=02SJ21VJ=@

>T52F905>4.21UJ:J:31SJ.$ A@R13J.R:J91T19A1>314 />S1T19031>4(SJ.

R154! :=J:0=031>4! 04S A1>2>51902JV02F031>4 $h%6:*-@("#-.

7&+<"#-.! "##+! '+",# ( '') *')%6

$,"%!f ENIp! oQh! PWO! 01#26-4<049JS <@:>52@9J/19JTTJ93>T

A1>314./>S1T1JS 21:>R>/JR2>0S14514RF214( JTTJ93>TT>=/F2031>4

V0=10A2JR! 143=09J22F20= 3=0TT19U145! 04S 9@3>3>Z1913@ $ h%6

K#$+>/#20=0>4011! "#$&! ("$# ( $+%6

$,,%!WPQINLg! BQBQN! hEOEMELNEg! 01#26B1>=JR:>4R1VJ<@.

S=>5J2R$h%6G#10-A+5#D! "##)! $#"&# ( &# *&+6

$,&%!张小华! 陈瑞珍! 段立华! 等6基于伴刀豆球蛋白 E的溶胶.

凝胶互变糖敏感系统研究进展 $h%6中国新药杂志! "#$#!

$("$## ( +&$ *+&&! +%"6

$,%%!XWNP! f ENIpI! MWfH! 01#26 =0252F9>RJ.04S : .RJ4.

R131VJ404>90==1J=RT>=R1/F20314514RF214 =J2J0RJ&$ F&F+$ h%6

(+2D.'"0.! "#$&! %"'# ( $((( *"##(6

编辑'韩培?接受日期'"#$% *#% *"#