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Übersicht Zytostatika IIa) Antimetabolite:

� Folsäureantagonisten: Methotrexat + Pemetrexed� Purinanaloga:

� Basenanaloga: Mercaptopurin, Azathioprin, Thioguanin� Nucleosidanaloga: Fludarabin, Cladribin, Pentostatin

� Pyrimidinanaloga:� Basenanaloga: 5-Fluorouracil� Nucleosidanaloga: Cytarabin, Gemcitabin, Tegafur, Capecitabin

b) Alkylanzien� Stickstoff-Lost-Derivate: Cyclophosphamid, Trofosfamid, Ifosfamid� Ethylenimin-Derivate (Aziridine): Thiotepa� Methansulfonsäureester: Busulfan, Treosulfan� N-Nitrosoharnstoff-Derivate: Nimustin, Carmustin, Lomustin� Platin-Komplexe: Cis-Platin, Carboplatin. Oxaliplatin� Sonstige

c) Mitosehemmer� Polymerisationshemmer: Colchicin+Vinca-Alkaloide� Depolymerisationshemmer: Taxane

d) Radioisotope

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a) Antimetabolite1. Folsäureantagonisten

2. Antagonisten von Purin- und Pyrimidinbasen(Basen- und Nucleosid-Analoga) = Prodrugs, enzymat. Umwandlung in Nucleotide

� “falsche” Stoffwechsel-Bausteine� Bildung funktionsunfähiger Makromoleküle� blockieren Enzyme durch Komplexbildung� Hemmung der DNA- und RNA-Synthese� Beeinflussung der S-Phase (phasenspezifisch)

� Eingriff in den Stoffwechsel aller sich schnell teilenden Zellen� unspezifische Wirkung

� NW: Knochenmarksuppression, Schleimhautschäden(Mund, Rachen), Diarrhö, Haarausfall, Nephro-/Hepatotoxizität

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Folsäure (Vitamin B9)� enthalten in Leber, Vollkornprodukten, rote Beete,

Spinat, Brokkoli, Nüssen. (Tagesbedarf: 400µg)� Folsäuremangel: Zellteilungsstörungen (Biosynthese der

Purinvorstufen gestört; Folge: Makrozytäre Anämie), Neuralrohrdefekte bei der Embryogenese

� Reduktion zur Dihydrofolsäure und dann zur Tetrahydrofolsäure

� Tetrahydrofolsäure ist ein Coenzym für den Transfer von C1-Einheiten (Hydroxymethyl- und Formylgruppen; „aktivierte Ameisensäure“, „aktivierter Formaldehyd“)� Biosynthese von Nukleinsäuren

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Folsäureantagonisten- Methotrexat

� Ind.: akute Leukämien, Lymphome, Sarkome, Karzinome� aktive Aufnahme in die Zelle mittels Folsäure-Carrier

� hat höhere Affinität zum Carrier als Folsäure selbst� intrazelluläre Bildung von Polyglutamaten durch die

Folylpolyglutamat-Synthetase � Polyglutamate werdenintrazellulär zurück gehalten (Trapping)

� Eingriff in den C1-SW: � kompetitive Hemmung der Dihydrofolatreduktase;

Tetrahydrofolat überträgt C1-Bausteine bei der Synthesevon dTMP

� Polyglutamate hemmen auch direkt die Thymidilat-Synthase und Enzyme die für die Purinbasensynthesenotwendig sind

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Hemmung der dTMP-Synthese durch Methotrexat

MTX(Glu)n

O

HO

N

NH

O

O

O

H

PO

O

O

dUMP

N

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Methotrexat

� Rescue-Verfahren: � zur Senkung der NW� einige Stunden nach MTX-Gabe wird Folinsäure

zugeführt (N(5)-Formyltetrahydrofolsäure)� Folinsäure ist nach Aktivierung ein Formylgruppen-

überträger auf dUMP

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Desoxynukleotide

dCTP dTTP

dATP dGTP

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Purin-Analoga

a) Purin-Basen-Analoga:

Mercaptopurin, Azathioprin, Thioguanin

b) Purin-Nucleosid-Analoga:

Fludarabin, Cladribin, Pentostatin

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Purin-Basen-Analoga

� Ind.: akute Leukämien

� Adenin-/Hypoxanthin-Analogon

� Umwandlung zum wirksamen 6-Mercaptopurin-ribonucleotid durch Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HPRTase)� Hemmung der Purinbiosynthese

� Hemmung der Umsetzung von IMP zu AMP und

GMP

� Einbau in DNA, RNA als falsche Nukleotide

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Bioaktivierung von Mercaptopurin +Thioguanin

Thio-IMP

Thio-GMP

HPRT

HPRT

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Glutamin-PRPP-Amido-Transferase

Wirkmechanismus Mercaptopurin/ Thioguanin

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Mercaptopurin, Thioguanin

� Methylierung und Inaktivierung durch Thiopurinmethyltransferase(CAVE: genet. Polymorphismus)

� Abbau durch Xanthinoxidase wird durch Allopurinol beeinträchtigt� Dosisreduktion von Mercaptopurin!

� Kein Einsatz bei Lesh-Nyhan-Syndrom(herabgesetzte Aktivität der HPRTase)

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Azathioprin

� Prodrug von Mercaptopurin

� Mercaptpurin ist lipophil+ wird sehr schlecht resorbiert� Azathioprin ist hydrophiler (BV:66%)

N

N NH

N

SH

N

N NH

N

S

NN

O2N

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Purin-Nucleosid-Analoga

� Cladribin, Fludarabin, Pentostatin

� Ind.: versch. Leukämien i.v. Gabe

� Aktivierung durch Metabolisierung zu Triphosphaten

� werden als falsche Baustein in die DNA eingebaut

� Hemmung der DNA-Polymerase und der DNA-

Reparaturenzyme

� Hemmung der Adenosindesaminase der T-Zellen� Anreicherung von dATP, das die

Ribonucleotidreduktase

hemmt (“feedback-Hemmung”)

� Hemmung der Proliferation von B- und

T-Lymphozyten

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Pyrimidin-Analoga

a) Pyrimidin-Basen-Analoga:

Fluorouracil

b) Pyrimidin-Nucleosid-Analoga:

Cytarabin, Gemcitabin, Tegafur,

Capecitabin

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� Ind.: Karzinome (Hals,Kopf, Kolon, Brust,…)

� i.v. Gabe; topische Zubereitungen bei aktinischenKeratosen, nicht operablen Hauttumoren

� Uracil- bzw. Thyminantagonist

� Wirkung und NW werden durch Methotrexatverstärkt

� Inaktivierung durchDihydropyrimidindehydrogenase(genet. Polymorphismus)

Pyrimidin-Basen-Analoga- 5-Fluorouracil

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Wirkmechanismus 5-Fluorouracil

1. FdUMP hemmtThymidilatsynthetase (TS)� hemmt DNA-Synthese� höhere Affinität als dUMP

2. 5-FUTP � Einbau alsfalsches Nucleotid in RNA

3. 5-FdUTP� Einbau alsfalsches Nucleotid in DNA

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Pyrimidin-Nucleosid-Analoga

Tegafur, Capecitabin = orale Anwendung, 5-Fluorouracil Prodrugs

Tegafur :� wird im Gemisch mit Uracil eingesetzt

�Uracil hemmt 5-FU-Abbau über die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase

� gleichzeitige Verabreichung von Calciumfolinat verstärkt durchseinen Metaboliten 5N,10N-Methylentetrahydrofolat die Wirkungvon 5-FU

Capecitabin� wird in 3 enzymatischen Schritten zum zytotox. 5-FU aktiviert

�der letzte Schritt erfolgt vorzugsweise in den Tumorzellen

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Tegafur

Uracil

FUTP

FdUMP

Störung derRNA-Funktion

Hemmung derDNA-Synthese

5-FU

TS

Methylen-THF

Calciumfolinat

Abbau durch Dihydripyrimidin-Dehydrogenase

Capecitabin

FdUTP

Störung derDNA-Funktion

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Pyrimidin-Nucleosid-Analoga

Cytarabin, Gemicitabin

Cytarabin� Ind.: akute und chron. myeloische Leukämie� Cytosin-Arabinosid (Ribose ist durch die epimere Arabinose

ersetzt)� Einbau von Arabinosid-CTP in die DNA

� Hemmung der DNA-Polymerase

Gemcitabin (Difluor-Cytarabin)� Ind.: Pankreaskarzinom� Gemcitabintriphosphat wird als falsche Base in die DNA

eingebaut � Abbruch der DNA-Synthese� Hemmt Umwandlung von CDP in dCDP

�Mangel an dCTP�keine DNA-Synthese mehr

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Gemcitabindiphosphat hemmt die Umwandlungvon CDP in dCDP und damit den Einbau von dCTP in die DNA

Pyrimidin-Nucleosid-Analoga

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b) Alkylanzien

1. Stickstofflost-Derivate

2. Ethylenimin-Derivate (Aziridine)

3. Busulfan, Treosulfan

4. N-Nitrosoharnstoff-Derivate

5. Platin-Komplexe

� Aktivierung zu Elektrophilen (Aziridiniumionen, Carbokationen, Diazoniumionen, Diaquo-Komplexen)

� Alkylierung von Proteinen, DNA, RNA

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1. Stickstofflost-Derivate

Cyclophosphamid, Trofosfamid, Ifosfamid

� Ind.: Lymphome, Karzinome (Mamma-, Bronchial-, Ovarial-) ; CMF-Schema; niedrig dosiert bei Autoimmunerkrankungen; Hochdosistherapie vor Knochenmarkstransplantation, oraleund i.v. Applikation

� Prodrug; Bioaktivierung in der Leber durch CYP2B6 zu4-Hydroxycyclophosphamid; Autoinduktion von CYP2B6

� bifunktionelle Alkylanzien

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Biotransformation von Cyclophosphamid

Urotoxisch ���� Gabe von Mesna zum Abfangen von Acrolein

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Stickstofflost-Derivate

Cyclophosphamid, Trofosfamid, IfosfamidMelphalan, Chlorambucil

� Aktivierungsmechanismus: Bildung eines Aziridiniumionsdurch Cl--Abspaltung und Ringschluss

� Alkylierung der DNA am Guanidinstickstoff (N-7), N-1 und N-3 von Adenin, N-3 von Cytosin, O-6 von Guanin

� Bei bifunktionellen Substanzen sind auch DNA Quervernetzungen innerhalb eines Stranges möglich (cross-linking)

� Cytotox. Wirkung am größten bei proliferierenden Zellen; nicht zellzyklusspezifisch; G1-,S-Phase aber bes. sensitiv

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Stickstofflost-Derivate-Wirkmechanismus

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Stickstofflost-Derivate

� Ifosfamid: ZNS-Toxizität durch CYP3A4-abhängige Bildung von Chloracetaldehyd; nur i.v. Gabe

� Trofosfamid: CYP3A4 Metabolismus zuCyclophosphamid +Ifosfamid; nur perorale Gabe

� NW: Übelkeit, Erbrechen, Haarausfall, Myelosuppression (dosislim.), urotoxischesNebenprodukt Acrolein kann durch Mesna

(Na-2-mercaptoethansulfonat) abgefangen

werden

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2. Ethylenimin-Derivate (Aziridine)

Thiotepa:

�Lokaltherapie oberflächlicher Tumore der Harnblase�So instabil, dass es kurz vor der Anwendung im

Krankenhaus frisch hergestellt werden muss�Wirkt wie N-Lost-Derivate unter Abspaltung des

Aziridin-Ringes

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3.Busulfan, Treosulfan

� Methansulfonsäureester, bifunktionell; Metabolisierung durch Glutathion-S-Transferase, interindividuelle Clearance-Unterschiede

� BusulfanInd.: chron. myeloische Leukämie (CML), p.o. NW: venöse Verschlusskrankheit,

Knochenmarksuppression (dosislim.), Hyperpigmentierung der Haut (5-10%)

� Treosulfannichtenzymat. Bildung von aktiven Mono- und Diepoxiden (Abspaltung von Methansulfonsre.) Ind.: Ovarialkarzinome,p.o. NW: Knochenmarksuppression

IOH

OHI

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Wirkmechanismus Busulfan / Treosulfan

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Carmustin, Nimustin, Lomustin

� Ind.: Hirntumore, da hoheLipophilie �gutePenetration ins ZNS

� DNA-Quervernetzungmöglich

� Abbauprodukte hemmenDNA-Polymerase+ Reparatur von DNA-Schäden

� NW: verzögerteKnochenmarkdepression(Latenzzeit 3-6 Wochen)

4. N-Nitrosoharnstoff-Derivate

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5. PlatinkomplexeCisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin� Ind.: Tumore des Urogenitaltrakts (Ovarial, Hoden-, Blasen-,

Bronchialkarzinome), Karzinome am Kopf-/Hals, Melanome, Sarkome;

� i.v. Applikation,geringe Aufnahme in Gehirn und Liquor� Intrazelluläre Umwandlung in elektrophilen Aquo-Komplex

(Wirkform)� Phasenunspezifische Alkylierung+ Quervernetzung von 1 oder 2

DNA-Stränge � Hemmung der Zellteilung

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Nephro-toxizität

Erbrechen Knochenmark-

suppression

Neuro-toxizität

Cisplatin+++

(Dosis-limitierend)

+++ ++ ++

Carboplatin+ ++ +++

(Dosislimitierend)

+

Oxaliplatin-- ++ ++ +++

(Dosis-limitierend)

5. Platinkomplexe

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c) Mitosehemmstoffe1. Colchicin, Vinca Alkaloide�Blockade des AUFBAU (Polymerisation) der Kernspindeln2. Taxane�Blockade des ABBAU (Depolymerisation) der

Kernspindeln

Störung der Ausbildung des Spindelapparats(Angriff an der β-Untereinheit des Tubulindimers)

Tubulin Mikrotubulus

� Hemmung des Zellzyklus durch Blockade der Mitose während derMetaphase � Ausbleiben der Chromosomentrennung� Zelltod durch Apoptose

� Störung des axonalen Transports � neurotoxisch

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1.Vinca-AlkaloideAlkaloide aus Catharanthus roseus

Vinblastin, VincristinVindesin, Vinorelbin (partialsynthet.)� alle i.v., nur Vinorelbin p.o.� biliäre und renale Elimination

t1/2: Vinblastin, Vindesin = 20h; Vinorelbin = 40h; Vincristin = 85h

� Ind.: Vinblastin: M. Hodgkin, Kaposi-Sarkom bei AIDS Vincristin: akute lymphat. Leukämie, Melanom,

Brustkrebs, ZNS-Tumor Vindesin: Melanome, BronchialkarzinomeVinorelbin: Bronchial-, Mammakarzinom

� NW: Knochenmarksuppression (dosislim.) alle außer Vinorelbin neurotoxisch (dosislim.)

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2.Taxane

Paclitaxel (Alkaloid aus der Pazifischen Eibe)

Docetaxel (Seitenketten-modifiziert)

� i.v. Gabe, CYP3A4-Metabolismus;

� Ind.: Ovarial-, Mamma-, Bronchialkarzinom

� NW: - Knochenmarksuppression (dosislim.)

- Überempfindlichkeitsreaktionen(durch Lösungsvermittler) � Prämedikation mit Dexamethason, Antihistaminika

- periphere Polyneuropathien- Hauttoxizität, Flüssigkeitsretention mit Ödemen(Docetaxel)

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d) Radioaktive Isotope

32P � β-Stahler, t1/2 = 14 Tage� Ind.: Polyzythämie; i.v.� Vollremissionen möglich, aber Gefahr einer Leukämie nach

längerer Behandlung

131I � β-/γ-Strahler; t1/2 = 8 Tage� Ind.: Schilddrüsentumore, p.o.� Tumorgewebe reichert Iod nicht mehr in dem Ausmaß an wie

gesundes Schilddrüsengewebe � Vorbehandlung mit Thyrotropin, um Iodaufnahme in Schilddrüse zu erhöhen