ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ και

ΝΕΦΡΟΣ

Ερασμία ΨημένουΝεφρολόγος

Διευθύντρια ΜΤΝΝοσοκομείο “Αλεξάνδρα”

Αθήνα

Δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων

Ο νεφρός στις πλασματοκυτταρικές δυσκρασίεςl Ο νεφρός αποτελεί όργανο στόχο των

μονοκλωνικών ανοσοσφαιρινώνl Η νεφρική δυσλειτουργία και ΟΝΑ αποτελούν

διαγνωστικό κριτήριο του συμπτωματικού πολλαπλού μυελώματος

l Πλασματοκυτταρικές δυσκρασίες που χαρακτηρίζονται από παρουσία μικρών μη κακοήθων κλώνων μπορεί να έχουν καταστρεπτικές επιπλοκές στους νεφρούς

Ο νεφρός στις πλασματοκυτταρικές δυσκρασίεςl Διαφορετικοί μηχανισμοί βλάβης στα διαφορετικά τμήματα του

νεφρώνα Διαφορετική πρόγνωση και αντιμετώπιση

Εγγύς Εσπειραμένο * Επίκτητο Fanconi

Σπείραμα * AL *LCDD/MIDD

Άπω σωληνάρια*MM Cast nephropathy

Μηχανισμοί νεφρικής βλάβης στις παραπρωτεϊναιμίες

l Καθίζηση l Φλεγμονή l Εναπόθεση l Ανοσολογική βλάβη μέσω δραστικότητας αντισώματος

l Ενεργοποίηση συμπληρώματος

Νεφρική νόσος σχετιζόμενη με μονοκλωνικές γαμμαπάθειες

Monoclonal gammopathy

Light chain

Immunoglobulin

Amyloidosis

MIDD

Cast nephropathy

Cryoglobulinemia

MPGN (POEMS)

PGNMID (Nasr type)

Fanconi’s syndrome

Proliferative GN (Others)

Waldenstrom macroglobulinemic GN

Heavy chain

Immunotactoid GN

Πλασματοκυτταρικές δυσκρασίες Μονοκλωνικές γαμμαπάθειες

MGUSl <3 g M κλάσμα

<10% PC

Ασυμπτωματικό ΠM

l 3 g M κλάσμα l Ή 10% ΠΚ

Συμπτωματικό ΠΜ

l 10% ΠΚ l M κλάσμα +

C - ΥΠΕΡΑΣΒΕΣΤΙΑΙΜΙΑ R – ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑA - AΝΑΙΜΙΑB - ΟΣΤΕΟΛΥΣΕΙΣ

OΧΙ

ΝΑΙ

και

?

Revised IMWG Diagnostic Criteria for Multiple Myeloma (Rajkumar et al, Lancet Oncol 2014)

Definition of Multiple Myeloma

Clonal bone marrow plasma cells ≥10% or biopsy proven bony or extramedullary plasmacytoma* and

ANY ONE OR MORE OF THE FOLLOWING MYELOMA DEFINING EVENTS Evidence of end organ damage that can be attributed to the underlying plasma cell proliferative disorder, specifically o Hypercalcemia: Serum calcium >0.25 mmol/L (> 1mg/dL) above upper limit

of normal or > 2.75 mmol/L (> 11 mg/dL)o Renal insufficiency: Creatinine Clearance <40 ml/minute** or Serum

creatinine > 177 µmol/L (>2mg/dL) o Anemia: Normochromic, normocytic with a hemoglobin value of >2 g/dL

below the lower limit of normal or a hemoglobin value <10 g/dLo Bone lesions: one or more osteolytic lesions on skeletal radiography, CT,

or PET-CT, or o Any one or more of the following biomarkers of malignancy

Clonal bone marrow plasma cell percentage* ≥ 60% Involved/uninvolved serum free light chain ratio‡ ≥100 >1 focal lesions on magnetic resonance imaging studies†

Επίπτωση της νεφρικής ανεπάρκειας σε αρρώστους με ΠΜ (1990-2012)

(Ελληνική Ομάδα Μυελώματος)

Η επίπτωση και η βαρύτητα της ΝΑ παραμένει σταθερή τα τελευταία 20 χρόνια (p=0.496)

1990-1994 1995-1999 2000-2004 2005-0

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0.3

0.35

0.4

0.45

0.5

CKD-5

CKD-4

CKD-3

CKD-2

CKD-1

1990-1994 1995-1999 2000-2004 2005-0

0.1

0.2

0.3

0.4

CKD 4-5CKD 4-5(eGFR<30 ml/min)

Dimopoulos et al. Ann Oncol. 2014 Jan;25(1):195-200

CKD: Chronic Kidney disease stage per GFR (ml/min) :CKD-1:≥90, CKD-2:60-89, CKD-3: 30-59, CKD-4: 15-29, CKD-5: <15 or on dialysis

Σχηματισμός πρωτεϊνικών κυλίνδρων στα σωληνάρια

l Πολλαπλούν Μυέλωμαl Μακροσφαιριναιμία

Waldenström'sl Χρόνια Λεμφοκυτταρική

Λευχαιμία/λεμφωμα

l !!! Απαιτούνται συνήθως υψηλές συγκεντρώσεις FLCs

Verroust & Christensen. Nephrol Dial Transplant 2002;17:1867-1871Ying et al. Blood 2011;117:1301-7

Ενεργητική ενδοκύττωση των FLCs μέσω Megalin/Cubilin και φλεγμονή / ίνωση

Φλεγμονή, ίνωση

Μυελωματικός νεφρός (MM cast nephropathy)

l Εκλεκτική πρωτεϊνουρία!l Επικρατεί η αποβολή ελαφρών αλυσίδωνl Υψηλός κίνδυνο ΟΝΑl Δεν ανιχνεύεται ικανοποιητικά με συμβατική

εξέταση των ούρων με ταινίες (dipstick tests)l Απαιτείται εξέταση 24ωρης συλλογής ούρωνl Σε ορισμένους αρρώστους στην ΗΦ του ορού

μπορεί να μην είναι εμφανής μονοκλωνική μπάντα

Gamma Albumin

ΗΦ ούρων

ΗΦ ορού

>80% gamma

«Cast nephropathy» (βλάβη εκ κυλίνδρων ελαφρών αλυσίδων) Συμπτωματικό ΠΜ

Διαγνωστική προσέγγιση ασθενούς με πιθανό ΠΜ και ΝΑ

Μέτρηση λευκώματος, ηλεκτροφόρηση και ανοσοηλεκτροφόρηση σε δείγμα ούρων συλλογής 24 ωρών Ελεύθερες ελαφρές αλυσίδες ορού (FLCs)

Πρωτεϊνουρία που αποτελείται κυρίως από ελαφρές αλυσίδες και ↑ ↑ FLCs (>500-1500 mg/L)

Ύπαρξη μη εκλεκτικής πρωτεϊνουρίας ή σημαντικής αλβουμινουρίαςΣχετικά ↓ FLCs (<500 mg/L)

Πιθανή αμυλοείδωση ή MIDD ή άλλες αιτίες ΝΑ (π.χ. ΣΔ, υπέρταση):l Βιοψία λίπους ή ορθού (Congo red

+)l Συχνά απαιτείται βιοψία νεφρού

Η ΝΑ οφείλεται στο ΠΜ (cast nephropathy) – συνήθως δεν απαιτείται βιοψία νεφρού.

Dimopoulos MA et al J Clin Oncol 2016

ΗΦ ούρων

Ταχεία ελάττωση των επιπέδων των FLCs είναι καθοριστική για την βελτίωση/ αποκατάσταση της ΝΑ σε αρρώστους με μυελωματικό νεφρό

Leung et al. Kidney Int 2008, Hutchison et al. J Am Soc Nephrol 2011

Νεώτεροι παράγοντες και βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας σε νεοδιαγνωσμένους αρρώστους με ΠΜ

Dimopoulos et al. Leukemia 2013;27:423-9

Bortezomib

Lenalidomide

Thalidomide

Έκβαση των αρρώστων με ΠΜ που έχουν ανάγκη αιμοκάθαρσης κατά την αρχική διάγνωση και

λαμβάνουν θεραπεία με βάση Bortezomib

N=31 patients requiring dialysisAll received dialysis with regular filtersMedian age: 66 (37-88) 70% received a triplet (VCD, VTD, PAD)

Dialysis free; 15Remain on dialysis; 16

Dialysis

(48%)

Time to dialysis discontinuation

Dimopoulos et al Am J Hematol 2016

(52%)

iFLC ≥11,550 mg/L

iFLC <11,550 mg/L

p=0.011

Έκβαση των αρρώστων με ΠΜ που έχουν ανάγκη αιμοκάθαρσης κατά την αρχική διάγνωση και

λαμβάνουν θεραπεία με βάση Bortezomib

Dimopoulos et al Am J Hematol 2016

Discontinued dialysis

Ongoing dialysis

p=0.015

Τα επίπεδα των FLCs σχετίζονται με την πιθανότητα αποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας

Αποκατάσταση νεφρικής λειτουργίας και απεξάρτηση από αιμοκάθαρση σχετίζονται με βελτίωση επιβίωσης των αρρώστων με ΠΜ

MGUS: δεν είναι πάντα «αθώα»l Η ΜΓΑΣ μπορεί να έχει μια ήπια καλοήθη πορεία (π.χ ένας μικρός σταθερός κλώνος)

l Συχνά τίθεται η διάγνωση της «καλοήθους» γαμμαπάθειας

Όμως ….l Οι μικροί «αθώοι» κλώνοι μπορεί να παράγουν παραπρωτεΐνη ή άλλες κυτταροκίνες που να είναι «τοξικές» για άλλα όργανα:

lΝεφροί >> καρδιά >> ΠΝΣ>> Δέρμα…

l Αρκετές ιστολογικές βλάβες των νεφρών έχουν αποδοθεί πλέον στην κυκλοφορία μονοκλωνικών ανοσοσφαιρινών στα πλαίσια υποκείμενης πλασματοκυτταρικής δυσκρασίας

MGRS vs MGUS

Leung et al. Blood 2012;120:4292-5

MGUS MGRSSerum monoclonal protein

< 3 gr/dl < 3 gr/dl

Clonal bone marrow plasma cells

<10% <10%

CRAB Absent Absent

Renal disease (not cast nephropathy)

None attributable to the monoclonal gammopathy

Attributable to a monoclonal

gammopathy as demonstrated by deposits of the

monoclonal protein in the kidney

Αμυλοείδωση AL και Νεφρός

AL Αμυλοείδωση: Κλινική εμφάνιση

Καρδια Νεφροι Ηπαρ ΠΝΣ Πορφυρα ΣΚΠ Διήθηση μαλακων ιστων 0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

Σειρά 1

Θεραπευτική Κλινική Ν=208

Αμυλοείδωση AL και νεφρός

Gamma Albumin

ΗΦ ούρων

ΗΦ ορού

Οι νεφροί προσβάλλονται σε 65% - 75% των αρρώστων με AL

Μη εκλεκτική λευκωματουρία (επικρατεί η αλβουμίνη )

Πρωτεϊνουρία εύρους νεφρωσικού συνδρόμου ανευρίσκεται σε ~ 70%

50% εμφανίζουν κάποιου βαθμού ΝΑ

Η προσβολή άλλων οργάνων μπορεί να κυριαρχεί στην κλινική εικόνα (πχ καρδια, ήπαρ)

Αμυλοείδωση AL και νεφρός

Θεραπευτική Κλινική (2005-2015) Ν=148

l Διάμεση λευκωματουρία 24h: 6.4 gr/24hl Διάμεση eGFR : 63 ml/min/1.73 m2

l eGFR < 30 ml/min/1.73 m2 : 22%l Υπό αιμοκάθαρση κατά την διάγνωση: 7%

Η διάγνωση της αμυλοείδωσης απαιτεί την υποψία για την παρουσία της νόσου

Μακρογλωσσία

Οίδηματα

Περιοφθαλμική ΠορφύραΔιόγκωση υπογναθίων

Πρόγνωση των ασθενών με προσβολή των νεφρών (Θεραπευτική Κλινική)

Death without dialysisDialysis Initiation

Διάμεση παρακολούθηση 4 ετη 28% χρειάστηκαν αιμοκάθαρση

λόγω ESRD33% κατέληξαν χωρίς να φτάσουν

σε ESRD40% εν ζωή χωρίς να έχουν ESRD

Kastritis E , et al . ASH 2014 # 2130

Stage I: both proteinuria 5g/24h and eGFR 50 mL/min per 1∙73 m2

Stage II: either proteinuria >5g/24h or eGFR <50 mL/min per 1∙73 m2

Stage III: both proteinuria >5g/24h and eGFR <50 mL/min per 1∙73 m2

Palladini, et al, Blood. 2014;124:2325-32

461 patients (P<0∙001)

Πρόγνωση της εξέλιξης προς τελικό στάδιο ΧΝΑ σε αρρώστους με προσβολή των νεφρών

(!) πρώιμη διάγνωση και θεραπεία πριν την

εγκατάσταση σημαντικής

πρωτεϊνουρίας και πριν υπάρξει σημαντική πτώση του eGFR

Εκτίμηση του πλασματοκυτταρικού κλώνου

l Σε υποψία αμυλοείδωσης η ανεύρεση πλασματοκυτταρικού κλώνου είναι κομβικής σημασίας

l Ο πλασματοκυτταρικός κλώνος και η παραγωγή τοξικών FLCs μπορεί να είναι μικρή και δύσκολα ανιχνεύσιμη

l Απαιτείται να χρησιμοποιηθούν όλες οι διαθέσιμες μέθοδοι για την ανίχνευση παραπρωτεΐνης1 l Ηλεκτροφόρηση και ανοσοκαθήλωση ορού l Ηλεκτροφόρηση και ανοσοκαθήλωση ούρων 24ώρυl Ελεύθερες ελαφρές αλυσίδες ορού (FLCs, Freelite)

1Palladini et al Clin Chem. 2009 Mar;55(3):499-504

MoAbs έναντι του Amyloid P component των ινιδίων του αμυλοειδούς

After miridesap depletion of circulating SAP the monoclonal dezamizumab was given in 15 patients with systemic amyloidosis • 8 with AL • 2 with AA• 4 with Afib• 1 with ApoAI No cardiac involvement There were no serious adverse events. At 6 weeks: 8 patients had evidence of reduction of amyloid load

Monoclonal antibody against Serum Amyloid P Component

Ανταπόκριση λευκωματουρίας Best Response Analysis

For patients with baseline proteinuria ≥0.5 g/24 hours• Response: >30% decrease in proteinuria or a decrease in proteinuria to <0.5 g/24 hours in the absence of

renal progression• Progression: >25% worsening in eGFR• Stable disease: neither response nor progression

All Patients (N = 24)Evaluable (N = 15)9 responders (60%)

6 stable (40%)

–100–80–60–40–200

20406080

100

Protei nuria

%Changefrom

Baseline

–100–80–60–40–200

20406080

100

Proteinuria

%Changef rom

Baseli ne

Palladini et al. 2014.

NEOD001: ΜοΑb έναντι των ινιδίων του αμυλοειδούς από ελαφρές αλυσίδες σε

αρρώστους με αμυλοείδωση AL

Gertz et al J Clin Oncol 2016

Gertz MA J Clin Oncol 2016

Προτεινόμενος Αλγόριθμος για την θεραπεία της AL αμυλοείδωσης

(Θεραπευτική Κλινική) Εκτίμηση κινδύνου

(NTproBNP, hsTnT , ηλικία, νεφρική λειτουργία κτλ)

Πολύ υψηλού κινδύνου (Στάδιο ΙΙΙ

με ↑↑NTprpBNP(10%-20%)

Ενδιάμεσου / χαμηλού κινδύνου (στάδιο Ι ή ΙΙ, ίσως ΙΙΙΑ (με σχετικά

↓NTprpBNP)

Υποψήφιος για ΑΜΑΑΚ ?

Ναι(10%-20% )

Όχι (60%-70%)

Εισαγωγική ΧΜΘ + ΑΜΑΑΚ

Συμβατική ΧΜΘ (VCD/CyBorD, MDex)

ΧΜΘ με χαμηλές δόσεις

Bortezomib/Dex

Τακτική εκτίμηση της θεραπείας• τουλάχιστον PR στους 3 μήνες

και VGPR στους 6-9μήνες• Εκτίμηση για πιθανή αλλαγή

θεραπείας (+IMiD?)

+ δοξυκυκλίνη αν στάδιο ΙΙ-ΙΙΙ

Νόσος έξ εναποθέσεων ανοσοσφαιρινών (ελαφρών ή βαριών αλυσίδων) (MIDD)

l Εναπόθεση μονοκλωνικής ανοσοσφαιρίνης στις βασικές μεμβράνες (σπείραμα , σωληνάρια)

l ! Δεν σχηματίζουν ινίδια αμυλοειδούς Congo-red negative

3 τύποι1.light chain deposition (LCDD) (συχνότερος)2.Heavy and light chain deposition (HLCDD)3.Heavy chain deposition (HCDD)

κ-ελαφρές αλυσίδες είναι συχνότερες στην LCDD (80-92%)

Nashr et al. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:231-239

Νόσος έξ εναποθέσεων ανοσοσφαιρινών (ελαφρών ή βαριών

αλυσίδων) (MIDD)l Μη εκλεκτική λευκωματουρία σε

επίπεδο νεφρωσικού συνδρόμου

l ! Μικροσκοπική αιματουρία (~59%)

l Υπέρταση (>80%)

l Συχνά εμφανίζεται με προχωρημένη ΧΝΑ από την διάγνωση

Nashr et al. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:231-239

Φυσική ιστορία της MIDDl Αναδρομική ανάλυση σε Ν=53 άρρωστους με MIDDl Έκβαση: 62% κατέληξε σε τελικό στάδιο ΧΝΑ και αιμοκάθαρση l Όφελος σε αρρώστους που πέτυχαν βαθειά αιματολογική ύφεση

(CR & VGPR)l Μόνο 9 έλαβαν Bortezomib

Renal SurvivalMedian: 4.5 y

Renal Survival if eGFR< vs >30

Renal Survival and quality of Hem response

Sayed RH et al Blood 2015

Θεραπεία της MIDD με bortezomib (Θεραπευτική Κλινική)

l N=18 άρρωστοι με LCDD l Όλοι έλαβαν Bortezomib/dexa +/-

Cyclophosphamide l 6 (33%) πέτυχαν (CR) ή (VGPR) – κανείς από

αυτούς δεν ανέπτυξε τελικό στάδιο ΧΝΑl 9 (50%) πέτυχαν >50% ελάττωση της

λευκωματουρίας και σταθεροποίησαν την νεφρική τους λειτουργία

l 6 (33%) προχώρησαν σε αιμοκάθαρση (2 κατά την αρχική διάγνωση)

l Υπέρταση: μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας ο αριθμός των αντιυπερτασικών φαρμάκων ανά άρρωστο μειώθηκε από 3 σε 2

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 1200

20

40

60

80

100

Time (months)

ER

SD

(%)

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 1200

20

40

60

80

100

Time (months)

Ove

rall

surv

iva

l (%

)

Kastritis E et al EHA 2016

Median renal survival: 60% at 5 years

Median overall survival: 77% at 5 years

Εγγύς σωληναριακή κρυσταλλογενής νεφροπάθεια (Light Chain (Fanconi) proximal tubulopathy)

Ma et al. Blood 2004;104:40-2

Οι ελαφρές αλυσίδες σχηματίζουν κρυστάλλους μέσα στα σωληναριακά κύτταρα του εγγύς σωληναρίου

Διαταράσσεται η μεταφορά γλυκόζης, αμινοξέων, φώσφορου , ουρικού οξέος χαμηλό ουρικό οξύ, υποφωσφαταιμία, γλυκοζουρία, οστεοδυστροφία!

91% έχουν - ελαφρές αλυσίδες ~ 50% έχουν ΜΓΑΣ Συχνά εξελίσσεται σε τελικού σταδίου ΧΝΑ

Κρυσφαιριναιμία και νεφρός

Brouet classification :

– Type I cryoglobulinemia: results from a monoclonal immunoglobulin, usually immunoglobulin M (IgM) or, less frequently, immunoglobulin G (IgG), immunoglobulin A (IgA), or light chains.

– Type II cryoglobulinemia (mixed cryoglobulinemia): contain rheumatoid factors (RFs), which are monoclonal (usually IgM and, rarely, IgG or IgA)

– Type III cryoglobulinemia : contains polyclonal RF

Type II & III commonly associated with HCV infection or connective tissue diseases

MGRS : άλλες σχετιζόμενες σπειραματοπάθειες

l Υπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα με εναποθέσεις μονοκλωνικής IgG (PGNMID)(συνηθέστερα IgG1κ & IgG3κ) (Nasr et al. J Am Soc Nephrol 2009;, Nasr et al. Kidney Int 2004)

l Ανοσοτακτοειδής σπειραματοπάθεια λόγω μονοκλωνικής IgG (63 – 86% έχουν ΜΙg) (Nasr et al. Neph Dial Transplant 2012, Bridoux et al. Kidney Int 2002, Rosenstock et al Kidney Int 2003)

l Μονοκλωνική ανοσοσφαιρίνη με δραστικότητα anti-GBM και εκδηλώσεις συνδρόμου Goodpasture (Borza Am J Kidney Dis 2005)

l Μεμβρανοϋπερπλαστική ΣΝ [41% τω αρρώστων με MPGN type I & III και HCV(-)] (Sethi et al Clin J Am Soc Nephrol 2010)

l C3 νεφροπάθεια λόγω δραστικότητας C3 Nephritic Factor της μονοκλωνικής IgG (Williams et al. Clin Exp Immunol 1978, Bridoux et al. Kidney Int 2005)

Διάγνωση του MGRS

l Απαιτείται βιοψία νεφρού που να τεκμηριώνει συσχέτιση της ιστολογικής βλάβης με την μονοκλωνική παραπρωτεΐνη

l Η παρουσία της κυκλοφορούσας μονοκλωνικής πρωτεΐνης θα πρέπει να τεκμηριωθεί απαιτείται διερεύνηση για εντοπισμό ακόμα και μικρής ποσότητας ΜIg

Bridoux et al Kidney Int. 2015 Apr;87(4):698-711

Θεραπεία του MGRS

l Αντιμετώπιση της υποκείμενης πλασματοκυτταρική δυσκρασίας με σχήματα ανάλογα αυτών που χρησιμοποιούνται στο ΠΜ ή άλλες Β-κακοήθειες

l Στις περισσότερες περιπτώσεις σκοπός είναι η διάσωση της νεφρικής λειτουργίας

l Εκτίμηση πιθανού οφέλους και τοξικότητας l Νεφρική δυσλειτουργία : ποια φάρμακα ?

Συμπεράσματα-1

l Ο νεφρός αποτελεί σύνηθες όργανο στόχο των πλασματοκυτταρικών δυσκρασιών

l Η έγκαιρη διάγνωση και άμεση θεραπεία είναι σημαντική για την διατήρηση και βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας

l Θα πρέπει να αναζητείται η παρουσία παραπρωτεΐνης με όλες τις δυνατές μεθόδους για να αποκλειστεί / τεκμηριωθεί η συσχέτιση γαμμαπάθειας με νεφρική βλάβη

l Η Η/Φ του λευκώματος των ούρων παραμένει ένα σημαντικό , απλό και εύκολο διαγνωστικό εργαλείο στην προσέγγιση των αρρώστων με παραπρωτεϊναιμία

Συμπεράσματα-2

l Ένα σημαντικό ποσοστό των αρρώστων με ΟΝΑ λόγω μυελώματος μπορεί να βελτιώσει την νεφρική λειτουργία ή να απεξαρτηθεί από την αιμοκάθαρση με την έγκαιρη και σωστή θεραπεία

l Η έγκαιρη διάγνωση της αμυλοείδωσης είναι κρίσιμη για την ολική και νεφρική επιβίωση

l Η θεραπεία με βάση το Bortezomib φαίνεται ότι είναι αυτή που μπορεί να πετύχει τα σημαντικότερα οφέλη για τους νεφρούς σε αρρώστους με παραπρωτεϊναιμίες

l Η διάγνωση του MGRS απαιτεί ιστολογική απόδειξη της συσχέτισης της παραπρωτεΐνης και της νεφρικής βλάβης