Nuevos medicamentos para el

tratamiento de la incontinencia de

orina

Dr. José Luis Amorone

VI Congreso Latinoamericano y del Caribe

de Gerontología y Geriatría (COMLAT-IAG)

Abrams P, Wein AJ. The Overactive Bladder— A Widespread and

Treatable Condition. 1998.

Receptores muscarínicos. Distribución

Vejiga (músculo detrusor)

Glándulas

salivalesBoca seca

Colon Constipación

CORAZÓN

Estómago y esófago Dispepsia

Iris/cuerpo ciliar

Glándula lagrimal

Visión borrosa

Ojo seco

Taquicardia

• Mareos

• Somnolencia

• Deterioro

cognitivo

SNC

Activación del detrusor por acetilcolina

M2 / M3 en la pared vesical

Sección de la pared vesical

M2

M3

Lámina

Propia

Músculo

liso

Urotelio

Luz vesical Células en

sombrilla

Anticolinérgicos o antimuscarínicos

NOVEDADES

Modificaciones en la forma de administración:

liberación lenta y constante

consiguiendo una dosificación única diaria

con más comodidad para el paciente

y evitando las fluctuaciones de los valores séricos

(cinética de orden cero), responsable de los efectos

secundarios más importantes

Modificaciones en la vía de administración:

usando la vía intravesical o transdérmica

Anticolinérgicos: oxibutinina

más de 30 años utilizada en el tratamiento de la

hiperactividad del detrusor

eficaz y segura para reducir la frecuencia y la

incontinencia urinaria de urgencia.

sigue siendo el tratamiento de referencia de primera línea

en los pacientes con hiperactividad del detrusor

Acción mixta

Oxibutinina transdérmica

Los anticolinérgicos por vía oral presentan efectos

secundarios, en particular la sequedad de boca

los pacientes interrumpen a menudo el tratamiento y

soportan la incontinencia

Se puede administrar oxibutinina por vía transcutánea

manteniendo la misma eficacia que por vía oral

se reducen significativamente los efectos secundarios

Al evitar el metabolismo hepático y gastrointestinal de la

oxibutinina, se produce menos N-disetiloxibutinina

Anticolinérgicos: tolterodina

selectividad funcional por los receptores muscarínicos de

la vejiga mayor que para las glándulas salivales

tolerancia global superior al de otros fármacos del mismo

grupo (oxibutinina).

Metabolizada por el sistema citocromo P450

preparaciones de liberación intermedia y prolongada

SNC: baja incidencia de efectos colaterales cognitivos

fase I: evaluación de THVD-201, una combinación de dosis

fija de tolterodina y pilocarpina para eliminar el efecto

adverso de boca seca de la terapia antimuscarínica

Paborji, M y col., TheraVida, Inc. European Association of Urology 26th Annual EAU Congress 18 - 22 March 2011,

Vienna

Anticolinérgicos: cloruro de trospio

disponible en Europa más de 25 años y en Estados

Unidos desde 2004

parámetros óptimos de eficacia «urgencia» e «inicio de

acción»

lenta absorción gastrointestinal

metabolismo renal

Agentes Anticolinérgicos

DarifenacinaSolifenacina

Trospium

TolterodinaOxibutinina

OH

C C O CH2 C C NCH2

C2H5

C2H5

•HCl

O• HO CH

CH

COOH

OH

COOH

CH3

CH3

CH3

NH

H3COH

H3C

O

ON

N

NH2

O

O

N

O OH

C

ON+

Anticolinérgicos: cloruro de trospio

no tiene efecto en los tests de memoria y es indetectable

en el SNC de pacientes ancianos con vejiga hiperactiva

Staskin D y col.; Int J Clin Pract. 2010 Jun 17

preparación de liberación prolongada es eficaz y tolerada

en pacientes ancianos (edad >/=75 años) con vejiga

hiperactiva

Sand PK y col.; BJU Int. 2010 Aug 6

combinación de una baja dosis de trospio con melatonina

(potente antioxidante y relajante del músculo liso) inhibe

la hiperactividad del detrusor Onur, R. y col.; OAB.Session 18 (Poster) - Detrusor Overactivity Non-Clinical, 2nd October, SIU Congress 2009

Anticolinérgicos M3: darifenacina

La selectividad M3 es única entre los antimuscarínicos

Esta selectividad M3 es útil en pacientes con afecciones

cardiovasculares (taquicardia), alteraciones cognitivas,

mareo o trastornos del sueño

las tasas de estreñimiento, aunque importantes, son bien

toleradas

metabolizada por el sistema citocromo P450 (inhibidores

aumentan su concentración circulante, v.gr.

ketoconazol)

Balance de la selectividad de los receptores M3:M2

1.0 = “Equipotent”

0

10

20

30

40

50

Trospium Tolterodine Solifenacin Oxybutynin Darifenacin

M3;M

2S

ele

cti

vit

y

M3 selective

Relatively M3

selectiveRelatively

equipotent

(M2/M3)

1.3 3.2 12.6 12.6 50.11. Wallis RM y col.: Life Sci. 1999;64:395-401.

2. Ikeda K y col.: Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol. 2002;366(2):97-103.

3. Napier C y col.: Proc ICS. 2002;445 (abstract).

Anticolinérgicos selectivos: solifenacina

aumenta la uroselectividad : con efectos sobre el aparato

urinario pero no sobre otros órganos porque los

receptores M3 tienen distribución en otros órganos

(glándulas salivales, intestino, etc)

aumenta la capacidad funcional de la vejiga y reduce la

urgencia, la frecuencia y la incontinencia

mayor selectividad por la vejiga que por la glándula salival

baja incidencia de sequedad bucal y de estreñimiento

metabolizado por el sistema enzimático citocromo P450

aumenta el intervalo Q-T

GiGs

Nervio terminal

simpático

tono

cAMP

Ca2+

Ca2+

+–

M23

NE

NE

AC PLCGq

Ca2+

contracciónSR

Ca2+

IP3

Ca2+

Ca2+

Ca2+

IP3

PIPM3

ACh

DG

+

ROC Ca canal

Receptores M3 y β3

Nervio terminal

parasimpático

M1 M2/4

ACh

+ –

Agonistas β3 adrenérgicos

el músculo detrusor contiene adrenorreceptores β (AR-β)

se identifican dos subtipos –AR-β1 y AR-β2– en la

mayoría de las especies

un tercer subtipo –AR-β3– media la relajación del músculo

detrusor humano

evidencia de AR-β3 en el detrusor y en el urotelio de los

seres humanos

uso de los agonistas de AR-β3 en el tratamiento de la

vejiga hiperactiva

Se investiga la mutación de un gen AR-β3 (relacionado

con la fisiopatología de la inestabilidad idiopática del

detrusor)

Yamaguchi O. y col.: Beta3-adrenoceptors in urinary bladder. Neurourol Urodyn. 2007;26(6):752-6

Agonistas β3 adrenérgicos: Mirabegrón

Resultados de dos ensayos clínicos fase III para

Mirabegrón:

12 semanas de tratamiento con una dosis diaria de

mirabegron:

mejoría significativa en los episodios de incontinencia y

frecuencia comparado con placebo (p<0,05)

bien tolerada, con pocos efectos adversos.

1. Khullar V y col.: The efficacy and tolerability of mirabegron in patients with overactive bladder - results from a European-

Australian Phase III trial. 26th Annual Congress of the European Association of Urology, Vienna, Austria, 18-22 March 2011

2. Nitti V y cols.: The efficacy and safety of mirabegron in patients with overactive bladder syndrome - results from a North-

American Phase III trial. 26th Annual Congress of the European Association of Urology, Vienna, Austria, 18-22 March 2011

Agonistas β3 adrenérgicos: Solabegrón

March 24, 2011 08:30 AM Eastern Daylight Time

AltheRx adquirió el producto Solabegron de

GlaxoSmithKline

Solabegron, relaja el músculo liso vesical por

estimulación de los receptores beta-3

en fase II del estudio, en 258 pacientes , Solabegrón

disminuyó significativamente los episodios de

incontinencia y de frecuencia

los beta 3 adrenérgicos son bien tolerados y los efectos

colaterales informados son la cefalea y los trastornos

gastrointestinales

Antimuscarínicos: suspensión del tto.

88.2% suspende tratamiento al año.

Yu YF y col.: Medication treatment persistence of overactive bladder/urinary incontinence patients in a California

Medicaid program and the benefit of their refill adherence on urinary tract infection. Value Health. 2003;6:191

El Proyecto Persevhera (269 urólogos y ginecólogos)

- 2 de cada 3 pacientes no exceden los 6 meses de

tratamiento

- duración media del tratamiento: 86 días

- 8% continúa después de un año

9 de cada 10 pacientes suspende medicación por no

cumplir expectativa o falta de tolerancia

Brubaker, L. y col: Predictors of discontinuing overactive bladder medications; BJU Int. 2010

May;105(9):1283-90

Eficiencia de las drogas

Para evitar la suspensión del tratamiento:

aumentar la eficacia del antimuscarínico(M3 selectivo +

uroselectivo)

aumentar la tolerabilidad del antimuscarínico

disminuir los costos económicos del antimuscarínico

utilizar drogas con mecanismos de acción en otros

niveles anatómicos-funcionales

replantearse la patogenia

GiGs

Nervio terminal

simpático

tono

cAMP

Ca2+

Ca2+

+–

M23

NE

NE

AC PLCGq

Ca2+

contracciónSR

Ca2+

IP3

Ca2+

Ca2+

Ca2+

IP3

PIPM3

ACh

DG

+

ROC Ca canal

Bloqueantes cálcicos

Nervio terminal

parasimpático

M1 M2/4

ACh

+ –

Bloqueantes cálcicos

las contracciones del músculo detrusor son

dependientes de la entrada del calcio a través de los

canales de calcio tipo L

bloqueantes cálcicos (terodiline) fueron aprobados por

FDA

discontinuados por arritmias ventriculares y

prolongación del intervalo QT

Thomas, S y col.: Concentration dependent cardiotoxicity of terodiline in patients treated for urinary incontinence.

Br Heart J 1995;74:53-56 doi:10.1136/hrt.74.1.53

Vitamina D3

Elocacitol (BXL-628) es un análogo de la vitamina D3

regula la entrada de calcio a través de los canales de

calcio tipo L

está actualmente en fase III de los ensayos clínicos

Colli E y col.: BXL628, a novel vitamin D3 analog arrests prostate growth in patients with benign prostatic hyperplasia: a

randomized clinical trial. Eur Urol. 2006 Jan;49(1):82

Canales de potasio

la apertura de los canales de potasio estabilizan las

membranas celulares y disminuyen la excitabilidad

Pinadicil ha demostrado en modelos animales interferir la

hiperactividad del detrusor

Su uso clínico ha sido limitado por hipotensión

significativa con la administración sistémica

Shieh, C y col.: Characterization of a novel ATP-sensitive K+ channel opener, A-251179, on urinary bladder relaxation and

cystometric parameters. Br J Pharmacol. 2007 June; 151(4): 467–475

SNC: Antagonistas LH-RH

Ganirelix en ratas hembras con micción normal e

hiperactividad del detrusor inducida por PGE2

Russo, A. y col., EUROPEAN UROLOGY 5 9 (2 01 1 ) 8 6 8 – 8 7 4

SNC: naftopidil, reboxetina

Farmacos que actúan sobre el SNC.

Naftopidil:

bloqueante de receptores - adrenérgicos, puede inhibir la

actividad vesical en ratas actuando sobre la médula

lumbosacra Hitoshi Oh-oka.: Effect of Naftopidil on Nocturia After Failure of Tamsulosin. Urology. 2008 Sep 23.

Reboxetina:

antidepresivo, es un inhibidor selectivo de la recaptación de

noradrenalina(IRN), muy poca sequedad de mucosas. Está

siendo investigado en ensayos clínicos fase II por Pfizer y

puede ser otro agente alternativoSchüle C. Neuroendocrinological mechanisms of actions of antidepressant drugs. J Neuroendocrinol. 2007

Mar;19(3):213-26.

SNC: tramadol

Fármacos que actúan sobre el SNC.

Tramadol:

Bloquea la recaptación de noradrenalina y de serotonina,

presentando efecto inhibidor muy marcado sobre el

reflejo miccional

Posible uso en disfunciones vesicales en E. Parkinson

Singh SK y col.: Effect of lumbar-epidural administration of tramadol on lower urinary tract function.

Neurourol Urodyn. 2008;27(1):65

SNC: Gabapentina

anticonvulsivante GABA mimético que puede atravesar la

barrera hematoencefálica

no parece interactuar con GABA receptores…podría

unirse a canales de calcio. Kim (17) encuentra que la

gabapentina mejora

una alternativa para la VH refractaria en pacientes

seleccionados

Kim, YT y col.: Gabapentin for overactive bladder and nicturia after anticholinergic failure. Int Braz J.Urol., 30: 275-

278, 2004

Acido gamma aminobutírico (GABA)

neurotransmisor inhibidor en el SNC que puede inhibir el

reflejo de la micción en varios niveles a lo largo de la vía

central

baclofen es un GABA agonista en los receptores GABA

no cruza la barrera hematoencefálica

se utiliza baclofen intratecal

Miyazato M y col.: GABA receptor activation in the lumbosacral spinal cord decreases detrusor overactivity in spinal

cord injured rats. J Urol. 2008b Mar; 179(3):1178

Zolpidem: GABA agonista

Zolpidem :

agonista de los receptores GABA

aumenta capacidad vesical

disminuye la excreción urinaria en ratas

Yokoyama O y col.; Neurourol Urodyn. 2010 Apr;29(4):587-91

Antagonistas receptores NK1

las taquicininas son liberadas por nervios aferentes en

SNC

incluyen a la sustancia P (SP), la neuroquinina A (NKA) y

la neuroquinina B (NKB). Sus receptores respectivos:

NK1, NK2 y NK3

los antagonistas del receptor NK1 inhiben los impulsos

sensoriales de la médula a la vejiga, aumentando la

capacidad vesical sin bloquear la fase de vaciado

Aprepitant

Netupitant

Palea S y col.: Netupitant, a Potent and Highly Selective NK1 Receptor Antagonist in the Guinea-Pig Isolated Urinary

Bladder: Comparison with Aprepitant. Congress SIU 2010.

Inhibidores de 5 fosfodiesterasa

las drogas que estimulan la generación de AMP cíclico

relajan los músculos lisos

actúan a través del sistema óxido nítrico/GMP cíclico y

pueden relajar el músculo liso de la vejiga

el uso de inhibidores de fosfodiesterasa (Mirodenafil)

produciría la relajación mediada AMPc y GMPc del

músculo liso del tracto urinario

Kang J Y y col.: Effects of a new phosphodiesterase 5 inhibitor, mirodenafil, on the female rat bladder in a partial

bladder outlet obstruction model: physiological and immunohistochemical aspects.

SIU Congress 2010

Urotelio

The overactive bladder

New insights, new strategies

Parsons, K; Michel,M

Sunday, 20 March 2011

11.00 - 12.00: Sub-plenary session 5:

EAU Guidelines Office presentations

Urotelio

Lámina propia

Muscularis mucosa

Detrusor

membrana basal

Urotelio

Ad fibrasC-fibras

C-fibrasCI = Células intersticiales

CI

CI

Suburotelio

· Fibras A:

neuronas mielínicas, que informan del llenado vesical

progresivo.

· Fibras C: Fibras amielínicas, de alto umbral excitatorio

mecánico

· Fibras C silentes: Únicamente se activan en situaciones

patológicas

Células Intersticiales de Cajal

ATP

las contracciones del detrusor no adrenérgico-no

colinérgico v en la vejiga hiperactiva son mediadas por

ATP

la distensión del urotelio induce la liberación de ATP que

actúa sobre los nervios aferentes suburoteliales a través

de receptores P2X, transmitiendo sensaciones de vejiga

llena y dolor

los pacientes con hiperactividad del detrusor tienen

mayores concentraciones urinarias de ATP que los

controles.

Silva y col.: ATP: a novel urinary biomarker of detrusor overactivity . SIU Congress 2010

Factores de crecimiento

el factor de crecimiento nervioso (NGB) y el factor

neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) podrían cumplir

roles en el control vesical

niveles urinarios elevados del BDNF en pacientes con

vejiga hiperactiva

aumento directamente proporcional a la severidad de los

síntomas

BDNF podría servir como biomarcador del sindrome de

vejiga hiperactiva.

PREMIO ABSTRACT VIENNA

Antunes-Lopes, T y col: Urinary levels of Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) in women with overactive bladder

(OAB) syndrome correlate with the severity of Symptoms.

TRPV4 urotelio

los canales de iones que actúan como receptores son

responsables de los receptores potenciales

transitorios

trabajan abriendo los canales de iones no específicos

algunos son sensibles a capsaicina y otros vaniloides

(TRPV)

detectarían el estiramiento de la vejiga durante el llenado

Janssen D y col.: TRPV4 detects bladder stretch. molecular mechanisms of trpv4 activation through a connection with

adherence junctions in the urothelium. SIU Congress 2010

• Yokoyama, O. et al. J Urol, 174, 2032-2036, 2005.

• Suzuki, M et al. Eur J Pharmacol, 512, 61-66, 2005

El aumento de la capacidad vesical por

antimuscarínicos depende de las fibras aferentes C

Lámina propia

Muscularis mucosae

Detrusor

Membrana basal

Urotelio

Ad fibrasC-fibras

C-fibrasCI = Células intersticiales

CI

CI

ATP+ ACh+PGs+

TKs+VIP- PACAP-

NO -

K-E Andersson, 2005

O

HOO

Cl-

N+ URGENCIA

O

HOO

Cl-

N+

Chapple y col.: Trials included in metanalysis. Eur Urol. 2008 Sep;54(3):543-62.

Metanálisis: conclusiones

Los antimuscarínicos son eficaces, seguros y bien

tolerados.

Ningún antimuscarínico es ideal en la primera línea de

tratamiento para todos los pacientes con vejiga

hiperactiva/hiperactividad del detrusor

El tratamiento óptimo debería ser individualizado,

implicando que las comorbilidades del paciente y las

medicaciones concomitantes y los perfiles

farmacológicos de las diferentes drogas, deberían ser

tomadas en consideración

Chapple y col.: Trials included in metanalysis. Eur Urol. 2008 Sep;54(3):543-62

¡¡GRACIAS!! joseluis@amorone.com

El médico está más

inclinado en

contener la incontinencia

que activamente

promover la continencia

Booth y col. 2009