_NSCL_fffff

8/18/2019 _NSCL_fffff

1/12

A 2-a Conferință Consensuală a ESMO pentru Cancerul Pulmonar:cancerul pulmonar fără celule mici - tratamentul de linia întâi/de

linia a doua și liniile ulterioare de tratament în boala avansată

B. Besse1*, A. Adjei2, P. Baas3, P. Meldgaard4, M. Nicolson5, L. Paz-Ares6, M. Reck 7,

E. F. Smit8, K. Syrigos9, R. Stahel10, E. Felip11, S. Peters12 și membrii comitetului†

1Thoracic Group, Department of Cancer Medicine, Gustave Roussy, Villejuif, Franța; 2 Medicine Oncology, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo,SUA; 3The Netherlands Cancer Institute, Antoni van Leeuwenhoek Hospital, Amsterdam, Olanda; 4 Aarhus University Hospital, Aarhus, Danemarca;

5 Aberdeen Royal Infirmary Anchor Unit, Aberdeen, Marea Britanie; 6 Hospital Universitario Virgen del Rocio, Sevilla, Spania; 7 Department ofThoracic Oncology, Krankenhaus Grosshansdorf, Grosshansdorf, Germania; 8 Department of Pulmonary Diseases, Vrije University Medical Centre

(VUMC), Amsterdam, Olanda;9

Oncology Unit, Third Department of Medicine, Athens Chest Hospital Sotiria, Atena, Grecia;10

Clinic of Oncology,University Hospital Zürich, Zürich, Elveția; 11 Medical Oncology, Vall D’Hebron University Hospital, Barcelona, Spania; 12Oncology Department,Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV), Lausanne, Elveția

Informaţii generale

În anul 2009, ESMO a decis să completeze GhidurileESMO de Practică Clinică cu recomandări suplimentaredin „Conferințe consensuale“. Pentru cancerul pulmonar, prima întrunire de acest tip a avut loc în Lugano în anul2010, iar aceasta a dus la publicarea a două manuscriseconsensuale [1, 2].

A 2-a întrunire, desfășurată în Lugano în mai 2013, a

avut același format ca și prima ediție. Au fost desemnate4 grupuri de lucru, ecare cu câte 8–10 participanți din

mai multe specialități și conduse de un președinte. În total,în acest proces consensual au fost implicați 35 de experți(vezi Membrii Comitetului enumerați în Anexă). Cele 4domenii specice au fost:• Anatomopatologia și biomarkerii moleculari pentru

NSCLC,• Tratamentul de linia întâi, de linia a doua și liniile

ulterioare de tratament în NSCLC avansat,• NSCLC în stadiu precoce (stadiile I–II),

• NSCLC avansat local (stadiul III).Înaintea conferinței, ecare grup de lucru a identicatmai multe întrebări relevante clinic adecvate pentru odiscuție consensuală și a oferit bibliograa disponibilă. Laconferință, în sesiuni paralele, ecare grup a discutat și astabilit un acord cu privire la întrebările selectate anterior.Deciziile au fost stabilite cu ajutorul studiilor publicateîn reviste recenzate inter pares. Luarea în considerarea rezumatelor a fost la discreția grupurilor. Au fost luateîn considerare toate referințele bibliograce relevante

© The Author 2014. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi email la: [email protected]

Annals of Oncology 25: 1475–1484, 2014

doi:10.1093/annonc/mdu123

ESMO Guidelines Working Group, ESMOHead Ofce, Via L. Taddei 4,CH-6962Viganello-Lugano, Elveţia; E-mail:[email protected]

†Vezi Anexa pentru Membrii Comitetului.

*Adresă de corespondenţă:

În scopul completării ghidurilor terapeutice existente pentru toate tipurile tumorale, ESMO organizează conferințe consensuale carese concentrează asupra unor aspecte specice pentru ecare tip tumoral. A 2-a Conferință Consensuală a ESMO pentru CancerulPulmonar s-a desfășurat în perioada 11–12 mai 2013 în Lugano. S-au întrunit în total 35 de experți pentru a aborda mai multeîntrebări despre cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC, non-small-cell lung cancer ) din ecare dintre cele patru domenii:anatomopatologie și biomarkeri moleculari, tratamentul de linia întâi/de linia a doua și liniile ulterioare de tratament în boalaavansată, boala în stadiu precoce și boala avansată local. Pentru ecare întrebare au fost stabilite recomandări care au inclus referințe privind gradele de recomandare și nivelurile de evidență. Această lucrare consensuală se concentrează asupra tratamentului de liniaîntâi/de linia a doua și a liniilor ulterioare de tratament în boala avansată.Cuvinte cheie: ESMO, consens, cancer pulmonar fără celule mici, linia întâi, linia a doua, linii ulterioare


2/12

2doi:10.1093/annonc/mdu123

științic identicate de experți. Nu a fost efectuată a căutaresistematică prin datele din literatură.

Recomandările din ecare grup au fost prezentateulterior comitetului complet de experți și au fost discutate,ajungându-se la un consens general. A fost utilizatsistemul de clasicare al Infectious Diseases Society

of America (Societatea Americană de Boli Infecțioase) pentru desemnarea nivelurilor de evidență și a gradelor derecomandare [3].

În acest articol sunt raportate rezultatele consensualeale grupului cu privire la tratamentul de linia întâi/de liniaa doua și la liniile ulterioare de tratament pentru boalaavansată—aprobate de comitetul de experți al Conferințeiconsensuale.

Introducere

Aproximativ 70% dintre pacienții cu NSCLC seaă într-un stadiu avansat al bolii în momentul stabiliriidiagnosticului. Majoritatea pacienților diagnosticați cu NSCLC nu sunt candidați pentru un tratament cu scopcurativ. Caracterizarea moleculară a dus la denireaunor noi subgrupuri, de exemplu NSCLC cu mutații alereceptorului factorului de creștere epidermală ( EGFR,epidermal growth factor receptor ), NSCLC cu rearanjări alekinazei limfomului anaplazic (ALK, anaplastic lymphomakinase), care necesită tratamente și strategii specice și, prin urmare, sunt discutate în capitole specice ale acestuiarticol. Capitolul despre „toate tipurile de prezentare“ sereferă la toți pacienții cu NSCLC avansat, indiferent de

prolul mutațiilor de la nivelul tumorii, în timp ce tumorile pacienților fără mutații driver cunoscute sunt abordatespecic de membrii comitetului.

NSCLC - toate prezentările

Ar trebui să începem chimioterapia de linia întâi la

pacienții asimptomatici cu NSCLC avansat în momentul

stabilirii diagnosticului sau la apariția simptomelor?

Beneciile în privința supraviețuirii obținute cuajutorul chimioterapiei paliative la pacienții asimptomaticicu NSCLC metastatic au aceeași importanță relativă ca șila pacienții simptomatici [4]. În plus, calitatea vieții (QoL,quality of life) a fost similară sau îmbunătățită la paciențiila care s-a administrat chimioterapie în 8 studii clinice, 4 cuagenți pe bază de platină și 4 cu medicamente de generațiaa treia în monoterapie [5]. Deși nu este mai puțin ecace,întârzierea chimioterapiei paliative până la progresiasimptomatică a bolii poate duce la reducerea timpului până la progresia bolii, la scăderea QoL și la reducereaexpunerii la medicamente, toate acestea putând avea efectenefavorabile asupra rezultatelor [6].

Recomandarea 1: administrarea chimioterapiei de

linia întâi trebuie să le fie recomandată la momentul stabilirii diagnosticului pacienților asimptomatici cu NSCLC metastatic.

Grad de recomandare: B

Nivel de evidență: III

Ar trebui să utilizăm chimioterapia pe bază de cisplatinăsau de carboplatină?

Problemele legate de efectele toxice asociate cuchimioterapia pe bază de cisplatină și disponibilitateaanalogilor de platină cu mai puține reacții adverse audeterminat efectuarea mai multor studii randomizate la pacienții cu NSCLC metastatic. Au fost publicate douămetaanalize care abordează acest aspect [7, 8]. Hottași colab. [7] au analizat 8 studii și au raportat o rată derăspuns (RR) superioară cu cisplatină comparativ cutratamentul cu carboplatină, fără diferențe în privința

supraviețuirii. Analizele de subgrup au indicat că paciențiitratați cu un compus de generația a treia în asociere cucarboplatină au avut o supraviețuire mai scurtă decâtcei tratați cu cisplatină plus aceiași agenți [hazard ratio (HR) 1,106, interval de încredere de 95% (CI, confidenceinterval ) 1,005–1,218; P = 0,039]. Acest avantaj în privințasupraviețuirii a fost obținut cu costul unei diferențe maimari, dar nesemnicative statistic, în privința efectelortoxice letale. Într-o metaanaliză mai recentă care a utilizatdate de la pacienți individuali, Ardizzoni și colab. [8] auobservat o creștere semnicativă a răspunsului la paciențiitratați cu cisplatină, fără diferențe semnicative în privința

supraviețuirii. Într-o analiză prespecicată, autorii auidenticat o interacțiune între aspectul histologic șiutilizarea agenților de generația a treia; pacienții cu tumorinescuamoase au avut o evoluție mai bună în cazul în care au primit chimioterapie pe bază de cisplatină. În plus, din nou, pacienții tratați cu agenți de generația a treia în asocierecu cisplatină au avut o supraviețuire mai îndelungatăcomparativ cu cei tratați cu carboplatină plus același agent.Rezultatele au fost similare cu cele din analiza efectuată deHotta și colab. [7] în privința efectelor toxice. Cisplatina afost evaluată în doză de cel puțin 75 mg/m2 în majoritateastudiilor pivot ale compușilor de generația a treia [9, 10].

Recomandarea 2: se recomandă utilizarea cisplatineila pacienții cu o stare fizică bună, cu un status de

performanță (SP) de 0–1, care prezintă o funcțieadecvată de organ.Grad de recomandare: B

Nivel de evidență: I

Recomandarea 3: se recomandă utilizarea cisplatineiîn doză de ≥75 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni în asocierecu medicamente de generația a treia.Grad de recomandare: B

Nivel de evidență: V


3/12

3 Besse et al.

Există o singură combinație dublă de chimioterapie

standard în NSCLC scuamos și în cel nescuamos?

Studiile randomizate care au comparat combinațiile duble pe bază de platină care au inclus medicamente de generația atreia (vinorelbină, gemcitabină, taxani) [10–12] nu au indicatdiferențe în privința supraviețuirii și nu au oferit dovezi care

să favorizeze o singură combinație dublă „standard“ întratamentul NSCLC metastatic. Observația conform căreiacombinația de docetaxel/cisplatină a fost superioară celeicu vinorelbină/cisplatină într-un studiu randomizat [12] nua fost conrmată în altă parte. Un studiu de faza III care acomparat tratamentul cu cisplatină/pemetrexed cu cel cucisplatină/gemcitabină nu a indicat diferențe între cele douăcombinații în privința rezultatelor, cu un prol de toxicitatehematologică inferior pentru regimul pe bază de pemetrexed[10]. O analiză de subgrup preplanicată a demonstrat unavantaj în privința supraviețuirii pentru cisplatină/pemetrexedcomparativ cu cisplatină/gemcitabină în tumorile cu aspect

histologic nescuamos (11,8 comparativ cu, respectiv, 10,4luni; HR 0,81, 95% CI 0,70–0,94; P = 0,005), în timp ceîn tumorile cu aspect histologic scuamos a fost observatun avantaj în privința supraviețuirii pentru combinațiile pe bază de gemcitabină. Nu au fost efectuate studii prospectivede conrmare. Până în prezent, nu sunt disponibile datecomparative despre tratamentul cu cisplatină/pemetrexedfață de alte combinații duble pe bază de platină.

Recomandarea 4: nu există o singură combinație dublă standard de chimioterapie pe bază de platină.Combinațiile duble pe bază de pemetrexed sunt limitate

la utilizarea în NSCLC nescuamoase.Grad de recomandare: A


Câte cicluri de chimioterapie pe bază de platină sunt

necesare?

Două studii randomizate de faza III au comparat câte3 și 6 cicluri de chimioterapie cu cisplatină/vinblastină/mitomicină C și, respectiv, carboplatină/vinorelbină [13,14]. În niciunul dintre cele două studii nu au fost raportatediferențe semnicative în privința rezultatelor, cu excepțiacreșterii toxicității în cazul tratamentului mai îndelungat.

Totuși, aceste două studii nu au avut o putere sucientăși au fost considerate neconcludente. Un singur studiurandomizat de faza III a comparat în mod formal 4 cicluricu 6 cicluri dintr-un regim de generația a treia la paciențiiasiatici care nu au prezentat progresia bolii după 2 cicluri[15]. S-a înregistrat un beneciu în privința timpului pânăla progresia bolii (TPP) cu 6 cicluri comparativ cu 4 cicluri(HR 0,63, 95% CI 0,50–0,80, P = 0,001), însă acesta nus-a tradus într-un beneciu în privința supraviețuirii (HR1,11, 95% CI 0,83–1,51, P = 461). Analiza sistematică șimetaanaliza efectuată de Lima au indicat că un număr mai

mare de 4 cicluri a fost asociat cu prelungirea supraviețuiriifără progresia bolii (SFP) (HR 0,75, 95% CI 0,60–0,85;

P < 0,0001) și cu o scădere nesemnicativă statistic amortalității (HR 0,97, 95% CI 0,84–1,11; P = 0,65), dar și cucreșterea toxicității hematologice [16]. În analiza a 13 studiirandomizate controlate (3027 de pacienți), Soon și colab. au

constatat creșterea SFP (HR 0,75, 95% CI 0,69–0,81; P


4/12


benecii în privința supraviețuirii la pacienții care au primit bevacizumab comparativ cu placebo [21]. Pot administratedouă doze de bevacizumab (7,5 sau 15 mg/kg). Până în prezent nu au fost demonstrate beneciile bevacizumab dupăeșecul unui regim de chimioterapie pe bază de platină [22].Inhibitorii de tirozin kinază (ITK) a receptorului factoruluide creștere al endoteliului vascular nu au crescut ecacitateachimioterapiei pe bază de platină. A fost demonstrat un gradde ecacitate în asociere cu terapia de linia a doua, dar niciunuldintre acești agenți nu a fost aprobat în acest context [23].

Recomandarea 7: în cazul în care este indicatăchimioterapia pe bază de platină, asocierea cubevacizumab reprezintă o opțiune terapeutică la

pacienții eligibili cu NSCLC nescuamos. În acest caz, regimul de carboplatină/paclitaxel estecombinația preferată.

Grad de recomandare: I Nivel de evidență: A

Trebuie să recomandăm schimbarea tratamentului de

menținere și, dacă da, căror pacienți?

Două studii randomizate de faza III au abordat subiectul„schimbării terapiei de menținere“ cu pemetrexed sauerlotinib după 4 cicluri de chimioterapie pe bază de platină[24, 25]. Ambele studii au raportat avantaje în privința SFPși a SG ale terapiei de menținere (pemetrexed sau erlotinib)comparativ cu placebo. În studiul cu pemetrexed, SG pentru

tumorile nescuamoase a fost de 15,5 comparativ cu 10,3 luniîn brațele de tratament cu pemetrexed și, respectiv, placebo(HR 0,70, 95% CI 0,56–0,88; P = 0,002). În studiul cuerlotinib comparativ cu placebo, a fost observat un avantajîn privința supraviețuirii (supraviețuire mediană de 12 lunicomparativ cu 11 luni, HR 0,81, 95% CI 0,70–0,95; P =0,0088) [25].

Analizele de subgrup au demonstrat benecii superioarecu erlotinib la pacienții cu boală stabilă după chimioterapiade inducție. Din păcate, niciun studiu nu a abordat întrebarea privind oportunitatea tratamentului „precoce de linia a doua“

(sau a „schimbării terapiei de menținere„) comparativ cuinițierea tratamentului obișnuit de linia a doua la progresia bolii.

Recomandarea 8: schimbarea terapiei de menținerecu pemetrexed le poate fi recomandată pacienților cucarcinom nescuamos avansat (EGFR tipul sălbatic[WT, wild type]) care nu au primit tratament de linia

întâi cu pemetrexed.


Nivel de evidență: II

Recomandarea 9: schimbarea terapiei de menținere cuerlotinib reprezintă o opțiune terapeutică la paciențiicu NSCLC avansat care prezintă boală stabilă dupăchimioterapia de linia întâi pe bază de platină.Grad de recomandare: B

Nivel de evidență: IV

Trebuie să recomandăm „continuarea“ tratamentului

de menținere și, dacă da, căror pacienți?

În studiul de faza III PARAMOUNT au fost randomizați539 de pacienți cu NSCLC nescuamos avansat, care nuau prezentat progresia bolii sub terapia de inducție cucisplatină–pemetrexed, pentru a urma terapie de menținere cu pemetrexed sau cea mai bună îngrijire suportivă (BSC, best supportive care). SFP (HR 0,64, 95% CI 0,51–0,81) și SG(HR 0,78, 95% CI 0,64–0,96) s-au îmbunătățit semnicativ( P = 0,0002 și, respectiv, P = 0,0195) la pacienții care au primit tratament de menținere cu pemetrexed [26]. Nu sunt

disponibile alte studii cu o putere adecvată pentru detectareadiferențelor SFP sau SG și care să testat conceptulcontinuării terapiei de menținere.

Recomandarea 10: continuarea tratamentului de

menținere cu pemetrexed le poate fi recomandată pacienților cu NSCLC nescuamos avansat care nu au prezentat progresia bolii după terapia de linia întâi cu pemetrexed-cisplatină.Grad de recomandare: A


Ce regim de chimioterapie le este recomandatpacienților vârstnici?

Peste 50% dintre NSCLC sunt diagnosticate la paciențiicu vârsta >65 de ani, iar 30% sunt înregistrate la pacienții>70 de ani. Pacienții vârstnici sunt insucient reprezentați înstudiile clinice [27], însă două studii principale randomizatede faza III au demonstrat că chimioterapia cu agenți degenerația a treia în monoterapie reprezintă standardul deîngrijire pentru terapia de linia întâi a pacienților vârstnicicu NSCLC avansat neselecționați clinic [5, 28]. Totuși,analizele retrospective din studiile randomizate de faza IIIde mari dimensiuni au demonstrat ecacitate și tolerabilitate

similare la comparația dintre pacienții vârstnici și cei adulți.Acest aspect a fost abordat recent într-un studiu randomizat prospectiv în care a fost comparat regimul de carboplatinăadministrată lunar plus paclitaxel administrat săptămânal cucel cu vinorelbină sau gemcitabină în monoterapie și care araportat creșterea RR și un avantaj în privința supraviețuirii pentru terapia combinată, însă și creșterea toxicității(neutropenie și neutropenie febrilă) [29]. Prin urmare,chimioterapia pe bază de platină poate opțiunea preferatăla pacienții vârstnici cu SP 0–1 și cu funcție adecvată deorgan, în timp ce monoterapia este recomandată în cazul pacienților cu o stare zică mai nefavorabilă.


5/12

5 Besse et al.

Recomandarea 11: chimioterapia pe bază de platinăeste preferată la pacienții vârstnici cu o stare fizicăbună, cu SP 0–1 și cu funcție adecvată de organ.

Medicamentele de generația a treia în monoterapie sunt preferate la pacienții vârstnici cu o stare fizică mainefavorabilă.

Grad de recomandare: B Nivel de evidență: I

Trebuie să reluăm administrarea compușilor pe bază de

platină și, dacă da, când și la ce pacienți?

Două studii de faza II cu design identic au randomizat pacienți cu NSCLC avansat care au prezentat progresia bolii sub tratament de linia întâi cu chimioterapie pe bazăde cisplatină pentru a primi tratament cu pemetrexedîn monoterapie sau cu asocierea dintre carboplatină și pemetrexed [30, 31]. Deși niciunul dintre aceste studii nua avut o putere adecvată pentru a detecta o diferență în privința supraviețuirii, în analiza cumulată care a inclus 479de pacienți nu au existat diferențe privind SG (HR 0,90,95% CI 0,74–1,10, P = 0,316). Nu sunt disponibile altestudii randomizate care să cerceteze rolul reluării terapiei cucompuși pe bază de platină.

Recomandarea 12: la pacienții cu NSCLC avansatcare au primit tratament de linia întâi cu o combinațiedublă de chimioterapie pe bază de cisplatină, nu a fostdovedit un rol al reluării tratamentului cu compuși pebază de platină.Grad de recomandare: D


Există indicații pentru tratamentul sistemic după linia

a doua de tratament?

Ca tratament de linia a doua și a treia, erlotinib a crescutSG cu 2 luni comparativ cu placebo [32]. Tratamentulsistemic poate administrat în siguranță după linia a doua.Sorafenib a fost testat în siguranță în linia a treia sau a patracomparativ cu placebo în cadrul unui studiu randomizat [33].Într-o analiză retrospectivă a 613 pacienți consecutivi careau primit terapie de linia întâi [34], 173 au primit tratamentde linia a treia cu chimioterapie (131) sau cu un ITK (42).

SP s-a îmbunătățit la 52% dintre pacienți, iar ameliorareasimptomelor a fost obținută la 92% (121 dintre 131 cusimptome). Factorii predictori ai probabilității de a obține benecii în urma terapiei de linia a treia au fost: controlul bolii cu terapia de linia întâi și a doua (HR 0,47, 95% CI0,33–0,67, P = 0,001), vârsta


6/12


la pacienții cu SP 2 și de ecacitatea și tolerabilitateademonstrate de combinațiile duble pe bază de carboplatinăîn 3 studii randomizate de faza III, combinațiile pe bază de platină reprezintă opțiunea preferată pentru acești pacienți[29, 38–40].

Recomandarea 15: combinațiile pe bază de platină sunt preferate comparativ cu chimioterapia cu agent unic.



Care sunt pacienții care ar trebui să primească terapiede linia a doua sau a treia?

La pacienții fără mutații EGFR care au primitchimioterapie anterioară, tratamentul de linia a doua și a treia poate benec atunci când există semne de progresie clinicăși/sau radiologică. Diverse studii au raportat RR de 10% și oameliorare a simptomelor asociate bolii. Terapiile combinate

nu au dovedit avantaje comparativ cu tratamentul cu agentunic. În general, este raportată numai o îmbunătățire a SFP.Trei studii de faza III au demonstrat că, la pacienții cu unstatus de performanță bun (SP 0–1): (i) docetaxel crește SGcu 9 săptămâni comparativ cu BSC cu costul unui anumitgrad de toxicitate [41]; (ii) pemetrexed are o ecacitatesimilară cu docetaxel cu mai puține reacții adverse [42];(iii) erlotinib crește SG cu 2 luni comparativ cu placebo [32].

Comparația dintre erlotinib și chimioterapie a fostefectuată numai la pacienții care au prezentat progresia bolii pe parcursul terapiei de linia întâi fără diferențe în privințaSFP sau a SG [43]. Tratamentul cu getinib a fost considerat

ușor superior tratamentului cu docetaxel la o populațiaasiatică, cu o proporție mare de nefumători și de cazuri deadenocarcinom, dar nu a demonstrat o îmbunătățire a SG saua calității vieții (QoL, quality of life) [44].

Recomandarea 16: terapia de linia a doua sau a treia

ar trebui să le fie recomandată pacienților cu SP 0–1care prezintă semne de progresie a bolii (radiologică

și/sau clinică) după terapia de linia întâi sau a doua.Grad de recomandare: A


Ce tip de tratament ar trebui să e recomandat de liniaa doua?

Mai mulți agenți au fost înregistrați pentru utilizareaca terapie de linia a doua (vezi mai sus). Alegerea terapieidepinde de tratamentul de linia întâi, de comorbidități șide perioada fără semne de boală [32, 41, 42, 45]. În linia atreia a fost înregistrat numai tratamentul cu erlotinib pentru pacienții netratați anterior cu ITK EGFR [32]. Cu ecarecreștere a liniei de tratament, RR și SG se reduc. La paciențiicu o stare zică bună, trebuie să e recomandată îngrijireasuportivă și includerea în studii clinice.

Recomandarea 17: chimioterapia le poate firecomandată pacienților cu un SP 0–1. Indiferent de

statusul WT al tumorii, poate fi făcută o alegere întredocetaxel, pemetrexed și erlotinib. La pacienții cu o

stare fizică bună, chimioterapia poate fi mai eficacedecât erlotinib.

Grad de recomandare: B Nivel de evidență: I

NSCLC cu mutația EGFR

Care este tratamentul preferat de linia întâi?

Mutațiile de câștigare a funcției din domeniul tirozinkinazic al genei EGFR cresc semnicativ sensibilitateala ITK EGFR. Cele mai frecvente mutații oncogenicesunt deleția exonului 19 (45%–50% dintre toate mutațiilesomatice EGFR) și o mutație punctiformă (L858R) lanivelul exonului 21 (35%–45% dintre mutații) [46]. Aceste

mutații au rol predictiv pentru activitatea clinică a ITKEGFR, care determină niveluri superioare ale RR și SFP, precum și îmbunătățirea scorurilor SFP comparativ cuchimioterapia combinată în tratamentul de linia întâi, dupăcum demonstrează mai multe studii randomizate [47–51].

Recomandarea 18: un ITK EGFR reprezintă tratamentulde linia întâi preferat la pacienții cu NSCLC cu mutațiiale EGFR.

Grad de recomandare: A


Care este managementul optim al metastazelor

cerebrale la momentul stabilirii diagnosticului?Pe parcursul evoluției bolii, 20%–30% dintre pacienții cu

NSCLC metastatic vor dezvolta metastaze cerebrale [46–48].Un studiu nerandomizat, prospectiv, de faza II a demonstratsiguranța combinației dintre un ITK EGFR și iradiereacerebrală totală (WBRT, whole-brain radiation therapy).În acest studiu, erlotinib a fost bine tolerat în asociere cuWBRT. Timpul median de supraviețuire a fost de 9,3 lunila pacienții cu EGFR tipul sălbatic și de 19,1 luni la cei cumutații ale EGFR, cu o RR obiectivă (ORR) favorabilă [52].

Recomandarea 19: la pacienții cu NSCLC cu mutațiiale EGFR și cu metastaze cerebrale poate fi luat înconsiderare tratamentul cu un ITK EGFR. Radioterapia

poate fi administrată în siguranță concomitent cu un ITK EGFR.

Grad de recomandare: C


Ce tip de tratament ar trebui să e recomandat de liniaa doua?

La pacienții cu mutații ale EGFR care nu au primitanterior un ITK EGFR, tratamentul de linia a doua cuITK EGFR a demonstrat ecacitate comparabilă cu cea


7/12

7 Besse et al.

a tratamentului de linia întâi cu un ITK EGFR [49] și oîmbunătățire semnicativă a RR, precum și a SFP, comparativcu chimioterapia [53, 54].

Recomandarea 20: utilizarea de linia a doua a unui

ITK EGFR este recomandată dacă acesta nu a fost

administrat anterior la pacienții cu NSCLC cu mutații EGFR.

Grad de recomandare: A


La pacienții cu mutații EGFR care au primit tratamentanterior cu un ITK EGFR, tratamentul de linia a doua cuchimioterapie pe bază de platină a determinat îmbunătățireaSG [47–51]. Totuși, decizia cu privire la momentul adecvat pentru modicarea tratamentului trebuie să e luată cuatenție, deoarece a fost observat un impact semnicativasupra SG al tratamentului după progresia bolii cu un ITKEGFR în tumorile cu progresie lentă [55]. În plus, poate

luată în considerare suprapunerea dintre ITK EGFR șichimioterapie din cauza riscului apariției unui puseu dupăîntreruperea bruscă a ITK EGFR [56].

Recomandarea 21: în cazul în care pacientul cu NSCLCcu mutații EGFR a primit tratament de linia întâi cu un

ITK EGFR este recomandată utilizarea chimioterapiei pe bază de platină.Grad de recomandare: A


Ce tip de tratament ar trebui să e recomandat de liniaa treia?

Serii de caz retrospective cu un număr limitat de paciențiau demonstrat că expunerea repetată la un ITK EGFRdupă tratamentul anterior cu ITK EGFR și chimioterapie poate avea un impact asupra răspunsului tumoral și aSFP [57]. Într-un studiu randomizat de faza III, care acercetat tratamentul cu afatinib comparativ cu placebo, pretratamentul cu un ITK EGFR și chimioterapie nu a reușitsă demonstreze o îmbunătățire semnicativă a SG, dar a fostdovedită o îmbunătățire semnicativă a RR și a SFP în favoareaafatinib [58].

Recomandarea 22: la pacienții cu NSCLC cu mutații EGFR care au fost tratați anterior cu un ITK EGFR

și chimioterapie, trebuie luată în considerare terapiaulterioară cu ITK EGFR ca opțiune terapeutică.Grad de recomandare: C


NSCLC cu rearanjări ALK

Care este tratamentul preferat de linia întâi?

Inhibitorul ALK crizotinib a fost evaluat ca terapiede linia a doua sau mai avansată [59]. Nu există studii

randomizate care să prezentat date cu privire la activitateaacestuia în linia întâi de tratament comparativ cu terapia pe bază de platină; prin urmare, utilizarea chimioterapiei pe bază de platină ar trebui să e preferată în aceste condițiila pacienții cu o stare zică bună. Totuși, crizotinib poatereprezenta o opțiune la pacienții care nu sunt candidați

pentru chimioterapie. O analiză de subgrup dintr-un studiu prospectiv a demonstrat superioritatea activității pemetrexedcomparativ cu docetaxel [59]. Rolurile tratamentului cu bevacizumab și ale terapiei de menținere nu au fost studiatela acest subgrup specic.

Recomandarea 23: la pacienții cu o stare fizică bunăcu NSCLC cu rearanjări ale ALK este recomandatăutilizarea chimioterapiei pe bază de platină. În asocierecu agenți pe bază de platină, pemetrexed ar trebui să fie

preferat față de docetaxel.Grad de recomandare: C


Ce tip de tratament ar trebui recomandat de linia a

doua?

Un studiu deschis de faza III de mari dimensiuni acomparat tratamentul pe cale orală cu crizotinib (250 mgde două ori pe zi) cu chimioterapia pe cale intravenoasă(pemetrexed 500 mg/m2 sau docetaxel 75 mg/m2) la 347 de pacienți cu NSCLC ALK -pozitiv avansat local sau metastaticcare au primit un regim anterior pe bază de platină [59].Pacienților din grupul cu chimioterapie care au prezentat progresia bolii li s-a permis încrucișarea la tratament cu

crizotinib. SFP mediană a fost de 7,7 luni în grupul cucrizotinib comparativ cu 3,0 luni în grupul cu chimioterapie(HR pentru progresia bolii sau deces cu crizotinib, 0,49; 95%CI 0,37–0,64; P < 0,001). Totuși, o analiză intermediară aSG a indicat absența unei îmbunătățiri semnicative cucrizotinib (HR pentru deces în grupul cu crizotinib, 1,02;95% CI 0,68–1,54; P = 0,54). În nal, au fost înregistratereduceri mai importante ale simptomelor cancerului pulmonar și o îmbunătățire mai mare a QoL globale cucrizotinib comparativ cu chimioterapia.

Recomandarea 24: crizotinib este tratamentul standard

la pacienții cu NSCLC cu rearanjări ALK netratațianterior cu crizotinib care au primit un regim anterior

pe bază de platină.Grad de recomandare: A


Ce tip de tratament ar trebui recomandat de linia a

treia?

Nu există date din studii clinice prospective. Dacăau primit un regim pe bază de platină în linia întâi șicrizotinib de linia a doua, este de așteptat ca acești pacienți


8/12


să primească monoterapie cu pemetrexed, docetaxel sauerlotinib. Analiza retrospectivă a studiului PROFILE 1005sugerează că tratamentul cu pemetrexed (în monoterapiesau în combinație) poate ecace la pacienții cu NSCLC

ALK -pozitiv. Deși ORR și TPP cu pemetrexed în linia întâidin studiul PROFILE 1005 sunt concordante cu cele din

studiile de referință care au evaluat populații neselecționatecu NSCLC, totuși există o tendință de creștere a ORR și deameliorare a SFP și a TPP cu regimuri de linia a doua pe bazăde pemetrexed comparativ cu populațiile neselecționate [59].Deoarece majoritatea pacienților cu NSCLC ALK -pozitivsunt incluși în clasicarea histologică de adenocarcinom, pemetrexed le poate recomandat pacienților care nu aufost expuși anterior la pemetrexed. Inhibitorii ALK activi degenerația a doua sunt în curs de investigare și pot duce lamodicări ale acestei armații în viitorul apropiat.

Recomandarea 25: ca tratament de linia a treia,

pemetrexed le poate fi recomandat pacienților cu NSCLC cu rearanjări ale ALK care nu au fost expușianterior la tratamentul cu pemetrexed.



Biomarkerii în curs de dezvoltare și

rezistența secundară

Trebuie să repetăm biopsia unui pacient la progresia

bolii după administrarea unui tratament țintit în cazul

unei tumori cu o modicare genomică driver asupra

căreia se poate acționa țintit (de exemplu, o mutație

EGFR)?

Mai multe grupuri au raportat rezultatele moleculareale biopsiilor prelevate la momentul progresiei bolii de la pacienții tratați cu inhibitori ai mutațiilor activatoare sau aitranslocațiilor, în special cu erlotinib sau getinib și crizotinib.În consecință, sunt disponibile informații relevante cu privirela cele mai frecvente mecanisme ale rezistenței la inhibitoriiEGFR (mutația T790M și, mai puțin frecvent, amplicarea

Met sau supraexpresia HGF, transformarea în celule miciși altele) sau crizotinib (mutația ALK , amplicarea ALK și altele, de exemplu mutații ale EGFR) [60–64]. Totuși,numai în foarte puține condiții (de exemplu, transformarea

în cancer cu celule mici [SCLC, small-cell lung cancer ]),informațiile obținute după repetarea biopsiei ghideazădeciziile terapeutice în practica clinică în acest moment.

Recomandarea 26: în cazul progresiei bolii dupăadministrarea unui tratament țintit pentru o tumoră cuo modificare genomică driver asupra căreia se poateacționa țintit (de exemplu, mutații ale EGFR), nu esteobligatorie repetarea biopsiei. Deoarece unii pacienți

pot obține beneficii în privința ghidării tratamentului prin genotipare și/sau fenotipare la momentul progresiei

(de exemplu, transformarea în SCLC, includerea într-un

studiu clinic specific etc.), trebuie să fie discutate cu pacientul beneficiile și riscurile acestei abordăriGrad de recomandare: C

Nivel de evidență: III

Cum ar trebui să fie gestionată progresiaoligometastatică pe parcursul tratamentului cu ITK?

Terapiile locale, printre care radioterapie, ablație prinradiofrecvență și metastazectomie, reprezintă strategiiterapeutice dovedite în anumite tipuri de cancer, inclusiv încarcinomul cu celule renale, sarcom și în cancerul colorectal.De asemenea, mai multe experiențe susțin utilizarea terapiilorlocale (intervenție chirurgicală, iradiere stereotactică) alăturide continuarea inhibiției EGFR sau ALK în cazurile de progresie oligometastatică, care determină un nivel minimde toxicitate și luni sau ani de control al bolii [65].

Înaintea de trecerea la terapie locală, pacienții trebuie

să e supuși unei evaluări complete pentru determinareagradului bolii, inclusiv examinări imagistice ale SNC.

Recomandarea 27: în cazul progresiei oligometastatice

pe parcursul tratamentului cu ITK, se recomandăutilizarea unui tratament local (de exemplu, intervențiechirurgicală sau radioterapie) și continuarea/reluarea

ITK.



Care este tratamentul optim al pacienților cu modicări

genomice ROS1, RET, BRAF sau HER2 dupătratamentul standard?

În afară de cele mai frecvente modicări genomicedriver pentru care există terapii specice (mutații EGFR și translocații ALK ), există o serie de alte mutații cu prevalență joasă (


9/12

9 Besse et al.

Recomandarea 28: tratamentele țintite specifice(de exemplu, crizotinib, vandetanib, dabrafenib,

trastuzumab) trebuie să fie discutate cu pacientul și pot fi luate în considerare în mod individualizat la anumiți pacienți pe baza raportului anticipat risc-beneficiu,a plauzibilității biologice, a datelor preclinice și a

datelor limitate privind eficacitatea clinică a terapiilorautorizate pentru diferite indicații.Grad de recomandare: C

Nivel de evidență: V, cu excepția ROS1 (III)

Notă

Nivelurile de evidență și gradele de recomandare aufost aplicate conform sistemului prezentat în Tabelul 1.Armaţiile fără grade alocate au fost considerate practicaclinică standard de către experţii şi comitetul ESMO.

Finanțare

Toate costurile asociate cu conferința consensuală aufost acoperite de fondurile centrale ale European Society for

Medical Oncology. Nu a existat o sursă externă de nanțarea evenimentului sau a producerii manuscrisului.

Conicte de interese

RS a raportat consultanță/onorarii: Abbott, Amgen,Astellas, Boehringer Ingelheim, Daiichi-Sankyo,GlaxoSmithKline, Genentech, Eli Lilly, Roche. EF a raportatconsultanță/onorarii: Lilly, GlaxoSmithKline, Pzer,

Roche, Boehringer Ingelheim. SP a raportat consultanță/onorarii: Roche, Eli Lilly, AstraZeneca, Pzer, BoehringerIngelheim, Bristol-Myers Squibb, Merck Serono, Daiichi-Sankyo, Tesaro. KK a raportat birou de speakeri: AbbottDiagnostics, Roche, AstraZeneca, Eli Lilly, Pzer. BB araportat granturi de cercetare: Pzer, Roche, BoehringerIngelheim, AstraZeneca. JV a raportat că este PreședinteEli Lilly pentru Oncologia Aparatului Respirator laUniversitatea din Leuven (fonduri pentru cercetare) șiPreședinte AstraZeneca pentru Îngrijirea Personalizată aCancerului Pulmonar la Universitatea din Leuven (fonduri pentru cercetare). WE a raportat comitet consultativ:GlaxoSmithKline, Amgen, Novartis, Merck, Teva, Roche,

AstraZeneca, Lilly, Boehringer Ingelheim, Pzer, Bristol-Myers Squibb; birou de speakeri: Roche, AstraZeneca,Lilly, Boehringer Ingelheim, Pzer, GlaxoSmithKline,Amgen, Novartis, Hexal, Merck; granturi de cercetare:Eli Lilly. ME a raportat comitet consultativ și/sau fonduri pentru cercetare: Genentech, Boehringer Ingelheim, Lilly,Endocyte. PB a raportat granturi pentru cercetare: Pzer.MR a raportat comitet consultativ: Hoffmann-La Roche,Lilly, Pzer, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Daiichi-Sankyo; onorarii pentru conferințe: Hoffmann-La Roche,Lilly, Pzer, Bristol-Myers Squibb, AstraZeneca, Daiichi-Sankyo. LP-A a raportat consilier științic/ birou de speakeri:

Lilly, Roche, Pzer, Merck, Boehringer Ingelheim, Desi pharma, Celgene. PM a raportat birou de speakeri: Roche.MN a raportat birou de speakeri: Roche, Lilly, BoehringerIngelheim, Pzer, Otsuka; granturi de cercetare: Roche,Lilly, Boehringer Ingelheim, Pzer, Novartis. SS a raportatgranturi de cercetare și onorarii: Varian Medical Systems;membru în grupul de management al studiului de faza IIIefectuat de Lilly Oncology. CF-F a raportat granturi pentricercetare din partea AstraZeneca, Eli Lilly. GR a raportat birou de speakeri/granturi: Covidien. EL a raportat sprijin pentru cercetare: ScreenCell și PointHope; anterior în biroulde speakeri al Roche și Imedex și comitet consultativ pentruStrategen, Abbott Molecular și GlaxoSmithKline; în curs deobținere a unui patent pentru Clearbridge BioMedics; acțiunila Pzer. VW a raportat consultanță/onorarii: Lilly, Roche,Boehringer Ingelheim și AstraZeneca (pentru conferințe);rol consultativ: Lilly, Roche și AstraZeneca; efectueazăîn prezent cercetări sponsorizate de Merck Serono.TM a raportat: birou de speakeri și onorarii din partea:AstraZeneca, Roche, Eli Lilly, Merck Serono, Eisai, Bristol-Myers Squibb, BeiGene, AVEO, Pzer, Taiho, BoehringerIngelheim, GlaxoSmithKline Biologicals, Clovis Oncology;Cercetări nanțate de AstraZeneca. LB a raportat onorarii

Nivelurile de evidență

I Evidenţe din cel puţin un studiu mare, randomizat, controlat,cu calitate metodologică bună (potenţial scăzut de eroaresistematică) sau din meta-analizele unor studii randomizate bine efectuate fără heterogenitate

II Studii randomizate mici sau studii randomizate mari cu osuspiciune de eroare sistematică (calitate metodologică mairedusă) sau meta-analizele acestor studii sau ale unor studii cuheterogenitate demonstrată

III Studii de cohortă prospective

IV Studii de cohortă retrospective sau studii caz-control

V Studii fără grup de control, cazuri clinice izolate, opiniileexperților

Gradele de recomandare

A Evidenţe solide ale ecacităţii cu un beneciu clinic substanţial, puternic recomandat

B Evidențe puternice sau moderate ale ecacității, dar cu un beneciu clinic limitat, în general recomandat

C Evidenţe insuciente ale ecacităţii sau beneciul nu depăşeşteriscul sau dezavantajele (evenimente adverse, costuri…),opţional

D Evidenţe moderate împotriva ecacităţii sau ale unor rezultatenefavorabile, în general nerecomandat

E Evidenţe puternice împotriva ecacităţii sau ale unor rezultatenefavorabile, nu este niciodată recomandat

Tabelul 1. Nivelurile de evidență și gradele de recomandare[adaptat după Infectious Diseases Society of America– United States Public Health Service Grading System [3] (cu permisiunea Infectious Diseases Society of America)]


10/12


pentru conferințe: Pzer, Roche și Abbott Molecular, Inc.;cercetări susținute de Roche și deținere de acțiuni ale acesteirme. SN, AM, KS, EFS, AA, PVS, J-YD, WW, DDR,CLP, PDL, GV și CD au declarat că nu prezintă potențialeconicte de interese. LC și KO’B nu au raportat potențiale

conicte de interese.

Bibliograe

1. Felip E, Gridelli C, Baas P et al. Metastatic non-small cell lung cancer:consensus on pathology and molecular tests, rst-line, second-line, andthird-line therapy: 1st ESMO Consensus Conference in Lung Cancer;Lugano 2010. Ann Oncol 2011; 22: 1507–1519.

2. Stahel R, Thatcher N, Fruh M et al. 1st ESMO consensus conference inlung cancer; Lugano 2010: small cell lung cancer. Ann Oncol 2011; 22:1973–1980.

3. Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunisticinfections among hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin In-fect Dis 2001; 33: 139–144.

4. NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group. Chemotherapy in additionto supportive care improves survival in advanced non–small-cell lung

cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient datafrom 16 randomized controlled trials. J Clin Oncol 2008; 26: 4617–4625.5. The Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group. Effects of vi-

norelbine on quality of life and survival of elderly patients with advancednon-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 66–72.

6. Fidias PM, Dakhil SR, Lyss AP et al. Phase III study of immediate compared with delayed docetaxel after front-line therapy with gemcitabine plus carboplatin in advanced non–small-cell lung cancer. J Clin Oncol2009; 27: 591–598.

7. Hotta K, Matsuo K, Ueoka H et al. Meta-analysis of randomized clinicaltrials comparing Cisplatin to Carboplatin in patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2004; 22: 3852–3859.

8. Ardizzoni A, Boni L, Tiseo M et al. Cisplatin- versus carboplatin-basedchemotherapy in rst-line treatment of advanced non-small-cell lungcancer: an individual patient data meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2007;99: 847–857.

9. Gofn J, Lacchetti C, Ellis PM et al. First-line systemic chemotherapyin the treatment of advanced non-small cell lung cancer: a systematicreview. J Thorac Oncol 2010; 5: 260–274.

10. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J et al. Phase III study comparingcisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J ClinOncol 2008; 26: 3543–3551.

11. Schiller JH, Harrington D, Belani CP et al. Comparison of four chemo-therapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med2002; 346: 92–98.

12. Fossella F, Pereira JR, von Pawel J et al. Randomized, multinational, phase III study of docetaxel plus platinum combinations versus vinorelbine plus cisplatin for advanced non-small-cell lung cancer: the TAX 326study group. J Clin Oncol 2003; 21: 3016–3024.

13. Smith IE, O’Brien ME, Talbot DC et al. Duration of chemotherapy inadvanced non- small-cell lung cancer: a randomized trial of three versus

six courses of mitomycin, vinblastine, and cisplatin. J Clin Oncol 2001;19: 1336–1343.

14. Von Plessen C, Bergman B, Andresen O et al. Palliative chemotherapy beyond three courses conveys no survival or consistent quality-of-life benets in advanced non-small-cell lung cancer. Br J Cancer 2006; 95:966–973.

15. 15. Park JO, Kim S-W, Ahn JS et al. Phase III trial of two versus fouradditional cycles in patients who are nonprogressive after two cycles of platinum-based chemotherapy in non–small-cell lung cancer. J Clin On-col 2007; 25: 5233–5239.

16. da Silveira Nogueira Lima JP, dos Santos LV, Sasse EC et al. Optimalduration of rst-line chemotherapy for advanced non-small cell lungcancer: a systematic review with meta-analysis. Eur J Cancer 2009; 45:601–607.

17. Soon YY, Stockler MR, Askie LM et al. Duration of chemotherapyfor advanced non–small-cell lung cancer: a systematic review and me -ta-analysis of randomized trials. J Clin Oncol 2009; 27: 3277–3283.

18. Soria J-C, Mauguen A, Reck M et al. Systematic review and me-ta-analysis of randomised, phase II/III trials adding bevacizumab to platinum-based chemotherapy as rst-line treatment in patients with ad-vanced non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2013; 24: 20–30.

19. Sandler A, Gray R, Perry MC et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with

bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2006; 355:2542–2550.

20. Reck M, von Pawel J, Zatloukal P et al. Phase III trial of cisplatin plusgemcitabine with either placebo or bevacizumab as rst-line therapy fornonsquamous non- small-cell lung cancer: AVAiL. J Clin Oncol 2009;27: 1227–1234.

21. Reck M, von Pawel J, Zatloukal P et al. Overall survival with cisplatin– gemcitabine and bevacizumab or placebo as rst-line therapy for non-squamous non-small-cell lung cancer: results from a randomised phaseIII trial (AVAiL). Ann Oncol 2010; 21: 1804–1809.

22. Herbst RS, Ansari R, Bustin F et al. Efcacy of bevacizumab plus erlo -tinib versus erlotinib alone in advanced non-small-cell lung cancer afterfailure of standard rst-line chemotherapy (BeTa): a double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2011; 377: 1846–1854.

23. Reck M, Kaiser R, Mellemgaard A et al. Nintedanib (BIBF 1120) plusdocetaxel in NSCLC patients progressing after rst-line chemotherapy:LUME Lung 1, a randomized, double-blind phase III trial. J Clin Oncol2013; 31(Suppl): (abstr LBA8011).

24. Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet2009; 374: 1432–1440.

25. Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L et al. Erlotinib as maintenance treat-ment in advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebo- controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2010; 11: 521–529.

26. Paz-Ares L, de Marinis F, Dediu M et al. Maintenance therapy with pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best support-ive care after induction therapy with pemetrexed plus cisplatin for ad-vanced non-squamous non-small-cell lung cancer (PARAMOUNT): adouble-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2012;13: 247–255.

27. Sacher AG, Le LW, Leighl NB et al. Elderly patients with advanced NSCLC in phase III clinical trials: are the elderly excluded from prac-tice-changing trials in advanced NSCLC? J Thorac Oncol 2013; 8:366–368.

28. Gridelli C, Perrone F, Gallo C et al. Chemotherapy for elderly patientswith advanced non-small-cell lung cancer: the multicenter Italian lungcancer in the elderly study (MILES) phase III randomized trial. J NatlCancer Inst 2003; 95: 362–372.

29. Quoix E, Zalcman G, Oster J-P et al. Carboplatin and weekly paclitaxeldoublet chemotherapy compared with monotherapy in elderly patientswith advanced non- small-cell lung cancer: IFCT-0501 randomised, phase 3 trial. Lancet 2011; 378: 1079–1088.

30. Smit EF, Burgers SA, Biesma B et al. Randomized phase II and pharma-cogenetic study of pemetrexed compared with pemetrexed plus carbopla-tin in pretreated patients with advanced non-small-cell lung cancer. J ClinOncol 2009; 27: 2038–2045.

31. Ardizzoni A, Tiseo M, Boni L et al. Pemetrexed versus pemetrexed andcarboplatin as second-line chemotherapy in advanced non–small-celllung cancer: results of the GOIRC 02-2006 randomized phase II studyand pooled analysis with the NVALT7 trial. J Clin Oncol 2012; 30:4501–4507.

32. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T et al. Erlotinib in previous-ly treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005; 353: 123–132.

33. Paz-Ares L, Hirsh V, Zhang L et al. Monotherapy administration ofsorafenib in patients with non-small cell lung cancer: phase III, random-ized, double-blind, placebo-controlled mission trial. Ann Oncol 2012; 23(Suppl 9): ixe23.

34. Girard N, Jacoulet P, Gainet M et al. Third-line chemotherapy in ad-vanced non- small cell lung cancer: identifying the candidates for routine practice. J Thorac Oncol 2009; 4: 1544–1549.


11/12

11 Besse et al.

35. Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian S et al. Zoledronic acid versus pla-cebo in the treatment of skeletal metastases in patients with lung cancerand other solid tumors: a phase III, double-blind, randomized trial—theZoledronic Acid Lung Cancer and Other Solid Tumors Study Group. JClin Oncol 2003; 21: 3150–3157.

36. 36. Scagliotti GV, Hirsh V, Siena S et al. Overall survival improve-ment in patients with lung cancer and bone metastases treated with deno-sumab versus zoledronic acid. J Thorac Oncol 2012; 7: 1823–1829.

37. Gridelli C, Ardizzoni A, Chevalier TL et al. Treatment of advanced non-small-cell lung cancer patients with ECOG performance status 2: resultsof an European Experts Panel. Ann Oncol 2004; 15: 419–426.

38. 38. Langer CJ, O’Byrne KJ, Socinski MA et al. Phase III trial comparing paclitaxel poliglumex (CT-2103, PPX) in combination with car - boplatin versus standard paclitaxel and carboplatin in the treatment ofPS 2 patients with chemotherapy- naïve advanced non-small cell lungcancer. J Thorac Oncol 2008; 3: 623–630.

39. Morabito A, Gebbia V, Cinieri S et al. Randomized phase III trial of gem-citabine and cisplatin versus gemcitabine alone in patients with advancednon-small cell lung cancer (NSCLC) and a performance status (PS) 2:CAPPA-2 study. J Clin Oncol 2013; 13(Suppl): (abstr 8066).

40. Zukin M, Barrios CH, Pereira JR et al. Randomized phase III trial of sin-gle-agent pemetrexed versus carboplatin and pemetrexed in patients withadvanced non– small-cell lung cancer and Eastern Cooperative Oncolo-

gy Group performance status of 2. J Clin Oncol 2013; 31: 2849–2853.41. Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R et al. Prospective randomized trialof docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-celllung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J ClinOncol 2000; 18: 2095–2103.

42. Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV et al. Randomized phase III trialof pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lungcancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol 2004; 22:1589–1597.

43. Ciuleanu T, Stelmakh L, Cicenas S et al. Efcacy and safety of erlotinibversus chemotherapy in second-line treatment of patients with advanced,non-small-cell lung cancer with poor prognosis (TITAN): a randomisedmulticentre, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol 2012; 13: 300–308.

44. Lee DH, Park K, Kim JH et al. Randomized phase III trial of getinibversus docetaxel in non–small cell lung cancer patients who have pre -viously received platinum-based chemotherapy. Clin Cancer Res 2010;16: 1307–1314.

45. Garassino MC, Martelli O, Broggini M et al. Erlotinib versus docetaxelas second- line treatment of patients with advanced non-small-cell lungcancer and wild-type EGFR tumours (TAILOR): a randomised con-trolled trial. Lancet Oncol 2013; 14: 981–988.

46. Rosell R, Moran T, Queralt C et al. Screening for epidermal growth fac-tor receptor mutations in lung cancer. N Engl J Med 2009; 361: 958–967.

47. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S et al. Getinib or carboplatin-paclitaxelin pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009; 361: 947–957.

48. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y et al. Getinib versus cisplatin plusdocetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring muta-tions of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an openlabel, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2010; 11: 121–128.

49. Rosell R, Carcereny E, Gervais R et al. Erlotinib versus standard che -motherapy as

50. rst-line treatment for European patients with advanced EGFR mu-tation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre,open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13: 239–246.Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K et al. Getinib or chemotherapyfor non- small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 2010;362: 2380–2388.

51. Zhou C, Wu Y-L, Chen G et al. Erlotinib versus chemotherapy as rst-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive

non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre,open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 2011; 12: 735–742.

52. Welsh JW, Komaki R, Amini A et al. Phase II trial of erlotinib plus con-current whole-brain radiation therapy for patients with brain metastasesfrom non–small- cell lung cancer. J Clin Oncol 2013; 31: 895–902.

53. Lee CK, Brown C, Gralla RJ et al. Impact of EGFR inhibitor in non– small cell lung cancer on progression-free and overall survival: a me-ta-analysis. J Natl Cancer Inst 2013; 105: 595–605.

54. Cadranel J, Mauguen A, Faller M et al. Impact of systematic EGFR andKRAS mutation evaluation on progression-free survival and overallsurvival in patients with advanced non-small-cell lung cancer treated byerlotinib in a French prospective cohort (ERMETIC project—part 2). JThorac Oncol 2012; 7: 1490–1502.

55. Nishie K, Kawaguchi T, Tamiya A et al. Epidermal growth factor recep-tor tyrosine kinase inhibitors beyond progressive disease: a retrospectiveanalysis for Japanese patients with activating EGFR mutations. J ThoracOncol 2012; 7: 1722–1727.

56. Chaft JE, Oxnard GR, Sima CS et al. Disease are after tyrosine kinaseinhibitor discontinuation in patients with EGFR-mutant lung cancer andacquired resistance to erlotinib or getinib: implications for clinical trialdesign. Clin Cancer Res 2011; 17: 6298–6303.

57. Watanabe S, Tanaka J, Ota T et al. Clinical responses to EGFR-tyrosinekinase inhibitor retreatment in non-small cell lung cancer patients who

beneted from prior effective getinib therapy: a retrospective analysis.BMC Cancer 2011; 11: 1.

58. Miller VA, Hirsh V, Cadranel J et al. Afatinib versus placebo for patientswith advanced, metastatic non-small-cell lung cancer after failure of er -lotinib, getinib, or both, and one or two lines of chemotherapy (LUX-Lung 1): a phase 2b/3 randomised trial. Lancet Oncol 2012; 13: 528–538.

59. 59. Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K et al. Crizotinib versus chemo-therapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2013; 368:2385–2394.

60. Ohashi K, Maruvka YE, Michor F et al. Epidermal growth factor recep-tor tyrosine kinase inhibitor–resistant disease. J Clin Oncol 2013; 31:1070–1080.

61. Sequist LV, Waltman BA, Dias-Santagata D et al. Genotypic and histo-logical evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibi-tors. Sci Transl Med 2011; 3: 75ra26.

62. Arcila ME, Oxnard GR, Nafa K et al. Rebiopsy of lung cancer patientswith acquired resistance to EGFR inhibitors and enhanced detection ofthe T790M mutation using a locked nucleic acid-based assay. Clin Can -cer Res 2011; 17: 1169–1180.

63. Yu HA, Arcila ME, Rekhtman N et al. Analysis of tumor specimens atthe time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients withEGFR-mutant lung cancers. Clin Cancer Res 2013; 19: 2240–2247.

64. Doebele RC, Pilling AB, Aisner DL et al. Mechanisms of resistance tocrizotinib in patients with ALK gene rearranged non–small cell lung can-cer. Clin Cancer Res 2012; 18: 1472–1482.

65. Weickhardt AJ, Scheier B, Burke JM et al. Local ablative therapy of oli-goprogressive disease prolongs disease control by tyrosine kinase inhib-itors in oncogene-addicted non–small-cell lung cancer. J Thorac Oncol2012; 7: 1807–1814.

66. Oxnard GR, Binder A, Jänne PA. New targetable oncogenes in non–

small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2013; 31: 1097–1104.67. Planchard D, Mazieres J, Riely GJ et al. Interim results of phase II study

BRF113928 of dabrafenib in BRAF V600E mutation-positive non-smallcell lung cancer (NSCLC) patients. J Clin Oncol 2013; 31(Suppl): (abstr8009).

68. Mazieres J, Peters S, Cortot A et al. Lung cancer harboring HER2 mu-tation: epidemiological characteristics and therapeutic perspectives. AnnOncol 2012: 23 (Suppl 9): ix403.


12/12


Anexă

Membrii comitetului

Rolf Stahel, Clinic of Oncology, University Hospital Zürich,Zürich, Elveția; Enriqueta Felip, Medical Oncology, Vall d’HebronUniversity Hospital, Barcelona, Spania; Solange Peters, Départementd’Oncologie, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV),

Lausanne, Elveția; Keith Kerr, Department of Pathology, AberdeenRoyal Inrmary and Aberdeen University Medical School, Aberdeen,Scoția; Benjamin Besse, Thoracic Group, INSERM U981, InstitutGustave Roussy, Villejuif, Franța; Johan Vansteenkiste, RespiratoryOncology (Pulmonology), University Hospital KU Leuven, Leuven,Belgia; Wilfried Eberhardt, Department of Medical Oncology, WestGerman Cancer Centre, University Hospital, University Duisburg-Essen, Essen, Germania; Martin Edelman, University of New MexicoCancer Center Albuquerque, New Mexico, Statele Unite ale Americii;Tony Mok, Department of Clinical Oncology, Chinese University ofHong Kong, Prince of Wales Hospital, Shatin New Territories, HongKong, China; Ken O’Byrne, Department of Medical Oncology, StJames’s Hospital, Dublin, Irlanda; Silvia Novello, Thoracic OncologyUnit, Department of Clinical and Biological Sciences, University ofTurin, Azienda Ospedaliero-Universitaria San Luigi Orbassano, Italia;

Lukas Bubendorf, Institute for Pathology, University Hospital Basel,Basel, Elveția; Antonio Marchetti, Center of Predictive MolecularMedicine and Center of Excellence on Ageing, University-Foundation,Chieti, Italia; Paul Baas, The Netherlands Cancer Institute, Antoni vanLeeuwenhoek Hospital, Amsterdam, Olanda; Martin Reck, Departmentof Thoracic Oncology, Krankenhaus Grosshansdorf, Grosshansdorf,Germania; Konstantinos Syrigos, Oncology Unit, Third Department of

Medicine, Athens Chest Hospital Sotiria, Atena, Grecia; Luis Paz-Ares,Hospital Universitario Virgen del Rocio, Sevilla, Spania; Egbert F. Smit,Department of Pulmonary Diseases, Vrije University Medical Centre(VUMC), Amsterdam, Olanda; Peter Meldgaard, Aarhus UniversityHospital, Aarhus, Danemarca; Alex Adjei, Medicine Oncology, RoswellPark Cancer Institute, Buffalo, New York, Statele Unite ale Americii;Marianne Nicolson, Aberdeen Royal Inrmary Anchor Unit, Aberdeen,

Marea Britanie; Lucio Crinò, Department of Oncology, Santa Maria dellaMisericordia Hospital, Azienda Ospedaliera di Perugia, Perugia, Italia;Paul Van Schil, Thoracic and Vascular Surgery, Antwerp UniversityHospital, Edegem (Antwerp), Belgia; Suresh Senan, RadiationOncology, VU University Medical Centre, Amsterdam, Olanda; CorinneFaivre-Finn, Clinical Oncology, The Christie NHS Foundation Trust,Manchester, Marea Britanie; Gaetano Rocco, Department of ThoracicSurgery and Oncology, National Cancer Institute, Pascale Foundation,IRCCS, Napoli, Itaia; Giulia Veronesi, Thoracic Surgery, EuropeanInstitute of Oncology, Milano, Italia; Jean-Yves Douillard, MedicalOncology, Integrated Centers of Oncology R. Gauducheau, St Herblain,Franța; Eric Lim, Imperial College and the Academic Division ofThoracic Surgery, Royal Brompton Hospital, Londra, Marea Britanie;Christophe Dooms, Respiratory Oncology (Pulmonology), UniversityHospital KU Leuven, Leuven, Belgia; Walter Weder, Division of

Thoracic Surgery, Universitätsspital Zürich, Zurich, Elveția; Dirk DeRuysscher, Radiation Oncology, University Hospitals Leuven, Leuven,Belgia; Cecile Le Pechoux, Medical Oncology Department, InstitutGustave Roussy, Villejuif, Franța; Paul De Leyn, Department of ThoracicSurgery, University Hospitals Leuven, Leuven, Belgia; Virginie Westeel,Service de Pneumologie Hôpital Jean Minjoz, Université de Franche-Comté, Besançon, Franța.

_NSCL_fffff

Documents

Transcript of _NSCL_fffff