35 

Review Article 

NONINVASIVE INSULIN DELIVERY SYSTEM: A REVIEW 

 

DIVYEN SHAHa*, VIKAS AGRAWALa, RIMA PARIKHb aSchool of Pharmacy & Technology Management, SVKM’s NMIMS University, V.L.Mehta Road, Mumbai­ 400058, India, bSardar Patel College 

of pharmacy For Women, Vadtal Road, Bakrol, Anand, Gujarat. E mail: divyenshah@gmail.com  

ABSTRACT 

In today's era, insulin delivery by noninvasive route is an area of current interest in diabetes mellitus treatment. Insulin is a hormone produced by the pancreas that reduces the  level of blood glucose in the body.  In 1921, when  insulin was invented by scientist Banting & Macleod,  it was first delivered by parenteral route for type‐I & type‐II diabetes mellitus. As the time passes, there has been need for delivery of insulin by a noninvasive route. Insulin delivery via parenteral route is a painful treatment to the patient.  It is an expensive, inconvenient therapy and there is a possibility for developing infection to the patient. Therefore, recently various approaches have been developed for noninvasive delivery of insulin that has shown success  in delivering insulin. These deliveries are designed to overcome the inherent barriers for  insulin uptake across the gastrointestinal tract, mucosal membranes and skin. This article reviews some recent advances in insulin delivery by noninvasive route and also reviews the potential for using each route. 

 INTRODUCTION 

The  term  diabetes  mellitus  describes  a  metabolic  disorder  of multiple  aetiology  characterized  by  chronic  hyperglycaemia  with disturbances  in  carbohydrate,  fat  and  protein  metabolism  that results in defects in insulin secretion, insulin action or both. Diabetes mellitus may present with characteristics  symptoms  such as  thirst, polyuria,  blurring  of  vision  and  weight  loss.  Three  well  known scientists  Fedrick  Banting, Macleod,  and  Collip  had  discovered  the insulin in 1921, which is responsible for diabetes mellitus and they received  Nobel  Prize  in  1923.  Diabetes  mellitus  is  the  sixth  most common cause of death  in the world and significantly becomes the cause  of  death  for major  diseases. When  diabetes was  discovered, there has  been only 10 % of  the world population  affected by  this disease. According to the World Health Organization (WHO), at least 171 million  people worldwide  suffer  from diabetes  or  2.8%  of  the population  in  2000  1.  As  estimated  by  WHO,  135  million  peoples worldwide  had  been  detected with  diabetes mellitus  in  1995,  and this  number  is  expected  to  rise  about  300  millions  by  2025  2. Diabetes is a major disorder of endocrine system and caused due to deficiency of  insulin.  Insulin  is a peptide hormone  composed of 51 amino  acid  residues  and  has  a molecular  weight  of  5808  Da.  It  is composed of  two peptide  chains  referred  to  as  an A  chain and a  B chain. The A and B  chains  are  linked  together by  the  two disulfide bonds,  and an additional  disulfide  is  formed within  the A  chain.  In most species, the A chain consists of 21 amino acids and the B chain consists of 30 amino acids. It is produced in the islets of langerhans in  the  pancreas.  Two  major  types  of  diabetes  mellitus‐  type  1 diabetes mellitus and type 2 diabetes mellitus. Type 1 diabetes is an insulin  dependent  diabetes  mellitus  (IDDM)  and  results  in  an insufficient  amount  of  insulin  in  body.  Type  2  diabetes  is  a  non‐insulin  dependent  diabetes  mellitus  (NIDDM)  and  results  in  an insulin resistance‐ a condition in which body cells fail to use insulin properly,  sometimes  combined  with  reduced  amount  of  insulin secretion.  When  insulin  was  discovered,  it  was  first  delivered  by parenteral route. Insulin is delivered to diabetic patients exclusively via the subcutaneous route. The usual duration of action is relatively short;  i.e., 4‐8 hrs and therefore daily 2 to 4 injections are  required for proper control of severe diabetic condition. The parenteral route is  satisfactory  in  terms  of  efficacy. However,  it may  result  to  some severe  adverse  conditions  like,  a  peripheral  hyperinsulinemia,  a smooth  muscle  cell  proliferation,  and  a  diabetic  micro  and  macro angiopathy  3.  In  addition,  the  burden  of  daily  injections, physiological  stress,  pain,  inconvenience,  cost,  and  the  localized deposition of insulin leads to a local hypertrophy and fat deposition at  the  injection  sites  4.  Therefore,  now  a  day  there  has  been more focus on noninvasive route of insulin delivery. In 1996 AD, the FDA approved the first recombinant DNA human insulin analogue, lispro (Humalog).  In  2001  AD,  FDA  approved  Cygnus’  first‐generation model  of  the  GlucoWatch  Biographer  for  use  by  adults  ‐  the  first frequent,  automatic  and  noninvasive  glucose  monitor.  Research approaches for noninvasive insulin delivery are given in table 1.  

Table 1: It shows research approaches for noninvasive insulin delivery 

Devices  Method of delivery Oral route   Uptake  of  insulin  occurring 

within  the  gastrointestinal  tract or buccal mucosa 

Pulmonary   Insulin  uptake  occurring  in  the highly vascularized alveoli of  the lung 

Intranasal  Use  of  nasal  membranes  as absorptive surface for insulin 

Iontophoresis   Transdermal  delivery  of  insulin by a direct electrical current 

Ultrasound  Process  by  which  sound  waves increase,  by  several  fold,  the permeability  of  human  skin  to macromolecules 

POTENTIAL OF VARIOUS ROUTES FOR INSULIN DELIVERY 

The  stress  and  discomfort  of  multiple  daily  injections  provoked numerous  attempts  to  develop  a  safe  and  an  effective  noninvasive route for insulin delivery. Potential routes for insulin administration are oral, pulmonary, buccal, rectal, transdermal, nasal and vaginal 5. 

ORAL ROUTE 

Oral  is  the  most  effective,  safe,  and  convenient  route  for administration.  It  seems  that  oral  administration of  insulin may be the most convenient route to deliver insulin in the body. It is known that insulin can easily diffuse across the intercellular tight  junctions of  intestinal,  colonic  and  rectal  mucosa.  When  it  is  given  orally, insulin  is  directly  channeled  from  the  intestine  to  the  liver  and  a high  level  of  insulin  is  reached  in  the  portal  blood,  simulating  the physiological  secretion  pattern  of  the  pancreas.  Since  insulin  is  a large  molecular  peptide,  it  is  quickly  denatured  and  degraded  by proteolytic enzymes in the gastrointestinal tract (GI) 6, 7. Proteolytic enzymes  like  pepsin,  trypsin,  chymotrypsin  and  carboxypeptidase, which are  located in the stomach and small intestinal lumen. These proteolytic  enzymes  are  responsible  for  about  20% degradation of ingested  proteins.  The  remaining  of  the  degradation  occurs  at  the brush‐border  membrane  (by  various  peptidases)  or  within  the enterocytes  of  the  intestinal  tract  8,  9.  A  different  approaches  have been  developed  to  improve  the  oral  bioavailability  of  proteins  like use of (i) permeation enhancers (detergents, fatty acids or bile salts which  improve  the  permeability  through  the mucus  and  epithelial layers  and  open  the  intercellular  tight  junctions)  (ii)  protease inhibitors, (iii) microspheres and (iv) nanoparticles 10. 

1) Peptidase inhibitors and penetration enhancers 

A  Peptidase  or  protease  inhibitors  promotes  an  oral  absorption  of therapeutic  peptides  and  proteins  by  reducing  their  proteolytic 

International Journal of Applied Pharmaceutics Vol 2 Issue 1, 2010

36 

breakdown  in  the  gastrointestinal  tract.  The  protease  inhibitor aprotinin  administration  with  insulin  via  microsphere  is  the  most efficacious  delivery  for  diabetes  mellitus  treatment.  Penetration enhancers  can  increase  the  absorption  of  peptides  and  proteins  in the gastrointestinal  tract by acting  in transcellular and paracellular pathways of GI tract. Penetration enhancers include substances  like surfactants, fatty acids, bile salts, citrates, and chelators like ethylene diamine  tetra acetate  (EDTA). Surfactants and  fatty acids affect  the transcellular pathway by altering membrane  lipid organization and therefore increase the oral absorption of insulin. Bile salts like EDTA and trisodium citrate have been reported to increase the absorption of  insulin. Cyclodextrins have been used  to enhance  the absorption of  insulin  from  lower  jejunal and upper  ileal  segments of  rat  small intestine 11. 

Mitra,  A.K.  et  al.,  have  performed  the  study  of  enhancement  of intestinal insulin absorption by bile salt‐fatty acid mixed micelles in dogs. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of porcine zinc insulin  following  intravenous  (i.v),  intrajejunal,  and  ileocolonic delivery  were  evaluated  in  dogs.  Incorporation  of  mixed  micelles containing  sodium  glycocholate  and  linoleic  acid  significantly improved  the  enteral  insulin  absorption.  Delivery  of  insulin  with mixed micelles has also improved the mean absolute bioavailability and caused significant hypoglycemia in all dogs 12.  

2) Microspheres  

Microspheres are  solid  spherical particles with a size range  from 1 to  600  mm  and  are  prepared  by  double  emulsion  solvent evaporation  technique.  The  microspheres  are  prepared  using natural  biodegradable  polymers  (gelatin  or  albumin)  or  synthetic polymers (polylactic or polyglycolic acid). In emulsion, the dispersed phase  consists  of  droplets  of  polymer‐drug  solution  and  they  are linked by entrapment,  ionic or  covalent bonding. Microspheres can be prepared either by incorporating the drug in a microcapsule or by dispersing the drug with polymer in a suitable vehicle. Microspheres are targeted to lung capillaries or to RES by active targeting 13.  

Majumdar,  D.K.  et  al.,  have  prepared  the  Eudragit  S100  insulin microsphere  using  water‐in  oil‐in  water  emulsion  solvent evaporation technique. A polysorbate 20 as a dispersing agent in the internal  aqueous  phase  and  a  polyvinyl  alcohol  (PVA)/polyvinyl pyrrolidone  as  a  stabilizer  in  the  external  aqueous  phase.  Authors have  reported  that  an  oral  administration  of  PVA  stabilized microspheres  in  the  normal  albino  rabbits  (equivalent  to  6.6  IU insulin/kg  of  animal  weight)  demonstrated  a  24%  reduction  in blood  glucose  level,  with maximum  plasma  glucose  reduction  in  2 hours and effect continuing up to 6 hours. The results indicate that an  oral  administration  of  Eudragit  S100 microspheres  can  protect insulin from proteolytic degradation in the gastrointestinal tract and produce hypoglycemic effect 14. 

3) Nanoparticles 

An oral delivery of  insulin via polymer nanoparticles has produced positive  result  in  diabetes  mellitus  treatment.  The  first  report  by Demage et al.,  in 1988 have  suggested  that  insulin  encapsulated  in poly(isobutylcyanoacrylate)  (PIBCA) nanocapsules had  a  long‐term (up  to  20  days)  hypoglycemic  effect  in  diabetic  rats  after  oral administration 15. A recent study by Pan et al.,  in 2002 have shown that a peroral administration of chitosan–insulin nanoparticles could significantly  lower  the  serum  glucose  levels  of  alloxan‐induced diabetic rats 16.  

Lee‐Yong  Lim  et  al.,  have  performed  the  effects  of  formulation parameters on the in vivo pharmacological activity of the chitosan–insulin  nanoparticles.  Chitosan–insulin  nanoparticles  formulated with insulin at pH 5.3 and 6.1 were effective in lowering the serum glucose  level  of  streptozotocin‐induced  diabetic  rats.  The pharmacological  activity  of  the  nanoparticles  was  not  achieved  by increases in the serum insulin concentration, but might be ascribed to the local action of the insulin in the intestinal epithelium 17.  

PULMONARY ROUTE 

In  a  wide  area  of  delivery  system,  a  pulmonary  route  is  another alternative route for insulin administration. Inhaled insulin appears 

to be a noninvasive, well‐tolerated and  liked modality of  treatment with  potential  for  both  type  1  and  2  diabetes  mellitus.  The pulmonary  insulin  delivery  is  becoming  a  viable  alternative  to injections in large measure due to its inherent anatomic advantages. Specifically, the lung provides a vast (50–140 m2, 500 million alveoli) and  well‐perfused  absorptive  surface.  The  lung  lacks  a  certain peptidases  that  are  present  in  the  gastrointestinal  tract  and  "first pass metabolism" route  (i.e.,  immediate hepatic degradation by  the absorbed  insulin).  In addition,  the presence of a very thin alveolar‐capillary  barrier  allows  a  rapid  uptake  of  peptides  in  the bloodstream and  a  rapid  onset of  action after  inhalation. The exact mechanism  of  insulin  absorption  across  the  pulmonary  epithelium 

remains unclear. However,  it  involves  transcytotic  and paracellular mechanisms.  Various  types  of  formulation  have  been  developed using  liposome,  pulmonary  insulin  crystals  and  absorption enhancers. Citric acid appears to be a safe and a potent absorption enhancer  for  insulin  in  a  dry  powder  form.  Mishra,  A.N.  et  al.,  in 2003  have  performed  the  study  of  influence  of  absorption promoters on pulmonary insulin bioactivity by the pulmonary route using a combination of absorption promoters. They have concluded that  the  absorption  promoters  in  combination  have  significant potential  for  increasing  the  pulmonary  bioactivity  of  insulin  18. Cyclodextrin (CD) derivatives, such as tetradecyl‐β‐maltoside (TDM) and dimethyl‐β‐cyclodextrin (DMβCD), may enhance the pulmonary absorption of insulin.  

Ungaro,  F.  et  al.,  have  developed  the  dry  powder  of  insulin  for sustained  delivery  to  lungs  using  cyclodextrins.  Large  porous particles  (LPP)  made  of  poly(lactide‐co‐glycolide)  (PLGA)  were produced  by  the  double  emulsion‐solvent  evaporation  technique and  hydroxypropyl‐β‐cyclodextrin  (HPβCD),  used  as  an  absorption enhancer for pulmonary protein delivery. The prepared formulation is  an  advanced  carrier  system  for  a  safe  and an efficient  combined delivery  of  the  protein  and  HPβCD  in  the  respiratory  tract  19. Technosphere™/Insulin (TI) is a dry powder form of inhaled insulin designed  for  regular  human  insulin.  It  is  designed  to  produce  an efficient transport of insulin from the respiratory epithelium into the systemic  circulation.  Several  studies  using  the  euglycemic  clamp technique  were  performed  in  healthy  volunteers  and  in  patients with  type  2  diabetes  mellitus  to  assess  the  pharmacokinetic  and pharmacodynamic  properties  of  Technosphere/Insulin.  The investigations revealed a very rapid systemic insulin uptake (insulin T (max) approximately 12‐14 min), a fast onset of action (maximum activity  approximately  20‐30 min),  and  a  short  duration  of  action (approximately  2‐3  h)  in  healthy  volunteers  and  in  patients  with type  2  diabetes  20,  21.  Exubera®  from  Pfizer  &  Nektar  offers  the potential for an alternative delivery to insulin injections. Exubera is a  fast‐acting, dry powder  form of human  insulin  that's  inhaled  into the  lungs  to  regulate  (lower)  blood  sugar  level.  It  is  administered using  a  hand‐held  inhaler  and  offers  a  new,  painless  alternative delivery to traditional insulin injections 22. 

NASAL ROUTE 

A nasal administration of insulin has been investigated and attempts have been made to deliver a large number of peptides and proteins by this route 23‐ 26. The accessibility of the nasal route facilitates self‐medication,  thus  improves  patient  compliance  compared  to parenteral route 27, 28. The large surface area available for absorption through  nose  and  its  epithelial  surface  is  covered  with  numerous microvilli.  The  subepithelial  layer  is  a  highly  vascularized,  and  the venous  blood  from  the  nose  passes  directly  into  the  systemic circulation,  thereby  avoiding  the  loss  of  insulin  from  first‐pass hepatic metabolism. It allows lower doses, more rapid attainment of therapeutic blood levels, quicker onset of action and produces fewer side effects. The porous endothelial basement membrane of nose  is an easily accessible and the drug is delivered directly into the brain along  the  olfactory nerves  29,  30.  In  spite  of  these  advantages,  there are  some  barriers  to  the  nasal  absorption,  mainly  an  active mucociliary clearance mechanism and a factors that could influence the  bioavailability  of  intranasal  insulin,  such  as  physicochemical properties  of  the  particles,  timing,  dosing,  frequency  of administration,  type,  volume  and  concentration  of  insulin  or absorption enhancers used in treatment of diabetes 31‐33. The effects of  sodium  deoxycholate  (SDC)  in  combination  with  cyclodextrins 

37 

(CD) in insulin nasal absorption have been determined by measuring the  blood  glucose  levels  34.  The  majority  of  absorption  enhancers used to overcome the problem of low bioavailability of insulin 35‐40. 

Udupa,  N.  et  al.,  in  2005  have  developed  nasal  insulin  as  an alternative route to parenteral route. The insulin gel was formulated using  the  combination  of  carbopol  and  hydroxypropyl methylcellulose as a gelling agent. The in vivo efficacy of insulin gel administered  intranasally  was  assessed  by  measuring  the  blood glucose levels and serum insulin levels at specified time intervals in rats  and  humans.  The  study  demonstrated  that  when  insulin  was administered in a gel form with a penetration enhancer, it traverses through  the  nasal  mucosa  and  rapidly  passes  into  the  systemic circulation.  Further,  insulin  gel  delivered  via  nasal  mucosa  is  a pleasant and a painless alternative to the injectable insulin 41. 

BUCCAL ROUTE 

A  hydrophilic  high molecular  weight  drug,  such  as  peptide  that  is sensitive  to  the degradation by  the oral  route  can be administered alternatively  by  the  buccal  route.  A  buccal  route  is  a  highly preferable  due  to  high  systemic  effects,  surface  area  and  high vascularity. The buccal epithelium is a non‐keratinized in nature and composed of multiple  layers of cells, which show different patterns of maturation between  the deepest cells and  the surface. The basal cells are capable of division and maintain a constant number in the epithelium as cells move toward the surface. A drug administered by the buccal route enters directly into the systemic circulation through the  internal  jugular  vein  and  bypasses  the  hepatic  first‐pass metabolism  42.  The  drug  transport  mechanism  through  the  buccal mucosa  involves  two major routes:  transcellular (intracellular) and paracellular (intercellular) pathways. Peptides that cross the buccal epithelium via paracellular route enter in contact with extracellular enzymes. Recently,  it was found that aminopeptidases in the buccal mucosa have proteolytic activity and they are representative of the surface membrane‐bound proteases  43,  44. One of  the disadvantages associated with the buccal route is low bioavailability, which can be enhanced  by  the  use  of  various  permeation  and  absorption enhancers  like polysorbate‐80,  sorbitol  and  phosphatidylcholine. A buccal insulin delivery is under clinical development by Generex and Lilly under  the names of Oralyn  in Europe and Oralgen  in the USA. Administration  is  similar  to  an  angina  spray,  with  an  aerosol (RapidMist®) delivering a fine spray directly onto the buccal mucosa 45.  Oral‐lynTM  is  human  regular  insulin  in  a  proprietary  liquid formulation  utilizing  surfactants,  absorption  enhancers,  and  other GRAS ingredients in very low quantities. It is delivered to the buccal mucosa  using  a  spray  device  similar  to  that  used  in  asthma. RapidMist™ device is designed to propel the liquid formulation  into the  oral  cavity  as  a  fast‐moving  and  a  fine‐particle  aqueous  spray. The mixed micelles containing the  insulin molecules transverse  the superficial  layers  of  oropharyngeal  mucosa  and  with  the  aid  of absorption  enhancers,  insulin  is  rapidly  absorbed  into  the  blood stream 46‐ 48.  

Bernstein, G. has suggested the  insulin delivery by the buccal  route in diabetes mellitus in large number of patient, particularly in type 2 diabetes mellitus 49.  

TRANSDERMAL ROUTE 

Transdermal delivery of insulin is an alternative to the subcutaneous injection  of  insulin  in  diabetic  patients.  Apart  from  being  a conventional painless procedure,  it  can potentially maintain  a  long lasting  effect  by  producing  steady  blood  insulin  levels  over  a  long period  of  time.  During  recent  years,  various  experimental methodologies  have  been  developed  for  facilitating  transdermal delivery  of  insulin.  A  chemical  enhancers  based  on  biphasic  lipid system or  flexible  lecithin  vesicles‐containing  insulin  showed  good hypoglycemic  effect  in  experimental  animals  50,  51.  An  additional approach  to  facilitate  the  transdermal  delivery  of  insulin  included altering skin characteristics by physical tools such as iontophoresis, sonophoresis,  electroporation and photomechanical  treatment  52‐56. Insulin  has  a  tendency  to  form  dimers  and  hexamers  in pharmacological compositions, which are considered to be too large for  transdermal delivery. Brange  in 1988 has  suggested  chemically modifying  insulin  to  produce  insulin  analogs  that  resist 

intermolecular  association  and  enable  improved  iontophoretic delivery  57.  Combination  of  chemical  enhancers  and  iontophoresis also showed facilitated  transdermal delivery of  insulin  58,  59.  Jang et al. in 1999 have disclosed a patch containing insulin formulated in a gel  for  the  iontophoretically  driven  transdermal  delivery  of  insulin 60.  Recent  novel  techniques  using  ultradeformable  carriers (transfersomes) and CaCO3‐nanoparticles encapsulating insulin may also  serve  as  efficient  insulin  delivery  systems  61,  62.  Clinical  use  of transdermal drug delivery has been limited because very few drugs can  pass  by  passive  diffusion,  and  able  to  penetrate  the  skin  at  a sufficient rate to produce systemic drug concentration in the patient.  

Sintov,  A.C.  et  al.,  in  2007  have  done  the  study  for  insulin transdermal delivery by use of topical iodine. It has been found that skin  pretreatment with  iodine  followed  by  a  dermal  application  of insulin results in reduced glucose level and elevated hormone levels in  the plasma. Topical  iodine  protects  the dermally  applied  insulin presumably  by  inactivation  of  endogenous  sulfhydryls  such  as glutathione  and  gamma  glutamylcysteine,  which  can  reduce  the disulfide  bonds  of  the  hormone.  Thus,  the  effect  of  iodine  is mediated  by  retaining  the  potency  of  the  hormone  during  its penetration via the skin into the circulation 63. 

RECTAL ROUTE 

During the past  few years, a considerable  interest has arisen in the rectal route for insulin administration. Rectal insulin delivery offers several advantages over some of the other enteral routes. First, the rectal  route  is  an  independent  of  intestinal  motility,  a  gastric‐emptying  time,  and  a  diet.  It  is  most  likely  that  the  presence  of degrading enzymes in the gut wall decreases from the proximal end to  the  distal  end  of  the  small  intestine  and  rectum.  The  most important  advantage  suggested  for  the  rectal  administration  of insulin  is  the  possibility  of  avoiding  the  hepatic  first‐pass metabolism  64.  The  rectal  suppositories  can  be  formulated  using  a lipophilic  or  a  hydrophilic  base.  These  bases,  along  with  other incorporated  absorption  promoters  and  enzyme  inhibitors,  help  in improving  the  bioavailability  of  water‐soluble  compounds  65‐67. Surfactants  are  useful  absorption  enhancers  for  rectal  route.  The "effectiveness"  of  rectal  insulin  preparations  is  to  be  evaluated  by four criteria: the pharmacological availability via the area under the %  glucose  reduction‐time  profile,  the  maximum  glucose concentration  reduction  (Cmax),  the  time  to  reach  the  maximum reduction (tmax) and the mean residence time for glucose reduction (MRT).  Barichello,  J.  et  al.,  in  1999  have  performed  the  rectal administration  study  of  insulin  using  pluronic  F‐127  (PF127)  gel containing  unsaturated  fatty  acids  such  as  oleic  acid  (18:1), eicosapentaenoic  acid  (20:5)  and  docosahexaenoic  acid  (22:6). Rectal  insulin  absorption  was  markedly  enhanced,  and  marked hypoglycemia was  induced by all PF127 gels (insulin dose, 5 U/kg) containing  different  unsaturated  fatty  acids.  PF127  gels  containing unsaturated  fatty  acids  presented  low  tmax  mean  values  indicating that the absorption of insulin occurred very rapidly in the rectum 68.  

OCULAR ROUTE 

An  ocular  route  is  also  an  alternative  route  for  insulin administration. Insulin delivered through the ocular route by use of nanoparticles,  liposomes, ocular  inserts and gels  69,  70. Chiou, G.C. et al.,  in  1989  have  studied  improvement  of  systemic  absorption  of insulin through eyes with absorption enhancers. In order to increase the  amount  of  peptides  absorbed  into  systemic  circulation,  the effects of enhancers on  insulin absorption  into systemic circulation and  reduction  of  blood  glucose  concentration  have  been  studied. Insulin  eye  drops  containing  an  absorption  enhancer  have  been shown  to  significantly  lower  the blood glucose  levels of  animals  71. Jain, S.K, et al., in 1999 have performed the study of effect of insulin delivery by ocular route. Ocular administration of  free  insulin  (400 U/mL)  to  normal  rabbits  produced  change  in  blood  glucose  level using permeation enhancer. The effectiveness of liposomes in aiding ocular  absorption  of  entrapped  insulin was  also  studied  in  normal rabbits.  Administration  of  insulin  entrapped  in  positively  charged liposomes  composed  of  egg  phosphatidylcholine  with  cholesterol and  stearylamine  (10:  2:1,  in  weight  ratio)  to  normal  rabbits produced  substantial  reduction  in  blood  glucose  concentration 90‐120 min after the instillation of the formulation 72.  

38 

Yalkwosky,  H.  et  al.,  in  1999  have  performed  in  vivo  and  in  vitro dissolution study to determine the dissolution rate of insulin from a Gelfoam®  based  eye  device.  The  dissolution  profiles  generated  by these  two methods  are  comparable.  The  in  vivo data  suggests  that there  is  a  direct  relationship  between  the  blood  glucose  lowering and  the  rate  of  release  of  insulin  from  the  device.  The  in  vitro dissolution  results  indicate  that  the  release  of  insulin  from  the device is a flow‐rate dependent. The prolonged activity of the insulin is due to the gradual release of insulin from the device, which results from the lachrymal system’s slow and constant tear production. This Gelfoam device  can  be  directly  inserted  into  the  eye  and  enhances the  therapeutic  effect,  the  duration  of  action  and  the  better bioavailability of the insulin. The gelfoam suppresses blood glucose level  rapidly  and  can  deliver  insulin  in  the  systemic  circulation without  the  use  of  any  absorption  enhancer.  Furthermore,  no physical  signs  of  eye  irritation  (i.e.  redness,  lachrimation,  and restlessness) were observed, when the device was used in rabbits 73, 74. 

VAGINAL ROUTE 

The vagina has been used for a long time as a route for drug delivery, with  the  purpose  of  obtaining  a  local  pharmacological  effect.  The 

advantages  of  insulin  administration  via  the  vaginal  route  are  the avoidance  of  hepatic  first‐pass  metabolism,  a  reduction  in  the gastrointestinal  side  effects,  a  decrease  in  hepatic  side  effects  of drugs such as steroids, an overcoming of pain, tissue damage, and a probable infection observed with parental routes 75. Morimoto, K. et al.,  in  1982  have  done  the  study  of  insulin  administration  through the  vaginal  mucosa  using  polyacrylic  acid  aqueous  gel  bases.  The results showed that when these gels were administered to rats and rabbits,  the plasma  insulin  reached  a peak,  and  the hypoglycaemic effects  were  sustained  for  30 min.  The  sustained  release improvement  is  necessary  in  order  to  achieve  longer  time  of hypoglycaemia 76.  

Ning,  M.  et  al.,  in  2005,  have  prepared  niosomes  with  sorbitan monoester as a carrier  for vaginal delivery of  insulin. Two kinds of vesicles  with  span  40  and  span  60  were  prepared  by  lipid  phase evaporation methods with sonication. The hypoglycemic effect and insulin  concentrations  after  vaginal  administration  of  insulin vesicles  into  rats  were  investigated  and  compared  with  the subcutaneous  administration  of  insulin  solution.  The  results indicated  the  insulin‐Span 60, Span 40 niosomes had an enhancing effect via vaginal delivery of insulin 77.  

Table 2: It shows potential noninvasive insulin delivery options 

Delivery   Potentials  Oral Route  1. Enteric             2.  Buccal  

Oral enteric insulin delivery has limited bioavailability. Insulin  is  too  large  and  hydrophillic  to  readily  cross  the  intestinal mucosa.  Polypeptides  undergo  extensive  enzymatic  and  chemical degradation. Only  around  0.5%  of  a  dose  of  oral  insulin  reaches  the  systemic circulation. Ongoing phase I and II clinical trials with new formulation suggest a bioavailability  of  5%,  which  may  result  in  an  acceptable  glucose‐lowering effect Liquid  aerosol  insulin  is  sprayed  into  the  buccal  cavity  without entering the airways. A  liquid  formulation  of  human  recombinant  insulin  with  added enhancers,  stabilizers,  and  a  non‐chlorofluorocarbon  propellant delivered via a metered dose inhaler is in clinical trials. 

Pulmonary  High  permeability  and  large  surface  area  provide  a  favorable anatomy for protein/drug uptake. Very rapid absorption of insulin after inhalation mimics time‐activity profile of fast‐acting insulin; appropriate for pre‐meal delivery. Appears  comparable  to  subcutaneous  insulin  on  glycemic parameters for both type 1 and type 2 diabetic patients. 

Transdermal‐  1. Iontophoresis  2. Low‐frequency ultrasound 

Electrical  current  used  to  enhance  transdermal  insulin  delivery; proof‐of‐principle from animal studies; human studies needed.  Use of low‐frequency sound wave to augment delivery of insulin and other macromolecules across human skin. 

Nasal  Nasal  administration  of  certain  proteins  (e.g.,  oxytocin, desmopressin, and calcitonin) is now well established. Permeability  enhancers  are  generally  required  to  augment  insulin bioavailability;  insulin bioavailability  is  typically  in  the  range  of  8–15% with enhancers. Nasal irritation is common (e.g., with lecithin, bile salts, or laureth‐9 as enhancers). Nasal  tolerance  and  high  rates  of  treatment  failure  are  major limitations. 

CONCLUSION 

Non  invasive  delivery  of  insulin  poised  to  change  the  statue  for treatment  of  both  type  1  and  type  2  diabetes  mellitus.  A  much progress has been made since,  several decades  in  the development of  noninvasive  techniques.  Various  researches  have  been  done  in alternative  insulin  delivery  by  using  novel  formulations  and  novel devices. Among the entire delivery route, pulmonary route of insulin administration has received much clinical significance due to novel devices.  The  transdermal  and  oral  route  also  frequently  used  and have  undergone  considerable  research.  The  other  delivery  routes are also chasing behind that through research  in novel  formulation and devices. However, the delivery of insulin via non invasive routes has become a challenge due to the poor absorption of insulin and an 

enzymatic  instability.  As  these  technologies  become  feasible  in  the near  future,  a  non  invasive,  an  efficacious  and  a  cost  effective treatment for diabetes mellitus patient will be available.  

REFERENCES 

1. Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global prevalence of diabetes: estimates for 2000 and projections for 2030. Diabetes Care 2004;27 (5):1047–53. 

2. Preeti P, Dhanila V, Neelam B, Jain DK. Needle‐free insulin drug delivery. Indian J Pharm Sci, 2006; 68 (Suppl 1):7‐12. 

3. Gwinup G, Elias AN, Vaziri ND. A case for oral insulin therapy in the  prevention  of  diabetic  micro‐  and macroangiopathy.  Int  J Artif Organs, 1990;13:393–395.  

39 

4. Kennedy  F.  P.  Recent  developments  in  insulin  delivery techniques:  current status and  future potential. Drugs (Basel), 1991;14:213–227.  

5. Trehan  A,  Asgar  AH.  Recent  approaches  in  insulin  delivery. Drug Develop Ind Pharm, 1998;24 (Suppl 7):589‐597. 

6. Tyagi P. Insulin delivery systems: present trends and the future direction. Indian J Pharmacol,  2002;34:379‐389 

7. Bendayan  M,  Ziv  E,  Gingras  D.  Biochemical  and morphocytochemical  evidence  for  intestinal  absorption  of insulin  in  control  and  diabetic  rats,  comparison  between  the effectiveness  of  duodenal  and  colon  mucosa.  Diabetologia, 1994;37:119‐126. 

8. Guyton  AC.  Digestion  and  absorption  in  the  gastrointestinal tract; gastrointestinal disorders. In: Sunder WB, editor. Human Physiology  and  Mechanisms  of  Disease.  5th  ed.  Philadelphia: 1992. p. 500–509.  

9. Pauletti  G,  Gangwar  S,  Knipp  GT,  Nerurkar  MM,  Okuma  FW, Tamura K. Structural requirements for intestinal absorption of peptide drug. J Control Release, 1996:41:3–17. 

10. Gowthamarajan K, Kulkarni TG. Oral  Insulin – Fact or Fiction? Resonance, 2003;38‐46. 

11. Mesiha M,  Sidhom M.  Increased oral  absorption enhancement of  insulin  by  medium  viscosity  hydroxypropyl  cellulose.  Int  J Pharm, 1995;114:137‐140.  

12. Scott‐Moncrieff JC, Shao Z, Mitra AK. Enhancement of intestinal insulin absorption by bile salt‐fatty acid mixed micelles in dogs. J of Pharm Sci, 1994;83 Suppl 10:1465‐69. 

13. Sinha  VR,  Trehan  A.  Biodegradable  microspheres  for  protein delivery. J Control Release, 2003; 90:261‐280. 

14. Jain  D,  Panda  AK,  Majumdar  DK.  Eudragit  S100  entrapped insulin microspheres  for  oral  delivery.  AAPS  Pharm  Sci  Tech, 2005;6 Suppl 1:E100‐E107. 

15. Demage CM, Aprahamian M, Couvreur P. New approach for oral administration  of  insulin  with  polyalkylcyanoacrylate nanocapsules as drug carrier. Diabetes, 1988;37:246–251. 

16. Pan Y, Li YJ, Zhao JM, Xu H, Wei G, Hao JS et al. Bioadhesive polysaccharide  in  protein  delivery  system:  chitosan nanoparticles  improve  the  intestinal  absorption  of  insulin  in vivo. Int J Pharm, 2002;249:139–149. 

17. Zengshuan  M,  Lim  TM,  Lim  LY.  Pharmacological  activity  of peroral  chitosan–insulin  nanoparticles  in  diabetic  rats.  Int  J Pharm, 2005;293(1, Suppl 2):271‐280.  

18. Mahesh  T, Misra  A.  Influence  of  absorption  promoters  on pulmonary  insulin  bioactivity.  AAPS  Pharm  Sci  Tec, 2003;4(2):32‐43 

19. Ungaro  F,  Rosa  GD,  Miro  A,  Quaglia  F,  Rotonda  MI. Cyclodextrins  in  the  production  of  large  porous  particles: Development  of  dry  powders  for  the  sustained  release  of insulin to the lung. Euro J Pharm Sci, 2006;28(5):423‐432. 

20. Pfützner A, Mann AE, Steiner SS. Technosphere/Insulin‐‐a new approach  for  effective  delivery  of  human  insulin  via  the pulmonary route. Diabetes Techno Thera, 2002;4(5):589‐94.  

21. Pfutzner A, Forst T. Pulmonary insulin delivery by means of the Technosphere™  drug  carrier  mechanism.  Expert  Opi  Drug Delivery, 2005;2(6):1097‐1106.  

22. www.mayoclnic.com.  (Exubera:  Inhaled  insulin  approved  by FDA on July 24,2006.) 

23. Chien  YW,  Chang  SF.  Intranasal  drug  delivery  for  systemic medications. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst, 1987;4:67–194.  

24. Chien  YW,  Su  KSE,  Chang  SF.  Intranasal  delivery  of peptide/protein  drugs,  intranasal  delivery  of  nonpeptide molecules,  intranasal  delivery  of  diagnostic  drugs.  In:  Chien YW,  Su KSE,  Chang  SF,  editors. Nasal  Systemic Drug Delivery. New York: Marcel Dekker Press; 1989. pp. 89–298.  

25. Pontiroli  AE,  Calderara  A,  Pozza  G.  Intranasal  drug  delivery: potential  advantages  and  limitations  from  a  clinical pharmacokinetic perspective. Clin Pharm, 1989;17:209–307. 

26. Hinchcliffe M,  Illum L.  Intranasal  insulin delivery and therapy. Adv Drug Deliv Rev, 1999; 35(2);199‐234. 

27. Kissel T, Werner U. Nasal delivery of peptides: an  in vitro cell culture  model  for  the  investigation  of  transport  and metabolism  in  human  nasal  epithelium.  J  Control  Release, 1998;53:195–203.  

28. Ridley  D,  Perkins  AC,  Washington  N,  Wilson  CG,  Wastie  ML, Oflynn  P  et  al.  The  effect  of  posture  on  nasal  clearance  of bioadhesive  starch  microspheres.  S.T.P:  Pharm  Sci, 1995;5:442–446.  

29. Gizurarson S, Bechgaard E. Intranasal administration of insulin to humans. Diabetes Res Clin Pract, 1991;12:71‐84. 

30. Owens  DR,  Zinman  B,  Bolli  G.  Alternative  routes  of  insulin delivery. Diabet Med, 2003;20:886‐98. 

31. Cernea  S,  Raz  I.  Noninjectable  methods  of  insulin administration. Drugs Today, 2006;42(6):405‐424. 

32. Zhang  Y,  Jiang  XG,  Yao  J.  Nasal  absorption  enhancement  of insulin  by  sodium  deoxycholate  in  combination  with cyclodextrins. Acta Pharmacol, 2001;21:1051–1056.  

33. Gordon  GS,  Moses  AC,  Silver  RD,  Flier  JS,  Carey  MC.  Nasal absorption  of  insulin:Enhancement  by  hydrophobic  bile  salts. Proc Natl Acad Sci, 1985;82:419‐23. 

34. Gizurarson S. The relevance of nasal physiology to the design of drug absorption studies. Adv Drug Deliv Rev, 1993;11:329‐347. 

35. Salzman  R,  Manson  JE,  Griffing  GT.  Intranasal  aerosolized insulin;  Mixed‐meal  studies  and  long‐term  use  in  type  I diabetes. N Engl J Med, 1985;312:1078‐84. 

36. Frauman AG, Cooper ME, Parsons BJ, Jerums G, Louis WJ. Long‐term  use  of  intranasal  insulin  in  insulin‐dependent  diabetic patients. Diabetes Care, 1987;10:573‐78. 

37. Lalej‐Bennis D, Boillot J, Bardin C. Six month administration of gelified  intranasal  insulin  in  type  1  diabetic  patients  under multiple  injections:  Efficacy  vs.  subcutaneous  injections  and local tolerance. Diabetes Metab, 2001;27:372‐77. 

38. Meezan  E,  Pillion  DJ.  Absorption  enhancers  for  drug administration.  US  patent  5661130.  The  UAB  Research Foundation, 1997.  

39. Lalej‐Bennis  D,  Boillot  J,  Bardin  C.  Efficacy  and  tolerance  of intranasal  insulin  administered  during  4  months  in  severely hyperglycaemic type 2 diabetic patients with oral drug failure: A cross‐over study. Diabet Med, 2001;18:614‐18. 

40. Valensi P, Zirinis P, Nicolas P, Perret G, Sandre‐Banon D, Attali JR.  Effect  of  insulin  concentration  on  bioavailability  during nasal spray administration. Pathol Biol, 1996;44:235‐40. 

41. D’Souza  R,  Mutalik  R,  Venkatesh  M,  Vidyasagar  S,  Udupa  N. Nasal  insulin  gel  as  an  alternate  to  parenteral  insulin: formulation,  preclinical,  and  clinical  Studies.  AAPS  Pharm  Sci Tech, 2005;6 Suppl 2:Article 27. 

42. Emek‐Çiftci  D,  Senel  S,  Güngör  N.  In  vivo  evaluation  of  a bioadhesive  buccal  tablet  formulation  of  naproxen  sodium  in post‐operative  complications  of  impacted  third  molars.  J Control Release, 2001;72:229–232.  

43. Silvia  R,  Giuseppina  S,  Caramella  C.  Buccal  drug  delivery:  A challenge  already won?.  Drug Discovery  Today:  Technologies, 2005;2(1):59‐65. 

44. Rathbone MJ, Tucker IG. Mechanisms, barriers and pathways of oral mucosal drug permeation. Adv Drug Deliv Rev, 1993;13:1–22. 

45. Sircar  AR.  Alternate  routes  of  insulin  delivery.  Int  J  Diab, 2002;22(4);119‐121.  

46. Cernea  S,  Raz  I.  Noninjectable  methods  of  insulin administration. Drugs of Today, 2006;42(6): 405‐42. 

47. Modi P, Mihic M, Lewin A. The evolving  role of  oral  insulin  in the treatment of diabetes using a novel rapid mist TM System. Diabetes Metab, 2002;18 Suppl 1:S38‐42. 

48. Cernea S, Kidron M, Wohlgelernter J, Modi P, Raz I. Comparison of  pharmacokinetic  and  pharmacodynamic  properties  of single‐  dose  oral  insulin  spray  and  subcutaneous  insulin injection  in  healthy  subjects  using  the  euglycemic  clamp technique. Clin Thera, 2004;26:2084‐91. 

49. Bernstein G. Buccal Delivery of  insulin: The  time  is now. Drug Develop Research, 2006; 67: 597–599.  

50. King MJ,  Badea  I,  Solomon  J,  Kumar  P,  Gaspar KJ,  Foldvari M. Transdermal  delivery  of  insulin  from  a  novel  biphasic  lipid system  in  diabetic  rats.  Diabetes  Technol  Thera,  2002;4:479–488.  

51. Guo J, Ping Q, Zhang L. Transdermal delivery of insulin in mice by using lecithin vesicles as a carrier. Drug Deliv, 2000;7:113–116.  

40 

52. Kanikkannan N, Singh J, Ramarao P. Transdermal iontophoretic delivery  of  bovine  insulin  and  monomeric  human  insulin analogue. J Control Release, 1999;59:99–105.  

53. Mitragotri  S,  Blankschtein  D,  Langer  R.  Ultrasound‐mediated transdermal protein delivery. Science, 1995;269:850–853.  

54. Boucaud A, Garrigue MA, Machet L, Vaillant L, Patat F. Effect of sonication  parameters  on  transdermal  delivery  of  insulin  to hairless rats. J Control Release, 2002;81:113–119.  

55. Sen  A,  Daly  ME,  Hui  SW.  Transdermal  insulin  delivery  using lipid  enhanced  electroporation.  Biochem  Biophys  Acta, 2002;1564:5–8.  

56. Lee  S,  McAuliffe  DJ,  Mulholland  SE,  Doukas  AG. Photomechanical transdermal delivery of insulin in vivo. Lasers Surg Med, 2001;28:282–285. 

57. Brange J, Ribel U, Hansen JF, Dodsen G, Hansen MT, Havelund S et al. Monomeric insulins obtained by protein engineering and their medical implications. Nature, 1988;333:679–682. 

58. Pillai O, Nair V,  Panchagnula R.  Transdermal  iontophoresis  of insulin:  IV  Influence  of  chemical  enhancers.  Int  J  Pharm, 2004;269:109–120.  

59. Pillai O, Borkute SD, Sivaprasad N, Panchagnula R. Transdermal iontophoresis of insulin. II. Physicochemical considerations. Int J Pharm, 2003;254:271–280.  

60. Jang  KK,  Oh  YS.  Patch‐type  device  for  iontophoretic transdermal delivery of insulin. US Patent 5681580, 1997. 

61. Cevc  G.  Transdermal  drug  delivery  of  insulin  with ultradeformable  carriers.  Clin  Pharmacokinet,  2003;42:461–474.  

62. Higaki  M,  Kameyama  M,  Udagawa  M,  Ueno  Y,  Yamaguchi  Y, Igarashi R et al. Transdermal delivery of CaCO(3)‐nanoparticles containing insulin. Diabetes Technol Ther, 2006;8:369–374.  

63. Amnon  CS, Wormser U.  Topical  iodine  facilitates  transdermal delivery of insulin. J Control Release, 2007;118(2):185‐188.  

64. Khafagy  E,  Morishita  M,  Onuki  Y,  Takayama  K.  Current challenges  in  noninvasive  insulin  delivery  systems:  A comparative  review.  Adv  Drug  Deliv  Rev,  2007;59(15):1521‐1546.  

65. Morimoto.  Enhanced  rectal  absorption  of  [Asu]‐eel  Calcitonin in  rats  using  polyacrylic  acid  gel  base.  Pharm  Res, 1984;73:1366–1368. 

66. Morimoto K, Akatsuchi H, Morisaka K, Kamada A. Effect of non‐ionic  surfactants  in  a  polyacrylic  acid  gel  base  on  the  rectal absorption of [Asu ]‐eel Calcitonin in rats.  J Pharm Pharmacol, 1985;37:759–760. 

67. Hosny EA. Relative hypoglycemia of rectal insulin suppositories containing  deoxycholic  acid,  sodium  taurocholate, polycarbophil and their combinations in diabetic rabbits. Drug Develop Ind Pharm, 2001;25 Suppl 6:745–752. 

68. Barichello J, Morishita M, Takayama K, Chiba Y, Tokiwa S, Nagai T;  Enhanced  rectal  absorption  of  insulin‐loaded  Pluronic®  F‐127  gels  containing  unsaturated  fatty  acids.  Int  J  Pharm, 1999;183 Suppl 2:125‐132. 

69. Morgan  RV,  Huntzicker  MA.  Delivery  of  systemic  regular insulin  via  the  ocular  route  in  dogs.  Ocul  Pharmacol, 1996;12:515–526. 

70. Yamamoto  A,  Luo  AM,  Dodda‐Kashi  S,  Lee  VHL.  The  ocular route for systemic insulin delivery in the albino rabbit. J Pharm Exp Ther, 1989;249:249–255. 

71. Chiou GCY, Chuang,CY. Improvement of systemic absorption of insulin  through  eyes with  absorption  enhancers.  J  Pharm  Sci, 1989;78:815–818. 

72. Srinivasan R, Jain SK. Insulin delivery through the ocular route. Drug Deliv, 1998;553‐558. 

73. Lee  YC,  Yalkowsky  SH.  Ocular  devices  for  the  controlled systemic  delivery  of  insulin  II:  enhancement  by  acid  treated Gelfoam® (in preparation). Int J Pharm, 1999;181 Suppl 1:71‐11. 

74. Simamora  P,  Lee  YC,  Yalkowsky  SH.  Ocular  device  for  the controlled  systemic  delivery  of  insulin.  J  Pharm  Sci, 1996;85:1128–1130. 

75. Richardson JL, Illum L. The vaginal route of peptide and protein drug delivery. Adv Drug Deliv Rev, 1992;8: 341–366. 

76. Morimoto  K,  Takeda  T,  Nakamoto  Y,  Morisaka  K.  Effective vaginal absorption of insulin in diabetic rats and rabbits using 

polyacrylic acid aqueous gel bases.  Int  J Pharm, 1982;12:107–111. 

77. Ning  M,  Guo  Y,  Pan  H,  Yu  H,  Gu  Z.  Niosomes  with  sorbitan monoester as a carrier for vaginal delivery of insulin: studies in rats. Drug Deliv, 2005;12:399–407.